مانیتورینگ زیستی مایکوتوکسین ها در پلاسمای بیماران مبتلا به آلزایمر و پارکینسونⅠ

چکیده: قرار گرفتن در معرض آلاینده های محیطی ممکن است نقش مهمی در پاتوژنز بیماری های نورودژنراتیو مانند بیماری پارکینسون (PD) و بیماری آلزایمر (AD) داشته باشد. برای اولین بار در اسپانیا، سطوح پلاسمایی 19 مایکوتوکسین از بیماران مبتلا به بیماری نورودژنراتیو (44 PD و 24 پس از میلاد) و از همراهان سالم آنها (25) از منطقه La Rioja مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

برای بیماری پارکینسون و بیماری آلزایمر روی گیاه دارویی سیستانچ کلیک کنید

مایکوتوکسین‌های مورد مطالعه عبارت بودند از آفلاتوکسین‌های B1، B2، G1، G2، و M1، T{5}} و HT-2، اکراتوکسین‌های A (OTA) و B (OTB)، زیرالنون، ​​استریگماتوسیستین (STER)، نیوالنول، دئوکسی نیوالنول، 3-استیل دئوکسی نیوالنول، 15-استیل دئوکسی نیوالنول، د اپوکسی-دئوکسی نیوالنول، نئوزولانیول، دی استوکسی سیرپنول، و فوزارنون-X. نمونه‌ها با LC-MS/MS قبل و بعد از درمان با -گلوکورونیداز/آریل سولفاتاز برای شناسایی متابولیت‌های بالقوه آنالیز شدند.

Only OTA, OTB, and STER were detected in the samples. OTA was present before (77% of the samples) and after (89%) the enzymatic treatment, while OTB was only detectable before (13%). Statistically significant differences in OTA between healthy companions and patients were observed but the observed differences might seem more related to gender (OTA levels higher in men, p-value = 0.0014) than the disease itself. STER appeared only after enzymatic treatment (88%). Statistical analysis on STER showed distributions always different between healthy controls and patients (patients' group >کنترل‌ها، p-value < 0.0001). با کمال تعجب، سطح STER با سن در زنان همبستگی ضعیفی مثبت داشت (rho=0.3384)، در حالی که همبستگی OTA کاهش سطوح را با افزایش سن به ویژه در مردان مبتلا به PD نشان داد (rho=-0.4643).

کلمات کلیدی: مایکوتوکسین ها اکراتوکسین A؛ استریگماتوسیستین؛ قرار گرفتن در معرض انسان؛ بیماری پارکینسون؛ بیماری آلزایمر؛ بیماری نورودژنراتیو

مشارکت کلیدی: داده‌های مربوط به حضور 19 مایکوتوکسین در پلاسما از بزرگسالان سالم و بیماران مبتلا به بیماری‌های نورودژنراتیو (پارکینسون و آلزایمر) ارائه شده است. فقط اکراتوکسین A (OTA) و B و استریگماتوسیستین (STER) شناسایی شدند. به نظر می رسد تفاوت در سطوح OTA بین کنترل و بیماران به دلیل جنسیت باشد (مردان > زنان). برای STER سطوح بالاتری در بیماران یافت شد. سطح STER با سن در زنان همبستگی مثبت داشت، در حالی که OTA با افزایش سن کاهش یافت، به ویژه در مردان مبتلا به PD.

1. معرفی

بیماری های عصبی یکی از شایع ترین آسیب شناسی های مرتبط با افزایش سن هستند، بیماری آلزایمر (AD) شایع ترین و بیماری پارکینسون (PD) دومین شایع ترین بیماری است. AD شایع ترین شکل زوال عقل است که باعث اختلال پیشرونده در حافظه و سایر عملکردهای شناختی می شود. AD از نظر پاتولوژیک با حضور درهم‌های نوروفیبریلاری که حاوی تاو هیپرفسفریله، تجمعات خارج سلولی آمیلوئید و از دست دادن شدید نورون در مغز هستند مشخص می‌شود.

