خستگی مرتبط با سرطان: مکانیسم ها، عوامل خطر، و درمان ها

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower، Ph.D.

خلاصه

خستگییکی از شایع ترین و ناراحت کننده ترین عوارض سرطان و درمان آن استممکن است سالها پس از اتمام درمان در بازماندگان سالم باقی بماند.خستگی مرتبط با سرطانباعث اختلال در تمام جنبه های کیفیت زندگی می شود و ممکن است یک عامل خطر برای کاهش بقا باشد. شیوع و سیر خستگی در بیماران سرطانی به خوبی مشخص شده است، و درک فزاینده ای از مکانیسم های بیولوژیکی زمینه ای وجود دارد. التهاب به عنوان یک مسیر بیولوژیکی کلیدی برای خستگی مرتبط با سرطان ظاهر شده است، با مطالعاتی که ارتباط بین نشانگرهای التهاب و خستگی را قبل، در طول و به ویژه پس از درمان مستند می کند. تنوع قابل توجهی در تجربه خستگی مرتبط با سرطان وجود دارد که با بیماری یا ویژگی‌های مربوط به درمان توضیح داده نمی‌شود، که نشان می‌دهد عوامل میزبان ممکن است نقش مهمی در ایجاد و تداوم این علامت داشته باشند. در واقع، مطالعات طولی برای شناسایی عوامل خطر ژنتیکی، بیولوژیکی، روانی اجتماعی و رفتاری آغاز شده است.خستگی مرتبط با سرطان. با توجه به ماهیت چند عاملی خستگی مرتبط با سرطان، انواع رویکردهای مداخله در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، از جمله فعالیت‌های فیزیکی، روانی-اجتماعی، ذهن-بدنی و درمان‌های دارویی مورد بررسی قرار گرفته‌اند. اگرچه در حال حاضر هیچ استاندارد طلایی برای درمان خستگی وجود ندارد، اما چندین مورد از این رویکردها اثرات مفیدی نشان داده اند و می توان آنها را به بیماران توصیه کرد. این گزارش وضعیتی از بررسی علمی مکانیسم‌ها، عوامل خطر و مداخلات را ارائه می‌کندخستگی مرتبط با سرطان، با تمرکز بر مطالعات طولی اخیر و کارآزمایی های تصادفی شده که بیماران خسته را هدف قرار داده اند.

کلید واژه ها:خستگی مرتبط با سرطان

مقدمه

علیرغم شیوع و تأثیر منفی خستگی ناشی از سرطان، این علامت کمتر گزارش شده استتوسط بیماران و تحت درمان توسط پزشکان 18. یکی از موانع ارزیابی و مدیریت خستگی ممکن است کمبود اطلاعات در مورد مکانیسم های زمینه ساز این علامت، عوامل خطر و درمان های موثر باشد. این بررسی کار اخیر را بر روی مکانیسم‌های بیولوژیکی که زمینه‌ساز خستگی مرتبط با سرطان است، خلاصه می‌کند و بر التهاب به عنوان یک مسیر کلیدی تمرکز می‌کند. علاوه بر این، عوامل خطر برای خستگی مورد بررسی قرار خواهند گرفت، زیرا شواهد رو به رشد نشان می دهد که فقط برخی از بیماران در معرض خطر خستگی شدید و مداوم هستند. شناسایی عوامل خطر بالقوه توسط مطالعات طولی اخیر که عوامل خطر قبل از درمان را برای خستگی حین درمان و پس از درمان ارزیابی می‌کنند، تسهیل شده است. در نهایت، مداخلات برای خستگی مرتبط با سرطان، از جمله فعالیت بدنی، روانی-اجتماعی، ذهن-بدن، و رویکردهای دارویی بررسی خواهد شد. تمرکز در اینجا بر روی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده است که به طور خاص خستگی را هدف قرار داده‌اند، و به‌ویژه آنهایی که بیماران خسته را ثبت‌نام کرده‌اند.

مکانیسم‌های خستگی مرتبط با سرطان

خستگی در بیماران سرطانی چند عاملی است و ممکن است تحت تأثیر عوامل جمعیت شناختی، پزشکی، روانی اجتماعی، رفتاری و بیولوژیکی قرار گیرد. از نظر عوامل جمعیت شناختی، وضعیت تاهل و درآمد در برخی گزارش ها با خستگی مرتبط با سرطان مرتبط است، به طوری که بیماران مجردی که درآمد خانواده کمتری دارند، سطوح بالاتری از خستگی را گزارش می کنند. شریکی که می تواند حمایت ابزاری و عاطفی ارائه دهد) ممکن است بر تجربه این علامت تأثیر بگذارد. سایر عوامل بالقوه کمک کننده عبارتند از بیماری های همراه پزشکی، داروها، مسائل تغذیه ای، بی شرایطی جسمانی، اختلالات خلقی، و علائم جسمی، از جمله 20. با این حال، خستگی اغلب در بیمارانی اتفاق می‌افتد که در غیر این صورت سالم هستند و تعداد کمی از این عوامل مؤثر را دارند، که نشان می‌دهد فرآیندهای دیگری نیز ممکن است در کار باشند. نکته قابل توجه، عوامل مرتبط با درمان (به عنوان مثال، نوع درمان، شدت دوز) به طور مداوم با خستگی مرتبط نیستند، به ویژه در دوره پس از درمان.

انواع مکانیسم‌های بیولوژیکی CRF در دو دهه گذشته پیشنهاد و بررسی شده‌اند21، 22. این مکانیسم‌ها شامل کم خونی، اختلال در تنظیم سیتوکین، اختلال در تنظیم محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA)، پنج هیدروکسی تریپتوفان ({4}}HT) اختلالات انتقال دهنده عصبی است. و تغییرات در آدنوزین تری فسفات و متابولیسم عضلانی، از جمله. تا به امروز، مکانیسمی که بیشترین توجه و حمایت تجربی را به خود جلب کرده است، اختلال در تنظیم سیتوکین، با تمرکز بر سایتوکین های پیش التهابی است.

التهاب و خستگی ناشی از سرطان

این احتمال که فرآیندهای التهابی ممکن است در علت شناسی خستگی مرتبط با سرطان دخیل باشند، از تحقیقات اولیه در مورد سیگنالینگ عصبی-ایمنی ناشی می شود. این مجموعه کار نشان داده است که سیتوکین های التهابی محیطی می توانند به سیستم عصبی مرکزی سیگنال دهند تا علائم خستگی و سایر تغییرات رفتاری را از طریق تغییرات در فرآیندهای عصبی ایجاد کند23، 24 (جعبه 2). در زمینه سرطان، محققان پیشنهاد کرده‌اند که تومورها و درمان‌های مورد استفاده برای ریشه‌کن کردن آن‌ها می‌توانند شبکه سیتوکین‌های پیش‌التهابی را فعال کنند که منجر به علائم خستگی از طریق سیگنال‌دهی سیتوکین در سیستم عصبی مرکزی می‌شود. در دوره قبل از درمان، خود تومور ممکن است منبعی برای سیتوکین های پیش التهابی باشد 28، 29، در حالی که در طول درمان، سیتوکین ها ممکن است در پاسخ به آسیب بافتی ناشی از پرتو درمانی یا شیمی درمانی تولید شوند. همانطور که میزبان سعی می کند با پاتوژنز پایدار و تغییرات در هموستاز مقابله کند. توجه داشته باشید، عواملی غیر از سرطان و درمان آن می توانند بر فعالیت التهابی، از جمله خطر روانی، رفتاری و بیولوژیکی تأثیر بگذارند.

عوامل. در اینجا، ما مطالعات انسانی را در نظر می گیریم که ارتباط بین التهاب و خستگی را در بیماران قبل، در طول و بعد از درمان سرطان بررسی کرده است. این مطالعات طیفی از نشانگرهای التهابی، از جمله غلظت‌های در گردش سیتوکین‌های پیش‌التهابی IL-1، TNF-، و IL{3}} و نشانگرهای فعالیت آنها، از جمله IL{4}} را بررسی کرده‌اند. آنتاگونیست گیرنده (IL{5}}RA)، گیرنده محلول TNF (sTNFR)، گیرنده محلول IL-6 (sIL-6R)، و پروتئین واکنشی C (CRP). تغییرات در سایر سیستم های بیولوژیکی که با خستگی مرتبط با سرطان مرتبط بوده اند نیز مورد توجه قرار خواهند گرفت.

التهاب و خستگی قبل از درمان سرطان

تعداد انگشت شماری از مطالعات ارتباط بین التهاب و خستگی را قبل از درمان بررسی کرده اند. در بیماران مبتلا به لوسمی حاد میلوژن یا سندرم میلودیسپلاستیک که به تازگی تشخیص داده شده است، سطوح چندین نشانگر التهابی با علائم خستگی مرتبط بود. نتایج مشابهی در مطالعات انجام شده با بیماران مبتلا به سرطان تخمدان که قبل از جراحی ارزیابی شده بودند، ظاهر شد که ارتباط مثبتی بین غلظت پلاسمایی IL-6 و خستگی 32، 33 نشان داد. برای جراحی سطوح بالای CRP را در افرادی که به عنوان "خستگی" طبقه بندی می شوند، پیدا نکرد. این امکان وجود دارد که تومورهای کوچک و موضعی پستان ممکن است افزایشی در غلظت سیتوکین سیستمیک ایجاد نکنند که برای القای علائم خستگی کافی است. مطالعه اخیر دیگری که بر روی بیماران مبتلا به سرطان پستان انجام شد که قبل از شیمی درمانی ارزیابی شده بودند نشان داد که خستگی با افزایش CRP35 مرتبط است. با این حال، اکثر بیماران در این مطالعه پس از جراحی مورد بررسی قرار گرفتند، که به عنوان پاسخ التهابی شناخته شده است.

التهاب و خستگی در طول درمان سرطان

پرتودرمانی و شیمی‌درمانی دو مورد از رایج‌ترین انواع درمان سرطان هستند و هر دو با افزایش خستگی و افزایش برخی نشانگرهای التهابی مرتبط هستند. رفتار. گزارش‌های اولیه انجام‌شده با بیماران تحت درمان متناقض بود، احتمالاً به دلیل محدودیت‌های روش‌های مطالعه (از جمله استفاده از اقدامات غیر استاندارد برای تشخیص سطوح سیتوکین) و تمرکز بر ارتباط مقطعی بین سطوح سیتوکین و خستگی39-42. با این حال، گزارش‌های اخیر با استفاده از تحلیل‌های مدل ترکیبی برای مدل‌سازی تغییرات در طول زمان، نتایج مثبت‌تری را به همراه داشته است. در مطالعه‌ای روی بیمارانی که تحت پرتودرمانی برای سرطان پستان یا پروستات در مراحل اولیه قرار داشتند، دریافتیم که افزایش سطح سرمی نشانگرهای التهابی CRP و آنتاگونیست‌های گیرنده IL{9}} با افزایش خستگی مرتبط است. به طور مشابه، در میان بیماران مبتلا به سرطان پستان که تحت شیمی‌درمانی قرار می‌گیرند، تغییرات IL{11}} با تغییراتی در خستگی در طول دوره درمان مرتبط بود. وانگ و همکارانش به شدت علائم بیماری و نشانگرهای التهابی را در بیمارانی که تحت پرتودرمانی ترکیبی و شیمی‌درمانی برای سرطان روده بزرگ، مری و ریه سلول‌های غیرکوچک به‌صورت موضعی پیشرفته بودند، بررسی کردند. خستگی و سایر علائم برجسته بیماری. اثرات مشابهی در مطالعه افرادی که تحت پیوند سلولهای بنیادی خونساز آلوژنیک (که شامل شیمی درمانی با دوز بالا می باشد) برای لوسمی میلوژن حاد و سندرم میلودیسپلاستیک مشاهده شد.

التهاب و خستگی پس از درمان در بازماندگان سرطان

اگرچه خستگی معمولاً در سال بعد از درمان سرطان کاهش می‌یابد، تقریباً 20 تا 30 درصد از بازماندگان سرطان، خستگی مداوم را گزارش می‌کنند که ممکن است 5 تا 10 سال پس از درمان و بعد از آن ادامه داشته باشد. گروه ما تغییرات ثابتی را در شبکه سیتوکین های پیش التهابی در میان بازماندگان سرطان پستان با خستگی مداوم پس از درمان ثبت کرده است، از جمله افزایش نشانگرهای گردشی التهاب48، 49 و افزایش تولید سیتوکین داخل سلولی توسط مونوسیت ها پس از تحریک LPS49، 50. ارتباط بین خستگی و افزایش سطوح پلاسمایی گیرنده محلول TNF نوع II (sTNF RII)، نشانگر پایین دستی فعالیت TNF، در بازماندگان سرطان پستان در عرض یک ماه پس از درمان نشان داده شده است. این ارتباط به ویژه در میان زنان تحت درمان با شیمی درمانی قوی بود51.

این یافته ها در نمونه های بزرگتری از بازماندگان سرطان سینه تکرار شده است. به عنوان مثال، الکساندر و همکاران. افزایش قابل توجهی در CRP در بازماندگان سرطان پستان که معیارهای سختگیرانه خستگی مرتبط با سرطان (n=60) را نسبت به گروه کنترل غیرخستم (n=104) برآورده کردند، یافتند. میانگین سطوح CRP در میان بازماندگان خسته 91/3 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (در مقابل 74/2 در گروه غیرخستگی) بود که نشان‌دهنده التهاب با درجه پایین است. در یک نمونه از 633 بازماندگان سرطان پستان، CRP بالاتر با افزایش شانس طبقه بندی به عنوان خسته، کنترل سن، نژاد، وضعیت یائسگی، استفاده از داروهای ضد افسردگی/اضطراب، بیماری های همراه پزشکی و BMI53 همراه بود. در نمونه ای از 299 بازماندگان سرطان سینه، اوره و همکاران. ارتباط مثبتی بین CRP و خستگی یافت شد که پس از کنترل سن، BMI، علائم افسردگی، اختلال خواب، مصرف دارو و سلامتی خود رتبه‌بندی شده، معنی‌دار باقی ماند. این گروه همچنین یک ارتباط مثبت بین التهابی را ثبت کرده است

نشانگرها و خستگی در بازماندگان طولانی مدت سرطان بیضه55. در یکی از معدود مطالعات طولی برای بررسی ارتباط بین التهاب و خستگی پس از اتمام درمان، Schrepf و همکاران. دریافتند که کاهش IL-6 با کاهش خستگی در بیماران سرطان تخمدان در سال بعد از اتمام درمان ارتباط دارد.

