استراتژی های دوز Tigecycline در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Ⅲ بحرانی

برای کسب اطلاعات بیشتر لطفا تماس بگیریدdavid.wan@wecistanche.com

چکیده: این مطالعه به بررسی قرار گرفتن در معرض تیژوسیکلین دربه شدت بیماربیماران از دیدگاه فارماکوکینتیک جمعیت برای حمایت از دوز منطقی در بیماران بخش مراقبت های ویژه (ICU) با نارسایی حاد و مزمن کبد. مجموعه داده بالینی از 39 بیمار به عنوان پایه ای برای توسعه یک مدل فارماکوکینتیک جمعیت خدمت کرده است. ترخیص کالا از گمرک تیژسیکلین معمولی به شدت کاهش یافت (8.6 L / ساعت) در مقایسه با سایر جمعیت ها. مدل های مختلف بر اساس متغیرهای کمکی مرتبط با عملکرد کبد و کلیه توسعه داده شد. شبیه‌سازی‌های مونت کارلو برای هدایت تنظیم‌های دوز با پیش‌بینی‌کننده‌ترین متغیرهای کمکی استفاده شد: امتیاز Child-Pugh، بیلی روبین کل، و نمره MELD. بهترین متغیر کمکی که منجر به کاهش دوز به ۲۵ میلی‌گرم در ۱۲ ساعت می‌شد، نمره C Child-Pugh بود، در حالی که بیماران با نمره Child-Pugh A/B دوز استاندارد ۵۰ میلی‌گرم در ۱۲ ساعت را دریافت کردند. توجه داشته باشید، منطقه حالت پایدار 24 ساعته تحت محدوده منحنی غلظت در مقابل زمان (AUCs) با استفاده از این استراتژی دوز برابر با قرار گرفتن در معرض دوز بالای tigecycline (100 میلی گرم در هر 12 ساعت) در بیماران غیر ICU پیش بینی شد. علاوه بر این، 26/39 شرکت‌کننده در مطالعه فوت کردند و شکست درمان بیشترین ارتباط را با بیماری مزمن کبدی و نارسایی کلیوی داشت، اما هیچ ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض دارو و بقا مشاهده نشد. با این حال، تایژسایکلین در جمعیت‌های بیماران خاص به بررسی‌های بیشتر برای بهبود نتایج بالینی نیاز دارد.

کلید واژه ها:فارماکوکینتیک جمعیت؛ نمره Child-Pugh; تنظیم دوز

برای اطلاعات بیشتر در مورد Cistanche اینجا را کلیک کنید

1. مقدمه

Tigecycline، متعلق به کلاس گلیسیل سیکلین ها، یک آنتی بیوتیک آخرین راه حل است و در حال حاضر برای عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست (SSI، عفونت های پیچیده داخل شکمی (رس) و پنومونی اکتسابی از جامعه تایید شده است. طیف وسیع آن شامل گرم- است. سویه های منفی و گرم مثبت، و همچنین پاتوژن های مقاوم به چند دارو [1].Tigecycline is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96 (cIAI) هدف فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک (PK/PD) tigecycline را توصیف می کند [3،4]. سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) tigecycline را به عنوان اولین درمان برای بیماران مبتلا به عفونت های شدید توصیه نمی کند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی که تیژوسیکلین را با سایر آنتی بیوتیک ها در عفونت های جدی مقایسه می کند، خطر مرگ افزایش یافته است (4 درصد (15{12}}/3788) در مقابل 3 درصد (110/3646)). مرگ و میر همه علل 0.6 درصد (95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 0.1 درصد تا 1.2 درصد) احتمالاً به دلیل پیشرفت عفونت است [5]. این افزایش مرگ و میر بیشتر در بیمارانی مشاهده شد که به دلیل پنومونی مرتبط با ونتیلاتور [5] خارج از برچسب درمان شده بودند و منجر به هشدار جعبه سیاه توسط FDA ایالات متحده شد (1 سپتامبر 2010؛ 27 سپتامبر 2013). با این حال، با افزایش مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌های خط اول و/یا فقدان گزینه‌های درمانی دیگر، تایژسایکلین اغلب یکی از آخرین فرصت‌ها برای درمان عفونت‌های شدید است. علاوه بر ارزیابی منطقی اندیکاسیون، دوز بهینه برای متعادل کردن ریشه‌کنی میکروبی و عوارض جانبی قابل تحمل بسیار مهم است. چندین مطالعه افزایش ریشه‌کنی میکروبیولوژیکی را با دوزهای بالاتر tigecycline گزارش کرده‌اند [{28}}]. علاوه بر این، مطالعات منتشر شده قبلی تغییر فارماکوکینتیک tigecycline را در بیماران ICU گزارش کرده اند [6،11]. بنابراین، دوز استاندارد ممکن است برای بیماران ICU در مقایسه با بیماران غیر بحرانی مناسب نباشد. تنظیم دوز برای داروهایی که از طریق متابولیزه یا حذف می شوندکبد، بیشتر با استفاده از طبقه بندی Child-Pugh Score (CPS) انجام می شود، زیرا هیچ پارامتر آزمایشگاهی نمی تواند عملکرد کبد و ظرفیت حذف را تعیین کند. CPS در اصل پیش آگهی بیماری های مزمن کبدی را ارزیابی می کند و به طور کلی به عنوان نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید طبقه بندی می شود که مربوط به نمرات A (CPSA)، B (CPSB) و C (CPSC) است. پرونده داروی tigecycline در مورد دوز در نارسایی کبدی، بدون تنظیم دوز (دوزهای اولیه 100 میلی گرم، 50 میلی گرم در هر 12 ساعت، IV) در بیماران با اختلال خفیف یا متوسط ​​(CPSA، CPSB) راهنمایی می کند، اما دوز نگهدارنده را به 25 میلی گرم در هر 12 ساعت برای شدید کاهش می دهد. بیماران آسیب دیده با CPSC علاوه بر این، بیماران سیروز در معرض خطر بیشتری برای عفونت با باکتری های گرم مثبت هستند که می تواند باعث پیشرفت نارسایی کبدی نیز شود. علاوه بر آن، شدت عفونت در این بیماران اغلب افزایش یافته و با مرگ و میر بالاتر همبستگی دارد[12]. با این وجود، تصمیمات دوز اغلب با عدم قطعیت همراه است. از سوی دیگر، بیلی روبین قبلاً با قرار گرفتن در معرض تیژسیکلین مرتبط بود اما هنوز برای تنظیم دوز مورد استفاده قرار نگرفته است [13،14].