PD از نظر بالینی با علائم حرکتی مانند برادی‌کینزی، سفتی، لرزش استراحت و بی‌ثباتی وضعیتی و علائم غیرحرکتی مانند اختلال بویایی، یبوست، افسردگی، اختلالات خواب، درد و خستگی مشخص می‌شود. PD از نظر پاتولوژیک با از دست دادن نورون های دوپامینرژیک در ماده سیاه پارس فشرده و وجود اجسام لویی که حاوی توده های پروتئین آلفا سینوکلین هستند مشخص می شود [2].

علیرغم تحقیقات گسترده، مکانیسم اصلی علت در اکثر موارد AD و PD ناشناخته باقی مانده است. بیماری آلزایمر ارثی غالب نسبتا نادر است و در بیش از 90 درصد از بیماران علت بیماری آلزایمر توسط ترکیبی از عوامل ژنتیکی و محیطی ایجاد می‌شود [3]. اکثر موارد PD پراکنده هستند و اشکال PD تک ژنی خانوادگی حدود 10 درصد موارد PD را نشان می دهد [4].

اگرچه مکانیسم دقیق تخریب عصبی در AD و PD مشخص نیست، احتمالاً یک علت پیچیده شامل عوامل محیطی متعدد، مرتبط با سن، ژنتیک، اپی ژنتیک و التهابی وجود دارد [5،6]. به طور گسترده پذیرفته شده است که علت AD چند عاملی است و پاتوژنز آن تحت تأثیر تعامل عوامل متعددی از جمله عوامل محیطی، سبک زندگی و عناصر ژنتیکی است [7،8].

ارتباط بین عوامل محیطی و AD اخیرا توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده است. برخی از عوامل محیطی مانند فلزات [9]، آلودگی هوا [10]، آفت کش ها [11] یا بیوتوکسین های تولید شده توسط باکتری ها، کپک ها و ویروس ها [12] گزارش شده است که خطر ابتلا به AD را افزایش می دهند و نقش مهمی دارند. در شروع و پیشرفت AD از طریق چندین مکانیسم پاتولوژیک [7،8،13]. در مورد PD، این واقعیت که این بیماری با سایر علائم غیرحرکتی در اندام هایی که به شدت در معرض محیط قرار دارند (سیستم های بویایی و گوارشی) همراه است، فرضیه نقش عوامل محیطی در اتیولوژی PD را تقویت می کند. بسیاری از مواد شیمیایی مانند آفت کش ها، فلزات (آهن و سرب)، بی فنیل های پلی کلره، حلال هایی مانند تری کلرواتیلن، پرکلرواتیلن و همچنین ذرات ترافیکی با PD مرتبط هستند [14،15].

در میان آنها، شواهد قوی تر به آفت کش ها اشاره می کند [16]. در واقع، مشخص شده است که افرادی که در مناطق روستایی زندگی می‌کنند، در معرض نوروتوکسین‌های موجود در محصولات، چاه‌ها و آب چشمه‌ها در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به PD هستند [17،18]. گروه دیگری از ترکیبات موجود در مناطق روستایی مدت ها قبل از آفت کش ها، مایکوتوکسین ها هستند. مایکوتوکسین‌ها آلاینده‌های طبیعی هستند که توسط گونه‌های مختلف قارچی مانند آسپرژیلوس، پنی سیلیوم و فوزاریوم تولید می‌شوند که محصولات کشاورزی، عمدتاً غلات، آجیل و سبزیجات را در سراسر جهان آلوده می‌کنند.

زیان اقتصادی کشاورزی بسیار زیاد است [19]. با این حال، نگرانی اصلی مربوط به سلامت انسان و حیوانات مزرعه است. آنها به دلیل ایجاد بیماری های شدید و طولانی مدت مربوط به خواص کبدی، نفروتوکسیک، ایمونوتوکسیک، ژنوتوکسیک و سرطان زا و همچنین اثرات مضر آنها بر سیستم غدد درون ریز یا تولید مثل شناخته شده اند [20-22]. در واقع، به دلیل اثرات سمی آنها، حداکثر محدودیت ها برای مواد غذایی، غذاها و خوراک های مختلف در سطح اتحادیه اروپا تعیین شده است [23-25].