چندین مطالعه اخیر با انجام تجزیه و تحلیل بیان ژنومی بر روی لکوسیت های بازماندگان سرطان سینه با خستگی پایدار در مقایسه با بازماندگان غیرخستگی، زمینه های مولکولی خستگی مرتبط با سرطان را بررسی کرده اند. مطالعه‌ای که توسط گروه ما انجام شد بر رونویسی ژن‌های مرتبط با التهاب، به‌ویژه آن‌هایی که به مسیر کنترل رونویسی NF-kB پیش التهابی پاسخ می‌دهند، متمرکز بود. نتایج نشان داد که بازماندگان سرطان سینه با خستگی مداوم بیان ژن‌های کدکننده سیتوکین‌های پیش التهابی و سایر واسطه‌های فعال‌سازی ایمنی را افزایش دادند. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل‌های بیوانفورماتیک مبتنی بر پروموتر نشان‌دهنده افزایش فعالیت فاکتورهای رونویسی NF-κB/Rel پیش‌التهابی در لکوسیت‌های بازماندگان سرطان پستان هستند که ممکن است تفاوت‌های مشاهده‌شده در بیان ژن‌های مرتبط با التهاب را ساختار دهد. در مقابل، یک مطالعه اکتشافی توسط Landmark-Hoyvik و همکاران. دریافتند که بازماندگان سرطان سینه خسته بیان ژن های دخیل در مسیرهای پلاسما یا سلول B را تغییر داده اند. پروفایل بیان ژن همچنین برای شناسایی رونوشت‌های ژنی مرتبط با خستگی در بیماران سرطان پروستات، با برخی شواهد اولیه برای افزایش بیان ژن‌های مرتبط با التهاب در بیماران خسته استفاده شده است.

ایمنی سلولی، فعال شدن مجدد ویروسی نهفته و خستگی

درمان‌های سرطان می‌توانند باعث تغییرات واضح و طولانی‌مدت در سیستم ایمنی سلولی شوند، که ممکن است زمینه‌ساز تغییرات در فعالیت التهابی و علائم مرتبط با خستگی باشد. گروه ما تغییراتی را در جمعیت سلول‌های T و سلول‌های دندریتیک میلوئیدی در بازماندگان سرطان پستان با خستگی مداوم که با فرآیندهای التهابی مرتبط است، ثبت کرده است. این تعداد در میان بازماندگان خستگی از سرطان پستان 52، 58 است، اگرچه این اثرات به طور مداوم تکرار نشده است. یکی از معدود مطالعات طولی در این زمینه نشان داد که افزایش تعداد لکوسیت ها در دوره پس از درمان، خستگی مداوم را طی یک پیگیری 2 تا 3 ساله در بازماندگان سرطان پستان پیش بینی می کند.

توضیح بالقوه دیگر برای افزایش فرآیندهای التهابی و خستگی در بیماران سرطانی، فعال شدن مجدد ویروس‌های هرپس نهفته است. و همچنین سطوح بالاتر CRP68. درمان‌های سرطان مانند شیمی‌درمانی باعث فعال شدن مجدد ویروس و افزایش نشانگرهای التهابی می‌شود که ممکن است پیامدهای بلندمدتی برای تنظیم ایمنی و بهبودی و همچنین خستگی و سایر علائم رفتاری داشته باشد.

تغییرات نورواندوکرین و خستگی مرتبط با سرطان

اختلال در تنظیم و خستگی محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA)

تغییرات در محور HPA به عنوان مکانیزمی برای خستگی مرتبط با سرطان، چه به طور مستقیم یا از طریق تأثیر بر فرآیندهای التهابی، پیشنهاد شده است. محور HPA یک تنظیم کننده مهم تولید سیتوکین است و اثرات ضد التهابی قوی دارد. این اثرات می تواند از طریق تغییر در تولید گلوکوکورتیکوئید (از جمله پروفایل های شبانه روزی نامنظم) و/یا کاهش حساسیت گیرنده گلوکوکورتیکوئید (GR) به بستن هورمون رخ دهد. شواهد اولیه حاکی از تغییرات در هر دو مسیر در میان بیماران مبتلا به خستگی ناشی از سرطان است. از نظر تولید کورتیزول، بازماندگان سرطان پستان با خستگی مداوم تغییراتی را در شیب کورتیزول روزانه نشان می‌دهند، با سطوح بالاتر کورتیزول عصرگاهی نسبت به گروه کنترل غیرخستگی. بازماندگان خسته از سرطان سینه همچنین پاسخ‌های کورتیزول ضعیفی به استرس روانی نشان می‌دهند که با افزایش تولید سیتوکین تحریک‌شده مرتبط است و ممکن است زمینه ساز افزایش فعالیت التهابی باشد. با این حال، مطالعات تغییراتی را در تولید روزانه کورتیزول کل یا 24-ساعت کورتیزول بدون ادرار در بازماندگان سرطان پستان با خستگی پس از درمان نشان نداده است. با خستگی قبل از شروع درمان همراه است74، و عادی سازی پروفایل کورتیزول در سال بعد با کاهش خستگی همراه است. از نظر حساسیت گیرنده گلوکوکورتیکوئید، پروفایل رونویسی ژنومی لکوسیت ها از بازماندگان سرطان پستان خسته، کاهش قابل توجهی از ژن ها با عناصر پاسخ گیرنده گلوکوکورتیکوئید را نشان داد که نشان دهنده وضعیت مقاومت عملکردی GR57 است. کاهش حساسیت GR ممکن است به تنظیم مثبت NF-kB مشاهده شده در بازماندگان خسته کمک کند، مطابق با مطالعاتی که حساسیت زدایی GR را با افزایش فعالیت NF-kB در جمعیت های غیر سرطانی مرتبط می کند.

اختلال در تنظیم سیستم عصبی خودمختار و خستگی

گزارش های اولیه نشان می دهد که تغییرات در سیستم عصبی خودمختار نیز ممکن است برای خستگی مرتبط با سرطان مرتبط باشد. در مطالعه ای بر روی بازماندگان سرطان سینه، خستگی با افزایش سطح نوراپی نفرین (نشان دهنده افزایش فعالیت سمپاتیک) و تغییرپذیری کمتر ضربان قلب (نشان دهنده کاهش فعالیت پاراسمپاتیک)، هم در حالت استراحت و هم در پاسخ به یک چالش روانی مرتبط بود. ما اخیراً ارتباط بین خستگی مرتبط با سرطان و HRV کمتر در حالت استراحت را در نمونه ای از بازماندگان سرطان پستان پیش از یائسگی، که در معرض خطر خاصی برای افزایش خستگی هستند، تکرار کردیم. مانند محور HPA، سیستم عصبی خودمختار فرآیندهای ایمنی و التهابی را تنظیم می‌کند، که ممکن است تأثیری بر خستگی مرتبط با سرطان داشته باشد. به طور کلی، فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک با افزایش فعالیت التهابی مرتبط است، در حالی که فعالیت سیستم عصبی پاراسمپاتیک با کاهش فعالیت التهابی مرتبط است. با این حال، التهاب ارتباط بین HRV پایین و خستگی را در نمونه ما از بازماندگان سرطان پستان پیش از یائسگی واسطه ای نکرد، و این نشان می دهد که مسیرهای دیگر نیز ممکن است مرتبط باشند.

خلاصه مکانیسم های بیولوژیکی

به طور کلی، نتایج مطالعات انجام شده با بیماران سرطانی و بازماندگان این فرضیه را تایید می کند که فرآیندهای التهابی به خستگی در طول درمان و به ویژه پس از درمان کمک می کنند. ارتباط بین التهاب و خستگی در درجه اول در بازماندگان سرطان پستان ثبت شده است، اگرچه اثرات مشابهی در بازماندگان سرطان تخمدان و بیضه مشاهده شده است. مهمتر از همه، بیشتر مطالعات در این زمینه برای آشفتگی‌های بالقوه زیست‌رفتاری، از جمله سن و BMI، کنترل شده‌اند، که نشان می‌دهد ارتباط بین التهاب و خستگی ناشی از این عوامل نیست. یافته‌ها کاملاً یکسان نیستند، و ارتباطی در همه گروه‌های بیمار80، برای همه جنبه‌های خستگی55، 81، یا برای همه نشانگرهای التهابی51، 54 یافت نشده است. خستگی، ویژگی های مرتبط با بیماری و درمان، و نوع (و کیفیت) ارزیابی های ایمونولوژیک. اجزای مختلف شبکه سیتوکین های پیش التهابی ممکن است با جنبه های مختلف خستگی، در گروه های مختلف بیماران، در مراحل مختلف مسیر سرطان مرتبط باشند. بنابراین، ارزیابی اجزای کلیدی شبکه سیتوکین، و همچنین ابعاد کلیدی خستگی، با استفاده از تکنیک‌های اندازه‌گیری معتبر و قابل اعتماد بسیار مهم است. نکته قابل توجه، یکی از ثابت‌ترین یافته‌ها در این ادبیات، ارتباط بین CRP و خستگی پس از درمان است، شاید به این دلیل که CRP به طور معمول در بسیاری از آزمایشگاه‌های بالینی مورد سنجش قرار می‌گیرد (و بنابراین ممکن است با اطمینان بیشتری نسبت به سایر نشانگرهای التهاب اندازه‌گیری شود) و به دلیل حاد بودن اثرات درمان در این زمان برطرف شده است.

مطالعات همچنین ارتباط بین خستگی مرتبط با سرطان و تغییرات در سیستم ایمنی و غدد درون ریز، از جمله تغییرات در زیر مجموعه های لکوسیتی، فعال شدن مجدد هرپس ویروس های نهفته، ریتم کورتیزول نامنظم، کاهش حساسیت گیرنده گلوکوکورتیکوئید، و تغییرات در سیستم عصبی اتونومیک را مستند کرده اند. این سیستم ها ارتباط نزدیکی با التهاب دارند و ممکن است با شروع یا حفظ فعالیت التهابی بالا بر خستگی تأثیر بگذارند. علاوه بر این، تغییرات در این سیستم ها ممکن است اثرات مستقیمی بر خستگی داشته باشد. در این مرحله، مشخص نیست که آیا این تغییرات نقشی سببی در ایجاد و تداوم خستگی مرتبط با سرطان دارند، زیرا فعالیت در این سیستم‌ها معمولاً همزمان با خستگی اندازه‌گیری می‌شود. علاوه بر این، از آنجایی که بیشتر مطالعات بر روی بازماندگان پس از درمان متمرکز شده‌اند، مشخص نیست که آیا تغییرات مرتبط با خستگی ناشی از درمان سرطان بوده است (به عنوان مثال، اثرات شیمی‌درمانی بر سیستم ایمنی سلولی) یا ممکن است قبل از تشخیص و درمان سرطان وجود داشته باشد. . برای مثال، یک مطالعه آینده‌نگر اخیر که با پرسنل نظامی مستقر در یک منطقه جنگی انجام شد، نشان داد که سطوح حساسیت GR قبل از استقرار، توسعه خستگی پس از استقرار را پیش‌بینی می‌کند. به طور مشابه، ممکن است تغییرات پیش از سرطان در حساسیت GR و سایر سیستم های بیولوژیکی به عنوان یک عامل خطر برای خستگی مرتبط با سرطان، قابل مقایسه با عوامل خطر مورد بحث در زیر عمل کند. مطالعات طولی و آینده‌نگر برای تعیین نقش تغییرات اعصاب غدد و سیستم ایمنی در شروع و تداوم خستگی و مکانیسم‌هایی که از طریق آن رخ می‌دهد، مورد نیاز است.

عوامل خطر برای خستگی مرتبط با سرطان

همانطور که قبلا ذکر شد، خستگی معمولاً در طول درمان سرطان افزایش می‌یابد و در سال بعد از اتمام درمان بهبود می‌یابد. با این حال، تنوع قابل توجهی در تجربه خستگی قبل، در طول و بعد از درمان وجود دارد (19، 83) که نشان می دهد افراد خاصی ممکن است در معرض خطر خاصی برای این علامت ناتوان کننده باشند. قابل توجه است، همچنین تنوع در پاسخ التهابی به درمان وجود دارد که با تغییر در خستگی مرتبط است (مثلاً 43). در طی چندین سال گذشته، مطالعات طولی شروع به بررسی عوامل خطر برای خستگی مرتبط با سرطان، و به ویژه خستگی که ماه ها یا سال ها پس از درمان سرطان ادامه دارد، شده است. مطالعات در این زمینه عمدتاً بر پیش بینی های جمعیت شناختی، پزشکی، رفتاری و روانی اجتماعی متمرکز شده اند، اما عوامل خطر ژنتیکی مورد توجه فزاینده ای هستند. شناسایی این عوامل برای پیشبرد درک ما از این علامت و برای بهبود شناسایی و درمان بیماران آسیب پذیر مهم است. در این بخش، این ادبیات رو به رشد را مرور می کنیم و مسیرهایی را پیشنهاد می کنیم که از طریق آن این عوامل ممکن است بر خستگی تأثیر بگذارند.

