نقص اتوفاژی در اختلالات رشد عصبی قسمت 2

اختلالات پیچیده رشد

WIPI2، همولوگ پستانداران مخمر Atg18، تنظیم کننده کلیدی اتوفاژی است. WIPI2 با ATG16L1 تعامل دارد و کمپلکس ATG12-ATG5-ATG16L1 را به فاگوفور جذب می‌کند و بنابراین لیپیداسیون LC3 و متعاقب آن تشکیل اتوفاگوزوم را ترویج می‌کند [25].

حافظه انسان مکانیسم شگفت انگیزی است که به ما امکان می دهد خاطرات تجربیات گذشته را حفظ کنیم و در هر زمان اطلاعات مفیدی را از آنها احضار کنیم. با این حال، برخی از افراد ممکن است متوجه شوند که حافظه ضعیفی دارند که ممکن است بر زندگی و کار آنها تأثیر بگذارد. علم مدرن تأیید کرده است که تنظیم کننده های کلیدی می توانند به افراد کمک کنند حافظه را تقویت کنند و از سلامت مغز محافظت کنند.

تنظیم کننده های کلیدی به عواملی اشاره دارند که می توانند بر میزان متابولیسم و ​​زندگی و سلامت انسان تأثیر بگذارند. این تنظیم کننده های کلیدی شامل رژیم غذایی سالم، ورزش مناسب، خواب خوب و سلامت روان است. این عوامل برای کمک به افراد برای تقویت حافظه و حفظ سلامت مغز با هم کار می کنند.

بیایید ابتدا به رژیم غذایی نگاه کنیم. رژیم غذایی برای سلامت مغز بسیار مهم است زیرا مواد مغذی مورد نیاز مغز را تامین می کند. ویتامین ها و مواد معدنی مختلف مانند ویتامین B6، اسید فولیک و ویتامین E همگی نقش مثبتی در بهبود عملکرد مغز و حافظه دارند. علاوه بر این، رژیم غذایی غنی از پروتئین و چربی نیز می تواند به محافظت و تقویت حافظه کمک کند.

ورزش همچنین عامل مهمی در حفظ سلامت مغز و بهبود حافظه است. ورزش به بهبود عملکرد قلب و گردش خون کمک می‌کند و اکسیژن رسانی به مغز را افزایش می‌دهد. در عین حال، ورزش همچنین می تواند مغز را برای ترشح دوپامین، اندورفین و سایر هورمون ها تحریک کند که می تواند به بهبود خلق و خو، توانایی تفکر و حافظه کمک کند.

خواب خوب نیز یکی از مهم ترین عوامل در حفظ سلامت مغز است. هنگامی که می خوابیم، مغز سموم انباشته شده در آن را حذف می کند، تعاملات بین نورون ها را هماهنگ می کند و به ما کمک می کند حافظه را محافظت و تقویت کنیم. بنابراین، لازم است حداقل 7-8 ساعت در روز از خواب کافی و خواب کافی اطمینان حاصل شود تا اطمینان حاصل شود که مغز زمان کافی برای استراحت و ترمیم دارد.

در نهایت، سلامت روان نیز بسیار مهم است. عوامل روانشناختی مختلفی مانند استرس، اضطراب، استرس و افسردگی می توانند بر عملکرد مغز و حافظه تأثیر بگذارند. بنابراین لازم است تا حد امکان این احساسات منفی را از بین ببریم، با دوستان و خانواده بیشتر ارتباط برقرار کنیم، فعالانه در فعالیت های مختلف شرکت کنیم و ذهنیتی سالم داشته باشیم.

به طور خلاصه، تنظیم کننده های کلیدی عناصر مهمی هستند که به ما کمک می کنند سالم بمانیم و حافظه خود را تقویت کنیم. رژیم غذایی، ورزش، خواب خوب و سلامت روان با هم کار می کنند تا مغز ما را به طور نامحدود در وضعیت سالم نگه دارند. پس بیایید از این به بعد به سلامت خود توجه کنیم! مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا گیاه سیستانچ دسرتیکولا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از مغز محافظت کند. سلامت سیستم عصبی علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند، بنابراین اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش می دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین ممکن است از ایجاد اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

با انجام توالی اگزوم کامل بر روی افراد مبتلا به اختلالات رشدی پیچیده از جمله عقب ماندگی ذهنی، اختلال گفتار و زبان، و همچنین سایر ناهنجاری های عصبی و روانپزشکی، یک مطالعه اخیر یک جهش جدید غیرمترادف هموزیگوت (V249M) را در ژن WIPI2 شناسایی کرد [26].

