کمبود ویتامین D3 منجر به اختلال در عملکرد سیستم ایمنی با خستگی شدید و افسردگی در انواع بیماری ها می شود.

آنا دوروتیا هوک

مطب داخلی، کلن، آلمان

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

خلاصه

داده‌های اخیر ایمنی در مورد کمبود ویتامین D3 به درک واضح‌تر بیماری‌های خستگی مزمن، مانند اختلالات خودایمنی، سرطان و سندرم خستگی مزمن (CFS) کمک می‌کند. مسیر ویتامین D3 در اثر استرس فعال می‌شود و برای عملکرد صحیح سلول‌ها و ایمنی به ذخیره کافی از پیش‌ساز 25- هیدروکسی ویتامین D3 نیاز دارد. در کمبود ویتامین D3، ترشح پپتید ضد میکروبی کاتلسیدین کاهش می‌یابد که منجر به اختلال در اتو/بیگانه‌خواری می‌شود. در نتیجه فاگوسیتوز، سمیت سلولی، پردازش آنتی ژن و ارائه آنتی ژن بی نظم می شود. علاوه بر این، کمبود ویتامین D3 بر فعال‌سازی لنفوسیت‌های T و B و همچنین کمیت، بلوغ و عملکرد سلول‌های T کشنده طبیعی تنظیم‌کننده و همتایان آن‌ها در روده، یعنی گیرنده‌های سلول T، خوشه تمایز تأثیر می‌گذارد. 11} لنفوسیت های داخل اپیتلیال مثبت. در نتیجه، ایمنی ذاتی و انطباقی با اثرات میکروبی که بیشتر به این امر کمک می کند، تنظیم نشده است. عفونت های مداوم، التهاب مزمن و خستگی به دنبال آن وجود دارد. جایگزینی ویتامین D3 در چنین شرایطی ممکن است به پیشگیری یا بهبود این شرایط مزمن حتی در بیماران مبتلا به سرطان کمک کند. کمبود ویتامین D3 و کلسیم در بیماری‌های مختلف از جمله اختلالات ایمنی (1-6) و در شرایط با خستگی مزمن (7-15) یافت می‌شود. برخی از گزارش های مثبت درمان ویتامین D (11، 12، 15، 16)، نشان دهنده ارتباط احتمالی بین کمبود ویتامین D3 و خستگی مزمن، خستگی و افسردگی است. این مقاله به بررسی واکنش‌پذیری ایمنی مرتبط با سطوح ویتامین D3 و کاهش انرژی در کمبود ویتامین D3 می‌پردازد.

کلیدواژگان: ویتامین D3، خستگی، افسردگی

تامین کافی ویتامین D3 برای عملکرد صحیح سلول های انسان و پاسخ به استرس مهم است.

به دنبال فعال شدن نور در پوست و پردازش آنزیمی بیشتر، متابولیت فعال 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 [1,25(OH)2D3] پیش ساز ویتامین D3- که کلسیتریول نیز نامیده می شود، از پروهورمون فوری 25- هیدروکسی کوله کلسیفرول (25OHD3) توسط آنزیم سیتوکروم p{12}هیدروکسیلاز27B1 (CYP27B1). واکنش در کلیه ها توسط پاراتورمون انجام می شود و وابسته به کلسیم است (17). این مسیر غدد درون ریز در تنظیم دقیق سطح کلسیم سرم عمل می کند (5، 6، 17). با این حال، بیشتر سلول‌ها 25OHD3 را به 1،25(OH)2D3 فعال تبدیل می‌کنند که به عنوان یک فاکتور رونویسی para- یا اتوکرین متصل به بسیاری از مکان‌های ژنی عمل می‌کند ({29}}). علاوه بر این، 1،25(OH)2D3، به روش اپی ژنتیکی، مستقیماً بر سیگنال های سلولی و عملکرد سلولی تأثیر می گذارد (21، 23-25). 1,25(OH)2D3 یک تنظیم کننده مهم سلولی است و بر رشد سلولی، تمایز، تکثیر و کنترل چرخه سلولی تأثیر می گذارد (20، 21). انواع مختلف استرس سلولی باعث فعال شدن مسیر ویتامین D می شود و تولید 1,25(OH)2D3 به منبع کافی از پیش ساز 25OHD3 برای ایجاد یک پاسخ محافظتی موثر نیاز دارد (17,22). به طور خاص، عملکردهای ایمنی به شدت به 1،25(OH)2D3 وابسته هستند. عملکرد کافی سلول های ایمنی به مسیر ویتامین D3 بستگی دارد که با بیان گیرنده ویتامین D (VDR) و آنزیم فعال کننده ویتامین D CYP27B1 آغاز می شود (1، 5، 17، 26-29). علاوه بر این، 1،25(OH)2D3 در القای کانال های یونی کلرید و کلسیم با ولتاژ واسطه می شود و ترشح محصولات سلولی، به عنوان مثال فرستنده ها و گرانول های ایمنی را تنظیم می کند (23). تعامل پیچیده اثرات ناشی از ویتامین D{68} که منجر به اثربخشی ایمنی و واکنش‌های ایمنی متعادل می‌شود در شکل‌های 1-3 خلاصه شده است.

موانع فیزیکی و عملکردی اپیتلیال توسط 1,25(OH)2D3 افزایش می یابد

در مرحله اول دفاعی در سدهای پوستی و مخاطی، 1،25(OH)2D3 بیان ژن پروتئین های اصلی را که مسئول مهر و موم کردن اتصالات محکم اپیتلیال هستند، یعنی کلودین ها تنظیم می کند، بنابراین موانع پوست و مخاط را تثبیت می کند (28، 30-32). . 1,25(OH)2D3 باعث افزایش تمایز کراتین ({10}})، تعدیل سیگنالینگ پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن در کراتینوسیت ها با اعمال اثرات ضد التهابی و محافظتی (35) و تنظیم پایین متالوپروتئیناز ماتریکس می شود{16} } (36). همچنین 1,25(OH)2D3 در برابر اثرات تشعشع (37) و در برابر مرگ برنامه ریزی شده سلولی در کراتینوسیت های تحت استرس محافظت می کند (38). 1,25(OH)2D3 پاسخ لنفوسیت های T فعال شده با اینترلوکین{28}}(IL{29}}) را کاهش می دهد، بنابراین واکنش های التهابی موضعی ناشی از استرس را کاهش می دهد (39).

