مسیر اتوفاژی- لیزوزومی به عنوان هدف درمانی بالقوه در بیماری پارکینسون قسمت 2

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

3.4.2. نقش ماکرواتوفاژی در PD

دخالت ماکرواتوفاژی و نقایص آن به طور گسترده در بیماری های نورودژنراتیو و سینوکلئینوپاتی بررسی شده است، با برخی از مطالعات همچنین به PD[141-144] اشاره شده است. شواهد انباشته نشان می دهد که چندین جزء از مسیر ماکرواتوفاژی در PD دخیل هستند (شکل 3). آنالیزهای ژنتیکی بیماران PD سطوح بیان غیرطبیعی را برای ژن‌های کدکننده ATG5، ATG7، ATG12 و MAP1LC3B نشان داده است (جدول 2). دو مطالعه توالی یابی اگزوم مستقل [145،146] همچنین جهش های نقطه ای را در ژن ارتولوگ 35 (VPS35) مرتب سازی پروتئین واکوئولی شناسایی کردند که باعث ایجاد فرم اتوزومی غالب PD (PARK17) می شود (جدول 2). این زیرگروه تک ژنی PD نادر است و نقش دقیق جهش های VPS35 (به ویژه VPS35 D620N) هنوز به طور کامل شناخته نشده است (مورد بحث در [147I). مجتمع پروتئینی که در آن VPS35 یک جزء ذاتی است، در مسیر تخریب -syn [148,149].مزایای سیستانچمطالعات روی نورون‌های DA فاقد ژن VPS35، تجمع و سمیت -syn، به‌ویژه از دست دادن همجوشی و عملکرد میتوکندری را نشان می‌دهد[150]. نقص های قاچاق ATG9 (سیستم ATG9 برای گسترش فاگوفور مورد نیاز است) همچنین با VPS35 جهش یافته همراه بود که منجر به تجمع -syn شد. افزایش سطح VPS35 در موش‌های PD، تجمع -syn را نجات داد و باعث محافظت عصبی شد، که نشان می‌دهد تنظیم VSP35 ممکن است برای درمان PD مورد علاقه باشد [147,151].

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

اگرچه هنوز موضوع بحث است، داده‌های اخیر نشان می‌دهد که مسیرهای اتوفاژی انتخابی‌تر به‌ویژه هدف قرار دادن -syn، یعنی synucleinphagy (جدول 1) [58]. مطالعات in vitro و in vivo روی سلول‌های میکروگلیال به وضوح نشان داد که -syn از طریق ماکرواتوفاژی تخریب می‌شود. گیرنده شبه تلفن (TLR)-4 روی میکروگلیا -syn را شناسایی کرده و سیگنالینگ NF-kB را فعال می کند، که به نوبه خود رونویسی SQSTM1 را تغییر می دهد. پروتئین تولید شده، که در سطوح بالا وجود دارد، به طور انتخابی به -syn درونی شده متصل می شود که منجر به کولوکالیزه شدن آن با اتوفاگوزوم ها می شود. کلسترول cistanche کمبود TLR{10}} و SOSTM1 تخریب -syn با واسطه اتوفاژی را تغییر می‌دهد [58]. بنابراین، TLR{15}} یا SQSTM1 ممکن است به عنوان نشانگرهای مرتبط در نورون‌هایی که x-syn انباشته شده است عمل کنند.

3.4.3. نقش CMA در PD

علاوه بر میتوفاژی و ماکرواتوفاژی لیزوزومی، که نقش نسبتاً ثابتی در تخریب -syn دارند، به نظر می رسد CMA نیز در این فرآیند حیاتی دخیل باشد. CMA یک فرآیند مرکزی است که پروتئین‌هایی را که دارای ترکیب خاصی از پنج آمینو اسید - "موتیف KFERQ" هستند، تجزیه می‌کند (شکل‌های 2 و 3). این موتیف به پروتئین شوک حرارتی چپرون A8(HSPA8)/پروتئین 70 کیلو دالتون (HSC70) اجازه می دهد تا به پروتئین سوبسترا متصل شود و آن را به غشای لیزوزومی هدایت کند، جایی که با پروتئین غشایی مرتبط با لیزوزوم نوع 2A (LAMP2A) مواجه می شود. نقش تعیین کننده اتصال کمپلکس چندمریزاسیون LAMP2A را برای تشکیل یک کمپلکس مرتبه مولکولی بالاتر متصل به غشاء ترویج می کند. سپس پروتئین سوبسترا در داخل این مجموعه باز شده و به لیزوزوم منتقل می شود. ایزوفرم HSPA8 ساکن لیزوزوم (Lys-HSPA8) به انتقال پروتئین سوبسترا در سراسر غشاء به سمت لومن لیزوزومی کمک می کند، جایی که توسط هیدرولازهای اسیدی تجزیه می شود [36،{21}}]. -syn حاوی یک موتیف KFERO مانند است و تخریب با واسطه CMA آن به طور قابل توجهی برای ساختارهای -syn فاقد موتیف KFERQ-مانند کاهش می‌یابد، و با حذف LAMP2A [152,156].