از این رو، داده های بیشتری برای روشن شدن فارماکوکینتیک تیگسیکلین در بیماران بدحال کبدی مورد نیاز است. بنابراین، همزمان با ارزیابی پارامترهای آزمایشگاهی بالینی مرتبط با کبد (متغیرهای کمکی) با استفاده از مدل‌سازی اثرات مختلط غیرخطی، تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی (Popp K) از tigecycline را در این جمعیت بیمار خاص انجام دادیم. بر اساس مدل Popp K توسعه‌یافته، از شبیه‌سازی مونت کارلو برای بررسی متغیرهای کمکی مناسب برای تنظیم دوز و شبیه‌سازی دستیابی به هدف استفاده شد.

2. نتایج

2.1. شرکت کنندگان در مطالعه

این مطالعه 39 بیمار را انتخاب کرد که 283 اندازه‌گیری زمان‌بندی شده پلاسمایی tigecycline را بهفارماکوکینتیکتوسعه مدل (PK). جدول 1 مشخصات بیمار، داده های آزمایشگاهی بالینی، پاتوژن های عفونی و همچنین بیماری زمینه ای کبد را خلاصه می کند. باکتری های گرم مثبت یا عوامل بیماری زا متعدد عمدتا باعث عفونت می شوند. دو بیمار تحت درمان جایگزینی کلیوی (RRT) بودند، که به عنوان یک بیماری مشترک مرتبط در نظر گرفته نمی شد، زیرا مطالعه قبلی هیچ تاثیر مرتبط RRT را بر tigecycline PK نشان نداد [13].