عوامل خطر ژنتیکی

با توجه به شواهد روزافزون مبنی بر اینکه التهاب نقش کلیدی در شروع و تداوم خستگی مرتبط با سرطان ایفا می کند، محققان شروع به بررسی عوامل ژنتیکی که بر فعالیت سیتوکین های پیش التهابی به عنوان عوامل خطر بالقوه برای خستگی در محیط سرطان تأثیر می گذارد، کرده اند. اکثر این مطالعات از یک رویکرد ژن کاندید استفاده کرده اند که بر پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی (SNPs) در ژن های مرتبط با التهاب از جمله IL1B، IL6 و TNF تمرکز دارد. شواهد اولیه ای وجود دارد که نشان می دهد تغییرات در این ژن ها با خستگی مرتبط با سرطان در طول و بعد از درمان مرتبط است. در مطالعات طولی با بیماران تحت پرتودرمانی، پلی مورفیسم در TNFA و IL6 با افزایش خستگی قبل، در طول و برای چهار ماه پس از اتمام درمان همراه بود. بیماران مبتلا به سرطان پروستات که تحت درمان محرومیت از آندروژن قرار می گیرند{10}}

مطالعات مقطعی انجام شده با جمعیت های سرطانی نتایج مشابهی را به همراه داشته است. در دو مطالعه بزرگ که با بیماران مبتلا به سرطان ریه انجام شد، پلی‌مورفیسم‌های IL8 با افزایش خستگی قبل از شروع درمان مرتبط بودند87، در حالی که پلی‌مورفیسم‌های IL1B و IL1RN با خستگی پس از درمان مرتبط بودند. در مطالعات انجام شده بر روی بازماندگان سرطان سینه، پلی مورفیسم در TNFA، IL6، IL1B با افزایش خستگی همراه بوده است، اگرچه این یافته ها به طور مداوم تکرار نشده اند. شایان ذکر است، پلی‌مورفیسم‌ها در ژن‌های مرتبط با التهاب با خستگی در سایر جمعیت‌های بیماران ۹۲، ۹۳ و در مراقبان سرطان ۸۵ مرتبط است، که نشان می‌دهد ژن‌های تحریک‌کننده التهاب ممکن است به عنوان یک عامل خطر عمومی برای علائم خستگی عمل کنند. به طور کلی، تحقیقات در این زمینه از این فرضیه حمایت می کند که فرآیندهای التهابی برای خستگی مرتبط با سرطان مهم هستند و نشان می دهد که برخی از گونه های ژنتیکی سیتوکین ممکن است خطر ابتلا به این علامت را افزایش دهند. با این حال، اکثر این کار در نمونه های نسبتا کوچک انجام شده است و نیاز به تکرار دارد. علاوه بر این، اسکن ژنومی ممکن است به شناسایی سایر عوامل خطر ژنتیکی برای خستگی، مربوط به التهاب یا سایر سیستم‌ها کمک کند.

عوامل خطر روانی و زیست رفتاری

خستگی قبل از درمان

در سراسر مطالعات، قوی ترین و ثابت ترین عامل پیش بینی کننده خستگی پس از درمان، خستگی قبل از درمان است. بیمارانی که سطوح بالاتر خستگی را قبل از پرتودرمانی و/یا شیمی‌درمانی گزارش می‌کنند، بلافاصله پس از اتمام درمان، در سال‌های بعد، 35، 95، 96، و تا 2.5 سال بعد، افزایش خستگی را گزارش می‌کنند. در مطالعاتی که چندین پیش‌بینی‌کننده را مقایسه کردند، خستگی قبل از درمان به عنوان یکی از قوی‌ترین، اگر نگوییم قوی‌ترین پیش‌بینی‌کننده‌های خستگی در دوره پس از درمان، ظاهر شد. خستگی مرتبط با سرطان ممکن است قبل از شروع درمان وجود داشته باشد.

افسردگی

افسردگی به عنوان یک عامل خطر برای خستگی مرتبط با سرطان از اهمیت ویژه ای برخوردار است، زیرا خستگی و افسردگی به شدت در جمعیت های سرطانی همبستگی دارند. ارتباط بین این دو ساختار پیچیده است. خستگی یکی از علائم افسردگی است، اما ممکن است به دلیل تداخل با فعالیت های اجتماعی، شغلی و اوقات فراغت، خلق و خوی افسرده را نیز تشدید کند. به جای تلاش برای تفکیک علیت، ممکن است بررسی اینکه آیا اختلال خلقی شروع و تداوم خستگی را پیش‌بینی می‌کند و بنابراین می‌تواند برای شناسایی بیماران آسیب‌پذیر استفاده شود، آموزنده‌تر باشد. در واقع، شواهدی از چندین مطالعه طولی وجود دارد که نشان می‌دهد افسردگی و اضطراب قبل از درمان، خستگی مرتبط با سرطان را قبل، در طول و بعد از درمان پیش‌بینی می‌کنند. خستگی قبل از درمان، و بنابراین سهم مستقل افسردگی بیش از خستگی از قبل موجود کاملاً مشخص نیست. سابقه اختلال افسردگی اساسی (و درمان مشکلات روانی قبل از تشخیص سرطان) همچنین در چندین گزارش 65، 100، خستگی پس از درمان را پیش‌بینی می‌کرد که اثرات آن تا 42 ماه پس از اتمام درمان مشاهده شد. بنابراین، به نظر می رسد بیماران با سابقه بیماری روانی و کسانی که پریشانی در مرحله حاد تشخیص سرطان و شروع درمان دارند، در معرض خطر خستگی مداوم پس از درمان هستند.

اختلال خواب

مانند خلق و خوی افسرده، اختلال خواب با خستگی در جمعیت های سرطانی ارتباط نزدیکی دارد و محققان فرض کرده اند که مشکلات خواب ممکن است در علائم خستگی در طول روز نقش داشته باشد. در واقع، مطالعات انجام شده بر روی بیماران مبتلا به سرطان سینه و پروستات که تحت پرتودرمانی هستند، نشان داده است که اختلال خواب قبل از درمان با سطوح بالاتری از خستگی قبل، در طول و تا 6 ماه پس از اتمام درمان مرتبط است. شیمی درمانی، سطوح بالاتر اختلال خواب (به طور عینی با استفاده از اکتی گرافی ارزیابی شد) پیک های بعدی زودتر خستگی را پیش بینی کرد103. توجه داشته باشید، خستگی افزایش بعدی خلق افسرده را در این مطالعه پیش‌بینی می‌کند، که نشان‌دهنده یک اثر آبشاری در میان این علائم در مراحل اولیه درمان سرطان است. این گزارش‌ها با هم نشان می‌دهند که اختلال خواب ممکن است یک عامل خطر برای خستگی مرتبط با سرطان باشد، اگرچه تحقیقات بیشتری در دوره پس از درمان مورد نیاز است. مطالعات بر روی بازماندگان سرطان نشان داده است که خستگی می تواند حتی زمانی که بیماران خواب کافی را گزارش می دهند ادامه یابد، که نشان می دهد عوامل دیگری در حفظ خستگی در طول زمان نقش دارند.

فعالیت بدنی، عدم شرایط بدنی و شاخص توده بدنی

عدم تحرک بدنی با خستگی مرتبط با سرطان در ارتباط است. بیمارانی که خسته‌تر هستند معمولاً سطوح پایین‌تری از فعالیت بدنی را گزارش می‌کنند. فقدان فعالیت بدنی ممکن است به بی‌حالی بدنی منجر شود، که کارهای روزمره را چالش‌برانگیزتر می‌کند و به طور بالقوه به ایجاد و تداوم خستگی کمک می‌کند. در واقع، بازماندگان سرطان با خستگی پس از درمان کاهش آمادگی قلبی تنفسی را نشان می‌دهند. با این حال، مطالعات کمی ارتباط زمانی بین فعالیت، بی‌شرطی کردن، و خستگی را بررسی کرده‌اند که تعیین علیت را دشوار می‌کند. شواهدی از مطالعات طولی وجود دارد مبنی بر اینکه سطوح پایین‌تر فعالیت بدنی پس از اتمام درمان، خستگی مداوم را در بازماندگان سرطان پستان پیش‌بینی می‌کند. در هر صورت، سطوح پایین فعالیت بدنی و کاهش تناسب قلبی تنفسی مرتبط با آن ممکن است نقش مهمی در ایجاد و/یا تداوم خستگی مرتبط با سرطان داشته باشد. افزایش شاخص توده بدنی (BMI) نیز با خستگی مرتبط است، و یک مطالعه طولی روی زنان مبتلا به سرطان پستان در مراحل اولیه نشان داد که BMI یکی از عوامل کلیدی پیش بینی کننده خستگی در 619 و 42 ماه پس از درمان بود. شاخص توده بدنی همچنین خستگی مداوم را در یک مطالعه طولی بر روی بازماندگان سرطان پستان پس از درمان، بالاتر و فراتر از سایر عوامل خطر، پیش‌بینی کرد.

مقابله و ارزیابی

پاسخ‌های روان‌شناختی به تشخیص و درمان سرطان نیز می‌تواند بر علائم خستگی تأثیر بگذارد. به ویژه، تمایل به "فاجعه سازی" یا درگیر شدن در اظهارات منفی و افکار در مورد خستگی (مثلاً شروع به فکر کردن به تمام موارد

چیزهای بد احتمالی که ممکن است در ارتباط با خستگی اشتباه شود. به خودم می گویم که فکر نمی کنم دیگر بتوانم خستگی را تحمل کنم) با سطوح بالاتری از خستگی در طول 108 و تا 42 ماه پس از درمان همراه بود 100، 101 در تحقیقات با بیماران سرطان سینه. در واقع، فاجعه‌سازی یکی از قوی‌ترین پیش‌بینی‌کننده‌های افزایش مداوم خستگی در این گزارش‌ها بود. به طور مشابه، بیمارانی که انتظار دارند خستگی را تجربه کنند، احتمال بیشتری دارد که پس از جراحی سرطان، افزایش خستگی را گزارش کنند. بنابراین، به نظر می رسد انتظارات منفی بیماران و استراتژی های مقابله ای در اوایل مسیر سرطان، آنها را در معرض افزایش خطر خستگی پس از درمان قرار می دهد.

سایر عوامل خطر روانی اجتماعی

شواهد نوظهور سایر عوامل خطر روانی را برای خستگی مرتبط با سرطان شناسایی کرده است. قرار گرفتن در معرض استرس دوران کودکی، از جمله تجارب سوء استفاده و غفلت، با افزایش خستگی در مطالعات مقطعی بر روی بازماندگان سرطان پستان مرتبط است. خطر خستگی 112-114. تنهایی همچنین با افزایش خستگی در بازماندگان سرطان (و افراد مسن تر) همراه است و افزایش خستگی را در طول زمان پیش بینی می کند.

خلاصه و مکانیسم ها

تعداد فزاینده ای از مطالعات طولی عوامل خطر خستگی را در طول درمان سرطان و پس از آن شناسایی کرده اند. این عوامل شامل عوامل خطر ژنتیکی (SNPs در ژن‌های مرتبط با التهاب)، عوامل روانی-اجتماعی (خستگی قبل از درمان، افسردگی و اختلال خواب، فرآیندهای مقابله‌ای و ارزیابی ناکارآمد، تنهایی، استرس اولیه زندگی) و عوامل زیست‌رفتاری (عدم فعالیت فیزیکی، بدن بالا) هستند. شاخص توده). بسیاری از این عوامل با فرآیندهای التهابی از جمله افسردگی، اختلال خواب، کم تحرکی، شاخص توده بدنی، استرس اولیه زندگی و تنهایی مرتبط هستند. افرادی که دارای این عوامل خطر هستند ممکن است در زمان تشخیص فعالیت التهابی بالایی داشته باشند که خطر خستگی قبل از درمان را افزایش می دهد. علاوه بر این، این عوامل ممکن است پاسخ التهابی به تشخیص و درمان را افزایش دهند. در واقع، در مطالعات تجربی انجام‌شده با نمونه‌های غیر سرطانی، افراد با سابقه افسردگی و استرس اولیه زندگی یک پاسخ التهابی اغراق‌آمیز به چالش‌های روانی اجتماعی نشان می‌دهند. پژوهش. همچنین ممکن است تمایز بین عواملی که خطر خستگی در طول درمان را افزایش می‌دهند (عوامل تسریع‌کننده) و عواملی که منجر به تداوم آن در دوره پس از درمان می‌شوند (عوامل تداوم‌دهنده)96 مفید باشد. تا به امروز، مطالعات عمدتاً بر دوره در طول درمان و بلافاصله پس از درمان یا در سال‌های پس از اتمام درمان متمرکز شده‌اند. مطالعات طولی که بیماران را از قبل از درمان تا دوره بقا دنبال می‌کنند، مشخص می‌کنند که کدام عوامل برای خستگی حاد و پایدارتر مهم‌تر هستند. این به شناسایی اهداف مناسب برای مداخله در مراحل مختلف مسیر سرطان کمک می کند.

درمان برای خستگی مرتبط با سرطان

طیف متنوعی از رویکردهای درمانی برای رفع خستگی مرتبط با سرطان در طول و بعد از درمان سرطان استفاده شده است. در واقع، بررسی اخیر ادبیات نشان داد که بیش از 170 مطالعه مداخله ای که شامل خستگی به عنوان یک پیامد اولیه یا ثانویه بود، در بیماران مبتلا به سرطان انجام شده است. اینها شامل فعالیت بدنی، مداخلات روانی-اجتماعی، ذهنی بدنی و دارویی است. شاید به دلیل اینکه علت خستگی مرتبط با سرطان چند عاملی است و هنوز به خوبی درک نشده است، در حال حاضر هیچ "استاندارد طلایی" برای درمان این علامت وجود ندارد. با این حال، تعدادی از این رویکردها نشان داده شده است که در کاهش خستگی ناشی از سرطان مفید هستند، همانطور که در زیر بررسی می شود.