همین مطالعه گزارش داد که جهش V231M در WIPI2b (مرتبط با V249M در WIPI2a) تعامل آن را با ATG16L1 و کمپلکس ATG به طور قابل توجهی کاهش داد [26]. در مقایسه با گروه کنترل، فیبروبلاست‌های مشتق‌شده از بیماران حامل جهش V249M کاهش لیپیداسیون LC3 را نشان می‌دهند که با کاهش نقطه‌های WIPI2 و متعاقباً کاهش سطح شار اتوفاژی مرتبط است [26].

نتایج نشان می دهد که اختلال در تشکیل اتوفاگوزوم ممکن است باعث اختلالات رشد عصبی شود. در راستای این مفهوم، با انجام توالی اگزوم کامل در خانواده‌ای که یکی از چهار کودک آن آتروفی شدید قشر مغز، اختلالات فکری، آتاکسی و سایر علائم عصبی را نشان می‌دهد، کییز و همکارانش. یک جهش رمزگذار هموزیگوت منفرد (L1224R) در VPS15 را در یک مورد مبتلا شناسایی کرد[27].

VPS15 یک جزء کلیدی در VPS15-VPS34-Beclin1complex است که نقش مهمی در تشکیل اتوفاگوزوم ایفا می‌کند. آزمایش‌های انجام‌شده توسط Keays و همکاران نشان می‌دهد که در مقایسه با گروه کنترل، فیبروبلاست‌های پوستی مشتق‌شده از افراد مبتلا، کاهش سطح پروتئین VPS15، VPS34، و Beclin1، کاهش رنگ‌آمیزی LysoTracker و افزایش سطح پروتئین p62، یک گیرنده بار اتوفاژی را نشان می‌دهند [27].

مطالعه بیشتر نشان می‌دهد که بیان نابجای نوع وحشی VPS15 در سلول‌های بیمار L1224 باعث افزایش سطح پروتئین VPS15، تثبیت VPS34 و Beclin1 و کاهش سطح پروتئین p62 می‌شود [27].

این یافته ها نشان می دهد که جهش L1224R در VPS15 با به خطر انداختن عملکرد کمپلکس VPS15-VPS{3}}Beclin1 در اتوفاژی، با اختلالات عصبی توسعه انسانی مرتبط است. ATG7 یک آنزیم مؤثر ضروری برای اتوفاژی متعارف است.

اخیراً با انجام تجزیه و تحلیل ژنتیکی و بالینی، تیلور و همکاران. جهش مغلوب و از دست دادن عملکرد را در هر دو آلل ATG7 در 12 فرد از پنج خانواده غیر مرتبط شناسایی کرد که اختلالات پیچیده عصبی رشدی از جمله آتاکسی و تاخیر در رشد را نشان می دهند [15].

آزمایش‌های انجام‌شده در فیبروبلاست‌ها و ماهیچه‌های اسکلتی مشتق‌شده از بیماران نشان می‌دهد که بیان ATG7 در سلول‌های مشتق شده از بیماران کاهش یافته و منجر به اختلال در لیپیداسیون LC3 و شار اتوفاژی می‌شود [15].

آزمایش‌های تکمیلی عملکردی در موش‌ها و مخمرها، کمبودهای عملکردی ناشی از انواع نادرست در ATG7 را تأیید کرد [15]. روی هم رفته، این مطالعه نقش حیاتی اتوفاژی پایه در رشد و یکپارچگی عصبی انسان را نشان می‌دهد.

اختلالات اتوفاژی در اختلالات رشد عصبی

شواهد رو به رشد نشان دهنده اختلال در تنظیم mTORin ASD است [28-30]. mTOR یک تنظیم کننده مرکزی فرآیندهای سلولی متنوع از جمله اتوفاژی است. mTOR توسط کمپلکس توبروس اسکلروزیس 1/2 (TSC1/2) منفی تنظیم می شود [16، 31، 32].

