ایمنی آموزش دیده ناشی از BCG: تاریخچه، مکانیسم ها و کاربردهای بالقوه

خلاصه

واکسن Bacillus Calmette-Guérin (BCG) یک قرن پیش کشف شد و از آن زمان تاکنون از نظر بالینی قابل استفاده است. BCG نه تنها می تواند برای پیشگیری از سل استفاده شود، بلکه دارای یک اثر محافظتی غیر اختصاصی بر روی بدن انسان به نام ایمنی آموزش دیده است که توسط سلول های ایمنی ذاتی مانند مونوسیت ها، ماکروفاژها و سلول های کشنده طبیعی ایجاد می شود. مکانیسم های ایمنی آموزش دیده شامل برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک، برنامه ریزی مجدد متابولیک و محافظت طولانی مدت با واسطه سلول های بنیادی خون ساز است. ایمنی آموزش دیده تاکنون اثرات مفیدی بر سرطان، عفونت های ویروسی، بیماری های خودایمنی و انواع بیماری های دیگر، به ویژه سرطان مثانه، ویروس های تنفسی و دیابت نوع 1 نشان داده است. تعدیل پاسخ ایمنی توسط BCG منجر به توسعه انواع واکسن های نوترکیب شده است. اگرچه مکانیسم خاص پیشگیری از BCG بر روی بیماری ها به طور کامل مشخص نشده است، نقش بالقوه BCG شایسته کاوش بیشتر است که برای پیشگیری و درمان بیماری ها اهمیت زیادی دارد.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

کلید واژه ها

BCG، ایمنی آموزش دیده، برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک، برنامه ریزی مجدد متابولیک، عفونت ویروسی، سرطان

واکسن Bacillus Calmette-Guérin (BCG) یک سویه ضعیف شده از مایکوباکتریوم بوویس است که از طریق پاساژ سریال به دست می آید. مایکوباکتریوم بوویس اولین بار در سال 1908 توسط آلبرت کالمت و کامیل گوئری از محیط گلیسرول صفرا در انستیتو پاستور در لیل جدا شد. از سال 1908 تا 1921، آنها به صورت سریالی از این سویه عبور کردند و یک سویه با حدت کم به دست آوردند و در نهایت دریافتند که این سویه از بدن در برابر حمله مایکوباکتریوم توبرکلوزیس محافظت می کند و آن را BCG نامیدند [1]. ایمنی آموزش‌دیده، برنامه‌ریزی مجدد عملکردی طولانی‌مدت سلول‌های ایمنی ذاتی است که توسط توهین‌های برون‌زا یا درون‌زا برانگیخته می‌شود و پس از بازگشت به حالت غیرفعال، پس از تحریک ثانویه منجر به افزایش عملکرد افکتور می‌شود [2]. در مقایسه با حافظه ایمونولوژیک کلاسیک، ایمنی آموزش دیده دارای تعدادی ویژگی است. اول، سلول‌ها (سلول‌های میلوئید، سلول‌های کشنده طبیعی) و شناسایی و مولکول‌های مؤثر با کدگذاری ژرمینال (مثلاً گیرنده‌های تشخیص الگو، سیتوکین‌ها) که با حافظه ایمونولوژیک کلاسیک متفاوت هستند، درگیر هستند. دوم، افزایش پاسخ دهی به محرک های ثانویه در طول ایمنی آموزش دیده، مختص یک پاتوژن خاص نیست. در نهایت، ایمنی آموزش دیده متکی به تغییرات در وضعیت عملکردی سلول های ایمنی ذاتی است که پس از حذف محرک اولیه برای هفته ها تا ماه ها و نه سال ها ادامه می یابد [3]. در این بررسی، تاریخچه، مکانیسم‌ها و کاربردهای بالقوه ایمنی آموزش‌دیده ناشی از BCG را خلاصه کردیم.

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد تومور

سابقه ایمنی آموزش دیده ناشی از BCG

BCG برای اولین بار به عنوان واکسن در 18 ژوئیه 1921 در بیمارستان Charité در پاریس برای نوزاد پسری که مادرش بر اثر سل درگذشته بود، تزریق شد. تولید انبوه BCG در سال 1924 آغاز شد و با واکسیناسیون گسترده BCG از طریق تزریق داخل جلدی، نقش آن چیزی بیش از پیشگیری از بیماری سل بود. در سال 1928، پرل در یک مطالعه کالبد شکافی دریافت که بروز سرطان در بیماران مبتلا به سل کم است [5]، و مطالعات اپیدمیولوژیک بعدی نیز نشان داد که BCG می تواند از مرگ و میر کودکان مستقل از تأثیر آن بر سل جلوگیری کند [6-8]. این باعث علاقه زیادی شد و رویکرد جدیدی را برای مطالعه نقش BCG در سایر بیماری ها ارائه کرد (شکل 1). مطالعه MacKaness GB و همکاران. در سال 1964 نشان داد که عفونت با پاتوژن های باکتریایی خاص درجه بالایی از مقاومت را در میزبان در برابر سایر پاتوژن های نامرتبط ایجاد می کند، میزبان محافظت غیر اختصاصی ("محافظت متقابل") دارد. نشان داده شده است که BCG می تواند مقاومت میزبان را به سایر عفونت ها القا کند [9، 10]. به عنوان شواهد بیشتر برای محافظت غیراختصاصی ناشی از BCG، مطالعات در سال‌های بعد نیز نشان داد که موش‌های تلقیح شده با BCG می‌توانند از عفونت‌هایی مانند پلاسمودیوم [11] و شیستوزوما منسون [12] جلوگیری کنند. بیستونی و همکاران در سال 1988. محافظت قابل توجهی در برابر عفونت توسط واکسیناسیون کاندیدا آلبیکنس در موش های آتیمیک ایجاد کرد، که نشان داد سلول های T سیتوتوکسیک و لنفوسیت های B نقش کلیدی در محافظت در برابر عفونت های C. albicans ایفا نمی کنند [13]. این اثر محافظتی مستقل از سلول‌های T/B است و نشان می‌دهد که BCG ممکن است از طریق مکانیسمی مستقل از ایمنی تطبیقی ​​یک اثر محافظتی غیر اختصاصی اعمال کند. در سال 2003، گارلی و همکاران. نشان داد که واکسیناسیون BCG در کودکان آفریقای غربی می تواند عوارض ناشی از عفونت های غیر از سل را کاهش دهد و در نتیجه مرگ و میر کلی را کاهش دهد که از محافظت غیر اختصاصی واکسیناسیون BCG سود می برد [14]. استدلال قوی برای BCG برای ایجاد محافظت غیر اختصاصی در برابر سایر عفونت ها وجود دارد، اما مکانیسم آن هنوز به بررسی بیشتر نیاز دارد. تا سال 2011، مطالعات نشان داده بودند که این اثرات محافظتی غیراختصاصی توسط سلول های ایمنی ذاتی مانند مونوسیت ها (Mo)، ماکروفاژها (Mφ)، سلول های کشنده طبیعی (NK)، سلول های دندریتیک (DC) و نوتروفیل ها واسطه می شوند. Netea MG و همکاران نشان داد که ایمنی ذاتی حافظه ایمنی را به دفاع ذاتی میزبان اعطا می کند. این ویژگی "ایمنی آموزش دیده" نامیده می شود [3، 15]. یک مطالعه در سال 2012 که آزمایش‌های in vivo و in vitro را ترکیب کرد، نشان داد که یک NOD{29}}واسطه‌ای تغییر اپی ژنتیکی در سطح متیلاسیون هیستون (H3K4me3) مکانیسمی است که از طریق آن BCG پاسخ‌های ایمنی ذاتی را افزایش می‌دهد [16]. سعید و همکاران 2014 اهمیت تنظیم اپی ژنتیکی در تمایز مونوسیت به ماکروفاژ و مسیرهای ایمنی آموزش دیده را نشان داد [17]. در همان زمان، چنگ و همکاران. ثابت کرد که تغییر مسیرهای متابولیک به گلیکولیز اکسیژن برای حفظ ایمنی آموزش دیده حیاتی است [18]. با توجه به رابطه بین اپی ژنتیک و ایمنی تمرین‌شده ناشی از متابولیسم، مطالعه در سال 2016 نشان داد که برنامه‌ریزی مجدد متابولیک سلولی فرآیند مرکزی ایمنی آموزش‌دیده ناشی از BCG است. متابولیسم و ​​اصلاح اپی ژنتیک در هم تنیده شده اند. و حلقه های بازخورد مثبت ممکن است ایمونوفنوتیپ های آموزش دیده را تقویت کنند [19]. با توجه به این مشکل که سلول‌های ایمنی ذاتی بالغ (مانند مونوسیت‌ها) عمر کوتاهی در گردش دارند در مقایسه با مدت زمان ایمنی تمرین‌شده [20]، مطالعه‌ای در سال 2018 نشان داد که ورود BCG به مغز استخوان (BM) باعث تغییر در سیستم ایمنی بدن می‌شود. الگوهای رونویسی سلول‌های بنیادی خونساز (HSCs) و سلول‌های پیش ساز چند عملکردی (MPPs)، و مونوسیت‌ها/ماکروفاژهایی که توسط برنامه‌ریزی مجدد HSC ناشی از BCG آموزش داده شده‌اند، در داخل بدن پایدار هستند و محافظت بهتری را ارائه می‌دهند [21]، که مکانیسم ایمنی آموزش‌دیده را به سلول‌ها گسترش می‌دهد. سطح پیش سازهای خونساز