ورزش

تعداد زیادی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده ورزش به عنوان درمانی برای خستگی ناشی از سرطان وجود دارد. یکی از متاآنالیزهای اخیر این ادبیات، 56 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده را شناسایی کرد که اثرات ورزش بر خستگی مرتبط با سرطان را بررسی کردند. نتایج حاصل از این متاآنالیز نشان داد که ورزش با میانگین اندازه اثر 27/0-0 نسبت به کنترل در کاهش خستگی مؤثرتر بود. این یافته‌ها مشابه سایر متاآنالیزهای اخیر مداخلات ورزشی برای خستگی مرتبط با سرطان است که اندازه‌های اثر را در محدوده -{{1{{0}}.30 تا -0.38119-123 نشان می‌دهد، که تأثیر متوسطی را نشان می‌دهد. . اثرات مفید ورزش بر خستگی در کارآزمایی‌هایی که با بیماران در حین و پس از درمان انجام شده است، مشاهده شده است، که نشان می‌دهد ورزش می‌تواند در مراحل مختلف مسیر بیماری مفید باشد. در طول درمان، ورزش ممکن است افزایش خستگی مرتبط با درمان را از بین ببرد، در حالی که ورزش ممکن است خستگی را در بیماران پس از اتمام درمان کاهش دهد121. چه اشکالی از ورزش به ویژه برای خستگی مفید است؟ نتایج حاصل از متاآنالیزها نشان می‌دهد که رژیم‌های ورزش هوازی با کاهش قابل‌توجهی در خستگی مرتبط با سرطان همراه است. ، از برنامه های خانگی125 تا برنامه های تحت نظارت و مبتنی بر آزمایشگاه126. دستورالعمل‌های کالج آمریکایی پزشکی ورزشی (ACSM) توصیه می‌کند که بیماران سرطانی و بازماندگان حداقل 150 دقیقه فعالیت هوازی با شدت متوسط ​​در هر هفته انجام دهند که مطابق با توصیه‌ها برای جمعیت عمومی است. کارآزمایی‌های ورزشی که با بیماران سرطانی انجام می‌شود، اغلب با سطوح کم‌تر فعالیت بدنی شروع می‌شوند که دوز و شدت آن در طول زمان افزایش می‌یابد. دستورالعمل‌های ACSM همچنین توصیه می‌کنند که ورزش باید برای فرد بازمانده سرطان تنظیم شود تا تحمل ورزش و تشخیص خاص را در نظر بگیرد و بیماران به دقت تحت نظر قرار گیرند تا به طور ایمن شدت ورزش را افزایش دهند و از آسیب جلوگیری کنند. یکی از محدودیت های مهم ادبیات مربوط به ورزش برای خستگی مرتبط با سرطان، فقدان مطالعاتی است که به طور خاص بیماران خسته را هدف قرار داده باشد. این کارآزمایی‌ها معمولاً بیمارانی را که خستگی را تأیید می‌کنند ثبت‌نام نکرده‌اند، اما در عوض همه بیمارانی را که سایر معیارهای واجد شرایط بودن را دارند، مورد بررسی قرار داده‌اند. بنابراین، مشخص نیست که آیا این مداخلات برای بیماران با خستگی شدیدتر امکان پذیر یا موثر خواهد بود یا خیر. در واقع، خستگی ممکن است مانع مهمی برای مشارکت در مداخلات ورزشی، به ویژه در میان بازماندگان سرطان باشد. برای این بیماران، استراتژی های دیگر ممکن است مناسب تر باشد.

مداخلات روانی اجتماعی

ادبیات زیادی در مورد مداخلات روانی اجتماعی برای بیماران سرطانی و بازماندگان وجود دارد129، و بسیاری از این کارآزمایی‌ها شامل معیارهای خستگی هستند. متاآنالیز کارآزمایی‌های مداخله روانی-اجتماعی که شامل خستگی به‌عنوان پیامد اولیه یا ثانویه بودند، کاهش خستگی را نسبت به کنترل نشان داده‌اند، با اندازه‌های اثر در محدوده -0.10 تا -0.30، که نشان‌دهنده یک کاهش کوچک است. اثر متوسط ​​130-132. اندازه اثر متوسط‌تر که در این کارآزمایی‌ها نسبت به مداخلات فعالیت بدنی دیده می‌شود، ممکن است به این دلیل باشد که بیشتر آنها بر کاهش استرس و بهبود کیفیت زندگی متمرکز بودند و خستگی را به‌عنوان تمرکز یا پیامد اولیه در نظر نمی‌گرفتند. در اینجا، ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده مداخلات روانی اجتماعی را مرور می‌کنیم که تمرکز واضح‌تری بر خستگی مرتبط با سرطان داشتند، از جمله آن‌هایی که بیماران خسته را ثبت‌نام کردند.

چندین مداخله خستگی را در میان بیماران تحت درمان سرطان هدف قرار داده است. در یک مطالعه، بیماران مبتلا به سرطان پستان که شیمی‌درمانی را شروع می‌کردند، یک جلسه آموزش خستگی فردی و برنامه حمایتی را دریافت کردند که در کلینیک و از طریق تلفن133 ارائه شد. مداخله افزایش حاد خستگی مشاهده شده در شرکت کنندگان گروه کنترل را که تحت درمان قرار می گرفتند، مهار کرد، اگرچه این اثر ادامه نداشت. کارآزمایی دیگری که با نمونه ترکیبی از بیماران سرطانی تحت شیمی‌درمانی انجام شد، نشان داد که یک جلسه مداخله فردی 3- با تمرکز بر افکار و رفتار مرتبط با خستگی، منجر به کاهش بیشتر خستگی یک ماه پس از اتمام درمان نسبت به مراقبت‌های معمولی شد134. یک رویکرد شناختی-رفتاری همراه با هیپنوتیزم نیز اثرات مفیدی بر خستگی در بیماران سرطان سینه تحت پرتودرمانی نشان داد. به طور خاص، مداخله افزایش خستگی مشاهده شده در گروه کنترل را مهار کرد.

مداخلات روانی آموزشی انجام شده در دوره پس از درمان نیز اثرات مفیدی بر خستگی نشان داده است. کارآزمایی Moving Beyond Cancer، یک کارآزمایی کنترل‌شده تصادفی و چند مرکزی برای بیماران مبتلا به سرطان پستان که اخیراً درمان را تکمیل کرده‌اند، نشان داد که یک ویدیوی آموزشی روانی مختصر که شامل اطلاعاتی در مورد خستگی (و همچنین مدل‌سازی فعالیت بدنی) بود، منجر به بهبود قابل توجهی در خستگی نسبت به کنترل 136. به طور مشابه، یک مداخله آموزشی روانی مختصر مبتنی بر گروه برای بازماندگان سرطان پستان که شامل فعالیت بدنی نیز می‌شد، منجر به بهبود قابل توجهی در خستگی شد. تا به امروز، تنها دو مطالعه مداخله روانی اجتماعی از خستگی به عنوان معیار ورود برای شرکت در کارآزمایی استفاده کرده اند. هر دو با بازماندگان سرطانی که خستگی متوسط ​​تا شدید را گزارش کردند، انجام شد. Gielissen و همکارانش 112 بازماندگان سرطانی خسته را به صورت تصادفی در درمان شناختی-رفتاری فردی یا کنترل لیست انتظار قرار دادند138. این درمان بر روی عوامل تداوم بخش برای خستگی مداوم، از جمله شناخت های ناکارآمد در مورد خستگی، مقابله ضعیف، ترس از عود، بی نظمی در الگوهای خواب و فعالیت، و حمایت اجتماعی کم تمرکز داشت. آنها کاهش قابل توجهی در خستگی در گروه مداخله نسبت به گروه کنترلی که طی یک پیگیری طولانی مدت (1 تا 4 سال) حفظ شده بودند، یافتند139. یون و همکاران 273 بازماندگان سرطان خسته را به صورت تصادفی در یک برنامه 12-هفته‌ای، مبتنی بر وب و به صورت جداگانه بر اساس دستورالعمل‌های خستگی شبکه ملی جامع سرطان (NCCN) انتخاب کردند. این برنامه اطلاعاتی در مورد خستگی مرتبط با سرطان و همچنین حفظ انرژی، فعالیت بدنی، بهداشت خواب، مدیریت پریشانی، تغذیه و کنترل درد ارائه می‌کرد. نتایج حاکی از کاهش معنادار خستگی در گروه مداخله نسبت به گروه کنترل بود.

به طور کلی، این مطالعات نشان می دهد که آموزش بیماران در مورد خستگی ناشی از سرطان و ارائه راهبردهای شناختی و رفتاری برای مدیریت علائم خستگی (از جمله فعالیت بدنی) می تواند اثرات مفیدی بر خستگی، هم در طول درمان و هم پس از درمان داشته باشد. شواهد اولیه همچنین نشان می‌دهد که مداخلات فشرده‌تر با هدف قرار دادن خستگی پس از درمان، هم حضوری و هم مبتنی بر وب، ممکن است برای بازماندگان سرطانی خسته مؤثر باشد.

مداخلات ذهن و بدن

علاقه قابل توجهی به رویکردهای ذهن- بدن در میان بیماران سرطانی وجود دارد، و تعداد فزاینده ای از کارآزمایی های تصادفی شده، کارآیی مداخلات ذهن- بدن را برای بهبود سلامت و رفاه در این جمعیت ارزیابی کرده اند. ما در اینجا بر مطالعاتی تمرکز می‌کنیم که از خستگی به عنوان معیاری برای مشارکت در مطالعه استفاده می‌کنند، از جمله آزمایش‌های طب سوزنی، مراقبه ذهن آگاهی، یوگا، و فیلد درمانی. سه کارآزمایی طب سوزنی بازماندگان سرطان با خستگی متوسط ​​تا شدید پس از شیمی درمانی را هدف قرار داده است. بزرگترین این کارآزمایی ها 302 بیمار را به مدت 6 هفته تحت طب سوزنی یا مراقبت های معمول قرار دادند و شاهد بهبود قابل توجهی در خستگی در گروه طب سوزنی 144 بودند. این یافته ها با یک مطالعه آزمایشی قبلی انجام شده توسط این گروه که اثرات مفید طب سوزنی را نسبت به طب فشاری واقعی یا ساختگی بر خستگی پس از شیمی درمانی مشاهده کرد، مطابقت دارد. با این حال، در کارآزمایی که طب سوزنی را با طب سوزنی ساختگی برای بازماندگان سرطان با خستگی پس از شیمی درمانی مقایسه کرد، هیچ تفاوت گروهی مشاهده نشد.

ون در لی و همکارانش با تکیه بر ادبیات رو به رشد در مورد اثرات مفید مدیتیشن ذهن آگاهی، 100 بازمانده از سرطان را با خستگی شدید به طور تصادفی به یک برنامه 9-هفته ای درمان شناختی مبتنی بر ذهن آگاهی یا کنترل لیست انتظار اختصاص دادند. این مداخله برای کمک به بیماران طراحی شده بود تا از پاسخ‌های خودکار ناسازگار بالقوه از جمله احساسات، افکار و رفتارها آگاه شوند و آن‌ها را مهار کنند و به طور خاص بر خستگی مرتبط با سرطان تمرکز کرد. بیماران تصادفی‌سازی شده در گروه مداخله کاهش قابل‌توجهی در خستگی پس از درمان نشان دادند که طی یک پیگیری {7} ماهه حفظ شد. گروه ما یک مداخله یوگا مبتنی بر Iyengar را برای بازماندگان سرطان سینه با خستگی مداوم انجام داد. مداخله هفته‌ای 12-به‌طور خاص خستگی را هدف قرار داد و شامل وضعیت‌هایی بود که گمان می‌رود برای بهبود این علامت مؤثر است، از جمله حالت‌های ترمیمی، وارونگی‌های غیرفعال و خمیدگی‌های پشتی غیرفعال. این برنامه تخصصی یوگا منجر به بهبود قابل توجهی در خستگی نسبت به شرایط کنترل آموزش بهداشت شد و همچنین اثرات مفیدی بر فعالیت التهابی داشت149. در نهایت، جین و همکارانش در مطالعه‌ای که اثربخشی درمان بیوفیلد برای خستگی ناشی از سرطان را ارزیابی می‌کرد، بازماندگان سرطان سینه را با خستگی به یک برنامه هفته‌ای 4-درمان بیوفیلد، درمان ساختگی یا کنترل فهرست انتظار تقسیم کردند. هم درمان بیوفیلد و هم درمان ساختگی منجر به کاهش قابل توجهی در خستگی نسبت به کنترل شد. ادبیات مربوط به مداخلات ذهن و بدن برای خستگی مرتبط با سرطان هنوز بسیار اندک است، اما یافته‌های اولیه نشان می‌دهد که رویکردهای خاصی ممکن است برای بازماندگان با خستگی مداوم مفید باشد، از جمله ذهن آگاهی، یوگا و طب سوزنی. شایان ذکر است، چندین مطالعه که رویکردهای «واقعی» را با رویکردهای «شاهی» مقایسه کردند، اثرات متفاوتی بر خستگی پیدا نکردند (هر دو مفید بودند) 146، 150، که اهمیت گنجاندن شرایط کنترل فعال در این کارآزمایی‌ها را برجسته می‌کند. همین انتقاد را می توان در مورد مداخلات روانی اجتماعی و مداخلات فعالیت بدنی که معمولاً شامل گروه های کنترل فعال نمی شود، اعمال کرد. همچنین توجه به این نکته مهم است که مداخلاتی که اثرات مثبتی را نشان می‌دهند به طور خاص برای هدف قرار دادن خستگی طراحی شده‌اند و رویکردهای غیر اختصاصی ممکن است کمتر مؤثر باشند.