جالب توجه است، پروتئین دیگری، کیناز تکراری غنی از لوسین 2 (LRRK2) - که همچنین با اشکال خانوادگی PD (جدول 2) مرتبط است - در لیزوزوم ها به عنوان بخشی از CMA تجزیه می شود. در مقابل، رایج‌ترین شکل جهش‌یافته بیماری‌زای LRRK2، G2019S، در این مسیر ضعیف تخریب می‌شود[154,157]. فعالیت CMA را می توان با نرخ مونتاژ/جداسازی مجموعه انتقال تعدیل کرد [40]. در این زمینه، یک یافته کلیدی برای PD این کشف بود که اتصال لیزوزومی هر دو نوع وحشی و چندین فرم جهش یافته بیماریزا LRRK2 در حضور سایر بسترهای CMA افزایش یافته بود. این بسترها با سازماندهی کمپلکس جابجایی CMA تداخل می‌کنند، زیرا اتصال تقویت‌شده از تجمع کمپلکس انتقال CMA در غشای لیزوزومی جلوگیری می‌کند. در پاسخ به این مهار، سلول های آسیب دیده LAMP2A بیشتری تولید کردند. ویژگی مشابهی در مغز بیماران PD با جهش LRRK2 مشاهده شده است. این مکانیسم منجر به تجمع سایر سوبستراهای CMA، از جمله -syn می‌شود که در سطح غشای لیزوزومی در انتظار جابه‌جایی طولانی‌تر از حد طبیعی محدود می‌مانند[157]. بنابراین، در PD، ژن SCNA به تنهایی به آسیب شناسی کمک نمی کند و ژن های دخیل در پاکسازی -syn تجمعی نیز ممکن است درگیر باشند [154]. این یافته قابل توجه است زیرا هم جهش یافته-syn و هم-syn تجمعی که از تخریب اتوفاژیک فرار کرده اند می توانند فرآیند CMA را در نورون ها مختل کنند و منجر به مرگ سلول های عصبی شوند [158].

چندین مطالعه پس از مرگ نشان داده اند که سطوح اجزای CMA LAMP2A و HSPA8 محدود کننده سرعت در بیماران مبتلا به PD کاهش می یابد، به ویژه در SNpc [156,159,160]. جالب توجه است که تنظیم کننده اکسید شده میتوکندری MEF2D که در بالا توضیح داده شد نیز به HSPA8 متصل می شود و به طور غیرمستقیم در CMA دخالت دارد [161]. مطالعات روی لکوسیت‌های محیطی از بیماران مبتلا به PD پراکنده نشان داد که سطح رونوشت و پروتئین LAMP2 در مقایسه با سطوح اندازه‌گیری شده در افراد سالم به طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد [162]. اگرچه در همان مطالعه، ماکرواتوفاژی (اندازه‌گیری شده با تجزیه و تحلیل MAP1LC3I) به نظر می‌رسید که القا شده باشد، این نتیجه‌گیری با افزودن اندازه‌گیری شار اتوفاژیک (که در مطالعه اولیه انجام نشده است) مستلزم تأیید مستقل کامل‌تری است.