2.2. تجزیه و تحلیل داده های دارویی 2.2.1. مدل پایه

برای تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک پلاسما، مدل‌سازی اثرات مختلط غیرخطی استفاده شد. یک مدل دو محفظه‌ای با وضعیت خطی و حذف، فارماکوکینتیک پلاسمای tigecycline را توصیف می‌کند و برای توصیف فارماکوکینتیک پلاسما نسبت به مدل یک محفظه‌ای برتر بود (تفاوت در معیار اطلاعات آکایک (dAIC):-397). تغییرپذیری غیرقابل توضیح باقیمانده توسط یک مدل خطای متناسب توصیف شد، و نه یک خطای افزایشی (یک افت از مقدار تابع هدف (DV): به علاوه 20} و نه یک مدل ترکیبی افزودنی و خطای متناسب، مدل بهتری ارائه نکردند. fit(dOFV:-0.013). تنوع بین فردی (IV) در ترخیص کالا از گمرک (CL) (dOFV:-442)، حجم مرکزی توزیع (V.) (dOFV:-48)، و حجم توزیع محیطی (Vp) پشتیبانی شد. (dOFV:-35). انقباض ETA برای CL کمتر از 0 درصد و برای V. 13 درصد بود، که نشان می‌دهد که اکثر افراد در این تخمین‌ها از IIV مشارکت داشتند. همه موضوعات. تجزیه و تحلیل گرافیکی اکتشافی و ارتباط بالینی انتخاب متغیر کمکی برای یک روش تحلیل متغیر کمکی گام به گام. برای آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، -گلوتامیل ترانسفراز (GGT)، تعداد پلاکت ها، و نسبت نرمال شده بین المللی (INR)، هیچ روندی از پارامترهای PK فردی در مقابل این متغیرهای کمکی مشاهده نشد. علاوه بر این، ما کراتین سرم را در تجزیه و تحلیل کمکی لحاظ نکردیم، زیرا نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) اطلاعات بیشتری در مورد عملکرد کلیه دارد. eGFR، بیلی روبین تام (بیلی روبین به)، تست حداکثر ظرفیت عملکرد کبد (آزمون Limax)، مدل برای بیماری کبدی مرحله پایانی (MELDscore) و CPS بر روی CL و وزن، جنس و سن در V. مورد آزمایش قرار گرفتند. به عنوان متغیرهای کمکی بالقوه در مدل PK جمعیت در نظر گرفته می شود. در مرحله اول روش ورود به جلو، eGFR، بیلی روبین به، CPS، و همچنین امتیاز MELD در CL، و وزن روی Ve متغیرهای کمکی قابل توجهی بودند و IIV را به طور قابل توجهی کاهش دادند (جدول 2). از این نقطه شروع، سه مدل کمکی با استفاده از متغیرهای کمکی مرکب (مدل‌های A و B) یا متغیرهای کمکی خام پیوسته (مدل C) ساخته شد: مدل A شامل CPS به‌عنوان یک متغیر کمکی طبقه‌ای در CL برای نشان دادن عملکرد بالینی بود. مدل B شامل امتیاز MELD بود، و مدل C با استفاده از متغیرهای کمکی خام به استثنای متغیرهای کمکی ترکیبی امتیاز Child-Pugh و امتیاز MELD، با پیروی از روش حذف منظم ورود به جلو به عقب ساخته شد.

فورد مدل A، گنجاندن CPS به عنوان یک متغیر کمکی طبقه‌ای معنی‌دار بود (dOFV:{0}}.7) و منجر به ترتیب نزولی Tigecycline CL در رابطه با CPS شد. بیماران CPSC 50.1 درصد کاهش CL را در مقایسه با بیماران با نمره CPSA/B نشان دادند. علاوه بر این، وزن روی V. معنی‌دار بود (خطی، dOFV:-9.9). من از 48.2 درصد به 41.8 درصد کاهش یافتم و IIVv. از 85 درصد تا 70 درصد جدول تکمیلی S1 تمام تخمین پارامترهای نهایی آن مدل را نشان می دهد.

برای مدل B، امتیاز MELD، به‌عنوان معیار ترکیبی پارامترهای عملکرد کبد و کلیه، متغیر کمکی معنی‌داری در کلیرانس بود (قدرت، dOFV:{0}}.45). من از 48.2 درصد به 37.9 درصد کاهش یافتم. من از 85 درصد به 69.1 درصد کاهش یافتم با وزن در V پارامترهای مدل نهایی در جدول تکمیلی S2 نشان داده شده است.

برای مدل C، مدل نهایی شامل eGFR (خطی، dOFV:{{0}}.9) و بیلی روبین به (قدرت، dOFV:-13.5) روی CL و وزن (خطی، dOFV) بود. :-10.1) در Vc. من از 48.2 درصد به 38.3 درصد و IIVv. از 85 درصد به 72.4 درصد کاهش یافتم. کاهش eGFR و مقادیر بیلی روبین بالاتر به میزان های مختلف با CL کمتر مطابقت دارد. از حداقل تا حداکثر eGFR و بیلی روبین تا مقدار، CLrange به ترتیب 5.{15}}.5 L/h و 4.15-11.0 L/h بود. جدول تکمیلی S3 تخمین پارامترهای مدل نهایی این مدل را نشان می دهد. هم نمودارهای مناسب و هم بررسی‌های پیش‌بینی بصری تصحیح‌شده (pc-PVC) تناسب کلی خوبی را نشان می‌دهند (شکل‌های تکمیلی S1 و S2). میانگین پیش‌بینی‌ها و مشاهدات pc-PVC به بهترین وجه در مدل A پوشش داده می‌شوند و مدل B افزایش جزئی در فواصل اطمینان را در صدک 95 نشان داد.

بهترین مدل از نظر آماری، مدل C با AIC -952 و تغییرپذیری غیرقابل توضیح باقیمانده (RUV) 12.4 درصد بود، در مقایسه با مدل A:-913 و مدل B:-909. با این وجود، امتیاز MELD به عنوان یک متغیر کمکی منفرد در ترخیص کالا از گمرک (مدل B) به بهترین وجه می‌تواند IIVcu (-10 درصد) و با آن، به همان میزان مدل A، که شامل دو متغیر کمکی در CL است، کاهش دهد.