فواید سیستانچ توبولوزا-تقویت سیستم ایمنی بدن

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

مکانیسم های ایمنی آموزش دیده

برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی یکی از مکانیسم های مولکولی است که باعث ایجاد ایمنی آموزش دیده می شود [22]. انواع مختلف تغییرات اپی ژنتیکی شامل اصلاحات DNA، RNA های غیر کد کننده، تغییرات هیستون و بازسازی کروماتین است [23]. علاوه بر برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی، مسیرهای متابولیک سلولی مختلف نیز در تنظیم و توسعه مونوسیت ها، ماکروفاژها و ایمنی آموزش دیده توسط سلول های NK دخیل هستند. اصلاح اپی ژنتیک روشی برای کنترل بیان ژن است که به هماهنگی متابولیسم سلولی نیاز دارد. علاوه بر این، برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک با تغییرات در عملکرد متابولیک سلول های ایمنی تنظیم می شود. ایمنی آموزش دیده می تواند یک اثر محافظتی طولانی مدت در برابر عفونت ایفا کند که نتیجه تعامل با سلول های بنیادی خونساز است [21] (شکل 2).

شکل 1 BCG و تاریخچه ایمنی آموزش دیده

برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک

BCG با اتصال به گیرنده های NOD2 باعث ایجاد ایمنی آموزش دیده می شود و نوترکیبی اپی ژنتیکی کلید تنظیم بیان ژن برای القای ایمنی آموزش دیده است [16]. مکانیسم‌های اپی ژنتیک عمدتاً شامل متیلاسیون DNA، تغییرات پس از ترجمه هیستون‌ها و تنظیم RNA غیرکدکننده است. متیلاسیون DNA به طور معمول مانع از رونویسی می شود، در حالی که تغییرات هیستون می تواند اثرات پیچیده تری داشته باشد [24]. برنامه‌ریزی مجدد اپی ژنتیکی مونوسیت‌ها که با رسوب علائم کروماتین و تغییر وضعیت متیلاسیون DNA مشخص می‌شود، بیان ژن‌های پیش‌التهابی را ارتقا می‌دهد و سازمان‌دهی مجدد متابولیک زمینه‌ساز تغییرات طولانی‌مدت در پاسخ‌های ایمنی است [19]. واکسیناسیون BCG باعث ایجاد تغییرات هیستونی و برنامه‌ریزی مجدد اپی ژنتیکی در مونوسیت‌های انسانی در مکان‌های پروموتر ژن‌های کدکننده سیتوکین‌های التهابی مانند TNF- و IL می‌شود [16]. مونوسیت ها و ماکروفاژهای آموزش دیده برنامه ریزی مجدد عملکردی و اپی ژنتیکی را نشان دادند که منجر به افزایش تولید سایتوکاین های پیش التهابی IL{10}}، IL{11}} و TNF- و کموکاین ها شد و فاگوسیتوز و مرگ و میر را افزایش داد [25]. در عین حال، BCG همچنین سلول های NK را برای تولید سیتوکین های پیش التهابی مانند IL{15}} و IL{16}} [26] ارتقا می دهد. سیتوکین های پیش التهابی تولید شده توسط سلول ها، مانند TNF-، IL{20}} و IL{21}} پاسخ های التهابی موضعی و سیستمیک را هماهنگ می کنند. TNF- و IL{23}} به‌طور متوالی اندوتلیوم موضعی را فعال می‌کنند، باعث اتساع عروق می‌شوند، نفوذپذیری عروق را افزایش می‌دهند و امکان جذب پروتئین‌ها و لکوسیت‌های سرم را به محل عفونت می‌دهند. علاوه بر این، IL-1، همراه با IL-6، سلول‌های کبدی را برای تولید پروتئین‌های فاز حاد فعال می‌کند. این پروتئین ها مکمل را فعال می کنند و باعث فاگوسیتوز پاتوژن ها توسط ماکروفاژها و نوتروفیل ها می شوند [27]. علاوه بر این، افزایش انتشار نکروز تومور TNF- و IL{28}} ممکن است از سل و عفونت های ویروسی جلوگیری کند [21، 28]. کاهش در ویرمی بسیار با تنظیم مثبت IL{31}} [28] مرتبط بود. بهبود عملکرد نوتروفیل حداقل به مدت 3 ماه ادامه می یابد و با اصلاح اپی ژنتیکی هیستون 3 تری متیلاسیون لیزین 4 (H3K4me3) در کل ژنوم همراه است [29]. ماکروفاژها برای افزایش بیان گیرنده های مختلف تشخیص الگو (TLR4، CD206، و CD14) آموزش دیده اند. گیرنده های کموکاین (CCR2 و CXCR4)؛ و مولکول‌های تحریک‌کننده و/یا سیگنال‌دهنده (CD43، CD14، CD40) که با نشانگر بازسازی کروماتین H3K4me3 همبستگی دارند [30]. این گیرنده‌ها تحریک سلول‌های T، رگ‌زایی و بهبود زخم را تسهیل می‌کنند. سیتوکین های التهابی و کموکاین ها به عنوان بازیگران اصلی در پاسخ التهابی ذاتی ناشی از ایمنی، نقش کلیدی در دفاع میزبان در برابر عفونت میکروبی ایفا می کنند. سیتوکین ها و کموکاین های التهابی نقش مهمی در دفاع میزبان در برابر عفونت میکروبی ایفا می کنند [27، 31]. علاوه بر سلول‌های ایمنی ذاتی در بافت‌های محلی، ایمنی تمرین‌شده نیز در پیش‌سازهای میلوئیدی BM ایجاد می‌شود که منجر به مونوسیت‌هایی با پتانسیل ایمنی بالاتر و مدت طولانی‌تر می‌شود [21]. مطالعه اخیر بیشتر نشان داد که واکسیناسیون BCG از طریق برنامه ریزی مجدد ترانسکریپتومیک، اپی ژنومیک و عملکردی سلول های بنیادی خونساز، پیش سازها و مونوسیت ها باعث ایجاد ایمنی تمرین شده می شود [32]. BCG ممکن است ریزمحیط BM را تغییر دهد و منجر به تولید سیتوکین ها از طریق الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) شود که ممکن است به طور غیرمستقیم بر عملکرد سلول های بنیادی و پیش ساز خونساز تأثیر بگذارد [21]. BCG می‌تواند سلول‌های ایمنی ذاتی را برای تولید سیتوکین‌های بیشتر آموزش دهد، که IL{60}} تأثیر قوی بر میلوپوئز دارد [33]. IL{62}} ممکن است یک واسطه درون زا باشد که فعال سازی محیطی مونوسیت ها و ماکروفاژها توسط BCG را به برنامه ریزی مجدد عملکردی طولانی مدت در سطح پیش سازهای میلوئیدی مرتبط می کند.