سیستانچ می تواند ضد گلودرد باشد

چند ژن و پروتئین دیگر مرتبط با اتوفاژی که در CMA دخیل هستند با PD مرتبط هستند. به عنوان مثال، حسگر ردوکس شبیه پراکسیدوکسین DJ-1 فعالیت SQSTM1 و هدف قرار دادن پروتئین‌های کونژوگه با یوبیکوئیتین را برای ماکرواتوفاژی تحت استرس اکسیداتیو ناشی از ابرخانواده لیگاند فاکتور نکروز تومور، عضو 10 تعدیل می‌کند (TNFSF10/TRAIL)[163] ]. مفهوم D{8}} جهش یافته (PARK7) در PDISهای خانوادگی زودرس به خوبی شناخته شده است (جدول 2). DJ{12}} در طیف گسترده ای از عملکردهای سلولی، از جمله نقش آنتی اکسیدانی، عملکردهای چاپرون، تنظیم رونویسی، و کنترل گذرای کلسیم میتوکندری، از جمله نقش دارد. این پروتئین اختلال عملکرد میتوکندری ناشی از p را تنظیم می‌کند، غشاهای ER مرتبط با میتوکندری را تثبیت می‌کند و با پروتئین‌های ضد آپوپتوز تعامل می‌کند [164]. DJ علاوه بر اثراتی که روی میتوفاژی و ماکرواتوفاژی لیزوزومی دارد، CMA را از طریق تعاملاتش با LAMP2A و HSPA8 لیزوزومی تعدیل می‌کند [165]. به‌ویژه، این نوع وحشی -syn را برای تخریب توسط CMA همراهی می‌کند. فقدان ژن DJ{23}} فعالیت CMA و تخریب -syn را هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن مهار می‌کند. [166]. جالب توجه است که پروتئین‌های جهش‌یافته -syn می‌توانند از تخریب ناشی از CMA فرار کنند، که یک بار دیگر از فرآیند اتوفاژی انتخابی CMA پشتیبانی می‌کند.

علاوه بر اختلال اتوفاژی ناشی از ژن های مرتبط با CMA در PD خانوادگی، تغییرات در CMA نیز در PD پراکنده دخیل است که اکثر موارد PD را تشکیل می دهد. تعریف علت در این زمینه پیچیده تر است و ممکن است به عوامل مختلفی مرتبط باشد - از جمله عوامل استرس زا محیطی (مثلاً آفت کش ها) و سلولی (مثلاً استرس اکسیداتیو؛ به بالا مراجعه کنید). دخالت پیشنهادی اختلال عملکرد CMA در پاتوژنز PD بیشتر توسط تغییرات مربوط به سن در خود پروتئین LAMP2A پشتیبانی می‌شود که منجر به کاهش تدریجی CMA و متعاقباً تسریع بیماری در بیماران مسن‌تر می‌شود[154,156,157,167,168].

اخیراً، چندین داده قابل توجه تغییرات ایمنی مختلف را برجسته کرده اند که زمینه ساز این موضوع است که PD با ویژگی های خود ایمنی مرتبط است و می تواند یک بیماری خود ایمنی در نظر گرفته شود [87]. وجود اتوآنتی بادی های سرمی که با LAMP2A واکنش می دهند هنوز در PD بررسی نشده است.عوارض جانبی cistanche deserticolaاین آنتی بادی های خودواکنشی اخیراً در سرم بیماران خودایمنی مبتلا به لوپوس و بیماری های خودایمنی سیستمیک نزدیک به آن توضیح داده شده است [169].

3.4.4. نقش لیزوزوم در PD

صرف نظر از نقشی که انواع مختلف اتوفاژی در PD (ماکرواتوفاژی، CMA، و حتی برخی از اشکال اتوفاژی ترشحی [170]) ایفا می‌کنند، لیزوزوم‌ها نقش اصلی را در تخریب -syn بازی می‌کنند. تغییرات در محتوای آنزیم لیزوزومی (به ویژه هیدرولازها) بر روند تخریب تأثیر می گذارد، که منجر به تجمع توده های پروتئینی می شود که باعث آسیب عصبی می شود [48]. مطالعات کاهش سطح هیدرولازهای لیزوزومی مانند o-mannosidase، -mannosidase و -glucocerebrosidase (GBA) را در مایع مغزی نخاعی (CSF) از بیماران مبتلا به FD گزارش کرده‌اند.دوز cistanche redditدر مقابل، در سرم همان بیمار، فعالیت این هیدرولازها به طور قابل توجهی تغییر نکرد [171]. تفاوت در سطوح هیدرولازها در CSF اکنون برای اهداف تشخیصی استفاده می شود [171]. در مقابل، سطح o-syn در CSF از بیماران PD تا حد زیادی کاهش یافته است [172]. این سطوح کاهش یافته احتمالاً به دلیل تجمع a-syn در LBها است[172]. چندین ژن مرتبط با PD نیز مستقیماً با عملکردهای لیزوزومی مرتبط هستند. همانطور که در بالا ذکر شد، تمام مسیرهای اتوفاژی در یک نقطه شامل لیزوزوم ها می شوند، به عنوان نقطه ای که مواد برای پردازش توسط آنزیم های مختلف به آن تحویل داده می شود. در میان آنزیم های دخیل در این فرآیندها، کاتپسین D با تخریب -syn همراه است. مطالعات بر روی مگس سرکه نشان داده است که کمبود کاتپسین D منجر به تجمع سوبستراهای فرآوری نشده در لیزوزوم ها و اندوزوم های دیررس می شود[10,148].