امروزه آگاهی فزاینده ای برای به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض مایکوتوکسین ها وجود دارد [22] زیرا (1) جمعیت عمومی به طور گسترده ای در معرض مایکوتوکسین ها عمدتاً از طریق رژیم غذایی هستند، با وقوع جهانی در مواد غذایی بالاتر از سطوح قابل تشخیص، تا 60 تا 80 درصد [26]. (ب) انسان و حیوان در معرض بیش از یک مایکوتوکسین (کوکتل‌های مایکوتوکسین‌ها) هستند و (iii) تغییرات آب و هوایی ممکن است خطر آلودگی مایکوتوکسین را در برخی مناطق افزایش دهد.

این آگاهی همچنین منجر به افزایش نیاز به انجام تجزیه و تحلیل مایکوتوکسین ها در مایعات بیولوژیکی از طریق نظارت زیستی انسانی (HBM) برای آگاهی از قرار گرفتن در معرض واقعی حیوانات و انسان ها شده است. در واقع، HBM به عنوان یک مکمل ضروری برای تعیین مستقیم مایکوتوکسین در غذا ترویج می شود [27،28]. اگرچه، همانطور که ذکر شد، متون علمی دارای انتشارات زیادی در توصیف چندین اثر مضر مایکوتوکسین های مختلف یا تعیین کمیت سطوح مایکوتوکسین ها در غذاها هستند، در مورد کمیت آن در نمونه های انسانی انجام شده است و آنها عملاً به عنوان عوامل علت شناسی نورودژنراتیو مورد بررسی قرار نگرفته اند. بیماری ها

مطالعات بسیار کمی بر این هدف متمرکز شده اند. برخی از مطالعات موردی از بیماران مبتلا به AD و مرتبط با سندرم پاسخ التهابی مزمن (CIRS) مستقیماً به قرار گرفتن در معرض مایکوتوکسین از طریق استنشاق در محیط های کپک زده به عنوان علت بیماری اشاره کرده اند [29]. برخی از نویسندگان همچنین ارتباط بین رژیم غذایی و تخریب عصبی را با دخالت لیپوپلی ساکاریدهای باکتریایی و مایکوتوکسین های قارچی در هموستاز آمیلوئید بتا (A) فرض کرده اند که فرآیندی مربوط به AD است [30].

اخیراً، مطالعات in vitro و in vivo که توسط گروه ما انجام شد [31] نشان داد که قرار گرفتن در معرض مایکوتوکسین اکراتوکسین A (OTA) برخی از ویژگی‌های پاتولوژیک کلیدی PD مانند از دست دادن عصب دوپامینرژیک جسم مخطط و اختلال عملکرد سلولی دوپامینرژیک را القا می‌کند. با اختلالات حرکتی و افزایش سطح آلفا سینوکلئین فسفریله. همه این اطلاعات و همچنین نیاز به HBM مداوم ما را بر آن داشت تا سطح مایکوتوکسین‌ها را در اهداکنندگان سالم و بیماران مبتلا به بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند PD یا AD، از منطقه‌ای از شمال اسپانیا: La Rioja، تعیین کنیم.

بنابراین، در مطالعه حاضر، سطوح 19 مایکوتوکسین با خطر عمده برای سلامت انسان و برخی از متابولیت‌های آن‌ها توسط کروماتوگرافی مایع-طیف‌سنجی جرمی با کارایی بالا (LC-MS/MS): آفلاتوکسین B1 (AFB1) به صورت کمی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است. B2 (AFB2)، G1 (AFG1)، G2 (AFG2)، M1 (AFM1)، اکراتوکسین A (OTA) و B (OTB)، استریگماتوسیستین (STER)، دئوکسی نیوالنول (DON)، 3-استیل دئوکسی نیوالنول ({ {15}}ADON)، 15-استیل دئوکسی نیوالنول (15-ADON)، د اپوکسی-دئوکسی نیوالنول (DOM{19}})، دی استوکسی سیرپنول (DAS)، نیوالنول (NIV)، فوزارنون-X ( FUS-X)، نئوزولانیول (NEO)، زئارالنون (ZEA)، T{22}} و HT-2. علاوه بر این، از آنجایی که مایکوتوکسین‌ها را می‌توان متابولیزه کرد، نمونه‌های پلاسما قبل و بعد از درمان با مخلوطی از -گلوکورونیداز و آریل سولفاتاز برای بررسی غیرمستقیم وجود متابولیت‌های گلوکورونید یا کونژوگه سولفات مایکوتوکسین‌های مورد مطالعه مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند.