شکل 2 BCG با اتصال به گیرنده های NOD2 باعث ایجاد ایمنی تمرین شده می شود. سپس مسیر Akt/mTOR برای تغییر متابولیک به گلیکولیز فعال می شود. BCG برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک و متابولیک سلول های ایمنی ذاتی را برای آموزش ایمنی ذاتی القا می کند. برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک و برنامه ریزی مجدد متابولیک بر یکدیگر تأثیر می گذارند. از طریق تعامل با سلول های بنیادی خونساز، یک اثر محافظتی طولانی مدت در برابر عفونت ایفا می کند. هنگامی که بدن دوباره توسط BCG تحریک شد، سلول‌ها پس از ایمن‌سازی تمرینی، فاکتورهای پیش‌التهابی بیشتری تولید کردند

برنامه ریزی مجدد متابولیک

گلیکولیز، فسفوریلاسیون اکسیداتیو و مسیرهای کاتابولیسم گلوتامین در سلول های تک هسته ای خون محیطی پس از تلقیح BCG تنظیم شد [19]. افزایش متابولیسم گلیکولیتیک در مونوسیت ها منجر به تغییر برنامه متابولیک سلولی از فسفوریلاسیون اکسیداتیو به گلیکولیز هوازی (اثر Warburg) می شود [18]. هنر و همکاران [19] نشان داد که ایمنی تمرین‌شده ناشی از BCG در مونوسیت‌ها با یک تغییر متابولیک به سمت گلیکولیز از طریق فعال‌سازی مسیر Akt/mTOR همراه بود. متابولیت ها نه تنها بسترهایی را برای بیوسنتز فراهم می کنند، بلکه پاسخ های ایمنی را از طریق مسیرهای سیگنال دهی و بیان ژن تنظیم می کنند [34]. اکثر متابولیت ها سوبستراها و کوفاکتورهای مهم برای فعالیت آنزیمی اپی ژنتیکی هستند. متابولیسم مهار شده می تواند تغییرات اپی ژنتیکی را در یک مدل ایمنی آموزش دیده در شرایط آزمایشگاهی معکوس کند، که منجر به کاهش پاسخ های سیتوکین پس از تحریک مجدد می شود [35]. افراد سالمی که متفورمین، مهارکننده هدف پستانداران گلیکولیز وابسته به راپامایسین مصرف می‌کنند، پس از تمرین از طریق کاهش علائم هیستون H3 لیزین 9 تری متیل (H3K9me3) پاسخ‌های ایمنی را کاهش داده‌اند [19].

برنامه های کاربردی بالقوه

پیشگیری و درمان سل

BCG 100 سال است که برای پیشگیری و درمان سل استفاده می شود، اما اثر BCG از فردی به فرد دیگر متفاوت است. برای کودکان، BCG عمدتا برای جلوگیری از سل منتشر استفاده می شود [36]. آزمایشی که از سال 1962 تا 1970 در اوگاندا انجام شد نشان داد که BCG یک اثر محافظتی عمده و پایدار بر جذام سل در اوایل دوران کودکی در این ناحیه دارد [37]. در سال‌های اخیر مشخص شده است که پس از تجویز BCG به نوزادان یا کودکان در سن مدرسه پس از آزمایش‌های دقیق توبرکولین، می‌توان از سل ریه پیشگیری کرد و به نظر می‌رسد اثر محافظتی سل مننژ و سل ارزن بیشتر از محافظت از ریه باشد. سل [38]. بنابراین، واکسیناسیون زودهنگام با BCG برای کاهش بروز این بیماری ها مفید است.