GBA، کدگذاری شده توسط GBAl، آنزیم لیزوزومی دیگری است که در تخریب a-syn نقش دارد. فقدان عملکرد GBA یا سطوح پایین GBA در مغز انسان باعث تجمع شکل الیگومری o-syn [173-175] می شود که به نوبه خود در بلوغ GBA دخالت می کند[173] و منجر به یک چرخه معیوب می شود. . جهش‌های هتروزیگوت در ATP10B، که ATP10B را کد می‌کند (جدول 2)، یک فلیپاز لیپیدی اندو لیزوزومی دیررس که لیپیدهای گلوکوزیل سرامید و فسفاتیدیل کولین را به سمت برگچه غشای سیتوزولی منتقل می‌کند، در PD نقش دارند. این جهش‌ها عملکرد انتقال ATP10B را تغییر می‌دهند و منجر به تجمع گلوکوزیل سرامید می‌شوند که می‌تواند باعث اختلال عملکرد لیزوزومی شود [13]. ATP13A2 (PARK9) (جدول 2) پروتئین لیزوزومی دیگری است که در PD مهم است. مسئول انتقال کاتیون در وزیکول های لیزوزوم مانند است. جهش در ATP13A2 در PD زودرس مشاهده شده است [12]. در شرایط آزمایشگاهی، مطالعات تایید کرد که افزایش سطح پروتئین ATP13A2 باعث کاهش سمیت ناشی از syn-syn می شود [176,177]. به طور مشابه، کاهش سطح رونوشت -گالاکتوزیداز A و پروتئین در سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی بیماران مبتلا به PD مشاهده شد [178]. علاوه بر این، مطالعات روی مغز بیماران مبتلا به PD نشان داد که نورون‌های DA حاوی وزیکول‌ها و گرانول‌های لیزوزوم‌مانند متعددی هستند که نشان می‌دهد حتی در مراحل پایانی بیماری، این نورون‌ها تحت آپوپتوز فعال قرار می‌گیرند و در فرآیندهای اتوفاژی شرکت می‌کنند[179].

پروتئین گذر غشایی انسانی 175 (TMEM175)، یکی از ژن‌های بسیار بیان شده که کانال‌های K پلاس متصل به لیزوزوم را رمزگذاری می‌کند، نیز با پاتوژنز PD مرتبط است. هم مطالعات in vitro و هم in vivo روی نورون‌ها تأیید کردند که کمبود TMEM175 باعث تجمع ox-syn با نقص در ماکرواتوفاژی، تخریب لیزوزومی و فرآیندهای تنفس میتوکندری می‌شود [117].

پروتئین لیزوزومی دیگر با پیوندهای قابل توجهی با PD، فاکتور رونویسی EB (TFEB) است که بیان هیدرولازهای لیزوزومی، پروتئین های غشایی و ژن های دخیل در اتوفاژی را هماهنگ می کند. این تنظیم کننده اصلی بیوژنز لیزوزوم توسط هدف پستانداران راپامایسین (mTOR)C1 از طریق فسفوریلاسیون باقی مانده های سرین خاص تنظیم می شود [180. یک مطالعه بر اساس یک مدل جوندگان سمیت ناشی از o-syn تایید کرد که مسیر اتوفاژی-لیزوزومی مختل شده است، با TFEB در سیتوزول حفظ می شود. بنابراین، افزایش تخریب SNCA با واسطه اتوفاژی از طریق تنظیم TFEB می‌تواند یک استراتژی امیدوارکننده برای پیشگیری و درمان PD باشد [180-183]. چندین آگونیست مستقیم و غیرمستقیم TFEB به عنوان تنظیم کننده های قوی در آزمایشات پیش بالینی و بالینی توصیف شده اند [183].

روی هم رفته، این مشاهدات ما را به این نتیجه می‌رسانند که هر دارویی که خواص عملکردی لیزوزوم‌ها را افزایش می‌دهد، باید اثر قوی داشته باشد و پیشرفت PD را متوقف کند.