این اولین بار است که این تجزیه و تحلیل بر روی پلاسمای بیماران مبتلا به AD یا PD انجام شده است. داده های اهداکنندگان سالم و همراهان بیماران نیز گنجانده شده است. سن بیماران و مرحله بیماری که توسط متخصصان مغز و اعصاب مجرب تشخیص داده شده و بر اساس مقیاس هوهن و یهر (HY) برای PD و مقیاس جهانی وخامت (GDS) برای AD، با نمونه‌ها مطابقت داده شده است.

مکانیسم سیستانچ بیماری آلزایمر و پارکینسون را درمان می کند

سیستانچ یک گیاه سنتی چینی است که سال هاست به دلیل فواید بالقوه سلامتی آن استفاده می شود. در مطالعات اخیر، مشخص شده است که سیستانچ ممکن است اثرات محافظت کننده عصبی داشته باشد و ممکن است در درمان بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) موثر باشد.

مکانیسم سیستانچ در درمان موثر AD و PD به اجزای فعال آن مانند اکیناکوزید، اکتئوزید و سیستانوزید نسبت داده می شود. اعتقاد بر این است که این ترکیبات دارای خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی هستند که می توانند استرس اکسیداتیو و التهاب را در مغز کاهش دهند که با پیشرفت و پیشرفت بیماری های عصبی مرتبط است.

سیستانچ همچنین می تواند با افزایش سطح فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF)، پروتئینی که نقش مهمی در رشد و نگهداری نورون ها ایفا می کند، رشد سلول های عصبی را تقویت کرده و عملکرد شناختی را بهبود بخشد. علاوه بر این، سیستانچ پلاک های آمیلوئید را که از ویژگی های بارز بیماری آلزایمر هستند، کاهش می دهد و تجمع سینوکلئین در مغز را که با بیماری پارکینسون مرتبط است، کاهش می دهد.

به طور کلی، مزایای درمانی بالقوه سیستانچ در درمان AD و PD امیدوارکننده است، اما مطالعات بیشتری برای روشن شدن مکانیسم‌های دقیق اثر آن و تایید اثربخشی و ایمنی آن در محیط‌های بالینی مورد نیاز است.

ادامه دارد...

Beatriz Arce-López 1، Lydia Alvarez-Erviti 2، Barbara De Santis 3، María Izco 2، Silvia López-Calvo 4، Maria Eugenia Marzo-Sola 4، Francesca Debegnach 3، Elena Lizarraga 6. النا گونزالس-پناس 1،† و آریان وتوراتزی 5،6،*،†

1 گروه فناوری و شیمی دارویی، گروه تحقیقاتی MITOX، دانشکده داروسازی و تغذیه، دانشگاه ناوارا، 31008 پامپلونا، اسپانیا. barce@alumni.unav.es (BA-L.); elizarraga@unav.es (EL); mgpenas@unav.es (EG-P.)

2 آزمایشگاه نوروبیولوژی مولکولی، مرکز تحقیقات زیست پزشکی La Rioja (CIBIR)، Piqueras 98، طبقه 3، 26006 Logroño، اسپانیا. laerviti@riojasalud.es (LA-E.); mizco@riojasalud.es (MI)

3 آزمایشگاه مرجع ملی برای مایکوتوکسین ها و سموم گیاهی، Istituto Superiore di Sanità, 00161 Roma, Italy; barbara.desantis@iss.it (BDS)؛ francesca.debegnach@iss.it (FD)

4 Servicio de Neurología, Hospital San Pedro, Piqueras 98, 26006 Logroño, Spain; slcalvo@riojasalud.es (SL-C.); memarzo@riojasalud.es (MEM-S.)

5 Department of Pharmacology and Toxicology, Research Group MITOX, School of Pharmacy and Nutrition, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, Spain; acerain@unav.es 6 IdiSNA, Navarra Institute for Health Research, 31008 Pamplona, Spain