2.3. شبیه سازی مونت کارلو

استاندارد (100 میلی گرم دوز بارگیری (LD)، 50 میلی گرم دوز نگهدارنده در گرم 12 ساعت (MD) و دوز پایین تایژسایکلین (100 میلی گرم LD، 25 میلی گرم q12 ساعت MD) شبیه سازی شد (n =1000). نتایج شبیه سازی برای استراتژی های تنظیم دوز و احتمال دستیابی به هدف (PTA) را بررسی کنید. در جمعیت مورد مطالعه ما، مقادیر AUCss شبیه سازی شده پس از دوز استاندارد با استفاده از بهترین مدل متغیر کمکی برازش (مدل C) 12.4 میلی گرم در ساعت در لیتر در میانه (2.5 تا 97.5) بود. صدک دهم: 4.10-27.1 mg:h/L) و بنابراین در محدوده مقادیر AUC مرجع میانه پس از دوز بالای tigecycline (100 میلی گرم در هر 12 ساعت MD) در بیماران غیر بدخیم (10.1 میلی گرم در ساعت) /L، 5.28-17.1 mg:h/L) (AUCss-yw در شکل 1)، اما متغیرتر است، که نیاز به تنظیم دوز را نشان می‌دهد. در واقع، اگر بیماران مبتلا به CPSC دوز استاندارد 50 را دریافت کنند. میلی گرم در 12 ساعت، 44.4 درصد افزایش AUCs و 117.5 درصد افزایش Cmin حالت پایدار را در مقایسه با CPSA/B نشان دادند. بنابراین، تنها 33 درصد از بیماران به دلیل قرار گرفتن در معرض بیش از حد در محدوده مرجع AUCs قرار داشتند (شکل 1).

شکل 1. بیماران AUCssin شبیه سازی شده با Child-Pugh A/B و C و دوز استاندارد تیگسیکلین (50 میلی گرم در هر 12 ساعت MD) در مقایسه با مرجع AUCss-yw شبیه سازی شده تایژوسیکلین با دوز بالا (100 میلی گرم q12 ساعت MD) در بیماران غیر بحرانی بیماران.

استفاده از CPSC برای هدایت تنظیم دوز به دوز نگهدارنده 25 میلی گرم در هر 12 ساعت MD بهترین همسویی را با محدوده مرجع AUCs، هم از نظر توافق AUCs میانه و هم از نظر کسری از بیماران شبیه سازی شده در 2.5th فراهم می کند. و فاصله AUCss 97.5 (شکل 2). برای متغیرهای کمکی نمره MELD، بیلی روبین و eGFR، برش بهینه برای کاهش دوز در بیشتر یا مساوی 30، بیشتر از یا مساوی 10 میلی گرم در دسی لیتر، یا<30 ml/min,="">

با این حال، توافق AUCs میانه و کسری از بیمارانی که در محدوده "مرجع" قرار داشتند در مقایسه با استفاده از CPSC برای تنظیم دوز به طور قابل توجهی کمتر بود و eGFR بدترین عملکرد را داشت (شکل 2).

شکل 2. AUC از گروه‌های تیژوسیکلین با دوز پایین تنظیم‌شده با دوز (25 میلی‌گرم در هر 12 ساعت در MD) در مقابل گروه‌های غیر تعدیل‌شده دریافت کننده دوز استاندارد تیژوسیکلین (50 میلی‌گرم در هر 12 ساعت MD) در گروه ما، در مقایسه با فاصله 95 درصدی 100 میلی‌گرم در هر 12 ساعت در MD. Tigecycline از Van Wart و همکاران. در بیماران غیر ICU بدون نارسایی کبدی (AUCss-VW، خطوط عمودی). برش های بهینه برای بررسی تنظیم دوز عبارت بودند از CPSC، بیلی روبین کل بیشتر یا مساوی 10 میلی گرم در دسی لیتر، امتیاز MELD بزرگتر یا مساوی 30، و eGFR کمتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه. مقدار[ درصد] افراد شبیه سازی شده در فاصله 95 درصدی AUCss-view نمایش داده می شود.