3.5. آیا ماشین اتوفاژی یک هدف بالقوه برای مداخله انتخابی در PD است؟

ارتباط بین PD و اختلال عملکرد اتوفاژی هنوز تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. بنابراین، اطلاعات کافی برای پاسخ به این سوال وجود ندارد که آیا تغییر اتوفاژی در همه بیماران مبتلا به PD رخ می دهد، و تنها با ژن های خطر PD مرتبط نیست. در این زمینه، بررسی فعالیت اتوفاژیک در سطح سلولی در بیماران با و بدون جهش در ژن‌های مرتبط با اتوفاژی بسیار جالب است. علیرغم پیچیدگی نقایص اتوفاژی در PD، این سیستم سلولی حیاتی می تواند هدف قابل توجهی برای درمان این بیماری باشد. در واقع، تا به امروز، اگرچه درک ما از پایه های مولکولی PD و تشخیص آن [184,185] در حال بهبود است، جنبه های درمانی PD کمتر از حد انتظار باقی مانده است، با زرادخانه محدودی از داروهای کارآمد و خاص. بنابراین، درمان‌های کنونی اساساً علامتی هستند، با هدف حفظ تا حدی سطح دوپامین با محدود کردن تخریب آن با استفاده از مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز B، تأمین پیش‌سازهای دوپامین با استفاده از لوودوپا [186]، یا آگونیست‌های دوپامین مانند روپینیرول، پرامی‌پکسول، یا روتیگوتینور [147]. ). امروزه، استراتژی‌های متعدد، از جمله راه‌حل‌های مبتنی بر پزشکی احیاکننده - مانند ایمپلنت‌های مبتنی بر سلول، پیوندهای جنینی، سازه‌های مهندسی بافت خاص بیمار- و برخی از رویکردهای تکنولوژیکی پیشرفته که شامل ارسال نور مادون قرمز نزدیک به طور مستقیم به SN هستند. مغز بیماران PD استفاده شده یا در حال بررسی است [188,189]. داروهای بیولوژیکی، مانند آنتی بادی های a-syn (prasinezumab، توسعه یافته توسط Roche و Prothena) مورد ارزیابی قرار گرفته اند، اما متاسفانه موفقیت محدودی را در یک کارآزمایی بالینی فاز دوم نشان دادند. شرکت های دیگر نیز در حال بررسی همان خط مداخله احتمالی با آنتی بادی های مونوکلونال به -syn هستند [190].فواید عصاره سیستانچبا این حال، این خط درمان نامشخص است. در فوریه 2021، شکست Ipanema شرکت Biogen اعلام شد - این آنتی بادی مونوکلونال حالتی شبیه به پراسینزوماب Roche دارد. به موازات آن، مداخلات دارویی جدید در کارآزمایی‌های بالینی در حال ارزیابی هستند. برخی از اینها همچنین -syn[191] را هدف قرار می‌دهند، در حالی که برخی دیگر TNF، فاکتورهای رونویسی، فاکتور 2 مرتبط با فاکتور هسته‌ای اریتروئید 2-(NRF2) و PPARy، گیرنده‌های همراه با پروتئین G، گیرنده‌های گلوکوکورتیکوئید، پپتید 1 شبه گلوکاگون را هدف قرار می‌دهند. (GLP1)، و دامنه پیرین حاوی 3 (NLRP3) خانواده التهابی/NLR (به [187،{15}}] مراجعه کنید). NLRP3 میکروگلیال منبعی از التهاب عصبی پایدار است که می‌تواند به از دست دادن تدریجی نورون DA کمک کند [195]. مولکول ها و بیولوژیک هایی که لنفوسیت های B و T را هدف قرار می دهند نیز در حال بررسی هستند. در این زمینه، ترکیباتی که اتوفاژی را هدف قرار می دهند، مسیری ناشناخته برای توسعه درمان های نوآورانه برای PD باقی می ماند.