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد تومور

درمان سرطان

BCG همچنین می تواند در سرطان ها نقش داشته باشد. در سال 1959، اولد ال جی. و همکاران ثابت کرد که BCG اثر ضد توموری دارد [39]، و با القای اثرات تحریک ایمنی، پیشرفت تومور را کند کرد [40]. در سال 1976 مورالس آ و همکاران. برای اولین بار از BCG برای درمان سرطان مثانه سطحی استفاده کرد [41]. تا به حال، درمان BCG هنوز درمان استاندارد برای سرطان مثانه غیر مهاجم عضلانی است [42]. اگرچه این مطالعه نشان داد که درمان BCG روی سرطان مثانه باعث کیفیت خواب ضعیف در بیماران مبتلا به سرطان مثانه غیر مهاجم عضلانی می شود، اما اثربخشی BCG روی سرطان مثانه مثبت است [43]. مشخص شده است که سطح ایمنی آموزش دیده و اثر ضد توموری ممکن است با اصلاح BCG برای بیان سطح بالاتری از مولکول های کلیدی PAMP بهبود یابد [44]. این بیشتر کارایی BCG را در درمان سرطان مثانه ثابت می کند. علاوه بر این، BCG همچنین می تواند خطر ابتلا به ملانوم را کاهش دهد [45] اما در درمان بیماران مبتلا به ملانوم در مرحله III نیز استفاده می شود [46]. یک مطالعه اخیر نشان داد که BCG می تواند آپوپتوز سلول سرطانی معده و اتوفاژی را القا کند، لنفوسیت ها را فعال کند و فعالیت ضد توموری سلول های ایمنی را افزایش دهد [47]. علاوه بر این، واکسیناسیون اولیه BCG در کودکان با خطر کاهش سرطان ریه [48] و لوسمی [49] مرتبط است و واکسیناسیون اولیه BCG احتمالاً مرگ و میر تومور را کاهش می دهد [50]. مطالعه دیگری نشان داد که BCG ممکن است در برابر سرطان کلیه و سرطان پروستات کارایی داشته باشد [51]. مشاهده می شود که بررسی مکانیسم نقش BCG در درمان سرطان قابل توجه است.

اثرات ضد ویروسی

BCG می تواند اثر ضد ویروسی بر روی انواع ویروس ها داشته باشد. برای مثال، ثابت شده است که برنامه‌ریزی مجدد اپی ژنتیکی در سراسر ژنوم ناشی از BCG در مونوسیت‌ها از انسان در برابر عفونت‌های تجربی ناشی از سویه‌های واکسن ضعیف‌شده تب زرد محافظت می‌کند، که ممکن است برای عملکرد IL{4}} تولید شده توسط مونوسیت برای دستیابی به یک اثر محافظتی حیاتی باشد. 28]. از آنجایی که ایمنی بدن افراد مسن نسبت به جوانان درجات کاهش متفاوتی دارد، افراد مسن به راحتی توسط ویروس ها آلوده می شوند، بنابراین تلقیح BCG ممکن است یک انتخاب پیشگیری موثر باشد. این مطالعه نشان داده است که تلقیح سالمندان با BCG برای 3 ماه متوالی، یک بار در ماه، می تواند به طور قابل توجهی از عفونت حاد تنفسی آنها جلوگیری کند [52]. یک مطالعه تجربی موش نشان داد که BCG می‌تواند از عفونت‌های ویروس‌های مختلف DNA و RNA از جمله ویروس‌های تبخال و آنفولانزا جلوگیری کند [53]. علاوه بر این، در یک مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما، مشخص شد که واکسیناسیون BCG قبل از واکسیناسیون آنفولانزا می تواند به طور قابل توجهی دامنه واکنش و القای آنتی بادی را در برابر آنفولانزای همه گیر A(H1N1) به طور قابل توجهی بهبود بخشد و تلقیح BCG نیز می تواند تنظیم کند. تأثیر واکسن آنفولانزا بر توانایی تولید سیتوکین ها [54]. ظاهر این پدیده ممکن است به این دلیل باشد که BCG بر پاسخ هومورال و سلولی به واکسن آنفولانزا تأثیر می گذارد. هنگامی که واکسن آنفولانزا تجویز می شود، BCG در بدن نقش تقویت کننده خاصی را ایفا می کند که به عنوان یک کمکی عمل می کند و پاسخ ایمنی بدن به آنفولانزا را افزایش می دهد. علاوه بر این، BCG همچنین می‌تواند واکنش‌های هترولوگ در برابر واکسن‌های سم کزاز و ویروس فلج اطفال را افزایش دهد [55]. در یک مطالعه اخیر، واکسن نوترکیب BCG با قرار دادن ژن‌های BZLF1 و LMP2 ویروس‌های EB ساخته شد، واکسن rBCG بیان‌کننده دو ژن، سرکوب ایمنی آشکارا موثری را برای تومورهای ویروس EB مثبت نشان می‌دهد [56]، که ایده خوبی برای ادامه توسعه است. واکسن های ضد ویروسی موثرتر برای زگیل های معمولی و چربی کودکان، ایمونوتراپی موضعی BCG ممکن است یک انتخاب جدید، موثر و مطمئن باشد [57]. با این وجود، انواع مختلف زگیل ها پاسخ های متفاوتی به BCG دارند. یک مطالعه شاهد تصادفی دوسوکور نشان داد که تزریق داخل جلدی BCG در درمان زگیل های ویروسی تا حد معینی موثرتر است [58]. علاوه بر این، واکسیناسیون اولیه BCG ممکن است در تسکین سندرم بالینی و روند طولانی مدت آن زگیل مفید باشد [59]. به طور خلاصه زمان، نحوه و دوز واکسیناسیون BCG اثرات متفاوتی بر بیماری های مختلف دارد. بنابراین لازم است مکانیسم اختصاصی BCG برای پیشگیری از بیماری ها روشن شود. در سال‌های اخیر مشخص شده است که BCG پتانسیل زیادی در برابر بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ (COVID{24}}) دارد. ایمنی آموزش دیده ناشی از واکسیناسیون BCG در هنگام تولد ممکن است در برابر کووید مقاومت داشته باشد{25}} [60، 61]. اول، زمانی که افراد در معرض پاتوژن ها یا اجزای بیماری زا قرار می گیرند، می توانند ایمنی آموزش دیده ناشی از BCG را در بدو تولد تقویت کنند، که شبیه واکسیناسیون مجدد است، بنابراین در مقاومت نقش دارد. دوم، مقاومت آن ممکن است از طریق مهار تکثیر ویروس توسط BCG، که منجر به کاهش بار ویروسی و به دنبال آن کاهش التهاب و علائم شود، حاصل شود. با این حال، اثر محافظتی BCG در تجزیه و تحلیل دیگری یافت نشد [62]. به عبارت دیگر، اگرچه افراد با واکسن BCG تلقیح شدند، نتایج تجزیه و تحلیل ممکن است به دلیل ویژگی های مختلف جمعیت متفاوت باشد. ده BCG برای پیشگیری از کووید کافی نیست-19. از این رو، نقش BCG در COVID{32}} شواهد روشنی ندارد و تحقیقات بیشتری مورد نیاز است.