مداخلات دارویی

تعدادی از درمان های دارویی برای درمان خستگی مرتبط با سرطان ارزیابی شده است. متاآنالیز این ادبیات منتشر شده در 2008 شامل 27 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، از جمله فاکتورهای رشد خونساز (14 مطالعه)، استروئیدهای بارداری (4 مطالعه)، متیل فنیدات (یک محرک روانی؛ 2 مطالعه) بود. و پاروکستین (یک داروی ضد افسردگی؛ 2 مطالعه)، در میان دیگران 152. کارآزمایی‌های فاکتور رشد خونساز همگی با بیماران کم‌خونی انجام شد که اکثر آنها تحت شیمی‌درمانی بودند. به طور کلی، درمان با عوامل خونساز منجر به بهبود خستگی ناشی از کم خونی ناشی از شیمی درمانی شد (اندازه اثر برای اریتروپویتین {{10}} -0.30، اندازه اثر برای داربپوئتین=-0.13). متیل فنیدات همچنین منجر به کاهش بیشتر خستگی نسبت به دارونما شد (اندازه اثر=0.30-)، اما استروئیدهای بارداری و پاروکستین این کار را نکردند. یکی دیگر از داروهای ضد افسردگی، سرترالین، هیچ اثر مفیدی بر خستگی بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته که نه خسته و نه افسرده بودند، نداشت. کارآزمایی اخیر دگزامتازون برای بیماران مبتلا به سرطان در مرحله پیشرفته که علائم متوسط ​​تا شدید خستگی مرتبط با سرطان را گزارش کردند، بهبود قابل توجهی در خستگی و کیفیت زندگی نشان داد.

یک متاآنالیز به‌روزرسانی شده شامل 5 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده محرک‌های روانی بود که بیشتر آن‌ها در میان بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته انجام شد و از متیل فنیدیت 155 استفاده کردند. به طور کلی، نتایج نشان می‌دهد که محرک‌های روانی در بهبود خستگی مؤثرتر از دارونما بودند (اندازه اثر=-0.28)، اگرچه تنها یکی از پنج مطالعه دارای اثر درمانی آماری معنی‌داری بود156. دو مطالعه اخیر که با نمونه‌های بزرگ‌تر از بیماران انجام شد، هیچ فایده‌ای را برای متیل فنیدیت در مقابل دارونما برای بهبود خستگی نشان ندادند. همچنین علاقه به یک محرک مبتنی بر غیرآمفتامین، عامل بیداری مودافینیل، به عنوان یک درمان بالقوه برای خستگی مرتبط با سرطان وجود دارد. یک کارآزمایی چند مرکزی بزرگ از بیماران تحت شیمی‌درمانی اثرات مفیدی از مودافینیل را در بین بیمارانی که خستگی شدید را در ابتدا گزارش کرده‌اند، نشان داد، اما نه در میان بیمارانی که خستگی خفیف یا متوسط ​​داشتند.

بر اساس تحقیقاتی که یک مبنای التهابی برای خستگی مرتبط با سرطان را پیشنهاد می‌کند، تعداد انگشت شماری از آزمایش‌های کوچک فاز دوم از عوامل ضد سیتوکین برای درمان خستگی در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته استفاده کرده‌اند. در مطالعه‌ای که توسط Monk و همکارانش انجام شد، بیمارانی که تحت شیمی‌درمانی شدید دوز قرار گرفتند و اتانرسپت (گیرنده فریب TNF) دریافت کردند، نسبت به بیمارانی که به تنهایی شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند، خستگی کمتری را گزارش کردند. یک مطالعه کوچک غیرتصادفی نیز فوایدی را برای infliximab (یک آنتی بادی ضد TNF) بر روی خستگی در محیط مراقبت تسکینی نشان داد161. اثرات مفید عوامل ضد TNF بر خستگی در بیماران مبتلا به شرایط التهابی از جمله پسوریازیس162 و افسردگی163 نیز مشاهده شده است. اگرچه آزمایش‌های در حال انجام سایر داروهای ضدالتهاب برای خستگی ناشی از سرطان وجود دارد، اثربخشی سایر عوامل (مانند مینوسیکلین) مشخص نشده است. با وجود علاقه به مکمل‌ها برای درمان خستگی، کارآزمایی‌های کنترل‌شده بسیار کمی کارآیی این عوامل را در بیماران سرطانی بررسی کرده‌اند. یک کارآزمایی بزرگ و چند سایتی، اثر ال-کارنیتین را برای بیماران مبتلا به خستگی، که بیشتر آنها تحت درمان بودند، بررسی کرد. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه 4 هفته ال-کارنیتین در بهبود خستگی موثرتر از دارونما بود وجود نداشت. در عوض، خستگی در هر دو گروه درمان و کنترل بهبود یافت. در مقابل، یک کارآزمایی چند سایتی بزرگ از جینسینگ آمریکایی برای بیماران مبتلا به خستگی ناشی از سرطان، اثرات مفیدی را به‌ویژه در بین بیمارانی که تحت درمان فعال سرطان قرار می‌گیرند، پیدا کرد.

به طور کلی، این ادبیات نشان می دهد که عوامل خون ساز ممکن است در بهبود خستگی که ثانویه به کم خونی ناشی از شیمی درمانی رخ می دهد، موثر باشند. با این حال، از آنجایی که اکثر بیماران خسته کم خون نیستند، بعید است که این عوامل برای اکثر بیماران مبتلا به خستگی ناشی از سرطان، به ویژه در دوره پس از درمان مفید باشند. در میان سایر عواملی که تا به امروز آزمایش شده‌اند، متیل فنیدات امیدوارکننده‌تر به نظر می‌رسد، اگرچه نتایج کاملاً متفاوت است و دو کارآزمایی اخیر اثرات مفیدی بر خستگی پیدا نکردند. از آنجایی که این مطالعات عمدتاً بر روی بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته متمرکز شده‌اند، شواهد محدودی برای استفاده از محرک‌های روانی در مدیریت خستگی در بیمارانی که پس از درمان فعال عاری از بیماری هستند، وجود دارد. نکته قابل توجه، به نظر نمی رسد که داروهای ضد افسردگی بازدارنده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) اثرات مفیدی بر خستگی مرتبط با سرطان داشته باشند، که از تمایز بین خستگی و افسردگی در بیماران سرطانی حمایت می کند و نشان می دهد که خستگی صرفاً یک عارضه جانبی افسردگی نیست. جینسینگ آمریکایی و دگزامتازون ممکن است برای درمان خستگی ناشی از سرطان نویدبخش باشند، اما تحقیقات بیشتری در مورد این عوامل مورد نیاز است.

مکانیسم برای اثرات مداخله

ادبیات بررسی شده در بالا نشان می دهد که انواع رویکردهای مداخله ای مختلف ممکن است برای خستگی مرتبط با سرطان مفید باشد، از جمله فعالیت بدنی، آموزش روانی، شناختی-رفتاری، و رویکردهای ذهن- بدن. این مداخلات اهداف متفاوتی دارند و ممکن است از طریق مکانیسم‌های مختلفی از جمله مکانیسم‌های شناختی، رفتاری و بیولوژیکی عمل کنند. به عنوان مثال، رویکردهای شناختی برای درمان خستگی مرتبط با سرطان به طور خاص افکار ناسازگار در مورد خستگی، از جمله فاجعه سازی را هدف قرار می دهد. با توجه به اینکه فاجعه‌سازی علائم خستگی شدیدتر و مداوم را در بیماران سرطانی پیش‌بینی می‌کند، کاهش استفاده از این مکانیسم مقابله ممکن است یکی از "مواد فعال" باشد که باعث کاهش خستگی می‌شود. حتی رویکردهای فیزیکی بیشتر ممکن است با تغییر افکار و باورها در مورد خستگی کار کند. برای مثال، بیماران پس از یادگیری برخی وضعیت‌های یوگا، نسبت به توانایی خود در مدیریت خستگی احساس اطمینان بیشتری می‌کردند، که ممکن است منجر به کاهش علائم خستگی شود.

مکانیسم های بیولوژیکی برای اثرات مداخله نیز ممکن است، از جمله تغییرات در فرآیندهای التهابی. افرادی که فعالیت بدنی بیشتری دارند، فعالیت التهابی کمتری نشان می دهند. بنابراین، مداخلاتی که فعالیت بدنی را افزایش می دهد (و به طور بالقوه کاهش BMI) ممکن است با کاهش التهاب بر خستگی تأثیر بگذارد. توجه داشته باشید، این مداخلات همچنین ممکن است با بهبود تناسب اندام قلبی تنفسی، خستگی را بهبود بخشد. رویکردهای ذهنی-بدنی و روانی اجتماعی نیز ممکن است با کاهش فعالیت التهابی کار کنند. ما نشان داده‌ایم که یک برنامه یوگای هدفمند برای بازماندگان سرطان سینه خسته نه تنها در کاهش خستگی مؤثر بود، بلکه منجر به کاهش سیگنال‌های NF-kB، تنظیم‌کننده کلیدی فعالیت التهابی شد. اثرات مشابهی بر سیگنال‌دهی التهابی در کارآزمایی اخیر مراقبه ذهن آگاهی برای افراد مسن مشاهده شد. مدیریت استرس شناختی-رفتاری برای بیماران مبتلا به سرطان سینه همچنین منجر به کاهش سیگنال‌های پیش التهابی می‌شود، اگرچه اثرات درمان شناختی-رفتاری برای خستگی مرتبط با سرطان بر التهاب مورد بررسی قرار نگرفته است.

نتیجه گیری

خستگی یکی از عوارض جانبی شایع و ناراحت کننده درمان سرطان است و می تواند ماه ها یا سال ها پس از اتمام درمان باقی بماند. خستگی مرتبط با سرطان ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله عوامل جمعیت شناختی، پزشکی، شناختی/عاطفی، رفتاری و بیولوژیکی قرار گیرد. به طور خاص، شواهد رو به رشد مبنایی التهابی برای خستگی مرتبط با سرطان را نشان می‌دهد و مطالعات ارتباط بین افزایش فرآیندهای التهابی و خستگی را در بیماران قبل، حین و بعد از درمان مستند کرده‌اند. شواهدی که التهاب و خستگی را در بازماندگان سرطان مرتبط می‌کند، به‌ویژه قوی است، با یافته‌های ثابتی که از مطالعات بزرگ و به خوبی کنترل شده بر روی بازماندگان سرطان سینه به دست آمده است. سایر فرآیندهای بیولوژیکی که ممکن است بر خستگی تأثیر بگذارد شامل تغییرات در سیستم عصبی غدد درون ریز و سیستم ایمنی است که ارتباط نزدیکی با فعالیت التهابی دارد. تفاوت قابل توجهی در تجربه خستگی قبل، حین و بعد از درمان وجود دارد که نشان می دهد برخی از بیماران ممکن است به ویژه در برابر این علامت آسیب پذیر باشند. مطالعات طولی شروع به روشن کردن عوامل خطر برای خستگی مرتبط با سرطان، از جمله افسردگی، اختلال خواب، عدم فعالیت بدنی، و انتظارات و باورهای ناکارآمد در مورد خستگی کرده‌اند. علاوه بر این، شواهد اولیه نشان می‌دهد که تغییرات در ژن‌های مرتبط با التهاب ممکن است خطر خستگی را افزایش دهد که نشان‌دهنده نقش ژنتیکی است. توجه داشته باشید، تنوع در خستگی ارتباط نزدیکی با درمان سرطان ندارد. بیمارانی که انواع مشابه درمان را دریافت می کنند ممکن است سطوح بسیار متفاوتی از خستگی را تجربه کنند، به ویژه در دوره پس از درمان. انواع رویکردهای مداخله ای مختلف برای درمان خستگی مرتبط با سرطان استفاده شده است. فعالیت بدنی یکی از امیدوارکننده‌ترین رویکردها است و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده اثرات مفید ورزش را در طول درمان و پس از آن ثبت کرده‌اند. با این حال، از آنجایی که این کارآزمایی ها به طور خاص بر روی بیماران خسته متمرکز نشده اند (یعنی وجود خستگی به عنوان یک معیار ورود استفاده نشده است)، امکان سنجی و کارایی فعالیت بدنی برای بیماران با خستگی متوسط ​​تا شدید نامشخص است. سایر مداخلات روانی-اجتماعی و ذهنی-بدنی بیماران خسته را هدف قرار داده اند و اثرات مفیدی از خود نشان داده اند. اینها شامل رویکردهای شناختی-رفتاری، ذهن آگاهی، یوگا و طب سوزنی است. علیرغم علاقه به محرک های روانی مانند متیل فنیدیت، شواهد مربوط به این عوامل کاملاً متفاوت است و دستورالعمل های اخیر استفاده از آنها را در بازماندگان پس از درمان توصیه نمی کند.

پس از دو دهه تحقیق در مورد خستگی ناشی از سرطان، ما درک خوبی از ویژگی‌ها، شیوع و سیر این علامت داریم و شروع به توضیح مکانیسم‌ها، عوامل خطر و درمان‌های مؤثر کرده‌ایم. ما همچنین درک فزاینده ای از پیچیدگی این علامت داریم، که تنوع بین فردی قابل توجهی را در شدت و بیان آن نشان می دهد. برای پیشبرد درک ما از خستگی مرتبط با سرطان، و به ویژه تنوع در تجربه و بیان آن، تحقیقات نسل بعدی باید به چند سوال کلیدی بپردازد: چه کسی در معرض خطر خستگی است و چرا؟ مکانیسم هایی که زمینه ساز خستگی در طول درمان و بعد از آن هستند چیست؟ برای پاسخ به این سؤالات، مطالعات طولی مورد نیاز است که بیمار را قبل، در طول و بعد از درمان ردیابی کند و شامل ارزیابی جامع عوامل خطر زیستی رفتاری باشد. همراه با تکنیک‌های آماری مناسب (مانند مدل‌سازی چند سطحی، مدل‌سازی مخلوط رشد نهفته)، این رویکرد طولی شناسایی مسیرهای متمایز خستگی و عوامل خطر مرتبط را تسهیل می‌کند. این مطالعات همچنین باید شامل یک ارزیابی عمیق از مکانیسم های اساسی باشد که می تواند برای هدایت تلاش های مداخله ای استفاده شود. اگر عوامل خطر به خودی خود قابل مداخله نباشند (به عنوان مثال، عوامل خطر ژنتیکی) این مهم است. علاوه بر این، تعیین عواملی که بر شروع خستگی در مقابل تداوم تأثیر می‌گذارند ممکن است در تعیین اینکه کدام نوع مداخلات ممکن است در طول درمان در مقابل بعد از درمان مفیدتر باشد، مفید باشد. مطالعات همچنین باید بروز همزمان خستگی و علائم مرتبط را برای روشن کردن تعاملات پیچیده بین آنها، از جمله افسردگی و اختلال خواب، بررسی کنند. در نهایت، درجه تفاوت خستگی مرتبط با سرطان با خستگی طبیعی مرتبط با سن (و خستگی در سایر زمینه ها) مستحق توجه متمرکز است. سرطان و درمان آن ممکن است تغییرات مرتبط با افزایش سن در التهاب، ظرفیت هوازی و سایر فرآیندهای فیزیولوژیکی را تسریع کند که ممکن است به خستگی کمک کند. بنابراین، بیمار سرطانی خسته ممکن است از نظر بیولوژیکی "پیرتر" به نظر برسد و به طور بالقوه در معرض خطر بیشتری برای شرایط پیری زودرس باشد. همچنین ممکن است عوامل موثر در خستگی در بیماران مسن تر در مقایسه با بیماران جوان تر، با پیامدهایی برای درمان وجود داشته باشد.