تعدادی از مطالعات اثبات مفهوم با ترکیباتی که اتوفاژی را در شرایط in vitro در سلول‌ها و in vivo هدف قرار می‌دهند، به طور کلی در مدل‌های حیوانی دارای کمبود ژنتیکی انجام شده است. مولکول های آزمایش شده برای هدف قرار دادن میتوفاژی، ماکرواتوفاژی، CMA یا لیزوزوم ها طراحی شده اند (جدول 3 [196]). در زمینه میتوفاژی، از آنجایی که استرس اکسیداتیو یکی از علل اصلی اختلال عملکرد میتوکندری است، عوامل به طور عمده برای محافظت در برابر تولید یا خنثی کردن رادیکال‌های آزاد ارزیابی می‌شوند. علاوه بر این، عواملی که بیوژنز میتوکندریایی را هدف قرار می دهند، مانند فاکتورهای تنفسی هسته ای 1 و 2 (NRF1، NRF2)، TFAM، و PGC{9}} (توضیح داده شده در بالا) مورد بررسی قرار گرفته اند (جدول 3). این فرآیند همچنین می‌تواند با تنظیم برخی از تعاملات حیاتی آن کنترل شود. به عنوان مثال، پروتئین p53 سرکوبگر تومور یک هدف مرتبط است زیرا با PRKN تعامل دارد و از انتقال آن به سیتوزول جلوگیری می کند. در مقایسه با افراد سالم، سطوح به طور قابل توجهی بالاتر از پروتئین p53 در هسته دمی در بیماران مبتلا به PD اندازه گیری شده است [197]. آزمایش‌ها در مدل‌های PD به طور مؤثر نشان داد که مهار این تعامل، میتوفاژی وابسته به PRKN را فعال می‌کند و علائم PD را کاهش می‌دهد[197]. چندین هدف دیگر مرتبط با مسیر میتوفاژی در رابطه با PD[{16}}] مورد بررسی قرار گرفته یا در حال حاضر در حال انجام است. مولکول های نوظهور شامل بازدارنده های انتخابی deubiquitinase میتوکندری، USP30 است که به طور منفی میتوفاژی با واسطه PRKN را تنظیم می کند[132,200]. علاوه بر این، عواملی که اختلال عملکرد میتوکندری را هدف قرار می دهند به جای میتوفاژی فی نفسه (به عنوان مثال، نیمودیپین یا تتراهیدروایزوکینولین؛ جدول 3) اثر محافظتی در برابر PD دارند [201,202].

مطالعات مستقل روی مدل‌های حیوانی همچنین نشان داده‌اند که افزایش ماکرواتوفاژی با اثرگذاری بر روی TFEB یا BECN1 می‌تواند از نورون‌ها در برابر سمیت ناشی از syn-syn محافظت کند [180,275]. نیکولینی، آمبروکسل، کورکومین، اسپرمیدین، تورین 1، {{6}هیدروکسی پروپیل- -سیکلودکسترین (2-HP CD)، یا ماده کمکی شناخته شده ترهالوز، همگی نماینده این کلاس دارویی هستند (جدول 3 و 4). ) [196,276]. یک مولکول مهم که در اینجا باید به آن اشاره کرد، پپتید Tat-Beclin{15}} است، یک پپتید قابل نفوذ در سلول متشکل از BECN1 (باقیمانده 267-284) کونژوگه شده با HIV-1 پروتئین Tat. این ساختار پپتیدی با برهمکنش با پروتئین 1 (GAPR{23}}/GLIPR2) مرتبط با بازدارنده اتوفاژی مرتبط با بیماری زایی گیاهی مرتبط با گلژی، شروع اتوفاژی را افزایش می دهد. این تعامل منجر به توزیع BECN1 در سراسر سیتوزول می شود و در عین حال تشکیل اتوفاگوزوم را در نورون ها افزایش می دهد. آنالوگ های این پپتید در حال حاضر در آزمایشات بالینی در حال بررسی هستند.

مولکول هایی که CMA را هدف قرار می دهند نیز بسیار مرتبط هستند. نقش تعیین کننده LAMP2A در تخریب o-syn به وضوح نشان داده شده است (به بالا مراجعه کنید). سلول ها و مگس سرکه بیش از حد LAMP2A را بیان می کنند، ظرفیت مقاومت در برابر سمیت عصبی ناشی از a-syn یا انحطاط عصبی و ویژگی های مرتبط با PD را نشان می دهند [293,294]. این داده ها همراه با داده های ارائه شده در بالا، بدون شک نشان می دهد که تنظیم کننده های CMA LAMP2A و HSPA8 اهداف انتخابی برای درمان های PD را نشان می دهند [192,295]. Geranylgeranylacetone، یک ترکیب ایزوپرنوئیدی غیرسمی غیرسمی است که از نظر بالینی به عنوان یک داروی ضد زخم در کشورهای آسیایی استفاده می‌شود و یک القاکننده شناخته شده HSPs است که از طریق فعال‌سازی فاکتور رونویسی شوک حرارتی-1، فوربول 12-myristate{ {15}}استات و دیگران، می‌توانند مولکول‌های اکتشافی را برای درمان PD از طریق مدولاسیون مسیر CMA نشان دهند [296]. همانطور که در بالا نشان داده شد، مولکول های متعددی که مسیرهای میتوفاژی یا اتوفاژی لیزوزومی را هدف قرار می دهند در مطالعات پیش بالینی یا بالینی تحت بررسی هستند (جدول 3 و 4). با این حال، تا جایی که ما می دانیم، هیچ یک از آنها هنوز تایید نشده اند و/یا قبلاً در درمان PD استفاده نشده اند.