2.4.احتمال دستیابی به هدف

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 درصد ) احتمال دستیابی به هدف برای cIAI(PTAgoy, AUCss/MIC بزرگتر یا مساوی 6.96[4) برای پاتوژن هایی با MIC کمتر یا مساوی 0.5. برای هدف SSI بالاتر (AUCss/MIC بزرگتر یا مساوی 17.9 [3])، PTA90 درصد برای پاتوژن هایی با MIC کمتر یا مساوی 0.25 به دست آمد (شکل 3). 2.5. نتیجه مطالعه

در این مطالعه 8/39 بیمار (2{22}} درصد) درمان بالینی، 5/39 (13 درصد) درمان میانی و شکست برای 26/39 (67 درصد) بیمار مشاهده شد. برای ارزیابی پیامدهای بالینی، این تحلیل از نسبت شانس استفاده کرد. قوی ترین همبستگی بین شکست درمان برای بیماری مزمن کبدی (OR:14.2 CI95 درصد: 8.{13}}.3) و به دنبال آن کراتینین سرم (OR: 4.55، Cl95 درصد: 3.{19}} مشاهده شد. 37)، که در آن احتمال شکست درمان با افزایش کراتینین سرم افزایش یافت. eGFR، محاسبه‌شده با فرمول CKD-EPI، در مقایسه با کراتینین سرم.INR با یک OR از 0.36 (CIg5 درصد :0.{32}}.51)، بیلی روبین تا (OR:1.30، CI95 درصد؛ 1.{38}}.39) و امتیاز MELD (OR: 13، CI95 درصد: 1.16) پیش بینی کننده قابل توجهی از مرگ بودند. نه CPSC، AUC24n تیگسیکلین، و نه پاتوژن ایجاد کننده عفونت یا سایر داده های آزمایشگاهی پیش بینی کننده شکست یا مرگ درمان نبودند.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6.96 بیش از حداقل غلظت مهاری (MIC). تنظیم دوز (25 میلی گرم در هر 12 ساعت MD) برای افراد دارای بیلی روبین بیشتر یا مساوی 10 میلی گرم در دسی لیتر، MELDscore بیشتر یا مساوی 30، و eGFR کمتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه اعمال شد و مقایسه شد. به گروه های تنظیم نشده (50 میلی گرم در هر 12 ساعت MD) و همچنین تنظیم دوز بر اساس نمره Child-Pugh. یک خط نقطه چین افقی نشان دهنده 90 درصد PTAg0 درصد است.

3. بحث

مطالعه حاضر با هدف ارزیابی اثرات متغیرهای کمکی مختلف بر قرار گرفتن در معرض تایژسیکلین برای ارزیابی استفاده بالقوه آنها به عنوان پیش‌بینی‌کننده مقادیر AUC بالا و بالقوه فوق‌درمانی و توانایی آنها در تنظیم دوز در نارسایی شدید کبدی انجام شد. این گروه بیماران دارای مقادیر AUC بسیار متغیر بود، اما نتایج با یافته‌های قبلی مطابقت داشت، که CPSC قادر به کاهش دوز نگهدارنده از 50 میلی‌گرم به 25 میلی‌گرم در هر 12 ساعت است.

این مطالعه یک گروه بسیار آسیب‌پذیر را با درمان tigecycline انتخاب کرد که تاکنون به خوبی در ادبیات ارائه نشده است. بیماران مراحل مختلف اختلال حاد و مزمن کبدی داشتند که نمونه آن کاهش شدید CL معمولی 7.52 L/h در گروه ما در مقایسه با داوطلبان سالم، سایر بیماران ICU (به عنوان مثال، 18.3 L/h[13]، 22.1 L/h [13]) می باشد. 15، 13.5 L/h [16])، و بیماران غیر ICU (به عنوان مثال، CL 16.8L/h[17] و 18.6 L/h[18]). . بدون شک درمان ایمن و موثر برای این بیماران الزامی است. با این حال، تنظیم دوز برای داروهایی که از طریق کبد حذف می شوند چالش برانگیز است، زیرا کلیرانس کبدی را نمی توان تنها با یک نشانگر درون زا، مانند کلیرانس کراتینین به عنوان جایگزینی برای کلیرانس داروی کلیوی تعیین کرد [19]. در مجموعه داده ما، کاهش CL برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی با CPSC 50.1 درصد بود و از این رو با یافته‌های کورث برادلی و همکارانش مطابقت داشت. که کاهش CL را 50.6 درصد یافتند [20]. از این رو، نتایج ما گزاره کورث-بردلی و همکاران را تأیید می کند. برای استفاده از CPSC برای تنظیم دوز. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل کمکی ما امتیازات بیلی روبین، eGFR و MELD را به عنوان متغیرهای کمکی CL شناسایی کرد. تیگسیکلین منحصراً متابولیزه نمی شود، اما به طور قابل ملاحظه ای از طریق صفراوی دفع می شود، که ارتباط بیلی روبین و نمره MELD را با کلیرانس تیگسیکلین توضیح می دهد [21]. علاوه بر این، امتیاز MELD اخیراً برای تنظیم دوز در بیماران بدخیم و کبدی جبران نشده پیشنهاد شد، اما مستقیماً با CPS مقایسه نشد [22]. علاوه بر این، eGFR یک متغیر کمکی بسیار مهم در جمعیت مورد مطالعه ما بود. عملکرد کلیه نیز تحت تأثیر پیشرفت بیماری کبدی قرار می گیرد [23] که می تواند این ارتباط قوی را با کلیرانس تیگسیکلین توضیح دهد. کورث بردلی و همکاران مشاهده کردند که 20 درصد کاهش کلیرانس تیگسیکلین را در افراد واقعاً آسیب دیده مشاهده کردند، اما هیچ تغییری در دوز توصیه نشد، زیرا کلیرانس کلیوی تنها 20 درصد از کل ترخیص کالا از گمرک بدن را تشکیل می دهد [24]. نتایج مطالعه ما با این یافته ها مطابقت دارد، که کاهش قوی eGFR سیگنالی برای تنظیم دوز نیست. از این رو، CPS بهترین عملکرد را برای یکسان کردن قرار گرفتن در معرض تیژوسیکلین در دوز تعدیل‌شده (25 میلی‌گرم در هر 12 ساعت MD) در مقابل بیماران غیرتنظیم‌شده (50 میلی‌گرم در هر 12 ساعت در MD) داشت، در حالی که قرار گرفتن در معرض معادل 100 میلی‌گرم در هر دوازده ساعت تیژوسیکلین مشاهده‌شده در بیماران غیربخیم را حفظ کرد. 18]. با این حال، CPS دارای محدودیت هایی برای استفاده در عمل بالینی است، زیرا ترکیبی از متغیرهای بالینی و وضعیت های بیماری به طور ذهنی تعیین می شود [16،25]. در صورتی که CPS در دسترس نباشد، امتیازهای بیلی روبین یا MELD ممکن است به عنوان جایگزینی برای تنظیم دوز هدایت شوند.