شکل 1.تکمیل ویتامین D3 حذف موثر میکروبی را تضمین می کند، اما با ضد التهاب و تنظیم ایمنی محافظتی سریع ترکیب می شود.

تاثیر 1،25(OH)2D3 بر پپتیدهای ضد میکروبی (AMiPs)

AMiP ها پس از چالش میکروبی توسط سلول های اپیتلیال، توسط سلول های کشنده طبیعی (NK)، لنفوسیت های δ-T، و همچنین توسط لنفوسیت های B (28، 29، 40، 41) تولید می شوند که به عنوان موانع بیوشیمیایی مهم عمل می کنند. AMiPs غشاهای باکتریایی را با اثرات کاتیونی و الکترواستاتیکی بی ثبات می کنند (28، 29، 40). علاوه بر این، آنها چند منظوره هستند و به گیرنده های سیگنالینگ سلولی خاص و DNA (42-45) متصل می شوند. آنها با سلول‌های ایمنی، اندوتلیال و اپیتلیال تعامل دارند (42، 46، 47)، افزایش فاگوسیتوز، اتو/بیگانه‌خواری، سمیت سلولی، جذب شیمی سلول‌های ایمنی، القای سلول‌های T حافظه، رگ‌زایی و بهبود زخم (28، 29، {{{{ 18}}، 46، 47). AMiPها همچنین با سرکوب سیتوکین های پیش التهابی، کاهش بیان گیرنده های شبه عوارض (TLR) و با خنثی کردن اندوتوکسین ها دارای اثرات تنظیم کننده ایمنی هستند (27، 28، 42، 46، 47). در انسان، 1,25(OH)2D3 به طور قابل توجهی بیان دو پپتید ضد میکروبی به نام‌های کاتلسیدین و دفنسین B را افزایش می‌دهد ({34}}، 40، 49، 50). نکته مهم این است که AMiP ها با 1,25(OH)2D3 به صورت هم افزایی عمل می کنند، عملکردهای ایمنی ذاتی را تقویت می کنند، همچنین التهاب را کاهش می دهند و تنظیم ایمنی تطبیقی. در یک اقدام متقابل، سموم باکتریایی بیان کاتلسیدین را کاهش می دهند (51). جالب توجه است، بر خلاف انسان، موش های فاقد قرار گرفتن در معرض نور خورشید، بیان کاتلیسیدین را مستقل از 1,25(OH)2D3 تنظیم می کنند (52). ایمونوگلوبولین ترشحی A (sIgA)، یکی دیگر از سدهای بیوشیمیایی پوست و مخاط، توسط 1,25(OH)2D3 به طور غیرمستقیم با القای بیان گیرنده قابل متبلور شدن قطعه ایمونوگلوبولین A (IgA Fc) بر روی فاگوسیت ها که منجر به افزایش اتصال sIgA می شود، پشتیبانی می شود. 53-55). علاوه بر این، 1,25(OH)2D3 گیرنده کموکاین موتیف CC{60}} (CCR10) را در سلول‌های B انسانی القا می‌کند، که منجر به افزایش تمایز سلول‌های B به سلول‌های ترشحی IgA، با پتانسیل بازگشت به روده می‌شود. 56، 57).

اتو/ بیگانه خواری به عنوان یک رئوستات سلولی مهم و ارتباط آن با 1,25(OH)2D3 و کاتلسیدین

اتوفاژی، عفونتی که ایمونوفاژی یا بیگانه‌وفاژی نیز نامیده می‌شود، برای عملکرد سلولی و ایمنی ضروری است (58-62). مواد آسیب دیده (به عنوان مثال سلول یا بافت) در یک فرآیند چند مرحله ای تجزیه می شوند و محصولات آن برای سازگاری عملکردی، بازیافت بلوک های ساختمانی و تولید انرژی مورد استفاده قرار می گیرند (58، 60). اتوفاژی مانند یک رئوستات عمل می کند و شرایط داخلی و خارجی را به مسیرهای تنظیم کننده سلول مرتبط می کند (60، 63). مراحل اتوفاژیک متمایز (شروع/القاء با هسته‌زایی، طویل شدن و بسته شدن غشای دوگانه اتوفاگوزومی، بلوغ و ادغام با لیزوزوم)، لیزوزوم خودکار (فاگو) را ایجاد می‌کند که ماده بلعیده‌شده را با اثربخشی بیشتری نسبت به فاگولیزوزوم تجزیه یا بیرون می‌کند. 52، 58، 60، 62، 64). سه سیستم سیگنال دهی سلولی خودکار/بیگانه‌خواری را آغاز می‌کنند. در مرحله اول، مهار هدف پستانداران راپامایسین (mTOR)- AuTophaGy-related-1 (ATG1). ثانیاً، کمپلکس beclin1/class III phosphoinositol{18}} کیناز C3/پروتئین مرتبط با مرتب‌سازی پروتئین واکوئلی (PI3KC3)/VPS34 (58، 65). و سوم، پروتئین های مرتبط با AuTophaGy ATG5- ATG12-ATG16L1 و ATG7-ATG3-ATG8/پروتئین مرتبط با میکروتوبول 1A/1B-زنجیره سبک 3 (LC3) مجتمع پروتئین مرتبط با گیرنده اسید گاما آمینوبوتیریک (GABARAP) (59). این سیستم‌های سیگنالی با فعال‌سازی TLR یا گیرنده‌های شبه حوزه الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید، فاکتور هسته‌ای ĸB (NF-kB) و سایتوکاین‌های پیش التهابی مانند اینترفرون گاما (IFN-) و تومور به استرس پاسخ می‌دهند. فاکتور نکروز آلفا (TNF-)، و همچنین با افزایش کلسیم درون یا درون سلولی با فعال شدن بعدی پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین مونوفسفات (AMPK) (59، 63، 66، 67).