مطالعات قبلی گزارش دادند که موش‌های TSC2± بیش فعالی mTOR، انسداد اتوفاژی و در نتیجه نقص‌های هرس ستون فقرات را نشان می‌دهند [33]. علاوه بر این، یک مهارکننده mTOR راپامایسین می‌تواند نقص‌های هرس ستون فقرات و رفتارهای مرتبط با ASD را در موش‌های TSC2± اصلاح کند، اما نه در TSC2±:ATG7 cKOmice [33].

یک مطالعه اخیر نتایج مشابهی را در موش‌های پاروالبومین (PV) محدود شده با سلول‌های هاپلو ناکافی شرطی و ناک اوت گزارش کرده است که اختلالات اتوفاژی گذرا، از دست دادن عصب‌دهی پریزوماتیک و نقص‌های رفتار اجتماعی را نشان می‌دهند [34].

علاوه بر این، درمان با راپامایسین در یک دوره حساس، اتصال سلول‌های PV و رفتار اجتماعی را در موش‌های با هاپلو ناکافی شرطی TSC1 نجات می‌دهد [34]. جدای از مدل‌های TSC1/2 ASD، مطالعات اخیر اختلال در بیان پروتئین Beclin1 مرتبط با اتوفاژی را در مدل‌های حیوانی ASD از جمله موش‌های Cc2d1a± و ADNP گزارش کرده‌اند [35، 36].

این مطالعات نشان می‌دهد که اختلالات اتوفاژی ممکن است به آسیب‌شناسی عصبی و رفتارهای اجتماعی ناهنجار در ASD کمک کند. و سایر ناتوانی های عصبی [37-39].

عقب ماندگی ذهنی X شکننده (Fmr1) یک ژن عامل ایجاد کننده FXS است [40]. پروتئین عقب ماندگی Xmental شکننده (FMRP)، کدگذاری شده توسط ژن Fmr1، یک پروتئین متصل به RNA است که به شدت عملکرد mRNA های عصبی متعددی را تنظیم می کند که رشد نورونی حیاتی و شکل پذیری سیناپسی را تنظیم می کند [41، 42]. موش های Fmr1-KO یک مدل به خوبی مشخص شده از FXS [40].

مطالعات قبلی اختلال در تنظیم سیگنال دهی mTOR را در موش های FXS و انسان های دارای FXS گزارش کرده اند [43، 44]. یک مطالعه اخیر نشان می دهد که نشانگرهای بیوشیمیایی اتوفاژی مانند LC3IIpuncta، شکل فعال p-ULK1 و p-Beclin1، و در نتیجه شار اتوفاژی به طور قابل توجهی کاهش می یابد، در حالی که p62 در نورون های هیپوکامپ موش Fmr{8}KO انباشته می شود. شاید در نتیجه سیگنال دهی mTOR تنظیم نشده باشد [45].

بررسی های مکانیکی نشان می دهد که فعالیت mTORC1 افزایش یافته و Raptor، جزء تعیین کننده mTORC1، به لیزوزوم منتقل می شود [45]. و شکست خاص Raptorin در نورون‌های هیپوکامپ، اتوفاژی را فعال می‌کند و انعطاف‌پذیری سیناپسی و شناخت آسیب‌دیده را در موش‌های Fmr1-KO [45] نجات می‌دهد.

یافته‌ها نشان می‌دهد که اتوفاژی وابسته به آنها در FXS مختل می‌شود و فعال‌سازی اتوفاژی از طریق مهار mTOR از نقص‌های عصبی در FXS جلوگیری می‌کند.

مطالعات اخیر بی نظمی اتوفاژی وابسته به mTOR را در سایر اختلالات رشد عصبی از جمله سندرم Schaaf-Yang (SHFYNG) و Koolen-de Vries (KdVS) گزارش کرده اند [46، 47].

SHFYNG یک اختلال عصبی رشدی است که توسط جهش های MAGEL2 ایجاد می شود و بیماران مبتلا به SHFYNG مشکلات تغذیه، ناتوانی ذهنی، اختلال شناختی و افزایش شیوع ASD را نشان می دهند [48-50]. شاف و همکاران گزارش داد که فعالیت آنها TOR افزایش یافته است، همراه با کاهش شار اتوفاژی در موش‌های تهی MAGEL2 و فیبروبلاست‌های مشتق‌شده از بیماران SHFYNG [46].