الگوریتم های تنظیم دوز ارزیابی شده در این مطالعه با هدف دستیابی به نمایه مواجهه معادل با دوز بالای tigecycline (100 میلی گرم در هر 12 ساعت MD) در بیماران غیر ICU انجام شد، زیرا چندین مطالعه گزارش کرده اند که رژیم دوز استاندارد 50 میلی گرم در هر 12 ساعت MD کافی نیست. برای دستیابی به موفقیت درمانی قابل اعتماد 6،10،26-28]. نقاط شکست EUCAST MIC فعلی برای انتروباکترال‌ها و استافیلوکوک‌های حساس<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

داده های بالینی نشان داد که امتیاز MELD و اجزای آن (بیلی روبین و SCR) پیش بینی کننده بقا در جمع ما هستند. برعکس، مقادیر بالاتر AUC24 یا AUCmh با نرخ بهبودی بالاتر همراه نبود، که نشان می‌دهد عوامل دیگری مانند بیماری زمینه‌ای (کبد)، اختلال عملکرد ارگان و عفونت عمدتاً بر نتایج بیمار تأثیر می‌گذارند. بر این اساس، مطالعات قبلی در مورد استفاده از تایژسایکلین در بیماران بدحال، نمره ارزیابی نارسایی متوالی ارگان (SOFA) را با شکست بالینی مرتبط می‌دانستند [6،30]. در نهایت، آزمایش‌های بیشتری برای افزایش ایمنی و اثربخشی درمان تیژسیکلین ضروری است.

این مطالعه به طور قابل توجهی به درک فارماکوکینتیک tigecycline در بیماران با درجات مختلف نارسایی کبد کمک می کند. به عنوان نقطه قوت این مطالعه، افراد مطالعه ما گسترش وسیعی را در مقادیر کمکی نشان دادند: مقادیر متغیر کمکی به خوبی توزیع شده برای استخراج روابط قابل اعتماد متغیرهای کمکی بیمار با پارامترهای PK مورد نیاز است. با این حال، مدل‌سازی متغیر کمکی گام به گام با مشکلاتی با سوگیری انتخاب و آزمایش‌های چندگانه [31] شناخته شده است، که باعث عدم قطعیت در برآورد پارامترهای کمکی می‌شود. حتی اگر این مطالعه بزرگ‌ترین مطالعه در گروه بیماران مبتلا به نارسایی کبد با تک‌تراپی تایژسایکلین باشد، یک بیمار بالاتر برای افزایش دقت تخمین‌ها برای تقویت بیشتر نتیجه‌گیری ضروری است. به عنوان یکی دیگر از محدودیت‌های این مطالعه، اسناد مطالعه شامل ارزیابی انسفالوپاتی نبود و از این رو، این متغیر در محاسبه CPS نادیده گرفته شد. چندین بیمار به صورت مکانیکی تهویه شدند و بنابراین ارزیابی انسفالوپاتی در بیماران ICU با وجود همبودی غیر مرتبط با کبد دشوار است. از سوی دیگر، تنظیم دوز مورد بررسی با CPS ثابت شد که یک متغیر کمکی قوی حتی با عدم قطعیت مرتبط است.