شناسایی مکانیسم های زمینه ای باید توسعه مداخلات هدفمند و فردی را برای خستگی مرتبط با سرطان، شبیه به رویکردهای فردی فعلی برای درمان سرطان، هدایت کند. به عنوان مثال، بیمارانی که به نظر می رسد خستگی آنها عمدتاً ناشی از راهبردهای مقابله ای ناکارآمد است (مثلاً فاجعه سازی) ممکن است به رویکردهای درمان شناختی-رفتاری واکنش نشان دهند. در مقابل، کسانی که خستگی آنها عمدتاً ناشی از فعالیت التهابی است، ممکن است به درمان های ضد التهابی (چه رفتاری یا دارویی) پاسخ دهند. اهمیت هدف‌گذاری درمان بر روی مکانیسم زمینه‌ای در کارآزمایی اخیر با ارزیابی اثر آنتاگونیست TNF infliximab برای بیماران مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان نشان داده شد. نتایج نشان داد که اینفلیکسیماب تنها برای بیمارانی که نشانگرهای التهابی بالایی داشتند در ابتدا موثر بود. به طور مشابه، رویکردهای ضد التهابی ممکن است برای بیماران خسته که شواهدی از افزایش فعالیت التهابی نشان می‌دهند، مؤثرتر باشند. شایان ذکر است، حتی بیمارانی که خستگی ناشی از بیولوژیک بیشتری دارند (اگر چنین گروهی وجود داشته باشد) ممکن است شناخت ها و رفتارهای ناکارآمدی در مورد خستگی خود داشته باشند که قابل مداخله شناختی-رفتاری است. درک پیچیدگی خستگی ناشی از سرطان، و استفاده از این درک برای شناسایی افراد آسیب پذیر و توسعه مداخلات هدفمند و فردی، برای کاهش بار این علامت و بهبود کیفیت زندگی و رفاه در بیماران سرطانی و بازماندگان ضروری است.

این محصول ما برای ضد خستگی است! برای اطلاعات بیشتر روی عکس کلیک کنید!

منابع

1. Lawrence DP، Kupelnick B، Miller K، Devine D، Lau J. گزارش شواهد در مورد وقوع، ارزیابی و درمان خستگی در بیماران سرطانی. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40-50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT، و همکاران. فراوانی، شدت، سیر بالینی و همبستگی خستگی در 372 بیمار طی 5 هفته رادیوتراپی سرطان. سرطان. 2005; 104:1772-1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB، و همکاران. خستگی در زنانی که شیمی درمانی کمکی برای سرطان پستان دریافت می کنند: ویژگی ها، دوره، و همبستگی ها J مدیریت علائم درد. 1999; 18:233-242. [PubMed: m10534963]

4. فیلیپس ک، و همکاران. نتایج کیفیت زندگی در بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی مزمن تحت درمان با مهارکننده‌های تیروزین کیناز: مقایسه کنترل‌شده 2013; 21:1097-1103.

5. Servaes P، Verhagen C، Bleijenberg G. خستگی در بیماران سرطانی در طول و بعد از درمان: شیوع، همبستگی و مداخلات. Eur J سرطان. 2002; 38:27-43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE و همکاران. خستگی در بازماندگان سرطان سینه: بروز، همبستگی و تأثیر بر کیفیت زندگی جی کلین اونکول. 2000; 18:743-753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D، Davis K، Breitbart W، Curt G. خستگی مرتبط با سرطان: شیوع معیارهای تشخیصی پیشنهادی در یک نمونه ایالات متحده از بازماندگان سرطان. جی کلین اونکول. 2001; 19:3385-3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE و همکاران. خستگی در بازماندگان طولانی مدت سرطان پستان: یک بررسی طولی سرطان. 2006; 106:751-758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P، Gielissen MF، Verhagen S، Bleijenberg G. سیر خستگی شدید در بیماران سرطان پستان بدون بیماری: یک مطالعه طولی. روانشناسی. 2006; 16:787-795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA، Curran SL، Lightner R. خستگی خارج از درمان در بازماندگان سرطان پستان: مقایسه کنترل شده. J Behav Med. 1998; 21:1-18. [PubMed: 9547419]

11. بروکل JA، Jacobsen PB، Horton J، Balducci L، Lyman GH. ویژگی ها و همبستگی های خستگی پس از شیمی درمانی کمکی برای سرطان سینه جی کلین اونکول. 1998; 16:1689-1696. [PubMed: 9586880]

12. کرت GA، و همکاران. تأثیر خستگی ناشی از سرطان بر زندگی بیماران: یافته های جدید از ائتلاف خستگی انکولوژیست. 2000; 5:353-360. [PubMed: 11040270]

13. گرونولد ام، و همکاران. پریشانی روانی و خستگی عود و بقا را در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه پیش بینی کرد. درمان سرطان سینه. 2007; 105:209-219. [PubMed: 17203386]

14. کوئینتن سی، و همکاران. گزارش خود بیمار از علائم و رتبه بندی پزشک به عنوان پیش بینی کننده بقای کلی سرطان. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1851-1858. [PubMed: 22157640]

15. پولسون ام جی. نه فقط خسته جی کلین اونکول. 2001; 19:4180-4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D، Lai JS، Chang CH، Peterman A، Slavin M. خستگی در بیماران سرطانی در مقایسه با خستگی در جمعیت عمومی ایالات متحده. سرطان. 2002; 94:528-538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ، Hall P، Lichtenstein P، Evengard B، Sullivan PF. اپیدمیولوژی خستگی مرتبط با سرطان در ثبت دوقلوی سوئد. سرطان. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ، و همکاران. درک بیمار، مراقب و انکولوژیست از خستگی مرتبط با سرطان: نتایج یک بررسی ارزیابی سه جانبه ائتلاف خستگی سمین هماتول. 1997; 34:4-12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA، Small BJ، Andrykowski MA، Munster P، Jacobsen PB. کاربرد یک مدل شناختی-رفتاری برای پیش بینی خستگی پس از درمان سرطان پستان. روان سلامت. 2007; 26:464-472. [PubMed: 17605566]

20. میچل SA. خستگی مرتبط با سرطان: وضعیت علم PM R. 2010; 2:364-383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A، Frost M، Zwinderman A، Hall P، Halyard M. من خیلی خسته هستم: مکانیسم های بیولوژیکی و ژنتیکی خستگی مرتبط با سرطان. کیفیت زندگی Res. 2010; 19:1419-1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR، Andrews PL، Hickok JT، Roscoe JA، Matteson S. خستگی مرتبط با سرطان و درمان آن. حمایت از سرطان 2002; 10:389-398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R، O'Connor JC، Freund GG، Johnson RW، Kelley KW. از التهاب تا بیماری و افسردگی: زمانی که سیستم ایمنی مغز را تحت سلطه خود درآورد. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46-56. [PubMed: 18073775]

24. هارون ای، Raison CL، Miller AH. روانشناسی عصبی با نوروسایکوفارماکولوژی ملاقات می کند: پیامدهای ترجمه ای تأثیر التهاب بر رفتار. نوروسیکوفارماکولوژی. 2012; 37:137-162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. مکانیسم‌های عصبی-ایمنی اختلالات رفتاری در بیماران مبتلا به سرطان جی کلین اونکول. 2008; 26:971-982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B، Zhang H، Bernstein LJ، Tannock IF. سیتوکین ها و ارتباط آنها با علائم و پیامد سرطان Nat Rev سرطان. 2008; 8:887-899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS، و همکاران. آیا علائم سرطان و درمان سرطان ناشی از یک مکانیسم بیولوژیکی مشترک است؟ مدل سیتوکین-ایمونولوژیک علائم سرطان سرطان. 2003; 97:2919-2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB، Vijayalekshmi RV، Sung B. هدف قرار دادن مسیرهای التهابی برای پیشگیری و درمان سرطان: دوست کوتاه مدت، دشمن طولانی مدت. Clin Cancer Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM، Werb Z. التهاب و سرطان. طبیعت. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB، Coleman CN، Anscher MS، McBride WH. اثرات پرتو بر بافت طبیعی: پیامدها و مکانیسم ها. انکولوژی Lancet. 2003; 4:529-536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA، Albitar M، Estey E. اختلال شناختی، خستگی و سطوح سیتوکین در بیماران مبتلا به لوسمی حاد میلوژن یا سندرم میلودیسپلاستیک. سرطان. 2005; 104:788-793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, et al. اختلال خواب، سیتوکین ها و خستگی در زنان مبتلا به سرطان تخمدان. Brain Behav Immun. 2012

33. Lutgendorf SK و همکاران. اینترلوکین{1}}، کورتیزول و علائم افسردگی در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان. جی کلین اونکول. 2008; 26:4820-4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP، و همکاران. خستگی و تاخیر ویروس هرپس در زنانی که به تازگی سرطان سینه تشخیص داده شده است. Brain Behav Immun. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM، و همکاران. پروتئین واکنشی C، خستگی را مستقل از افسردگی در بیماران مبتلا به سرطان پستان قبل از شیمی درمانی پیش بینی می کند. Brain Behav Immun. 2013; 34:108-119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA، و همکاران. دوره خستگی در زنانی که شیمی درمانی و/یا رادیوتراپی برای سرطان پستان در مراحل اولیه دریافت می کنند. J مدیریت علائم درد. 2004; 28:373-380. [PubMed: 15471655]

37. آرپین دی و همکاران. تغییرات اولیه سطوح اینترلوکین-6 و اینترلوکین-10 در گردش در طول پرتودرمانی قفسه سینه، پیش بینی کننده پنومونیت پرتویی است. جی کلین اونکول. 2005; 23:8748-8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ و همکاران. اثرات شیمی درمانی استاندارد مبتنی بر آنتراسایکلین بر سطح ICAM محلول-1 و سطح فاکتور رشد اندوتلیال عروقی در سرطان پستان. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998-5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. خستگی مرتبط با درمان و سطوح سرمی اینترلوکین-1 در بیماران در طول تابش پرتو خارجی برای سرطان پروستات. J مدیریت علائم درد. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. نوشته شده سی، و همکاران. خستگی حین پرتودرمانی پستان و ارتباط آن با عوامل بیولوژیکی Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160-167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz H، و همکاران. خستگی، سطوح سیتوکین سرم و شمارش سلول های خونی در طول پرتودرمانی بیماران مبتلا به سرطان پستان. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691-698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K، Ekman T، Gaston-Johansson F. سطوح خستگی در مقایسه با سطوح سیتوکین ها و هموگلوبین در طول پرتودرمانی لگن: یک مطالعه مقدماتی. Biol Res Nurs. 2004; 5:203-210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, et al. بیومارکرهای التهابی و خستگی در طول پرتودرمانی برای سرطان سینه و پروستات Clin Cancer Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. لیو ال، و همکاران. خستگی و کیفیت خواب با تغییرات در نشانگرهای التهابی در بیماران مبتلا به سرطان سینه که تحت شیمی درمانی قرار می گیرند، مرتبط است. مغز، رفتار و ایمنی. 2012; 26:706-713.

45. وانگ XS، و همکاران. سایتوکاین های التهابی با ایجاد بار علائم در بیماران مبتلا به NSCLC که تحت درمان همزمان شیمی درمانی قرار می گیرند، همراه است. Brain Behav Immun. 2010; 24:968-974. [PubMed: 20353817]

46. ​​وانگ XS، و همکاران. sTNF-R1 سرم، IL-6 و ایجاد خستگی در بیماران مبتلا به سرطان دستگاه گوارش تحت شیمی درمانی. Brain Behav Immun. 2012

47. وانگ XS، و همکاران. اینترلوکین سرم-6 ایجاد علائم متعدد را در ابتدای پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک پیش بینی می کند. سرطان. 2008; 113:2102-2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE، Ganz PA، Aziz N، Fahey JL. خستگی و فعالیت سیتوکین های پیش التهابی در بازماندگان سرطان سینه Psychosom Med. 2002; 64:604-611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. بیومارکرهای التهابی برای خستگی مداوم در بازماندگان سرطان سینه Clin Cancer Res. 2006; 12:2759-2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE و همکاران. پاسخ های التهابی به استرس روانی در بازماندگان سرطان پستان خسته: رابطه با گلوکوکورتیکوئیدها Brain Behav Immun. 2007; 21:251-258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, et al. التهاب و علائم رفتاری پس از درمان سرطان سینه: آیا خستگی، افسردگی و اختلال خواب مکانیسم مشترکی دارند؟ جی کلین اونکول. 2011; 29:3517-3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. مقایسه ویژگی های بازماندگان سرطان پستان بدون بیماری با یا بدون سندرم خستگی مرتبط با سرطان. مجله اروپایی سرطان. 2009; 45:384-392. [PubMed: 18977131]

53. آلفانو سی ام و همکاران. خستگی، التهاب، و -ë-3 و -ë-6 دریافت اسیدهای چرب در میان بازماندگان سرطان سینه. مجله انکولوژی بالینی. 2012

54. Orre IJ و همکاران. سطوح بالاتر خستگی با سطوح بالاتر CRP در بازماندگان سرطان سینه بدون بیماری مرتبط است. مجله تحقیقات روان تنی. 2011; 71:136-141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ و همکاران. سطوح آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین در گردش و پروتئین واکنشی C در بازماندگان طولانی مدت سرطان بیضه با خستگی مزمن مرتبط با سرطان. مغز، رفتار و ایمنی. 2009; 23:{7}}–874.