4. در انتظار پاسخ های رضایت بخش - تحقیقات آینده

تعداد قابل توجهی از خطوط تحقیقاتی جدید راه‌های جدیدی را برای تحقیقات با محوریت اتوفاژی پیشنهاد می‌کنند. در زمینه خاص PD، برخی از نتایج کلیدی را در بالا مرور کردیم که نشان می‌دهد هدف قرار دادن مسیرهای میتوفاژی و CMA می‌تواند وسیله‌ای برای محافظت در برابر سمیت مرتبط با -syn باشد (پیوست B یک بیانیه اهمیت کلی را ارائه می‌کند). با این حال، برخی از محدودیت‌ها، هم مربوط به توسعه مولکول‌های دارویی کارآمد، هم مربوط به تجویز آنها و هم به برخی ملاحظات نظری باقی می‌ماند.

در واقع، تعداد بسیار کمی از مولکول‌ها برای یک نوع اتوفاژی یا حتی اتوفاژی متمایز از سایر مسیرهای سلولی، مانند آپوپتوز [48,271،{2}}] انتخابی هستند (شکل 4). در نتیجه، بیشتر مولکول‌ها ممکن است عوارض جانبی ناخواسته‌ای را نشان دهند، به‌ویژه زمانی که روزانه در میان‌مدت یا طولانی‌مدت تا بیماران PD تجویز می‌شوند. پایداری یک ترکیب همچنین می تواند یک محدودیت برای استفاده از آن باشد. به طور کلی، نیمه عمر در بدن حدود 10-25 دقیقه است، به خصوص در کبد. البته لازم به ذکر است که در اکثر اندام ها و بافت ها، القای تشکیل اتوفاگوزوم بسیار سریع است. بنابراین، فعال سازی اتوفاژی زمانی که پروتئین های انباشته می شوند، یک استراتژی هدف منطقی باقی می ماند. علاوه بر این، اتوفاگوزوم ها معمولاً به سرعت بازیافت می شوند. این یک مزیت با توجه به رویدادهای سمی احتمالی مرتبط با عواقب اتوفاژی القایی/فعال شده است. با این حال، می تواند یک محدودیت نیز باشد، به این معنا که نیاز به تمدید دوره های درمان خواهد بود. در واقع، در مورد خاص نورون‌ها، بیوژنز اتوفاگوزومی بسیار پیچیده است و برخی ناهمگنی‌ها بسته به بخش عصبی در نظر گرفته شده است. این جنبه همچنان محل بحث است. اطلاعات بیشتری در داخل بدن نیز در مورد تشکیل اتوفاگوزوم و پویایی در سیستم های در حال توسعه در مقابل بالغ مورد نیاز است [302].

اتوفاژی یک فرآیند بخش بندی شده بسیار پویا است. می توان آن را در اندام ها و بافت های خاص افزایش داد اما در سایر اندام ها در همان موضوع کاهش یافت. این فعال‌سازی افتراقی در چندین مدل التهاب مزمن و بیماری‌های خودایمنی توصیف شده است، برای مثال در مدل‌های موشی سندرم شوگرن [303]، پلی نوروپاتی دمیلینه‌کننده التهابی مزمن [304] و التهاب مزمن راه هوایی ناشی از کنه‌های گرد و غبار خانگی [305]. همانطور که در بالا اشاره شد، با توجه به نورون‌ها، اتوفاژی حتی پیچیده‌تر است و مراحل خاصی از مسیر در بخش‌های زیر سلولی متمایز رخ می‌دهد. در نتیجه، درمان یک فرد با ترکیبی برای القا یا مهار اتوفاژی می تواند طیف وسیعی از اثرات فردی داشته باشد. با توجه به این تنوع اثرات، درمان یک سوژه با یک مهارکننده می‌تواند سطوح ضعیف غیرطبیعی فعالیت اتوفاژیک را در بافت دیگری بازگرداند، همانطور که توسط اثر پپتید P140 تعدیل‌کننده CMA نشان داده شده است. P140 که CMA و احتمالاً به طور غیرمستقیم ماکرواتوفاژی را هدف قرار می دهد، اثر اصلاحی بر فعالیت تغییر یافته CMA نشان داده است، اما هیچ تأثیری بر فرآیند اتوفاژی پایه، متعادل و حیاتی ندارد. این پپتید درمانی در حال حاضر در آزمایشات بالینی فاز III برای لوپوس ارزیابی می شود.کلسترول سیستانچسوال مهم دیگری که مطرح می شود، زمان درمان با توجه به سیر بیماری است. چقدر زود باید مداخله کنیم تا اثربخشی را ببینیم؟ این جنبه واقعاً حل نشده است و سؤال کلی در مورد فایده-خطر چنین درمان هایی را مطرح می کند. عملکرد اتوفاژی که با افزایش سن کاهش می یابد نیز جنبه ای را نشان می دهد که باید در هر درمان مبتنی بر اتوفاژی PD مورد توجه قرار گیرد.