به طور مهمی در اتوفاگولیزوزوم‌ها، پپتیدهای خود و غیر خود به مولکول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن متصل می‌شوند (58، 62)، فرآیندی که به طور قابل‌توجهی به کنترل ایمنی، فعالیت ضد التهابی، حافظه ایمنی کمک می‌کند (59، 62، 68-70) ) و القای سلولهای T خود تحمل (58 و 65). سلول‌های اپیتلیال تیموس و تیموسیت‌ها از اتو/گزنوفاژی مؤثر برای انتخاب مثبت و منفی سلول‌های T و B استفاده می‌کنند (71). گزارش شده است که اتوفاژی تنظیم نشده منجر به بیماری خودایمنی (62، 64) و سرطان (63، 72) می شود. 1,25(OH)2D3 خودکار/بیگانه‌خواری را در سطوح مختلف افزایش می‌دهد، مانند بیان گیرنده NOD2، جذب ATG16L به محل ورود باکتری (73)، یا فعال‌سازی PI3KC3، بنابراین از شروع، هسته‌زایی و طویل شدن غشای اتوفاگوزومی پشتیبانی می‌کند. 64). با این حال، آنچه در اتو/بیگانه‌خواری کارآمدتر است، همکاری 1،25(OH)2D3 و کاتلیسیدین است (26، 49، 52، 64، 66، 67، 74، 75). هر دو عامل بیان ژن beclin{44}} را افزایش می‌دهند (66، 75، 76)، و بلوغ اتوفاگوزومی و همچنین همجوشی لیزوزومی را تقویت می‌کنند (26، 64، 74). آنها همچنین اسیدیته و فعالیت پروتئاز را در اتوفاگولیزوزوم ها افزایش می دهند (66، 74). جالب توجه است که اتوفاژی آشفته بیان کاتلیسیدین را به خطر می اندازد، و جفت شدن دو جهته بین کاتلیسیدین و اتوکسنوفاژی را آشکار می کند (64). خودکار/بیگانه‌خواری بیشتر به مکانیسم‌های کنترل منفی بستگی دارد (77). تنظیم کننده های کنترل منفی شامل اعضای خود دستگاه اتوفاژی مانند ATG16L1 و کمپلکس ATG5-ATG12 است که منجر به کاهش تولید IL{-1، IL-18 و نوع I IFN- (58، 62) می‌شود. ، 77). 1,25(OH)2D3 با مهار سیگنال های پیش التهابی مانند NF-kB، TNF-، IFN- و با ترویج مهار کننده کیناز وابسته به سیکلین P19INK4D به کنترل منفی کمک می کند (64).

شکل 2.مهمترین اثرات مشارکتی مستقیم و غیرمستقیم و تا حدی دو طرفه ایمنی مسیر ویتامین D3. 25-OHD3 25- Hydoxyvitamin D3; 1,25(OH)2D3 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3. گیرنده ویتامین D VDR؛ سلول دندریتیک میلوئید mDC، سلول های T قاتل طبیعی سلول های T NK.

شکل 3.کاهش{0}}ویتامین D منجر به نقص ایمنی ذاتی قابل توجهی می‌شود، در حالی که عدم تحمل ایمنی تطبیقی ​​مورد انتظار احتمالاً با مکانیسم‌های براندازی ایمنی میکروبی اصلاح می‌شود که با تحمل ایمنی مشخص، علی‌رغم التهاب مزمن در حال دود شدن مشخص می‌شود. سلسله مراتبی از مراحل تنظیم‌زدایی ایمنی بیشتر در پی خواهد داشت که به مشکل کمبود مزمن کلسیم با تشدید تنظیم ایمنی به اوج خود می‌رسد.

اندو و فاگوسیتوز توسط 1،25(OH)2D3 و کاتلسیدین افزایش می یابد.

1,25(OH)2D3 اندوسیتوز را با افزایش بیان ژن گیرنده های جذب آنتی ژن، از جمله گیرنده مانوز و گیرنده FC- II (CD32) افزایش می دهد (74، 78). فاگوسیتوز توسط 1,25(OH)2D{11}}افزایش واسطه بلوغ ماکروفاژها، تولید لیزوزومی اسید فسفاتازها و سوپراکسید هیدروژن (H2O2) و بیگانه‌خواری افزایش می‌یابد (1، 5، 28، 50، 79). اگرچه 1،25(OH)2D3 باعث ترویج اندوسیتوز و فاگوسیتوز می شود، ارائه آنتی ژن، فعال سازی سلول های T و ترشح سیتوکین های پیش التهابی را کاهش می دهد (80، 81). همکاری 1،25(OH)2D3، کاتلیسیدین و اتو-گزنوفاژی خنثی سازی تولید TNF- و اکسید نیتریک التهابی ناشی از اندوتوکسین را بهینه می کند (42، 52، 75، 82).

1,25(OH)2D3 سلول های دندریتیک میلوئیدی مقاوم به ایمنی و سلول های T تنظیم کننده را تحریک می کند.

ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​با سلول‌های دندریتیک (DCs) مرتبط است که پاسخ‌های ایمنی سازگار و تنظیم ضد التهابی را تنظیم می‌کنند (56، 83، 84). شناخته‌شده‌ترین زیرگروه‌های DC سلول‌های دندریتیک میلوئید (mDCs) و plasmacytoid (pDCs) هستند (56، 83، 85). mDCها سلول های ارائه دهنده آنتی ژن (86) ​​هستند و گیرنده های سطحی اتصال دهنده آنتی ژن از گروه سازگاری بافتی اصلی (MHC) (83, 86, 87) و همچنین گیرنده های مشابه MHCI را حمل می کنند. به عنوان خوشه گلیکوپروتئین پروتئین تمایز{15}} عضو خانواده (CD1d) (83). mDCهای فعال شده IL{18}} (87، 88) ترشح می‌کنند و جمعیت‌های سلول T متمایز مانند سلول‌های Th{22}} را برای داخل سلولی و سلول‌های Th{23}} برای پاتوژن‌های خارج سلولی و Th{24} القا می‌کنند. }}جمعیت‌هایی با سلول‌های T تنظیم‌کننده (Treg) برای پاتوژن‌های ناقص تخریب شده (86، 87). بدون فعال سازی، mDCها به شدت به 1،25(OH)2D3 وابسته هستند، که باعث ایجاد تحمل ایمنی قابل توجهی می شود (27، 56، 83، 84، 87، 89، 90). mDCS نابالغ، هنوز تحریک نشده است، و سلول های پیش ساز آنها VDR های فراوانی را بیان می کنند، برخلاف mDC های تحریک شده. از این رو، mDC های متمایزتر، با بیان VDR کمتر، پتانسیل دفاعی مورد نیاز خود را حفظ می کنند (56، 84، 88). با این حال، حتی در تحریک آنتی ژنی، mDCها زمانی که 1،25(OH)2D3 وجود دارد، تحمل بیشتری دارند (56، 84، 88، 89). 1,25(OH)2D{54}}تحمل ایمنی ناشی از تنظیم پایین مولکول های پیش التهابی در mDCها، مانند CD40، CD80، CD{59}}، MHCII، CD54، IL{{ 61}}/IL-23p40، و لیگاند کموکاین موتیف CC 17 (CCL17) (56، 84، 88). علاوه بر این، مولکول های بازدارنده ایمنی از جمله رونوشت ایمونوگلوبولین مانند-3 (ILT3) و لیگاند مرگ برنامه ریزی شده-1 (PDL{76}}) تنظیم می شوند (56، 84). در نتیجه، mDCها کمتر IL-12، اما بیشتر IL-10 و فاکتور رشد تبدیل کننده (TGF) ترشح می‌کنند (26، 56، 91)، بنابراین تغییری از Th17 و Th9 به CD4 تنظیمی به علاوه CD25 را ترویج می‌کنند. به علاوه Tregs (3، 92، 93).

Tregs افزایش گیرنده های مهاری از جمله FOXP3 و آنتی ژن لنفوسیتی سیتوتوکسیک-4 (CTLA-4) را بیان می کند (27، 84، 94، 95). جالب توجه است القای تحمل متقابل مشاهده شده بین DCها و Tregs (56، 96). با این حال، القای یک قطبیت Th{9} قابل توجه توسط 1,25(OH)2D3 اخیراً به چالش کشیده شده است (97). تحمل سلول های T ناشی از 1,25(OH)2D{18}} نیز با اثر مستقیم بر روی سلول های T فعال انجام می شود (26، 56، 98، 99). 1,25(OH)2D3 با کاهش بیان سیتوکین های پیش التهابی مانند IL{31}}، IFN- و TNF- فعالیت تکثیری سلول های Th1 را کاهش می دهد (56، 98-100). 1,25(OH)2D3 همچنین ترشح سلول های T IL{41}} و IL{42}} (90) را با القای پروتئین مهارکننده استرس و ترجمه سیتیدین سیتیدین-آدنوزین-آدنوزین-تیمیدین (CCAAT) افزایش می دهد. )/پروتئین همولوگ با پروتئین تقویت کننده (EBP) (CHOP) (101، 102) و فاکتورهای رونویسی Th2 مهمی مانند مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی{51} و پروتئین اتصال دهنده GATA و CD 200 را القا می کند. یک مولکول ایمونوگلوبولین مانند روی CD4 به علاوه لنفوسیت های T، که تمایز Th17 را مهار می کند (103). تحمل محافظتی مخاطی نیز توسط 1,25(OH)2D3 با افزایش خانه‌سازی مخاطی سلول‌های دندریتیک تنظیم‌کننده ایمنی القا می‌شود (1، 28، 104-106). القای پروتئین تنظیم‌کننده ویتامین D (VDUP1) ناشی از استرس و 1،25(OH)2D{70}، علاوه بر این، لنفوسیت‌های پیش التهابی را در لامینا پروپریا سرکوب می‌کند (107). برخلاف mDCها، pDCها برای کنترل ویروس از طریق ترشح IFN تخصصی هستند (56، 84، 89). آنها همچنین Tregs را القا می کنند، اما به نظر می رسد مستقل از 1,25(OH)2D3 (56) باشند. pDCها Tregs و تحمل ایمنی تطبیقی ​​را به روش‌های مختلفی القاء می‌کنند: 1) با تنظیم بالا لیگاند تحریک‌پذیر القایی (ICOSL) با یا بدون ترشح ایندولامین 2،{88}} دی‌اکسیژناز (IDO) (84، 108)، ii. با بیان تنظیم شده IL{92}}، IL-10، و TGF- 1-واسطه مهار قطبش Th17 (84، 85)، iii) با ترشح پلی پپتید وازواکتیو روده ای (VIP) در شرایطی مانند التهاب مزمن و/یا خودایمنی (109)، و IV) توسط لنفوپویتین استرومایی تیموس (TSLP) توسط pDCs یا سلول های اپیتلیال (84، 110). ترگ ها نیز توسط رتینوئیک اسید القا می شوند (84، 111).