56. Schrepf A, et al. کورتیزول و فرآیندهای التهابی در بیماران سرطان تخمدان به دنبال درمان اولیه: روابط با افسردگی، خستگی و ناتوانی Brain Behav Immun. 2013; 30(Suppl):S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE، Ganz PA، Irwin MR، Arevalo JM، Cole SW. خستگی و بیان ژن در لکوسیت های انسانی: افزایش NF-kappaB و کاهش سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئید در بازماندگان سرطان پستان با خستگی مداوم. Brain Behav Immun. 2011; 25:147-150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H، et al. تغییرات بیان ژن در سلول های خونی مرتبط با خستگی مزمن در بازماندگان سرطان سینه Pharmacogenomics J. 2009; 9:333-340. [PubMed: 19546881]

59. Light KC، و همکاران. پروفایل های متفاوت بیان ژن لکوسیت مرتبط با خستگی در بیماران مبتلا به سرطان پروستات در مقابل سندرم خستگی مزمن. روان اعصاب غدد درون ریز. 2013; 38:2983– 2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN، و همکاران. افزایش تنظیم آلفا سینوکلئین در طول پرتودرمانی موضعی، ارتباط خستگی مرتبط با سرطان با فعال شدن مسیرهای التهابی و محافظت کننده عصبی را نشان می دهد. Brain Behav Immun. 2013; 27:63-70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S، Blomgren H، Petrini B، Wasserman J، Baral E. اثرات طولانی مدت بر روی سیستم ایمنی بدن به دنبال پرتودرمانی موضعی برای سرطان پستان. I. ترکیب سلولی جمعیت لنفوسیت خون محیطی. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921-925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF، و همکاران. بررسی تاثیر هورمون درمانی کمکی و شیمی درمانی بر سیستم ایمنی در مغز استخوان بیماران مبتلا به سرطان پستان. Clin Cancer Res. 2003; 9:174– 180. [انتشار مد: 12538466]

63. Bower JE، Ganz PA، Aziz N، Fahey JL، Cole SW. هموستاز سلول T در بازماندگان سرطان پستان با خستگی مداوم J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1165-1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. مقایسه عملکرد شناختی، خواب و سطوح فعالیت در بیماران مبتلا به سرطان پستان بدون بیماری با یا بدون سندرم خستگی مرتبط با سرطان. BMJ از Palliat Care پشتیبانی می کند. 2013; 2:231-238.

65. Reinertsen K، و همکاران. پیش بینی ها و سیر خستگی مزمن در بازماندگان طولانی مدت سرطان پستان. مجله نجات سرطان. 2010; 4:405-414. [PubMed: 20862614]

66. گلسر آر، و همکاران. تغییرات مرتبط با استرس در بیان حالت پایدار ویروس نهفته اپشتین بار: پیامدهایی برای سندرم خستگی مزمن و سرطان Brain Behav Immun. 2005; 19:91– 103. [انتشار مد: 15664781]

67. نظمی ع و همکاران. تأثیر پاتوژن های پایدار بر سطوح در گردش نشانگرهای التهابی: تجزیه و تحلیل مقطعی از مطالعه چند قومیتی آترواسکلروز. بهداشت عمومی BMC. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP، Lindgren ME، Shapiro CL، Kiecolt-Glaser JK. بدرفتاری با کودکان و بازماندگان سرطان سینه: حمایت اجتماعی باعث ایجاد تفاوت در کیفیت زندگی، خستگی و استرس سرطان می شود. Eur J سرطان. 2012; 48:728-736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP، و همکاران. تشخیص فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس در بیماران سرطانی تحت شیمی درمانی میکروبیولوژی بالینی و عفونت. 2008; 14:221-227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS، و همکاران. نقش آدرنوکورتیکوئیدها به عنوان تعدیل کننده عملکرد ایمنی در سلامت و بیماری: تعاملات عصبی، غدد درون ریز و ایمنی. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79-133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. وقتی کافی نیست خیلی زیاد است: نقش سیگنال دهی ناکافی گلوکوکورتیکوئید در پاتوفیزیولوژی اختلالات مرتبط با استرس. Am J روانپزشکی. 2003; 160:1554– 1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, et al. ریتم کورتیزول روزانه و خستگی در بازماندگان سرطان سینه روان اعصاب غدد درون ریز. 2005; 30:92-100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE، Ganz PA، Aziz N. پاسخ کورتیزول تغییر یافته به استرس روانی در بازماندگان سرطان پستان با خستگی مداوم. Psychosom Med. 2005; 67:277-280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ، و همکاران. اختلال در تنظیم کورتیزول روزانه، ناتوانی عملکردی و افسردگی در زنان مبتلا به سرطان تخمدان. سرطان. 2010

75. کول اس دبلیو و همکاران. تنظیم اجتماعی بیان ژن در لکوسیت های انسانی ژنوم بیول. 2007; 8: R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE، و همکاران. اثرانگشت ژنومی عملکردی استرس مزمن در انسان: کاهش گلوکوکورتیکوئید و افزایش سیگنال دهی NF-kappaB. روانپزشکی بیول. 2008; 64:266-272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP، و همکاران. فعالیت سمپاتیک و پاراسمپاتیک در خستگی مرتبط با سرطان: شواهد بیشتر برای یک بستر فیزیولوژیکی در بازماندگان سرطان روان اعصاب غدد درون ریز. 2011; 36:1137-1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. تغییرات ضربان قلب پایین و خستگی مرتبط با سرطان در بازماندگان سرطان سینه روان اعصاب غدد درون ریز. 2014

79. ایروین ام آر، کول اس دبلیو. تنظیم متقابل سیستم ایمنی عصبی و ذاتی. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625-632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, et al. عملکرد بدنی، افسردگی، وضعیت ایمنی و خستگی در بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی پس از درمان. ان اونکول. 2004; 15:1237-1242. [PubMed: 15277264]

81. د رااف پی جی، و همکاران. ابعاد التهاب و خستگی در بیماران سرطانی پیشرفته و بازماندگان سرطان: یک مطالعه اکتشافی. سرطان. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M، و همکاران. حساسیت گلوکوکورتیکوئیدی لکوسیت ها PTSD، علائم افسردگی و خستگی را پس از استقرار نظامی پیش بینی می کند: یک مطالعه آینده نگر. روان اعصاب غدد درون ریز. 2012; 37:1822-1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, et al. مسیرهای خستگی در بیماران مبتلا به سرطان پستان قبل، حین و بعد از پرتودرمانی پرستاران سرطان 2010; 33:201-212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE، و همکاران. شواهد اولیه از ارتباط ژنتیکی بین فاکتور نکروز تومور آلفا و شدت اختلال خواب و خستگی صبحگاهی. Biol Res Nurs. 2009; 11:27-41. [PubMed: 19419979]

85. میاسکوفسکی سی، و همکاران. شواهد اولیه از ارتباط بین پلی مورفیسم عملکردی اینترلوکین-6 و خستگی و اختلال خواب در بیماران انکولوژی و مراقبان خانواده آنها. J مدیریت علائم درد. 2010

86. جیم اچ اس و همکاران پیش بینی های ژنتیکی خستگی در بیماران سرطان پروستات تحت درمان با درمان محرومیت از آندروژن: یافته های اولیه Brain Behav Immun. 2012

87. ریس-گیبی سی سی، و همکاران. تغییرات ژنتیکی در اینترلوکین-8 و اینترلوکین-10 با درد، خلق افسرده و خستگی در بیماران مبتلا به سرطان ریه مرتبط است. J مدیریت علائم درد. 2013; 46:161-172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, et al. ارتباط بین پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی ژن سیتوکین با بار علائم و کیفیت زندگی در بازماندگان سرطان ریه. سرطان. 2010; 116:4103-4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A، Bower JE، Ganz PA، Irwin MR، Cole SW. پلی مورفیسم های ژن سیتوکین و خستگی در بازماندگان سرطان پستان: یافته های اولیه Brain Behav Immun. 2008

90. Bower JE, et al. تغییرات ژنتیکی سیتوکین و خستگی در بیماران مبتلا به سرطان سینه جی کلین اونکول. 2013; 31:1656-1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV، و همکاران. بازماندگان سرطان سینه خسته و پلی مورفیسم های ژنی در مسیر التهابی. مغز، رفتار و ایمنی. 2011; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, et al. اولین مطالعه پلی‌مورفیسم‌های ژنومی سیتوکین در CFS: ارتباط مثبت آلل‌های نادر TNF-857 و IFNgamma 874. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:179-182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B، Vollmer-Conna U، Lloyd AR. ارتباط ژنتیکی خستگی و سایر حوزه‌های علائم پاسخ بیماری حاد به عفونت. مغز، رفتار و ایمنی. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Fatigue در بیماران مبتلا به سرطان سینه یا پروستات که تحت رادیوتراپی رادیکال قرار می گیرند. J مدیریت علائم درد. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. گلدشتاین دی و همکاران. خستگی مرتبط با سرطان در زنان مبتلا به سرطان پستان: نتایج یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر 5- ساله. جی کلین اونکول. 2012; 30:1805-1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM، Gielissen MF، Verhagen CA، Bleijenberg G. توسعه خستگی در بازماندگان سرطان: یک مطالعه پیگیری آینده نگر از تشخیص تا سال بعد از درمان. J مدیریت علائم درد. 2013; 45:213-222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H، و همکاران. خستگی در بیماران مبتلا به پرتودرمانی کمکی برای سرطان پستان: پیگیری طولانی مدت J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130:327-333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. تشخیص خستگی و افسردگی در بیماران مبتلا به سرطان. روانپزشکی سمین کلین. 2003; 8:229-240. [PubMed: 14613050]

99. میاسکوفسکی سی، و همکاران. سیر خستگی در مردان مبتلا به سرطان پروستات قبل، حین و بعد از پرتودرمانی. مجله مدیریت درد و علائم. 2008; 35:632-643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA، Schmidt JE، Salsman JM، Beacham AO، Jacobsen PB. استفاده از رویکرد تعریف موردی برای شناسایی خستگی مرتبط با سرطان در زنان تحت درمان کمکی برای سرطان پستان. جی کلین اونکول. 2005; 23:6613-6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA، Donovan KA، Laronga C، Jacobsen PB. شیوع، پیش‌بینی‌کننده‌ها و ویژگی‌های خستگی خارج از درمان در بازماندگان سرطان پستان. سرطان. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. رابطه بین خستگی و خواب در بیماران سرطانی: بررسی. Eur J Cancer Care (Engl). 2001; 10:245-255. [PubMed: 11806675]

103. جیم اچ اس، و همکاران. روابط تاخیری بین اختلال خواب، خستگی و خلق افسرده در طول شیمی درمانی. روان سلامت. 2013; 32:768-774. [PubMed: 23437852]

104. برگر AM. الگوهای خستگی و فعالیت و استراحت در طول شیمی درمانی کمکی سرطان پستان. انجمن پرستاران Oncol. 1998; 25:51-62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM، Bennett JA، Nail L، Schwartz A. قدرت، فعالیت بدنی و سن، خستگی را در بازماندگان مسن تر سرطان پستان پیش بینی می کند. انجمن پرستاران Oncol. 2008; 35:815-821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE، Klika RJ، Garland SJ، McKenzie DC، Campbell KL. بی شرایط قلبی تنفسی و عصبی-عضلانی در بازماندگان سرطان پستان خسته و غیرخسته. 2013; 21:873-881.

107. آلفانو سی ام و همکاران. فعالیت بدنی، علائم طولانی مدت و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت جسمی در میان بازماندگان سرطان پستان: یک تحلیل آینده نگر J Cancer Surviv. 2007; 1:116-128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. رابطه فاجعه سازی با خستگی در زنان تحت درمان سرطان پستان. J Consult Clin Psychol. 2004; 72:355-361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. عوامل روانشناختی قبل از جراحی درد، حالت تهوع و خستگی را یک هفته پس از جراحی سرطان پستان پیش بینی می کنند. J مدیریت علائم درد. 2010; 39:1043-1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE، Crosswell AD، Slavich GM. ناملایمات دوران کودکی و استرس تجمعی زندگی: عوامل خطر برای خستگی مرتبط با سرطان. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP، Lindgren ME، Shapiro CL، Kiecolt-Glaser JK. بدرفتاری با کودکان و بازماندگان سرطان سینه: حمایت اجتماعی در کیفیت زندگی، خستگی و استرس سرطان تفاوت ایجاد می کند. Eur J سرطان. 2011

112. هیم سی، و همکاران. ترومای دوران کودکی و خطر ابتلا به سندرم خستگی مزمن: ارتباط با اختلال عملکرد عصبی غدد درون ریز آرچ ژنرال روانپزشکی. 2009; 66:72-80. [PubMed: 19124690]

113. هیم سی، و همکاران. تجربه نامطلوب اولیه و خطر ابتلا به سندرم خستگی مزمن: نتایج یک مطالعه مبتنی بر جمعیت آرچ ژنرال روانپزشکی. 2006; 63:1258-1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, et al. ویژگی های بالینی زنان با سابقه سوء استفاده در دوران کودکی: زخم های التیام نیافته جاما. 1997; 277:1362-1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM، و همکاران. درد، افسردگی و خستگی: تنهایی به عنوان یک عامل خطر طولی روان سلامت. 2013

116. پیس تی دبلیو و همکاران. افزایش پاسخ های التهابی ناشی از استرس در بیماران مرد مبتلا به افسردگی اساسی و افزایش استرس اولیه زندگی. Am J روانپزشکی. 2006; 163:1630-1633. [PubMed: 16946190]