محدودیت دیگر این است که خود tigecycline می تواند سمیت کبدی را القا کند. با این حال، بیمارانی که در این مطالعه شرکت کردند، قبل از شروع درمان با تیژسیکلین، نارسایی کبدی از قبل موجود را نشان دادند. علاوه بر این، فرکانس سمیت کبدی ناشی از تیگسیکلین کم است زیرا افزایش گذرا سطح آمینوترانسفراز سرم تنها در 2-5 درصد از بیماران رخ می‌دهد[32]، و فارماکوکینتیک تیگسیکلین در طول دوره درمانی ثابت بود. از این رو، بسیار بعید است که قرار گرفتن در معرض بالای مشاهده شده از tigecycline در جمع ما یک پیامد باشد و دلیلی برای اختلال کبدی نباشد.

4. مواد و روش ها

4.1. بیماران و طراحی مطالعه

بیماران از ICU جراحی بیمارستان دانشگاه Charite، برلین، آلمان پس از تایید اخلاقی (EA4/022/13) استخدام شدند. بخش‌هایی از داده‌های خام بالینی قبلاً منتشر شده بود [33]، اما نه برای مدل‌سازی PK جمعیت و نه برای توسعه الگوریتم‌های تنظیم دوز استفاده نشد. گروه مطالعه شامل بیماران بالغ بالای 18 سال با اختلال عملکرد حاد کبدی ثانویه به سپسیس و همچنین بیماران مبتلا به اختلال عملکرد مزمن کبدی بود. علاوه بر این، پاتوژن های مرتبط با عفونت و نتایج بالینی ثبت شدند. درمان به عنوان رفع یا بهبود قابل توجه علائم و نشانه های عفونت شاخص تعریف شد، به طوری که هیچ ضد میکروبی اضافی یا مداخله ای مورد نیاز نباشد. شکست بالینی به عنوان مرگ ناشی از عفونت قبل از پایان درمان، عفونت مداوم یا عود کننده که نیاز به مداخله اضافی دارد یا درمان با داروهای ضد میکروبی اضافی برای علائم مداوم عفونت تعریف شد. علاوه بر این، یک درمان میانی به‌عنوان داده‌های آزمایشی تعریف شد که شامل مرگ غیرمرتبط با عفونت شاخص یا شرایط تخفیف‌دهنده‌ای بود که از طبقه‌بندی به عنوان درمان یا شکست جلوگیری می‌کرد.

به طور خلاصه، بیماران یک دوز بارگیری 100 میلی‌گرم را به‌صورت انفوزیون 30 دقیقه‌ای دریافت کردند و به دنبال آن دوز نگهدارنده 50 میلی‌گرم در هر 12 ساعت تجویز شد. بر اساس ارزیابی پزشک معالج، هشت بیمار با دوز بالا تیژسیکلین با 100 میلی گرم در هر 12 ساعت دریافت کردند. کارکنان پزشکی در 0.3،2،5،8، و 11.5 ساعت پس از انفوزیون حداقل 36 ساعت پس از شروع درمان نمونه برداری کردند. همانطور که قبلاً توضیح داده شد، کمی سازی بیوانالیتیکی غلظت های پلاسمایی تیگسیکلین انجام شد [34]. علاوه بر ویژگی های بیمار، پارامترهای آزمایشگاهی بالینی شامل AST، ALT، GGT، SCR، و eGFR طبق فرمول CKD-EPI [35]، آلبومین، بیلی روبین به، تعداد پلاکت ها و INR بود. AST و ALT برای محاسبه نسبت De-Ritis استفاده می‌شوند. این مطالعه همچنین امتیاز MELD و همچنین تست Limax را ارزیابی کرد که اندازه‌گیری مستقیم ظرفیت متابولیک کبد را از طریق فنوتیپ کردن متابولیسم CYP1A2 فراهم می‌کند [36] علاوه بر این، سن، جنس، وزن بدن و وضعیت آسیت ثبت شد. CPS با پارامترهای داده شده بیلی روبینوت، آلبومین، INR و آسیت محاسبه شد. آسیت ها به عنوان هیچ، خفیف (درجه 1) و متوسط ​​(درجه 2) درجه بندی شدند. محاسبات نمره Child-Pugh به دلیل از دست دادن داده‌ها، هیچ انسفالوپاتی فعلی را فرض نمی‌کردند. علاوه بر این، هیچ تداخل دارویی تیژسیکلین وجود نداشت و تعادل مایع در نظر گرفته نشد. برای ارزیابی پیامد بالینی، این تجزیه و تحلیل نسبت شانس را با استفاده از رگرسیون لجستیک برای تمام پارامترهای کبدی آزمایشگاهی، AUC های تیژسیکلین و نوع گرم پاتوژن ها محاسبه کرد.