سلول های کاتلسیدین و NK در ایمنی ذاتی و تطبیقی

سلول های NK با تماس مستقیم DC/NK فعال می شوند و با سلول های T سیتوتوکسیک CD8 همکاری می کنند (112، 113). سیگنال‌های فعال‌کننده بیشتر به روشی دو جهته ممکن است از ماکروفاژها، لکوسیت‌های پلی‌مورفونکلئر، لنفوسیت‌های T و B، سلول‌های ماست و اپیتلیال یا به‌عنوان سیگنال‌های بازدارنده از Tregs دریافت و به آنها ارسال شود (112، 114، 115، 116). سلول های NK پپتیدهای ضد میکروبی مانند -دفنسین و کاتلیسیدین (48، 115، 117) ترشح می کنند و اثرات ضد التهابی، تنظیم کننده ایمنی (118) و حافظه ایمنی را القا می کنند (112، 113، 115). بلوغ و عملکرد آنها به محیط سیگنالینگ محیطی بستگی دارد (112-114، 118، 119). با این حال، ارزیابی قابل اعتماد in vivo عملکرد سلول NK توسط سینتیک سلولی پیچیده و سیگنال‌های متغیر از محیط اطراف محدود می‌شود (114، 120، 121). سلول های عامل NK خسته در فرآیندهای عفونی مزمن توصیف شدند (113). با توجه به این روابط پیچیده، اثرات گزارش شده 1،25 (OH) 2D3 بر روی سلول های NK متناقض باقی می ماند. برخی گزارش‌ها اثرات مهاری را توصیف می‌کنند (122)، با کاهش فعال‌سازی سلول‌های NK و سمیت سلولی در موش‌ها ({33}})، کاهش کموتاکسی سلول‌های NK در برابر ائوزینوفیل‌ها، و کاهش ترشح IL{34}} القایی{35}} 126). دیگران مهار فعال‌سازی سلول‌های NK توسط 1،25(OH)2D3 را نشان دادند، اما هیچ مهاری از سمیت سلولی نداشتند، با مهار معکوس پس از فعال‌سازی ایمنی با ترشح IL{41}} یا افزودن IL{42}} اگزوژن (127، 128) . در مقابل ظاهری، افزایش سمیت سلولی سلول NK پس از درمان با ویتامین D3 فعال (کلسیتریول) در بیماران تحت همودیالیز مشاهده شد (129). افزایش سمیت سلولی NK نسبت به سلول های سرطانی ناشی از افزایش 1,25(OH)2D{50}} کاتلسیدین است (46، 48). اثرات مثبت غیرمستقیم روی سمیت سلولی NK با افزایش 1,25(OH)2D{56}} افزایش سنتز گلوتاتیون (130، 131) و توسط 1،25(OH)2D{62}}افزایش خارج سلولی واسطه شد. سطوح کلسیم با افزایش فعالیت پروتئین کیناز C (PKC) و N-alpha-benzyl-oxycarbonyl-L-lysine thiobenzyl ester (BLT) استراز (132). علاوه بر این، تمایز و بلوغ سلول‌های NK با بیان VDUP1 تقویت شد، اثری که می‌تواند با هجوم متفاوت کلسیم سلولی بیشتر شود (107، 133).

گیرنده ویتامین D و 1,25(OH)2D3 برای سلول های T ثابت NK مهم هستند

سلول های NK گیرنده های نوع خاص NK و T را بیان می کنند (134، 135). اکثر سلول‌های T NK متعلق به زیر گروه سلول‌های T ثابت NK هستند که سلول‌های NK کلاس I نیز نامیده می‌شوند (110، 136- 139)، که از نظر عملکردی شبیه به سلول‌های Tregs هستند تا سلول‌های NK (134، 135). آنها برای تعادل کلی سیستم ایمنی ضروری ترین در نظر گرفته می شوند (134، 140، 141). اصطلاح "نامتغییر" به گیرنده سلول T ویژه نیمه تغییرناپذیر آنها (TCR) با یک آلفای ثابت و یک زنجیره بتا محدود اشاره دارد (140). متفاوت از سلول های T معمولی، آنها به طور اساسی IL{18}} و IFN- ترشح می کنند و پس از چالش ایمنی به سرعت ترشح را افزایش می دهند ({20}}). IL{21}} برای فعال سازی سلول های B ایمنی مهم است (142) و از تحریک بیش از حد ایمنی، التهاب مزمن و خودایمنی جلوگیری می کند (136). در مقابل، IFN- برای پاکسازی ویروسی، فعال شدن بیشتر سیستم ایمنی، دفاع ضد میکروبی (143، 144)، و بلوغ فاگوزوم مهم است (52). مانند سلول‌های NK، سلول‌های T ثابت، هم فعالیت فعال‌کننده ایمنی و هم فعالیت تنظیم‌کننده ایمنی را اعمال می‌کنند و عملکردهای ایمنی ذاتی و سازگار را با یک گفتگوی متقابل و چند بعدی به هم مرتبط می‌کنند ({32}}). آنها با القای بیان CD70 بر روی سلول های دندریتیک، پاسخ های سیتوتوکسیک CD8 به علاوه سلول های T را افزایش می دهند (147). سلول های T ثابت NK از چندین زیر گروه با تفاوت های عملکردی تشکیل شده اند (145، 146). تعداد آنها در برخی بیماری های خودایمنی کاهش یافته است (145، 146). سلول های T ثابت NK به طور محکم به مسیر ویتامین D متصل هستند (100، 136-139). توسعه و عملکرد یک پیش‌ساز سلول T ثابت درون تیموسی دو مثبت به طور انحصاری به بیان VDR درون تیموسی و القای وابسته به VDR گیرنده غیرکلاسیک MHCI CD1d بستگی دارد (100، 136-139). CD1d از نظر ساختاری با میکروگلوبولین، مشابه گیرنده MHCI مرتبط است (134، 140). گیرنده CD1d خود آنتی ژن، ترجیحاً لیپیدها و گلیکولیپیدهای درون زا را ارائه می دهد (136، 138، 141). سلول های T ثابت NK خود واکنشی هستند، اما خود ویرانگر نیستند (134، 136-138).

در حالی که انتخاب آگونیست سلول‌های T ثابت NK در تیموس کامل می‌شود، بلوغ کامل در محیطی که سلول‌های T ثابت NK ترجیحاً در کبد و طحال ساکن هستند کامل می‌شود (140، 141، 143، 145). در طی مراحل تمایز خاص خود، سلول های T ثابت NK CD8 و اغلب گیرنده CD4 را از دست می دهند (100). آنها شروع به بیان گیرنده های دودمان NK، مانند گیرنده پروتئین غشایی انتگرال نوع II فعال کننده (NKG2D)، اعضا می کنند.از خانواده Ly-49، و در نهایت نشانگر مرتبط با سلول کشنده طبیعی (NK) NK1.1 (CD161) (138) و گیرنده CD44 حافظه سلول T (137). در طی این مراحل بلوغ، خواص تنظیم کننده ایمنی با محافظت در برابر عوامل بیماری زا، سرطان و خودایمنی به دست می آید (145، 146). جالب توجه است، نه تنها 1،25(OH)2D3، بلکه VDUP1 نیز برای توسعه سلول های T ثابت NK مورد نیاز است (133). مطالعات روی موش‌های دارای VDR حذف‌شده، کاهش تعداد سلول‌های T ثابت NK و کاهش ترشح IFN و Il{21}} را پس از چالش آنتی‌ژن نشان داد (100، 136، 149، 150). بلوغ سلولی با ناتوانی در تنظیم کردن گیرنده های CD44 plus و NK1.1 plus (100، 138، 149-151) به خطر افتاد. موش‌های نوع وحشی با کمبود ویتامین D به دلیل افزایش آپوپتوز در تیموس، تعداد سلول‌های T ثابت NK را کاهش دادند، اما پس از مصرف مکمل ویتامین D3 عملکرد سلولی تقریباً طبیعی داشتند (100، 106، 138، 150). با این حال، جایگزینی 1،25(OH)2D3 به طور کامل تعداد سلول های T ثابت NK را بازیابی نکرد، این اثر حتی به فرزندان آنها نیز منتقل شد، احتمالاً به دلیل تغییرات اپی ژنتیک ناشی از کمبود ویتامین D3 (150). هر دو حیوانات دارای کمبود VDR و ویتامین D مستعد ابتلا به بیماری التهابی روده و آنسفالومیلیت ناشی از تجربی بودند (32، 100، 106، 149).

سلول‌های CD8 TCR داخل اپیتلیال، سلول‌های مخاط روده معادل سلول‌های T ثابت NK هستند و برای تعادل موضعی ایمنی ضروری هستند.

در اپیتلیوم روده، جمعیت سلولی از نظر عملکردی شبیه سلول‌های T ثابت NK هستند (32، 100، 106، 136). آنها همچنین از همان سلول پیش ساز NK T ثابت درون تیموسی ایجاد می شوند. مانند سلول‌های T ثابت NK، آنها به انتخاب آگونیست درون تیموسی وابسته هستند، بدون خود تخریبی واکنش‌پذیر هستند و فنوتیپ‌های سلول‌های تنظیمی یا حافظه را نشان می‌دهند (32، 100). برخلاف سلول‌های T ثابت NK، آنها یک زنجیره CD8 پلاس همودایمر اختصاصی روده را در حضور IL{16}} (152) بیان می‌کنند و به عنوان TCR به علاوه CD8 به‌علاوه لنفوسیت‌های داخل اپیتلیال شناسایی می‌شوند (100، 106، 136). . مخاط روده حیوانات VDR ناک اوت حاوی تنها نیمی از سلول‌های CD8 پلاس است و لنفوسیت‌های داخل اپیتلیال CD4/CD8 کاملاً وجود ندارند، احتمالاً به دلیل عدم موفقیت در بازگشت به روده (3، 100، 106، 136).

سلول‌های B فعال شده بیانگر VDR، و تعاملات سلول‌های B/ سلول T ثابت NK پاسخ‌های ایمنی را تعدیل می‌کنند.

سلول های B فعال شده، مانند سلول های T فعال، VDR را بیان می کنند. لنفوسیت های B با واسطه گیرنده سلول B اختصاصی آنتی ژن خود، آنتی ژن ها را نیز ارائه می دهند و از فاگوسیتوز پشتیبانی می کنند (153، 154). در نهایت، سلول‌های B فعال، کاتلسیدین ترشح می‌کنند و با تعامل با 1،25(OH)2D3 و کاتلسیدین، به دفاع و تعادل بهینه ایمنی کمک می‌کنند (155، 156). 1,25(OH)2D3 مستقیماً با تثبیت مهارکننده کیناز وابسته به سیکلین p27 از تکثیر سلول های B جلوگیری می کند (157). همچنین از تمایز سلول های B حافظه «پس از تعویض» و سلول های پلاسما جلوگیری می کند و تولید و ترشح ایمونوگلوبولین را کاهش می دهد، به عنوان مثال با مهار سیگنال دهی CD40 (56، 157، 158)، به ویژه IgE (158). 1,25(OH)2D3 آپوپتوز لنفوسیت B، ترشح IL{31}} و بیان CCR10 را ترویج می کند (56، 157). مهم، انواع مختلفی از برهمکنش‌های سلول B/ سلول T ثابت NK گزارش شده‌اند. اولاً، سلول‌های T ثابت NK از تولید آنتی‌بادی سلول B و تکثیر سلول‌های B حافظه پشتیبانی می‌کنند، حتی بدون کمک سلول‌های CD{40}} (159). ثانیاً، سلول‌های T ثابت NK تکثیر را کاهش می‌دهند و آپوپتوز سلول‌های B منطقه حاشیه‌ای (MZBs) که دارای پتانسیل خودایمنی ذاتی هستند، خود واکنش‌دهنده طحال، CD1d- و IL{47} را بیان می‌کنند. ثالثاً، سلول‌های T ثابت NK، تکثیر سلول‌های B فولیکولی تنظیم‌کننده ایمنی را افزایش می‌دهند (162)، در حالی که برعکس، MZBs و DCs سلول‌های T ثابت NK را فعال می‌کنند (164). علاوه بر این، بیان سطحی بالای CD1d روی سلول‌های B نابالغ برای تکثیر و تمایز سلول‌های T ثابت ضروری به نظر می‌رسد (165). بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) دارای نقص انتقال سلولی خاص سلول B CD1d هستند که باعث کاهش مقدار CD1d سطحی می شود. آنها همچنین تعداد سلول های T ثابت NK را با کاهش تحریک IL{64}} و کاهش ترشح IFN و TNF کاهش می دهند، در حالی که ترشح IL{67}} افزایش می یابد (165). این نقص انتقال در سایر سلول های ایمنی یافت نشد. یک نقص ذاتی ثابت سلول T NK در این آزمایش‌ها حذف شد. به دلایل ناشناخته، بیان طبیعی سطح CD1d روی انواع سلول های دیگر، مانند تیموسیت های قشری، ناحیه گوشته غدد لنفاوی، و MZBs طحال، و مونوسیت های در حال استراحت نمی توانند این نقص سلول B ذاتی SLE را جبران کنند (165). جالب‌تر از همه، بیماران مبتلا به SLE که به درمان ریتوکسیماب پاسخ دادند، ویژگی‌های CD1d را در سلول‌های B نابالغ CD1dhi و عادی سازی تعداد، فعال‌سازی و عملکرد سلول‌های T ثابت NK نشان دادند (165).

بحث

همانطور که در اینجا نشان داده شده است، سطوح ویتامین D3، متابولیسم و ​​رنگپذیری فیزیولوژیکی ارتباط نزدیکی با هم دارند. سطوح و فعالیت های ناکافی D3 می تواند باعث اختلال در سیستم ایمنی و در نتیجه بیماری های مختلف شود و بر روند بیماری های مختلف تأثیر منفی بگذارد. علائم اولیه سطوح پایین 25OHD3 خستگی متناوب و عفونت های مکرر است که به صورت فصلی یا بعد از تعطیلات بهبود می یابند. به طور موذیانه، سندرم خستگی مزمن ممکن است در طول زمان ایجاد شود، که معمولاً با شرایط استرس‌زا و طاقت‌فرسا زندگی، عفونت‌ها، آسیب‌های تروماتیک یا سمی ایجاد می‌شود. علائم بارز سندرم خستگی مزمن/میالژیک

انسفالوپاتی (CFS/ME) خستگی شدید و ناتوان کننده، فقدان تب با وجود کسالت عمومی شبیه عفونت حاد، و تشدید ناتوانی های عملکردی ناشی از فعالیت، و همچنین بسیاری از علائم اضافی، به ویژه درد عمومی، اختلال خواب، و ناراحتی دستگاه گوارش آسیب آشکار اندام وجود ندارد، در حالی که علائم افسردگی واکنشی غالب است. به نظر می رسد تغییر علائم به فیبرومیالژیا (FMS) زمانی که بیماران مسن تر می شوند یک قانون باشد. به طور معمول، FMS با اختلالات اسکلتی مزمن فعالیت التهابی کم و دردهای نوروپاتیک مرتبط است. با این حال بسیاری از مردم CFS/ME یا FMS را دریافت نمی کنند. آنها از بیماری های واضحی رنج می برند که گمان می رود ناشی از کمبود یا نارسایی ویتامین D3 باشد. معمولاً خستگی ناتوان کننده با بیماری های التهابی و خودایمنی مزمن و همچنین سرطان همراه است، در حالی که خستگی کمتر شدید معمولاً توسط بیماران مبتلا به انحطاط بافت مزمن گزارش می شود. خستگی مزمن شدید در بیماری های روانپزشکی نیز مشاهده شده است. اغلب، بیماران خستگی را به عنوان ناتوان کننده ترین علائم در بین سایر علائم بیماری می دانند. اگرچه سرنخ‌هایی مبنی بر اینکه 25OHD3 پایین ممکن است باعث خستگی مزمن شود در حال ظهور است، تغییر سبک زندگی و رفتار نیز می‌تواند آن را توضیح دهد، به‌ویژه در مورد بیمارانی که به نظر می‌رسد افسرده یا خسته هستند. علاوه بر این، اندازه گیری خستگی مزمن بسیار ذهنی است.

با این حال، تشخیص افسردگی یا خستگی نیز ذهنی است، به ویژه هنگامی که تشخیص افتراقی CFS/FMS یا FMS در نظر گرفته نمی شود. در مقابل، در بیماری های التهابی مزمن، خود ایمنی یا بدخیم، پزشکان بدون شک خستگی را ناشی از بیماری می دانند. به منظور غلبه بر تعصب معمول نسبت به خستگی مزمن، باید در نظر گرفت که التهاب نه تنها ممکن است باعث خستگی شود، بلکه ممکن است باعث تغییر عملکرد میتوکندری، خود / بیگانه‌خواری یا جفت شدن تحریک - متابولیسم به دلیل کاهش ذخایر کلسیم درون سلولی شود (22، 166، 167). خوشبختانه، تعداد فزاینده ای از نویسندگان اهمیت ویتامین D در تنظیم ایمنی را تصدیق می کنند (168-180). مطالعات اپیدمیولوژیک ارتباط بین سطح ناکافی 25OHD3 و چندین بیماری ایمنی مانند عفونت مزمن ریوی (168-170)، مولتیپل اسکلروزیس (171-174)، SLE (175، 180)، دیابت و قلبی عروقی را گزارش می‌کنند. بیماری ها (22، 176)، و سرطان (7، 177-179). علاوه بر این، سطوح پایین 25OHD3 و افزایش ایمنی در برابر ویروس اپشتین بار قبل از شروع مولتیپل اسکلروزیس یافت شد (171) و افزایش تنظیم VDR و CYP27B1 در ضایعات فعال یافت شد (174). سطوح پایین 25OHD3 همچنین با عود ضایعات التهابی ستون فقرات (172) و کاهش بقا در سرطان تخمدان (179) مرتبط است. تغییرات ژنتیکی در آنزیم‌های مسیر ویتامین D خطر ابتلا به مولتیپل اسکلروزیس (173) و کارسینومای متمایز تیروئید را افزایش می‌دهد (178). سطوح پایین 25OHD3 نیز در بیماران مبتلا به FMS و CFS شایع بود (2، 6، 8، 9، 11، 12، 14، 15). برخلاف این مطالعات اپیدمیولوژیک، مطالعات مداخله ای هنوز نادر و در اندازه کوچک هستند. پس از یک سال درمان با 2،{42}} واحد بین المللی (50 میکروگرم) در روز کوله کلسیفرول، نشانگرهای التهابی و هموستاتیک و فعالیت بیماری در SLE بهبود یافت (180).