117. کارپنتر LL، و همکاران. ارتباط بین پاسخ IL-6 پلاسما به استرس حاد و ناملایمات اولیه زندگی در بزرگسالان سالم. نوروسیکوفارماکولوژی. 2010; 35:2617-2623. [PubMed: 20881945]

118. کرامپ اف، بایرون-دنیل جی. ورزش برای مدیریت خستگی مرتبط با سرطان در بزرگسالان. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11: CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI، و همکاران. مداخلات ورزشی بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت برای بازماندگان سرطان. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI، و همکاران. مداخلات ورزشی بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت برای افراد مبتلا به سرطان در طول درمان فعال. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW، شاه ماهی MP. اثرات متفاوت ورزش بر خستگی مرتبط با سرطان در طول درمان و پس از آن: یک متاآنالیز Am J Prev Med. 2012; 43:e1-e24. [PubMed: 22813691]

122. براون جی سی، و همکاران. اثربخشی مداخلات ورزشی در تعدیل خستگی مرتبط با سرطان در میان بازماندگان بزرگسال سرطان: یک متاآنالیز. نشانگرهای زیستی اپیدمیول سرطان قبلی 2011; 20:123-133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM، Courneya KS، Masse LC، Duval S، Schmitz KH. به روز رسانی کارآزمایی های فعالیت بدنی کنترل شده در بازماندگان سرطان: مروری سیستماتیک و متاآنالیز. J Cancer Surviv. 2010; 4:87-100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. تأثیر تمرین مقاومتی در بازماندگان سرطان: یک متاآنالیز. تمرین ورزشی Med Sci. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM، Frierson GM، Rabin C، Trunzo JJ، Marcus BH. مداخله فعالیت بدنی خانگی برای بیماران مبتلا به سرطان سینه جی کلین اونکول. 2005; 23:3577-3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS، و همکاران. کارآزمایی تصادفی کنترل شده اثرات ورزش هوازی بر عملکرد فیزیکی و کیفیت زندگی در بیماران مبتلا به لنفوم. جی کلین اونکول. 2009; 27:4605-4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH، و همکاران. میزگرد کالج آمریکایی پزشکی ورزشی در مورد دستورالعمل های ورزش برای نجات یافتگان از سرطان. تمرین ورزشی Med Sci. 2010; 42:1409-1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS، و همکاران. سه عامل مستقل پایبندی را در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده تمرین مقاومتی در بین بازماندگان سرطان پروستات پیش‌بینی کردند. جی کلین اپیدمیول. 2004; 57:571-579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. ویژگی ها و کیفیت روش شناختی 25 سال تحقیق در مورد مداخلات روانی اجتماعی برای بیماران سرطانی. بررسی های درمان سرطان. 2009; 35:475-484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB، Donovan KA، Vadaparampil ST، Small BJ. بررسی سیستماتیک و متاآنالیز مداخلات روانشناختی و مبتنی بر فعالیت برای خستگی مرتبط با سرطان. روان سلامت. 2007; 26:660-667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M، Bovbjerg DH، Montgomery GH. خستگی مرتبط با سرطان: مروری سیستماتیک و متا تحلیلی درمان‌های غیردارویی برای بیماران سرطانی گاو نر روانی. 2008; 134:700-741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM، Gielissen MF، Verhagen CA، Bleijenberg G. مداخلات روانی اجتماعی برای کاهش خستگی در طول درمان سرطان در بزرگسالان. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P، و همکاران. کارآزمایی تصادفی کنترل شده از یک مداخله آموزشی برای مدیریت خستگی در زنان دریافت کننده شیمی درمانی کمکی برای سرطان پستان در مراحل اولیه. جی کلین اونکول. 2005; 23:6027-6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده برای ارزیابی اثربخشی یک مداخله مختصر رفتارگرا برای خستگی مرتبط با سرطان. سرطان. 2007; 110:1385–1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH و همکاران. خستگی در طول پرتودرمانی سرطان پستان: یک مطالعه تصادفی اولیه از درمان شناختی-رفتاری به همراه هیپنوتیزم. روان سلامت. 2009; 28:317-322. [PubMed: 19450037]

136. استانتون AL، و همکاران. نتایج حاصل از کارآزمایی روانی آموزشی، تصادفی و کنترل شده حرکت فراتر از سرطان با بیماران مبتلا به سرطان پستان. جی کلین اونکول. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. فیلیون ال، و همکاران. مداخله مختصری برای مدیریت خستگی در بازماندگان سرطان سینه پرستاران سرطان 2008; 31:145-159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. اثرات رفتار درمانی شناختی در بیماران سرطانی بدون بیماری شدیداً خسته در مقایسه با بیمارانی که منتظر درمان رفتاری شناختی هستند: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده. جی کلین اونکول. 2006; 24:4882-4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF، Verhagen CA، Bleijenberg G. رفتار درمانی شناختی برای بازماندگان سرطان خسته: پیگیری طولانی مدت. Br J سرطان. 2007; 97:612-618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH، و همکاران. برنامه آموزشی مبتنی بر وب برای بازماندگان سرطان عاری از بیماری با خستگی مرتبط با سرطان: یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. جی کلین اونکول. 2012; 30:1296-1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D، Kumano H. کاهش استرس مبتنی بر ذهن آگاهی و سرطان: یک متاآنالیز. روانشناسی. 2009; 18:571-579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ، Booth S، Huppert FA. اثربخشی کاهش استرس مبتنی بر ذهن آگاهی بر سلامت روان بیماران مبتلا به سرطان پستان: یک متاآنالیز. روانشناسی. 2013; 22:1457-1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY، Hu YT، Chang KJ، Lin HF، Tsauo JY. اثرات یوگا بر سلامت روانی، کیفیت زندگی و سلامت جسمانی بیماران مبتلا به سرطان: یک متاآنالیز. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, et al. طب سوزنی برای خستگی مرتبط با سرطان در بیماران مبتلا به سرطان پستان: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده عملی جی کلین اونکول. 2012; 30:4470-4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. مدیریت خستگی مرتبط با سرطان پس از شیمی درمانی با طب سوزنی و طب فشاری: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده. مکمل The Med. 2007; 15:228-237. [PubMed: 18054724]

146. دنگ جی و همکاران. طب سوزنی برای درمان خستگی مزمن پس از شیمی‌درمانی: یک کارآزمایی تصادفی، کور و کنترل‌شده شم. 2013; 21:1735-1741.

147. Van der Lee ML, Garssen B. شناخت درمانی مبتنی بر ذهن آگاهی، خستگی مزمن مرتبط با سرطان را کاهش می دهد: یک مطالعه درمانی. روانشناسی. 2012; 21:264-272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, et al. یوگا برای خستگی مداوم در بازماندگان سرطان سینه: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده سرطان. 2012; 118:3766-3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, et al. یوگا سیگنال های التهابی را در بازماندگان سرطان سینه خسته می کند: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده. روان اعصاب غدد درون ریز. 2014

150. جین اس، و همکاران. طب مکمل برای خستگی و تنوع کورتیزول در بازماندگان سرطان پستان: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده. سرطان. 2011

151. چندوانی ک.د، و همکاران. یوگا کیفیت زندگی و یافتن فواید را در زنانی که تحت رادیوتراپی سرطان سینه قرار می گیرند، بهبود می بخشد. J Soc Integr Oncol. 2010; 8:43-55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. مروری سیستماتیک و متاآنالیز درمان دارویی خستگی مرتبط با سرطان. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1155– 1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, et al. اثر سرترالین بر علائم و بقا در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته، اما بدون افسردگی اساسی: یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما. Lancet Oncol. 2007; 8:603-612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, et al. کاهش خستگی مرتبط با سرطان با دگزامتازون: یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته. جی کلین اونکول. 2013; 31:3076-82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. محرک‌های روانی برای مدیریت خستگی مرتبط با سرطان: مروری سیستماتیک و متاآنالیز. J مدیریت علائم درد. 2011; 41:761-767. [PubMed: 21251796]

156. پایین EE، و همکاران. اثربخشی دکس متیل فنیدیت برای درمان خستگی پس از شیمی درمانی سرطان: یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده J مدیریت علائم درد. 2009; 38:650-662. [PubMed: 19896571]

157. برورا ای، و همکاران. متیل فنیدیت و/یا یک مداخله تلفنی پرستاری برای خستگی در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته: یک کارآزمایی تصادفی، کنترل شده با دارونما، فاز دوم. جی کلین اونکول. 2013; 31:2421-2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR، و همکاران. فاز III، مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در مورد متیل فنیدیت طولانی اثر برای خستگی مرتبط با سرطان: کارآزمایی NCCTG N05C7 گروه درمان سرطان شمال مرکزی. جی کلین اونکول. 2010; 28:3673-3679. [PubMed: 20625123]

159. ژان پیر پی، و همکاران. فاز 3 کارآزمایی بالینی تصادفی، کنترل شده با دارونما، دوسوکور، اثر مودافینیل بر خستگی مرتبط با سرطان در میان 631 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی: یک مطالعه پایه پژوهشی برنامه انکولوژی بالینی جامعه مرکز سرطان دانشگاه روچستر. سرطان. 2010; 116:3513-3520. [PubMed: 20564068]

160. راهب جی پی، و همکاران. ارزیابی محاصره فاکتور نکروز تومور-آلفا به عنوان مداخله ای برای بهبود تحمل شیمی درمانی با دوز فشرده در بیماران سرطانی. جی کلین اونکول. 2006; 24:1852– 1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ، Jones CL، DeWitte M، Lodge PJ. خستگی در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته: مطالعه مقدماتی مداخله با اینفلیکسیماب 2008; 16:1131-1140.

162. تایرینگ اس، و همکاران. اتانرسپت و پیامدهای بالینی، خستگی و افسردگی در پسوریازیس: کارآزمایی تصادفی فاز III کنترل شده با دارونما دوسوکور. لانست. 2006; 367:29-35.

163. Raison CL، و همکاران. یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده از آنتاگونیست فاکتور نکروز تومور infliximab برای افسردگی مقاوم به درمان: نقش بیومارکرهای التهابی پایه. روانپزشکی جاما. 2013; 70:31-41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA، و همکاران. مکمل ال-کارنیتین برای مدیریت خستگی در بیماران مبتلا به سرطان: یک گروه انکولوژی تعاونی شرقی فاز III، کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما. جی کلین اونکول. 2012; 30:3864-3869. [PubMed: 22987089]

165. بارتون دی ال، و همکاران. ویسکانسین جینسنگ (Panax quinquefolius) برای بهبود خستگی مرتبط با سرطان: یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور، N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230-1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. فعالیت بدنی و پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا. پزشکی ورزشی 2006; 36:443-458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD، و همکاران. آموزش کاهش استرس مبتنی بر ذهن آگاهی، تنهایی و بیان ژن پیش التهابی را در افراد مسن کاهش می دهد: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده کوچک. Brain Behav Immun. 2012; 26:1095-1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH، و همکاران. مدیریت استرس شناختی-رفتاری، پویایی رونویسی لکوسیت های مرتبط با اضطراب را معکوس می کند. روانپزشکی بیول. 2012; 71:366-372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, et al. غربالگری، ارزیابی و مدیریت خستگی در بزرگسالان بازماندگان سرطان: انطباق دستورالعمل عمل بالینی انجمن آمریکایی انکولوژی بالینی. جی کلین اونکول. 2014

170. Minton O, Stone P. مروری سیستماتیک از مقیاس های مورد استفاده برای اندازه گیری خستگی مرتبط با سرطان (CRF). Annals of Oncology. 2009; 20:17-25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR، و همکاران. ارزیابی سریع شدت خستگی در بیماران سرطانی: استفاده از پرسشنامه مختصر خستگی سرطان. 1999; 85:1186-1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D، Peterman A، Passik S، Jacobsen P، Breitbart W. پیشرفت به سمت دستورالعمل هایی برای مدیریت خستگی. انکولوژی (Huntingt). 1998; 12:369-377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA، McGinty HL، Jacobsen PB. بررسی سیستماتیک تحقیقات با استفاده از معیارهای تشخیصی خستگی مرتبط با سرطان. روانشناسی. 2013; 22:737-744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. اهداف سیتوکین در مغز: تأثیر بر انتقال دهنده های عصبی و مدارهای عصبی. افسردگی و اضطراب. 2013; 30:297-306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R، Kelley KW. بیست سال تحقیق در مورد رفتار بیماری ناشی از سیتوکین. Brain Behav Immun. 2007; 21:153-160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. علائم اولیه افسردگی در بیماران سرطانی که درمان با اینترلوکین 2 و/یا اینترفرون آلفا{2}}ب را دریافت می کنند. جی کلین اونکول. 2000; 18:2143-2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. ایمونوتراپی سرطان: تجربه اینترفرون آلفا. سمین اونکول. 2002; 29:18– 26. [انتشار مد: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. خلق و خوی و عوارض شناختی درمان با اینترفرون آلفا. سمین اونکول. 1998; 25:39-47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, et al. اختلالات عاطفی و شناختی مرتبط با سیتوکین در انسان آرچ ژنرال روانپزشکی. 2001; 58:445-452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. اثرات حاد اینترلوکین نوترکیب انسانی-6 بر عملکرد خواب غدد درون ریز و اعصاب مرکزی در مردان سالم. جی کلین اندوکرینول متاب. 1998; 83:1573-1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ، Kivimaki M، Bower JE، Irwin MR. ارتباط پروتئین واکنشی C و اینترلوکین-6 با خستگی جدید در مطالعه کوهورت آینده‌نگر Whitehall II. روانپزشکی 2013; 43:1773-1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ، Seeman TE، Bower JE، Kiefe CI، Irwin MR. ارتباط آینده نگر بین پروتئین واکنشی C و خستگی در توسعه خطر شریان کرونر در مطالعه بزرگسالان جوان. روانپزشکی بیول. 2009