درمان بیماری های خود ایمنی

BCG همچنین ممکن است پتانسیل زیادی در برابر بیماری های خود ایمنی داشته باشد. مطالعات نشان داده اند که تلقیح BCG با کاهش هیپرگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 پیشرفته مرتبط است [63]. کاهش قند خون عمل مشترک کاهش تولید گلوکز و افزایش مصرف گلوکز است. واکسیناسیون BCG می تواند سطح هموگلوبین گلیکوزیله را تثبیت یا حتی کاهش دهد و TNF-القا شده مرگ سلول های T خود واکنش پذیر جزایر را تسریع می کند. علاوه بر این، تبدیل سیستماتیک متابولیسم گلوکز از فسفوریلاسیون اکسیداتیو به گلیکولیز هوازی، میزان استفاده بالایی از گلوکز را نشان داد. ده اثر ترکیبی مکانیسم های فوق می تواند به هدف کاهش سطح قند خون دست یابد. مشاهدات مدل‌های حیوانی دیابتی خودایمن با این موضوع مطابقت دارد که از آنجایی که BCG دارای اثر تعدیل‌کننده ایمنی است، احتمالاً با کاهش اتوآنتی‌بادی‌های مثبت GAD65 و IA{6}} در بیماران دیابتی جنوب هند مرتبط است [64]. علاوه بر این، در آزمایش موش، عفونت BCG می‌تواند از ایجاد آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی جلوگیری کند [65]. BCG همچنین می تواند پیشرفت مولتیپل اسکلروزیس را کاهش دهد و پیشرفت ضایعات مغزی را به تاخیر بیندازد [66]. مطالعات فوق نشان داده است که BCG نقش عمده ای در درمان بیماری های خودایمنی مغز ایفا می کند. جالب توجه است، یک مطالعه کوهورت نشان داد که BCG بر شیوع آسم، اگزما، یا گرمای گرده در دوره قاعدگی کودکان تأثیری ندارد. با این حال، واکسیناسیون نوزادان BCG با بروز کم آسم همراه است [67]. به نظر می رسد که این امر با سرکوب پاسخ ایمنی سلول های کمکی نوع T{12} ویژه آسم حاصل می شود. در عین حال، از آنجایی که BCG ممکن است ریزمحیط مغز استخوان را تغییر دهد، BCG ممکن است بلوغ سلول‌های ایمنی و تولید سیتوکین‌ها را در مراحل اولیه یا حتی در کل فرآیند تنظیم کند و در نتیجه به اثرات محافظتی طولانی‌مدت دست یابد. یک بررسی سیستماتیک به این نتیجه رسید که واکسیناسیون BCG ممکن است یک استراتژی پیشگیرانه اولیه موثر در برابر ایجاد حساسیت و بیماری های آلرژیک نباشد [68]. با این حال، هنوز مطالعه ای وجود دارد که نشان می دهد واکسیناسیون BCG در روزهای اولیه زندگی ممکن است با تنظیم فرآیند بلوغ ایمنی از آسم جلوگیری کند [69]. اگرچه شواهد روشنی برای اثر موثر BCG بر آسم وجود ندارد، اما ارزش مطالعه بیشتر برای روشن شدن ارزش BCG در سایر بیماری های خودایمنی را دارد.

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

سایر بیماری ها و عوارض جانبی احتمالی

BCG ممکن است اثرات خاصی بر بسیاری از بیماری های دیگر داشته باشد. به عنوان مثال، ایمونوتراپی BCG بر روی سرطان مثانه با کاهش قابل توجه خطر بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون ارتباط دارد [70] و BCG عفونت مالاریا را در بخشی از داوطلبان کاهش می دهد [71]. با کمال تعجب، شواهد کافی برای جلوگیری از مالاریا با واکسیناسیون BCG وجود ندارد [72، 73]. و BCG می تواند باعث پیشرفت بیماری های التهابی مزمن شود [74]. این نشان می دهد که ایمنی آموزش دیده اثرات مفیدی در درمان سرطان، ویروس ها و بیماری های خودایمنی دارد، اما ایمنی آموزش دیده نیز می تواند اثرات مضری داشته باشد. به طور خلاصه، اگرچه ادبیاتی وجود دارد که از اثر محافظتی ایمنی آموزش دیده ناشی از BCG در برخی موارد حمایت می کند، شواهد در مورد سایر عفونت ها و بیماری ها همیشه آنقدر قوی نیست.

نتیجه گیری

هنوز چیزهای زیادی برای یادگیری در مورد ایمنی آموزش دیده وجود دارد. اول، مکانیسم های ایمنی آموزش دیده باید عمیق تر مورد مطالعه قرار گیرد، از جمله مکانیسم های مولکولی و مسیرهای سیگنال دهی سلول های مختلف درگیر، و توضیح بیشتر در مورد برنامه ریزی مجدد متابولیک و فرآیندهای اپی ژنتیکی مورد نیاز است. دوم، برای تسهیل کاربرد آن در بیماری‌های بالینی بیشتر، لازم است تأثیر ایمن‌سازی آموزش‌دیده بر بیماری‌های مختلف روشن شود. در نهایت، حفاظت غیر اختصاصی ایمن سازی آموزش دیده می تواند برای توسعه نسل جدیدی از واکسن ها برای تحقق پتانسیل محافظت متقابل واکسن های مختلف استفاده شود.

منابع

1. Petrof SA، شعبه A. Bacillus Calmette-guérin (BCG): آزمایش بر روی حیوانات و ایمن سازی پیشگیرانه کودکان. Am J بهداشت عمومی ملل متحد. 1928؛ 18 (7): 843-64.

2. Netea MG، Domínguez-Andrés J، Barreiro LB، Chavakis T، Divangahi M، Fuchs E، Joosten LAB، van der Meer JWM، Mhlanga MM، Mulder WJM، و همکاران. تعریف ایمنی آموزش دیده و نقش آن در سلامت و بیماری. Nat Rev Immunol. 2020؛ 20 (6): 375-88.

3. Netea MG، Joosten LA، Latz E، Mills KH، Natoli G، Stunnenberg HG، O'Neill LA، Xavier RJ. ایمنی آموزش دیده: برنامه ای از حافظه ایمنی ذاتی در سلامت و بیماری. علوم پایه. 2016;352(6284):1098.

4. Ravenel M. La vaccination preventive contre la tuberculose par le "BCG." Am Publ Health Assoc. 1928؛ 18 (8): 1075.

5. Pearl R. در مورد روابط پاتولوژیک بین سرطان و سل. Proc Soc Exp Biol Med. 1928؛ 26 (1): 73-5.

6. Levine MI، Sackett MF. نتایج ایمن سازی BCG در شهر نیویورک. ریو توبرک هستم. 1946؛ 53:517-32.

7. فرگوسن آر جی، سیمز AB. واکسیناسیون BCG نوزادان هندی در ساسکاچوان. سل 1949؛ 30 (1): 5-11.

8. Rosenthal SR، Loewinsohn E، Graham ML، Liveright D، Thorne MG، جانسون V. واکسیناسیون BCG در خانواده های مبتلا به سل. Am Rev Respir Dis. 1961؛ 84:690-704.

9. Mackaness GB. اساس ایمونولوژیک مقاومت سلولی اکتسابی J Exp Med. 1964؛ 120 (1): 105-20.

10. Mackaness GB. تأثیر سلول‌های لنفوئیدی متعهد به ایمنی بر فعالیت ماکروفاژها در داخل بدن J Exp Med. 1969؛ 129 (5): 973-92.

11. Clark IA، Allison AC، Cox FE. محافظت از موش در برابر بابزیا و پلاسمودیوم با BCG. طبیعت. 1976؛ 259 (5541): 309-11.

12. Civil RH, Warren KS, Mahmoud AA. شرایط ایجاد مقاومت باسیل آرامت-گورین به عفونت با شیستوزوم مانسونی در موش. جی

13. دیس را آلوده کنید. 1978؛ 137 (5): 550-5. Bistoni F، Verducci G، Perito S، Vecchiarelli A، Puccetti P، Marconi P، Cassone A. تعدیل ایمنی توسط یک گونه کم حدت و جوانه زنی کاندیدا آلبیکنس شواهد دیگری برای فعال شدن ماکروفاژها به عنوان یکی از مکانیسم های موثر محافظت ضد عفونی غیر اختصاصی . J Med Vet Mycol. 1988؛ 26 (5): 285-99.

14. Garly ML، Martins CL، Bale C، Baldé MA، Hedegaard KL، Gustafson P، Lisse IM، Whittle HC، Aaby P. BCG اسکار و واکنش مثبت توبرکولین مرتبط با کاهش مرگ و میر کودکان در غرب آفریقا یک اثر مفید غیر اختصاصی BCG. واکسن 2003؛ 21:2782-90.

15. Netea MG، Quintin J، Van der Meer JW. ایمنی آموزش دیده: خاطره ای برای دفاع ذاتی میزبان. میکروب میزبان سلولی 2011؛ ​​9 (5): 355-61.

16. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et al. باسیل آرام تگورین از طریق برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی مونوسیت ها محافظت غیر اختصاصی وابسته به NOD در برابر عفونت مجدد را القا می کند. Proc Natl Acad Sci USA. 2012؛ 109 (43): 17537-42.

17. Saeed S، Quintin J، Kerstens HH، Rao NA، Aghajanirefah A، Matarese F، Cheng SC، Ratter J، Berentsen K، van der Ent MA، و همکاران. برنامه ریزی اپی ژنتیکی تمایز مونوسیت به ماکروفاژ و ایمنی ذاتی آموزش دیده علوم پایه. 2014;345(6204):1251086.

18. Cheng Sc، Quintin J، Cramer R، Shepardson K، Saeed S، Kumar V، Giamarellos-Bourboulis E، Martens J، Rao N، Aghajanirefah A، و همکاران. MTOR و HIF{3}}گلیکولیز هوازی را به عنوان پایه متابولیکی برای ایمنی آموزش دیده واسطه کردند. علوم پایه. 2014. https://doi.org/10.1126/science.1250684.

19. Arts RJW، Carvalho A، La Rocca C، Palma C، Rodrigues F، Silvestre R، Kleinnijenhuis J، Lachmandas E، Goncalves LG، Belinha A، و همکاران. مسیرهای ایمونومتابولیک در ایمنی آموزش دیده ناشی از BCG Cell Rep. 2016؛ 17 (10): 2562-71.

20. Mitroulis I, Ruppova K, Wang B, Chen LS, Grzybek M, Grinenko T, Eugster A, Troullinaki M, Palladini A, Kourtzelis I, et al. تعدیل پیش سازهای میلوپوئیز جزء جدایی ناپذیر ایمنی آموزش دیده است. سلول. 2018؛ 172 (1-2):147-161.e12.

21. Kaufmann E, Sanz J, Dunn JL, Khan N, Mendonca LE, Pacis A, Tzelepis F, Pernet E, Dumaine A, Grenier JC, et al. BCG سلول های بنیادی خونساز را برای ایجاد ایمنی ذاتی محافظ در برابر سل آموزش می دهد. سلول. 2018؛ 172 (1–2): 176–90.

22. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. ایمنی آموزش دیده: پیامدهای اثرات هترولوگ واکسیناسیون BCG Trans R Soc Trop Med Hyg. 2015؛ 109 (1): 29-35.

23. Zhang Q، Cao X. تنظیم اپی ژنتیکی پاسخ ایمنی ذاتی به عفونت. Nat Rev Immunol. 2019؛ 19 (7): 417-32.

24. Donohoe DR، Bultman SJ. متابولواپی ژنتیک: روابط متقابل بین متابولیسم انرژی و کنترل اپی ژنتیکی بیان ژن. J Cell Physiol. 2012؛ 227 (9): 3169-77.

25. کوئینتین جی، سعید اس، مارتنز JHA، Giamarellos-Bourboulis EJ، Ifrim DC، Logie C، Jacobs L، Jansen T، Kullberg BJ، Wijmenga C، و همکاران. عفونت کاندیدا آلبیکنس از طریق برنامه ریزی مجدد عملکردی مونوسیت ها در برابر عفونت مجدد محافظت می کند. میکروب میزبان سلولی 2012؛ 12 (2): 223-32.

26. Kleinnijenhuis J، Quintin J، Preijers F، Joosten LA، Jacobs C، Xavier RJ، van der Meer JW، van Crevel R، Netea MG. ایمنی آموزش دیده ناشی از BCG در سلول های NK: نقش محافظت غیر اختصاصی در برابر عفونت کلین ایمونول. 2014؛ 155 (2): 213-9.

27. Medzhitov R. شناخت میکروارگانیسم ها و فعال شدن پاسخ ایمنی. طبیعت. 2007؛ 449 (7164): 819-26.

28. Arts RJW، Moorlag S، Novakovic B، Li Y، Wang SY، Oosting M، Kumar V، Xavier RJ، Wijmenga C، Joosten LAB، و همکاران. واکسیناسیون BCG از طریق القای سیتوکین های مرتبط با ایمنی آموزش دیده در برابر عفونت ویروسی تجربی در انسان محافظت می کند. میکروب میزبان سلولی 2018؛ 23(1):89-100.e5.

29. Moorlag S, Rodriguez-Rosales YA, Gillard J, Fanucchi S, Theunissen K, Novakovic B, de Bont CM, Negishi Y, Fok ET, Kalafati L, et al. واکسیناسیون BCG باعث برنامه ریزی مجدد عملکردی طولانی مدت نوتروفیل های انسانی می شود. Cell Rep. 2020; 33 (7): 108387.

30. Jeljeli M، Riccio LGC، Doridot L، Chêne C، Nicco C، Chouzenoux S، Deletang Q، Allanore Y، Kavian N، Batteux F. ایمنی آموزش دیده فیبروز ناشی از التهاب را تعدیل می کند. Nat Commun. 2019؛ 10 (1): 5670.

31. Ishii KJ، Koyama S، Nakagawa A، Coban C، Akira S. میزبان گیرنده های ایمنی ذاتی و فراتر از درک عفونت های میکروبی. میکروب میزبان سلولی 2008؛ 3 (6): 352-63.