نورون‌های مشتق شده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) از بیماران SHFYNG، اختلال در تشکیل دندریت را نشان می‌دهند که می‌توان با درمان با راپامایسین آن را نجات داد[46]. KdVS یک اختلال عصبی رشدی ناشی از جهش با از دست دادن عملکرد در ژن KANSL1 است و بیماران مبتلا به KdVS صرع، ناهنجاری های مادرزادی و تاخیر رشد را آشکار می کنند [51-53].

اخیراً کسری و همکاران. گزارش کرده‌اند که نورون‌های مشتق‌شده از iPSC از بیماران KdVS اتوفاگوزوم‌های انباشته‌شده را در سیناپس‌های تحریکی نشان می‌دهند که در نتیجه تراکم سیناپسی کاهش می‌یابد و فعالیت شبکه عصبی مختل می‌شود [47].

از نظر مکانیکی، آنها دریافتند که در این نورون های مشتق شده از iPSC، فعالیت mTOR افزایش یافته و عملکرد لیزوزوم کاهش می یابد، بنابراین از پاکسازی اتوفاگوزوم جلوگیری می شود [47]. این یافته ها روی هم نشان می دهد که اتوفاژی وابسته به mTOR در این اختلالات رشد عصبی مختل می شود.

اتوفاژی نوروژنز را کنترل می کند

شواهدی که نشان می‌دهد جهش‌های از دست رفته در ژن‌های اتوفاژی اساسی باعث اختلالات رشد عصبی می‌شوند، نقش حیاتی اتوفاژی را در رشد عصبی نشان می‌دهند. مکانیسم زیربنایی عملکرد اتوفاژی در کنترل رشد عصبی چیست؟ اتوفاژی اساساً در ایجاد CNS فعال است [54].

اتوفاژی از طریق هضم پروتئین های سمی و اندامک های آسیب دیده، انعطاف پذیری نورون ها را در طول رشد نورون ها تنظیم می کند. با توجه به علاقه روزافزون به نقش تکثیر عصبی اتوفاژین و حفظ سلول های بنیادی عصبی (NSC)، در اینجا ما شواهد مرتبط با اتوفاژی را با نوروژنز مرور می کنیم.

با استفاده از استراتژی‌های حذفی، مطالعات قبلی نقش اتوفاژی را در نوروژنز جنینی بررسی کرده‌اند [55]. جیائو و همکاران نقش حیاتی اتوفاژی در نوروژنز قشر مغز در طول رشد اولیه مغز نشان داده اند [56].

آنها دریافتند که بیان ATG5 در طول توسعه و تمایز قشر مغز افزایش می یابد [56]. سرکوب ATG5 با استفاده از الکتروپوراسیون shRNA های سنجاق سر کوتاه باعث کاهش تمایز سلول های پیش ساز عصبی (NPCs) و در نتیجه اختلال در مورفولوژی نورون های قشر مغز می شود [56].

بررسی‌های مکانیکی نشان می‌دهد که اتوفاژی با واسطه ATG مسیر سیگنالینگ -Catenin را تنظیم می‌کند، که برای تکثیر و تمایز NPCها در رشد عصبی حیاتی است.

آنها نشان دادند که اتوفاژی با -Catenin برای تعدیل تکثیر و تمایز NPCهای قشر مغز در نوروژنز جنینی در طول رشد مغز همکاری می کند [56]. علاوه بر این، مطالعه دیگری گزارش داد که کاهش ATG5 تمایز آستروسیت ها را در شرایط آزمایشگاهی و در قشر در حال رشد موش سرکوب می کند، در حالی که بیان بیش از حد ATG5 تمایز آستروسیتی را افزایش می دهد [57].

شواهد اضافی نشان داد که از طریق ترویج تخریب SOCS2، اتوفاژی با واسطه ATG، سیگنالینگ JAK2-STAT3 را فعال می‌کند، که تمایز آستروسیت‌ها را تنظیم می‌کند، در حالی که تمایز آستروسیتی مختل ناشی از کمبود ATG5 را می‌توان با kSO2CSnock نجات داد. 57]. این مطالعات نشان می‌دهد که با واسطه ATG5-هم نوروژنز و هم گلیوژنز را در طول رشد اولیه مغز تنظیم می‌کند.

For more information:1950477648nn@gmail.com