5. نتیجه گیری کلی

اگرچه ملاحظات شرح داده شده در این بررسی برخی شکاف ها را در درک و درک ما از پتانسیل تعدیل کننده های اتوفاژی برای درمان PD برجسته می کند، چندین مولکول نویدبخش درمان ویژه آینده هستند. جنبه مهمی که در اینجا باید بر آن تاکید شود این است که این مولکول ها بر روی یک مکانیسم سلولی عمل می کنند و نه بر روی آسیب نهایی ناشی از آن. بنابراین می‌توان آن‌ها را در درمان اولیه یا حتی به عنوان بخشی از استراتژی‌های پیشگیرانه برای جلوگیری یا توقف توسعه بیماری گنجاند.

جالب توجه است، علاوه بر مولکول‌هایی که در بالا در زمینه PD توضیح داده شد، سایر مولکول‌هایی که اتوفاژی را هدف قرار می‌دهند، اثرات مفیدی در برابر بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی نشان داده‌اند [306-309]، و احتمالاً می‌توان برای بررسی نشانه‌های آنها در نظر گرفت. اینها شامل، برای مثال، مرجع، Lu AE58054/idalopirdine، SB-742457، latrepirdine، MCI-186/Edaravone، SAGE217، GSK621، AICAR، Propofol، A769662، RSVA314، RSVA405، AUTEN{9} }، سیستاتین C، MSL، دیگوکسین، FTY720، کاربامازپین، سایمتیدین، کلونیدین، وراپامیل، SMER28، BRD5631، و AUTEN-67، در میان دیگران. با این حال، گزینش پذیری، کارایی و ایمنی آنها باید در زمینه PD نشان داده شود. کار گسترده ای برای کشف ترکیبات شیمیایی جدید قوی برای درمان PD در حال انجام است [308,310]. اهداف جدیدی که ارتباط نزدیکی با مسیرهای اتوفاژی دارند نیز می توانند در PD مرتبط باشند، به عنوان مثال، N-استیل{19}}D-گلوکوزامینیداز (O-GlcNAcase) [311,312] مرتبط با پروتئین O.

از نقطه نظر فنی، در اینجا شایان ذکر است که در صورت امیدواری به دستیابی به نتایج قابل تکرار و در زمینه اتوفاژی، به شدت توصیه می‌شود که اثربخشی این استراتژی‌های جدید را در چندین مدل مستقل، هم in vitro و هم in vivo مطالعه کنید. ، برای نظارت بر چندین نشانگر زیستی مرتبط [313-315]، و همچنین اندازه گیری شار اتوفاژیک [79،80].

PD در هر زمان بر {{0}} نفر در هر 1000 نفر در جمعیت عمومی تأثیر می گذارد. شیوع آن با افزایش سن افزایش می یابد. در کشورهای صنعتی، تخمین زده می‌شود که این بیماری 0.6 درصد -0.8 درصد از افراد 65-69-ساله و 2.6 درصد -3.5 درصد از 85-89-سالانه را مبتلا می‌کند. قدیمی ها در حال حاضر آزمایش خاصی برای تشخیص PD وجود ندارد و نمی توان آن را درمان کرد. داروها (داروهای دوپامینرژیک)، و همچنین فقط یک درمان جراحی، بر علائم اثر می‌گذارند. هدف نهایی تحقیقات در حال انجام، توسعه روش‌های درمانی غیرتهاجمی ایده‌آل است که می‌توانند مسیرهای تخریب سلولی را که مسئول پاکسازی پروتئین‌های چین‌خورده یا تجمع‌شده غیرطبیعی هستند که برای نورون‌ها سمی هستند، بازگردانی کنند. هدف قرار دادن اتوفاژی بدون تغییر سایر مسیرهای حیاتی سلولی چالشی است که ممکن است در PD و سایر بیماری‌های نورودژنراتیو قابل دستیابی باشد، در صورتی که مولکول‌های ایمن و انتخابی بتوانند به طور مناسب اعمال و تحویل داده شوند.

این مقاله از Cels 2021, 10, 3547 استخراج شده است. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells