اسیدهای صفراوی عوامل مهمی در AKI مرتبط با بیماری کبد هستند: CON

برای اطلاعات بیشتر. مخاطبdavid.wan@wecistanche.com

هنگامی که پاسخ روشن به یک سوال علمی گریزان است، گاهی اوقات ارزش دارد که موضعی مخالف داشته باشید و مفروضات اصلی خود را زیر سوال ببرید. اگر قبل از نوشتن این مقاله می‌پرسیدید که آیا فکر می‌کردیم نفروپاتی گچ صفراوی «واقعی» است، به «احتمالاً» پاسخ می‌دادیم. 1) عدم وجود ارتباط واضح دوز-پاسخ بین هیپربیلی روبینمی وآسیب کلیه؛ (2) فقدان مدلسازی تجربی متقاعد کننده که بیلی روبین را در پاتوژنز دخیل می کندآسیب کلیه; و (3) فعل و انفعالات انرژی زیستی اسیدهای صفراوی نشان می دهد که توضیحات متناوب (و بالقوه پیچیده تر) برای این مشاهدات بافت شناسی محتمل تر است.

برای اطلاعات بیشتر در مورد سیستانچ روی این لینک کلیک کنید

دفع کلیه محصولات تجزیه بیلی روبین پدیده ای است که به خوبی توصیف شده است. به طور معمول، بیلی روبین به اوروبیلینوژن بی رنگ متابولیزه می شود که واقعاً دفع می شود. با این حال، در شرایطی که سطح سرمی افزایش می یابد، بیلی روبین نیز از طریق ادرار دفع می شود و رنگ تیره آن را ایجاد می کند. شکی نیست که گچ های رنگ آمیزی شده با بیلی روبین را می توان از نظر بافت شناسی در بیماران مبتلا به سیروز و AKI تشخیص داد، همانطور که در مجموعه های کالبد شکافی متعدد (1،2) توضیح داده شده است. با این حال، فقدان ارتباط اپیدمیولوژیک متقاعد کننده بین این یافته پاتولوژیک و AKI بالینی برای حمایت از نقش آن به عنوان یک مکانیسم مسبب آسیب وجود دارد. برای شروع، هیپر بیلی روبینمی در سیروز جبران نشده به طور باورنکردنی شایع است، با این حال گزارش هایی از نفروپاتی گچ صفراوی در سطح گزارش مورد وجود دارد (3،4). از آنجایی که AKI در این شرایط بسیار شایع است (5)، می توان انتظار داشت که حداقل یک رابطه دوز-پاسخ بین بیلی روبین سرم، دفع بیلی روبین و عملکرد کلیه در سطح جمعیت وجود داشته باشد، اما چنین داده هایی وجود ندارد. علاوه بر این، تعداد کمی از گزارش‌های موردی موجود از نفروپاتی گچ صفرا، از سری کالبد شکافی ناشی می‌شوند، که در معرض سوگیری انتخابی از پیش احساس‌های فنوتیپی غیرمعمول یا شدید بیماری هستند و ممکن است توسط مصنوعات آماده‌سازی پس از مرگ به خطر بیفتند.

به دلیل خطر خونریزی، تنها چند سری از موارد وجود داردکلیه بومیبیوپسی در جمعیت های سیروزی بزرگترین سری بیوپسی کلیه بومی درکبدکاندیدهای پیوند، انجام شده توسط Wadeiet al.، پارانشیم کلیه 128 بیمار را که سیروز داشتند و گچ صفرا را به عنوان یک ویژگی بافت شناسی بارز گزارش نکردند، بررسی کردند. در واقع، افزایش بیلی روبین سرم به طور کلی با آسیب کمتری توبولو بینابینی همراه بود. ارتباط بین بیلی روبین سرم و عملکرد کلیه در جمعیت های غیرسیروتیک در بهترین حالت مختلط است، با مطالعات متعدد حتی گزارش شده که بیلی روبین سرم بالاتر با eGFR همبستگی مثبت دارد (7-9). ممکن است این ارتباط ثانویه به سوپراکسید مهارکننده بیلی روبین باشد که منجر به افزایش دسترسی زیستی کلیوی به اکسید نیتریک و افزایش جریان خون کلیوی می شود (10).

اگر بیلی روبین و قالب‌های صفراوی واقعاً نفروتوکسیک بودند، باید مدل‌های تجربی وجود داشته باشد که از پیوند مکانیکی بینمحصولات صفراوی اضافی و آسیب کلیه. آنچه مورد نیاز است، شواهدی از AKI است که صرفاً با افزایش بیلی روبین مرتبط است، بدون عارضه نارسایی حاد یا مزمن کبد، و توهین‌های چندعاملی کلیوی همخوانی خود. با این حال، این نیز در ادبیات غایب است. ما هیچ مطالعه حیوانی را نمی شناسیم که در آن تزریق بیلی روبین اگزوژن یا اسیدهای صفراوی منجر به حضور قالب های بیلی روبین، آسیب بافتی توبولی و افزایش دفع کلیوی چنین محصولاتی شود تا یک روایت مکانیکی قانع کننده را به هم پیوند دهد. برعکس، مطالعات متعدد نشان داده اند که افزایش سطح بیلی روبین سرم، که از طریق دستکاری ژنتیکی یا انفوزیون داخل وریدی یا داخل صفاقی به دست می آید، در برابر AKI محافظت می کند. هم اکسیژناز{0}} به عنوان یک پاسخ تطبیقی ​​و محافظتی به آسیب بافت القا می شود. یکی از مکانیسم‌هایی که به‌واسطه آن فرض می‌شود این حفاظت رخ می‌دهد، از طریق تجزیه هم اکسیژناز-1 هم به بیلی‌وردین و متعاقباً به بیلی‌روبین است که دارای اثرات ضد آپوپتوز و آنتی‌اکسیدانی قوی است. آدین و همکاران از شستشوی بیلی روبین قبل از یک دوره 20-دقیقه ای ایسکمی گرم در مدل کلیه موش صحرایی جدا شده و پرفیوژن برای بررسی پتانسیل بیلی روبین برای محافظت عصبی استفاده کرد (11). درمان بیلی روبین در مقایسه با گروه شاهد منجر به بهبود قابل توجهی در مقاومت عروق کلیوی، برون ده ادرار، GFR، عملکرد لوله‌ای و یکپارچگی میتوکندری پس از آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد (IRI) شد و اثرات مفید آن وابسته به دوز بود که شواهد قوی ارائه می‌کرد. از علیت مطالعه بعدی نشان داد که انفوزیون داخل وریدی بیلی روبین قبل و بعد از IRI در موش‌های Sprague-Dawley منجر به بهبود وابسته به دوز در کراتینین سرم پس از IRI و تمایل به حفظ توبول‌های پروگزیمال قشر مغز در موش‌هایی شد که دوز بالاتری از بیلی روبین دریافت کردند (12). ).

او و همکاران با بررسی برهمکنش بین بیلی روبین بالا و نفروتوکسین ها، موش هایی را که در معرض سیکلوسپورین قرار گرفته بودند، با و بدون پیش درمانی با بیلی روبین مطالعه کردند (13). در بازوی تجربی، انفوزیون داخل صفاقی بیلی روبین منجر به افزایش 30- برابری غلظت سرمی شد. در مقایسه با گروه کنترل، موش‌های تحت درمان با بیلی روبین سطوح ادراری به طور قابل‌توجهی پایین‌تر از مولکول آسیب کلیوی{3}} و گرایش قوی به سمت لیپوکالین مرتبط با نوتروفیل ژلاتیناز پس از قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین داشتند. از نظر بافت‌شناسی، موش‌های تحت درمان با بیلی روبین به طور قابل‌توجهی باعث کاهش آرتریولوپاتی آوران، فیبروز توبولو بینابینی، آسیب لوله‌ای و تعداد قابل توجهی کمتر سلول‌های توبول پروگزیمال آپوپتوز شده بودند. در کشت سلولی، قرار گرفتن در معرض بیلی روبین به طور قابل توجهی تولید گونه های اکسیژن فعال درون سلولی را کاهش داد. موش‌های گان، کمبود آنزیم یوریدین دی فسفات گلوکورونیل ترانسفراز، توسط باراباس و همکاران استفاده شدند. برای بررسی اثرات in vivo هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه بر سمیت کلیوی سیس پلاتین (14). این مدل بسیار مهم است زیرا اثرات افزایش بیلی روبین را به تنهایی، خارج از هر گونه آسیب یا مداخله دیگری ارزیابی می کند. افزایش بیلی روبین سرم در مقایسه با موش‌های صحرایی هموزیگوت گان در روز 5، اثر محافظتی نفرو، با BUN و کراتینین به طور قابل‌توجهی پایین‌تر داشت. اگرچه مکانیسمی که به موجب آن بیلی روبین باعث محافظت از نفرو می شود کاملاً مشخص نیست، پیشنهاداتی وجود دارد که مربوط به تعادل طرفدار/ضد التهابی اسیدهای صفراوی است که بر استرس اکسیداتیو سیستمیک در بخش عروقی تأثیر می گذارد (15).

بستن مجرای صفراوی مشترک (CBDL) در موش‌ها و موش‌ها یک مدل کلاسیک از بیماری انسدادی مرحله پایانی کبد است که در آن افزایش بیلی روبین سرم و پارامترهای عملکرد غیرطبیعی کلیه مشاهده می‌شود و AKI کمی پس از شروع فیبروز کبدی رخ می‌دهد (16). اگر ارتباط بین بیلی‌روبین و نمک‌های صفراوی با AKI به طور صریح علتی باشد، این باید یک مدل مکانیکی صرفاً برای تکرار نفروپاتی صفراوی ادعایی ذکر شده در کالبد شکافی باشد. با این حال، بررسی بافت‌شناسی پارانشیم کلیوی این حیوانات در هنگام قربانی کردن، ساختار لوله‌ای نسبتاً حفظ شده را نشان می‌دهد، و دوباره، گچ‌های صفراوی اغلب وجود ندارند، به خصوص در اوایل جدول زمانی مدل، زمانی که شواهدی از AKI در سرولوژی یا از طریق اندازه‌گیری GFR ذکر شده است. کرونوس و همکاران تغذیه حیوانات با اسید نورورسودئوکسی کولیک (و نه DCA)، یک اسید صفراوی مزدوج که تصور می‌شود برهمکنش‌های سلولی بیوانرژیک مطلوبی را ترویج می‌کند (17). اگرچه آنها شواهدی از آسیب پارانشیم کلیه را در 8 هفته توصیف کردند که توسط DCA بهبود نیافته بود، اما درجه آسیب بافتی کاملاً خفیف بود و با تاخیر طولانی بین شروع AKI (معمولاً در عرض 1-2 هفته صفرا) مخدوش شد. بستن مجرا) و بررسی بافت در زمان قربانی شدن 8 هفته بعد. یافته‌های آن‌ها می‌تواند با تعاملات بیوانرژیک سیستمیک UDCA توضیح داده شود که یک اثر حفاظتی از نو ایجاد می‌کند، یا به سادگی ممکن است پس از مدت زمان طولانی پس از یک حمله غیرقابل برگشت کبدی، این حیوانات درجاتی از آسیب کلیوی ایسکمیک ایجاد کنند. نادر شدن منتشر بستر شریان کلیوی پس از CBDL در موش نشان داده شده است (شکل 1) و ممکن است به خودی خود باعث ایجاد آسیب لوله ای و فیبروز شود. موش‌های CBDL همچنین به نفریت بینابینی مبتلا هستند، اما این تشخیص بر اساس مشاهده واقعی سلول‌های التهابی حاد نبود، بلکه بیشتر بر اساس تشخیص افزایش بیان VCAM موضعی و نشانگر ماکروفاژی F4/80 در هر دو بود. بینابینی و گلومرول ها (18). تا جایی که هیپربیلی روبینمی در اختلال عملکرد کلیوی نقش دارد، ممکن است این به دلیل سمیت مستقیم لوله ای نباشد، بلکه از طریق اختلال در همودینامیک کلیوی و سیستمیک باشد. نشان داده شده است که افزایش بیلی روبین اثرات یونوتروپیک و کرونوتروپیک منفی بر قلب دارد که گاهی اوقات به عنوان "قلب یرقان" شناخته می شود. کاهش غلظت اسید صفراوی روده ای به افزایش جابجایی باکتریایی و اندوتوکسمی سیستمیک، ایجاد اتساع عروقی اسپلانکنیک و سیستمیک، کاهش حجم موثر گردش خون و هیپوپرفیوژن کلیوی کمک می کند (19). هر دوی این مکانیسم ها ممکن است در ایجاد آزوتمی پیش کلیوی و نکروز حاد توبولی ایسکمیک (ATN) نقش داشته باشند و باعث ایجاد AKI بدون هیچ گونه نقش بیماریزای مستقیم لوله ای برای بیلی روبین، نمک های صفراوی یا گچ می شوند.

با این حال، اگر قرار نیست کست های بیلی روبین به عنوان علت در AKI دخیل باشند، پس چگونه می توان وجود چنین قالب هایی را در سری کالبد شکافی و معمولاً در ارزیابی میکروسکوپی ادرار بیماران مبتلا به هیپربیلی روبینمی و AKI توضیح داد؟ شرایط بالینی مرتبط با افزایش قابل توجه سطح بیلی روبین سرم نیز اغلب توسط AKI به شکل ATN پیچیده می شود. در شرایط هیپربیلی روبینمی، کلیه ها به طور چشمگیری پاکسازی بیلی روبین را از طریق افزایش ترشح از طریق یک انتقال دهنده املاح آلی افزایش می دهند. هنگامی که قالب های دانه ای که مشخصه ATN هستند در حضور بیلی روبین از لوله ها عبور می کنند، رنگ می گیرند. پس جای تعجب نیست که استفاده از رنگ هال یا فوشه، "گچ گیری های بیلی روبین" را در چنین بیمارانی با ATN شناسایی کند. در واقع، هر چه درجه ATN نامرتبط بیشتر باشد، احتمال بیشتری وجود دارد که گچ های رنگ آمیزی شده با بیلی روبین وجود داشته باشد، چه در معاینه میکروسکوپ ادرار و چه از طریق بیوپسی یا کالبد شکافی. علاوه بر این، کاهش فیلتر در شرایط هیپوپرفیوژن و AKI، هم تشکیل گچ را افزایش می‌دهد و هم زمان انتقال لوله‌ای آن‌ها را طولانی‌تر می‌کند و احتمال مشاهده آن‌ها در بیوپسی یا کالبد شکافی را افزایش می‌دهد (21). با این حال، اینکه آیا ATN در این بیماران به دلیل سمیت لوله‌ای بیلی‌روبین و نمک‌های صفراوی است یا به دلیل قالب‌های بیلی‌روبین بیماری‌زای منحصربه‌فرد، یا اینکه رنگ‌آمیزی گچ‌های دانه‌دار صرفاً پس از آسیب دیدگی دوباره تزئین می‌شود و وجود آن کاملاً مشخص نیست. چنین گچ‌هایی به هیچ وجه برای مقصر بودن آسیب‌شناسی قابل قبول نیست. همان سردرگمی اجتناب ناپذیر در مورد مرغ و تخم مرغ هنگام ارزیابی اهمیت ارتباط شناخته شده بین افزایش سطح اسیدهای صفراوی ادرار و AKI وجود دارد. پس از فیلتر کردن، اسیدهای صفراوی معمولاً از طریق یک انتقال دهنده فعال Na + اسید صفراوی، ناقل اسید صفراوی وابسته به سدیم آپیکال، در لوله پیچ خورده پروگزیمال دوباره جذب می شوند که منجر به دفع کسری تنها 1 درصد -2 درصد می شود (22). با این حال، در شرایط کلستاز، این کاهش تنظیم می شود و پاکسازی اسید صفراوی افزایش می یابد (23). به طور بحرانی، در حضور آسیب لوله پروگزیمال، فعالیت تقریباً همه حمل‌کننده‌های محلی به خطر می‌افتد و در آسیب شدید مرتبط با کندن مرز برس، عملاً غیرعملکردی می‌شود. بنابراین، آسیب لوله پروگزیمال، همانطور که با ATN ثانویه به دلایل بی‌شماری رایج در بیماری‌های کبدی دیده می‌شود، سطح اسید صفراوی ادراری را افزایش می‌دهد و تلاش‌ها برای توصیف آسیب به عنوان ثانویه افزایش‌های گفته شده ناامیدکننده است. استدلالات علیه اسیدهای صفراوی به عنوان عوامل مهم AKI مرتبط با بیماری کبد در جدول 1 خلاصه شده است.

مهم است که به یاد داشته باشید تلاش های بالینی برای تشخیص باید در خدمت بهینه سازی درمان بیمار باشد. بیماران مبتلا به سیروز و AKI از نظر پزشکی پیچیده هستند و طبق تعریف، از نارسایی ارگان های چند سیستمی رنج می برند. اغلب اوقات، بیش از یک ضایعه کلیوی وجود دارد و بیماران به ندرت در دسته‌های تشخیصی مشخص قرار می‌گیرند. چیزهای زیادی باقی مانده است تا در مورد تأثیر بیلی روبین و اسیدهای صفراوی بر عملکرد کلی اندام و همودینامیک بدانیم، و این احتمال وجود دارد که در برخی از بیماران، نفروپاتی صفراوی ممکن است مستقیماً به AKI چند عاملی کمک کند، به ویژه در بیماران با آسیب کلستاتیک شدید و مشخص. افزایش بیلی روبین (24،25). با این حال، وجود گچ بر روی میکروسکوپ ادرار در بیماران مبتلا به سیروز و AKI، چه رنگ‌آمیزی صفرا داشته باشد یا نباشد، مدرکی نیست که نشان دهد افزایش کراتینین اساساً به دلیل آسیب ساختاری است، و همچنین وجود یا عدم وجود آن را نشان نمی‌دهد. یکپارچگی لوله ای حفظ شده درمان بیمارانی که عملکرد لوله‌ای کلیوی باقی‌مانده دارند که از هیپوپرفیوژن و آسیب همودینامیک رنج می‌برند (مانند AKI پیش‌کلیوی و سندرم کبدی) باید بر بازگرداندن این پرفیوژن از طریق افزایش حجم، اقدامات مراقبت‌های حمایتی و (در صورت لزوم) منقبض‌کننده‌های عروق splanchnic متمرکز شود. اگرچه غفلت تاریخی هیپربیلی روبینمی به عنوان یک عامل کمک کننده به AKT مایه تاسف است، اما باید مراقب بود که با لنگر انداختن تشخیصی به یک مقصر و نادیده گرفتن سایر مکانیسم‌های بالقوه قابل درمان به آسانی، پتانسیل سوء مدیریت گسترش نیابد.آسیب کلیه