32. Cirovic B، de Bree LCJ، Groh L، Blok BA، Chan J، van der Velden W، Bremmers MEJ، van Crevel R، Handler K، Picelli S، و همکاران. واکسیناسیون BCG در انسان باعث ایجاد ایمنی آموزش دیده از طریق محفظه پیش ساز خونساز می شود. میکروب میزبان سلولی 2020؛ 28 (2): 322-34.

33. Dinarello CA. خانواده IL-1 و بیماری های التهابی. Clin Exp Rheumatol. 2002؛ 20 (5): S1-13.

34. Jha AK، Huang SC، Sergushichev A، Lampropoulou V، Ivanova Y، Loginicheva E، Chmielewski K، Stewart KM، Ashall J، Everts B، و همکاران. ادغام شبکه داده‌های متابولیک و رونویسی موازی، ماژول‌های متابولیکی را نشان می‌دهد که پلاریزاسیون ماکروفاژها را تنظیم می‌کنند. مصونیت. 2015؛ 42 (3): 419-30.

35. Bekkering S، Blok BA، Joosten LA، Riksen NP، van Crevel R، Netea MG. مدل تجربی در شرایط آزمایشگاهی ایمنی ذاتی آموزش دیده در مونوسیت های اولیه انسان کلین واکسن ایمونول. 2016؛ 23 (12): 926-33.

36. Trunz BB, Fine P, Dye C. اثر واکسیناسیون BCG بر مننژیت سلی دوران کودکی و سل میلیاری در سراسر جهان: یک متاآنالیز و ارزیابی مقرون به صرفه بودن. لانست. 2006؛ 367 (9517): 1173-80.

37. Stanley SJ، Howland C، Stone MM، Sutherland I. واکسیناسیون BCG کودکان در برابر جذام در اوگاندا: نتایج نهایی. جی هیگ (لند). 1981؛ 87 (2): 233-48.

38. Mangtani P، Abubakar I، Ariti C، Beynon R، Pimpin L، Fine PE، Rodrigues LC، Smith PG، Lipman M، Whiting PF، و همکاران. حفاظت با واکسن BCG در برابر سل: مروری سیستماتیک از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده Clin Infect Dis. 2014؛ 58 (4): 470-80.

39. Old LJ، Clarke DA، Benacerraf B. اثر عفونت باسیلوس آرامت-گورین بر تومورهای پیوندی در موش. طبیعت. 1959؛ 184 (5): 291-2.

40. Han RF، Pan JG. آیا باسیل داخل مثانه Calmette-guérin می تواند عود را در بیماران مبتلا به سرطان مثانه سطحی کاهش دهد؟ متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده اورولوژی. 2006؛ 67 (6): 1216-23.

41. Morales A, Eidinger D, Bruce A. bacillus intracavitary calmette-guerin در درمان تومورهای سطحی مثانه. جی اورول. 1976؛ 116 (2): 180-3.

42. لارسن ES، Joensen UN، Poulsen AM، Goletti D، Johansen IS. ایمونوتراپی باسیلوس Calmette-guérin برای سرطان مثانه: مروری بر جنبه های ایمنی، اثرات بالینی و عفونت های BCG. APMIS. 2020؛ 128 (2): 92-103.

43. Miyake M، Nishimura N، Oda Y، Owari T، Hori S، Morizawa Y، Gotoh D، Nakai Y، Anai S، Torimoto K، و همکاران. بدتر شدن کیفیت خواب ناشی از باسیل داخل مثانه آرامت-گورین در بیماران مبتلا به سرطان مثانه مهاجم غیر عضلانی: ارزیابی پیامد عملکردی بر اساس بررسی پرسشنامه و اکتیوگرافی. حمایت از سرطان 2022؛ 30 (1): 887-95.

44. سینگ AK، پراهارج ام، لومباردو KA، یوشیدا تی، ماتوسو A، باراس AS، ژائو L، Srikrishna G، Huang J، Prasad P، و همکاران. مهندسی مجدد BCG با بیان بیش از حد چرخه ای دی-AMP، ایمنی تمرین شده را تقویت می کند و اثربخشی بهتری را در برابر سرطان مثانه نشان می دهد. Nat Commun. 2022؛ 13 (1): 878.

45. Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher C, Lambert D, Shafr R, et al. ارتباط معکوس بین ملانوما و واکسیناسیون های قبلی علیه سل و آبله: نتایج مطالعه FEBIM. J Invest Dermatol. 2002؛ 119 (3): 570-5.

46. ​​Sfakianos JP, Salome B, Daza J, Farkas A, Bhardwaj N, Horowitz A. Bacillus calmette-guerin (BCG): مبارزه آن با عوامل بیماری زا و سرطان. اورول اونکول. 2021؛ 39 (2): 121-9.

47. Yao K، Wang W، Li H، Lin J، Tan W، Chen Y، Guo L، Lin D، Chen T، Zhou J، و همکاران. Bacillus Calmette guérin (BCG) لنفوسیت ها را برای ترویج اتوفاژی و آپوپتوز سلول های MGC{1}} سرطان معده فعال می کند. سلول مول بیول. 2018؛ 64 (6): 11-6.

48. Usher NT، Chang S، Howard RS، Martinez A، Harrison LH، Santosham M، Aronson NE. ارتباط واکسیناسیون BCG در دوران کودکی با تشخیص سرطان بعدی: یک 60- سال پیگیری یک کارآزمایی بالینی. JAMA Netw Open. 2019؛ 2 (9): e1912014.

49. Morra M, Kien N, Elmaraezy A, Abdelaziz O, Elsayed A, Halhouli O, Montasr A, Vu T, Ho C, Foly A, et al. واکسیناسیون اولیه در برابر لوسمی دوران کودکی محافظت می کند: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. Sci Rep. 2017؛ 7 (1): 15986.

50. Biering-Sørensen S، Aaby P، Napirna BM، Roth A، Ravn H، Rodrigues A، Whittle H، Benn CS. کارآزمایی تصادفی شده کوچک در بین کودکان کم وزن که در اولین تماس با مرکز بهداشت واکسن باسیل Calmette-guérin دریافت می‌کنند. Pediatr Infect Dis J. 2012؛ 31 (3): 306-8.

51. گاندی NM، مورالس A، Lamm DL. ایمونوتراپی باسیلوس Calmette-guérin برای سرطان دستگاه تناسلی. BJU Int. 2013؛ 112 (3): 288-97.

52. Wardhana DE، Sultana A، Mandang V، Jim E. اثربخشی واکسیناسیون باسیلوس آرامت-گورین برای پیشگیری از عفونت حاد دستگاه تنفسی فوقانی در سالمندان. Acta Medica Indonesiana. 2011؛ ​​43 (3): 185-9

53. Moorlag S، Arts RJW، van Crevel R، Netea MG. اثرات غیر اختصاصی واکسن BCG بر عفونت های ویروسی. Clin Microbiol Infect. 2019؛ 25 (12): 1473-8.