4.2. تجزیه و تحلیل فارماکومتریکس

4.2.1. مدل پایه

این مطالعه از برنامه مدل‌سازی اثرات مختلط غیرخطی NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, USA, نسخه 7.5, کنترل شده توسط PsN 5 استفاده کرد.{4}} (دانشگاه اوپسالا، سوئد)، برای تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت [37]. مدل‌های PK جمعیت با تخمین شرطی مرتبه اول با تعامل (FOCE به علاوه I) توسعه داده شدند. در طول توسعه مدل، محفظه‌های مختلف و مدل‌های خطای باقی‌مانده (اضافی، متناسب و ترکیبی) مورد آزمایش قرار گرفتند. تنوع بین فردی در نظر گرفته شد که به طور معمولی توزیع شده و بر روی تمام پارامترهای فارماکوکینتیک آزمایش شده است، که Tigecycline CL، V. ترخیص کالا از گمرک بین بخشی (Q)، و حجم محیطی توزیع (VP) بودند. 4.2.2.تحلیل متغیر

یک تجزیه و تحلیل گرافیکی اکتشافی در ترکیب با انتخاب متغیر کمکی هدایت شده با ارتباط بالینی. یک روش گام به گام، بر اساس آزمون نسبت ورود به سیستم درستنمایی (شمول به جلو: p-value<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 درصد به عنوان مشخصات بیشتر یک متغیر کمکی که باید برای ارزیابی تنظیم دوز بالقوه در نظر گرفته شود.

4.2.3. ارزیابی مدل نهایی

ما مدل‌های نامزد را با معیارهای گرافیکی و عددی (نقشه‌های برازش خوب، بررسی‌های پیش‌بینی بصری تصحیح‌شده با پیش‌بینی، افت مقدار تابع هدف، و تفاوت در معیار اطلاعات Akaike بین دو مدل رقیب (AIC پایین نشان‌دهنده مدل برتر) ارزیابی کردیم. عدم قطعیت پارامتر با استفاده از روال نمونه‌گیری مجدد مبتنی بر پروفایل احتمال ورود به سیستم (LLP-SIR)، تکنیکی برای ارزیابی عدم قطعیت پارامتر در مجموعه‌های داده کوچک [38] ارزیابی شد.

4.2.4.شبیه سازی

شبیه‌سازی‌های مونت کارلو (n=1000) برای شبیه‌سازی تایژسایکلین با دوز پایین (100 میلی‌گرم LD، 25 میلی‌گرم q12 ساعت MD) و دوز استاندارد (100 میلی‌گرم LD، 50 میلی‌گرم در هر 12 ساعت MD) مورد استفاده قرار گرفت. متغیرهای کمکی با جایگزینی از شرکت کنندگان در مطالعه برای تأیید همبستگی بالقوه متغیرهای کمکی در جمعیت مورد مطالعه ما نمونه‌برداری شدند. مدل‌های متغیر کمکی برای تنظیم دوز مورد استفاده قرار گرفتند. محدوده هدف برای تنظیم دوز با محدوده AUC24h (10.12,5.{13}}.4 (50th, 2.5th-95 صدک) تعریف شد. این محدوده با شبیه سازی tigecycline با دوز بالا (100) به دست آمد. mg LD؛ 100 میلی گرم در هر 12 ساعت MD) در بیماران غیر بدخیم با استفاده از اطلاعات فارماکوکینتیک منتشر شده از مطالعه بالینی ون وارت و همکاران [18]. ما تصمیم گرفتیم که قرار گرفتن در معرض دوز بالا را پس از تیژسیکلین مورد هدف قرار دهیم، زیرا با یک نتیجه بالینی مطلوب تر از دوز استاندارد [6-9].

علاوه بر این، ما یک تحلیل احتمال دستیابی به هدف (درصد PTAoo) را با استفاده از هدف برای ادعا (درصد PTA9o، AUC24h/MIc حالت پایدار بزرگتر یا مساوی 6.96 [4]) و هدف SSI بالاتر (AUC24h/حالت پایدار) انجام دادیم. MIC بزرگتر یا مساوی 17.9 [3]).

5. نتیجه گیری ها

به طور خلاصه، کاهش دوز در نارسایی شدید کبد به دوز نگهدارنده 25 میلی گرم در هر 12 ساعت بهترین CPS هدایت شده بود که منجر به مقادیر AUCss می شود، که معادل آنهایی است که در بیماران غیر ICU که تحت دوز بالای tigecycline (100 میلی گرم در هر 12 ساعت MD) یافت می شوند. که قبلاً با بهبود نتیجه مرتبط بود. امتیازهای بیلی روبینتوت و MELD ممکن است به عنوان جایگزینی برای تنظیم دوز هدایت شوند، اما نسبت به CPS پایین تر بودند. از این رو، ارزیابی آینده نگر از استراتژی دوز tigecycline در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبد ضروری است.