54. Leentjens J، Kox M، Stokman R، Gerretsen J، Diavatopoulos DA، van Crevel R، Rimmelzwaan GF، Pickkers P، Netea MG. واکسیناسیون BCG ایمنی زایی واکسیناسیون بعدی آنفولانزا را در داوطلبان سالم افزایش می دهد: یک مطالعه آزمایشی تصادفی و کنترل شده با دارونما. J Infect Dis. 2015؛ 212 (12): 1930-8.

55. Libraty DH، Zhang L، Woda M، Acosta LP، Obcena A، Brion JD، Capeding RZ. واکسیناسیون BCG نوزادان با افزایش پاسخ ایمنی T-helper 1 به واکسن های هترولوگ نوزاد مرتبط است. آزمایشات واکسینول 2014؛ 1:31-5.

56. Xue QJ، Yu HX، Liu A، Wang H، Li YQ، Chen T، Wang QL. اثر مهاری rBCG بر تومورهای مثبت ویروس EB با استفاده از ژن همجوشی ویروس EB. Appl Microbiol Biotechnol. 2022؛ 106 (1): 185-95.

57. Salem A, Nofal A, Hosny D. درمان زگیل های معمولی و صفحه ای در کودکان با باسیل موضعی زنده آرامت-گورین. درماتول کودکان. 2013؛ 30 (1): 60-3.

58. Podder I، Bhattacharya S، Mishra V، Sarkar TK، Chandra S، Sil A، Pal S، Kumar D، Saha A، Shome K، و همکاران. ایمونوتراپی در زگیل های ویروسی با واکسن باسیل داخل جلدی آرامت-گورین در مقابل مشتق پروتئین خالص شده با توبرکولین داخل جلدی: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده دوسوکور که اثربخشی و ایمنی را در یک مرکز مراقبت های عالی در شرق هند مقایسه می کند. هندی J Dermatol Venereol Leprol. 2017؛ 83 (3): 411.

59. Ristori G، Romano S، Cannoni S، Visconti A، Tinelli E، Mendozzi L، Cecconi P، Lanzillo R، Quarantelli M، Buttinelli C، و همکاران. اثرات باسیل آرامت گورین پس از اولین رویداد دمیلینه کننده در CNS. عصب شناسی. 2014؛ 82 (1): 41-8.

60. Covian C، Retamal-Diaz A، Bueno SM، Kalergis AM. آیا واکسیناسیون BCG می تواند ایمنی آموزش دیده محافظتی برای SARS-CoV-2 ایجاد کند؟ جلو ایمونول. 2020. https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.00970.

61. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. واکسیناسیون باسیل اجباری Calmette-guérin (BCG) منحنی های چاق شده برای گسترش COVID را پیش بینی می کند-19. Sci Adv. 2020؛ 6 (32): 1463.

62. Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Peters B. عدم وجود شواهد برای محافظت از واکسن BCG در برابر کووید شدید-19. Proc Natl Acad Sci USA. 2020؛ 117 (41): 25203-4.

63. Kühtreiber WM، Tran L، Kim T، Dybala M، Nguyen B، Plager S، Huang D، Janes S، Defusco A، Baum D، و همکاران. کاهش طولانی مدت هیپرگلیسمی در دیابت نوع 1 پیشرفته: ارزش گلیکولیز هوازی القایی با واکسیناسیون BCG واکسن های NPJ 2018. https://doi.org/10.1038/ s41541-018-0062-8.

64. Sanjeevi CB، Das AK، Shtauvere-Brameus A. BCG واکسیناسیون و آنتی بادی های GAD65 و IA{3}} در دیابت خود ایمنی در جنوب هند. ان NY Acad Sci. 2002؛ 958:293-6.

65. Lee J, Reinke EK, Zozulya AL, Sandor M, Fabry Z. Mycobacterium bovis bacilli Calmette-guérin در CNS انسفالومیلیت خودایمنی تجربی و پاسخ های Th17 را به روشی مستقل از IFN-گاما سرکوب می کند. جی ایمونول. 2008؛ 181 (9): 6201-12.

66. Faustman DL، Wang L، Okubo Y، Burger D، Ban L، Man G، Zheng H، Schoenfeld D، Pompei R، Avruch J، و همکاران. کارآزمایی بالینی تصادفی شده و کنترل شده اثبات مفهوم باسیلوس-کالمت-گورین برای درمان طولانی مدت دیابت نوع 1. PLoS ONE. 2012؛ 7 (8): e41756.

67. مارک GB، Ng K، Zhou J، Toelle BG، Xuan W، Belousova EG، Britton WJ. تأثیر واکسیناسیون BCG نوزادان بر آتوپی و آسم در سنین 7 تا 14 سال: یک مطالعه کوهورت تاریخی در جامعه ای با شیوع بسیار کم عفونت سل و شیوع بالای بیماری آتوپیک. J Allergy Clin Immunol. 2003؛ 111 (3): 541-9.

68. Arnoldussen DL، Linehan M، شیخ A. واکسیناسیون BCG و آلرژی: یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز. J Allergy Clin Immunol. 2011؛ ​​127 (1): 246-53.

69. El-Zein M، پدر و مادر ME، Benedetti A، Rousseau MC. آیا واکسیناسیون BCG از ایجاد آسم در دوران کودکی محافظت می کند؟ مروری سیستماتیک و متاآنالیز مطالعات اپیدمیولوژیک. Int J Epidemiol. 2010؛ 39 (2): 469-86.

70. Klinger D, Hill BL, Barda N, Halperin E, Gofrit ON, Greenblatt CL, Rappoport N, Linial M, Bercovier H. ایمونوتراپی سرطان مثانه توسط BCG با کاهش قابل توجه خطر بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون مرتبط است. واکسن ها. 2021؛ 9 (5): 491.

71. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, Van Gemert GJ, Van de VegteBolmer M, Teelen K, Hermsen CC, Arts RJW, Behet MC, et al. نتایج عفونت کنترل شده مالاریا انسانی پس از واکسیناسیون BCG Nat Commun. 2019؛ 10 (1): 874.

72. Witschkowski J, Behrends J, Frank R, Eggers L, von Borstel L, Hertz D, Mueller AK, Schneider BE. BCG محافظت کوتاه مدت از مالاریا مغزی تجربی در موش ها را فراهم می کند. واکسن ها. 2020؛ 8 (4): 745.

73. Rodrigues A, Schellenberg JA, Roth A, Benn CS, Aaby P, Greenwood B. واکسیناسیون مجدد با واکسن bacillus calmette-Guerin (BCG) عوارض مالاریا را در کودکان آفریقایی کاهش نمی دهد. Trop Med Int Health. 2007؛ 12 (2): 224-9.

74. Li X، Wang H، Yu X، Saha G، Kalafati L، Ioannidis C، Mitroulis I، Netea MG، Chavakis T، Hajishengallis G. آموزش ایمنی ذاتی ناسازگارانه میلوپوئز بیماری های التهابی را پیوند می دهد. سلول. 2022؛ 185: 1709-27.