این محصول ما برای ضد خستگی است! برای اطلاعات بیشتر روی عکس کلیک کنید!

دوز 800 IU (20 میکروگرم) کوله کلسیفرول در روز به مدت 2.{3}} ماه باعث بهبود خستگی در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس شد (10). نتایج توانبخشی پس از مصرف مکمل ویتامین D در افراد مبتلا به چندین بیماری بهبود یافت (16). 4،{7}} واحد بین‌المللی (100 میکروگرم) کوله‌کلسیفرول در روز برای یک سال عفونت‌های مکرر دستگاه تنفسی را به‌طور قابل‌توجهی کاهش داد (169). نکته مهم این است که یک مطالعه آزمایشی به وضوح عملکرد اکسیداتیو میتوکندری را پس از عادی سازی سطوح 25OHD3 در 12 بیمار مبتلا به کمبود شدید ویتامین D با خستگی مزمن و میوپاتی نشان داد (166). با این حال، مطالعات مداخله ای بزرگ و شواهد روشنی برای سودمندی درمان ویتامین D3 هنوز وجود ندارد. یکی از دلایل عدم تمایل آشکار به انجام مطالعات مداخله ای بزرگتر ممکن است بحث مداوم و عدم اطمینان کلی در مورد دوزها و عوارض جانبی احتمالی درمان ویتامین D3 باشد. تشخیص به موقع کمبود یا نارسایی زمینه ای ویتامین D3 و درمان کافی، حتی در مرحله خستگی مزمن غیر قابل توضیح، ضروری است. اندازه گیری سطوح خونی پیش ساز 25OHD3 آسان و مقرون به صرفه است. در مقابل، افزایش سطح متابولیت فعال 1,25(OH)2D3 نشان دهنده کافی بودن ویتامین D نیست اما ممکن است سرنخ مهمی برای کمبود کلسیم باشد که احتمالاً با خودایمنی مرتبط است (2).

کفایت به عنوان سطوح 25OHD3 بالاتر از 30-100 ng/ml ({3}} nmol/l) تعریف می‌شود. سطوح 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) نشان دهنده نارسایی است، سطوح زیر 10ng/ml (25nmol/l) کمبود واضح. درمان به همان اندازه آسان است. کوله کلسیفرول را می توان به صورت خوراکی استفاده کرد و جایگزینی مداوم روزانه توصیه می شود. دوز درمانی از 4،{10}} تا 10،{12}} واحد بین‌المللی (100-250 میکروگرم) در روز متغیر است. برای غلبه بر مقاومت نهایی ویتامین D3، مانند کمبود کلسیم، دوزهای بالاتر حدود 10،{15}} واحد بین‌المللی در روز و جایگزینی همزمان مواد معدنی یا سایر عوامل کمکی ضروری است. برخلاف داروهایی که معمولاً برای بیماری های التهابی مزمن، خود ایمنی یا بدخیم توصیه می شود، کوله کلسیفرول بسیار ارزان است. درمان زودهنگام خستگی مزمن و عفونت های مکرر ممکن است از CFS/ME کامل جلوگیری کند. افزایش سطح 25OHD3 در مراحل اولیه بیماری ممکن است دوره را بهبود بخشد و زمان مورد نیاز برای درمان القایی را کوتاه کند و در نتیجه هزینه کل درمان را کاهش دهد. ممکن است از عوارض جانبی مضر، اغلب تهدید کننده زندگی، ترکیبات بیولوژیکی، سیتواستاتیک یا سرکوب کننده سیستم ایمنی مدرن اجتناب شود یا حداقل کاهش یابد. بروز عود و مقاومت درمانی ممکن است کاهش یابد، همچنین بار بیماری و هزینه های درمانی کاهش می یابد. با این حال، سودمندی و مقرون به صرفه بودن درمان مشترک ویتامین D3 نیاز به بررسی بیشتر از مطالعات بالینی قوی و با دقت طراحی شده دارد.

منابع

1. Adams JS، Ren S، Liu PT، Chun RF، Lagishetty V، Gombart AF، Borregaard N، Modlin RL و Hewison M: ویتامین D در دفاع از پاسخ ایمنی انسان. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105، 2007.

2 Blaney GP، Albert PJ و Proal AD: متابولیت های ویتامین D به عنوان نشانگرهای بالینی در بیماری های خودایمنی و مزمن. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390، 2009.

3 Bruce D، Yu S، Ooi JH و Cantorna MT: مسیرهای همگرا منجر به تولید بیش از حد IL-17 در غیاب سیگنالینگ ویتامین D می‌شوند. Int Immunol 23(8): 519-528، 2011.

4 Hepburn AL: بیماری سلیاک بزرگسالان: تظاهرات روماتیسمی شایع هستند. BMJ 335(7621): 627، 2007.

5 Hewison M: ویتامین D و سیستم ایمنی: دیدگاه های جدید در مورد یک موضوع قدیمی. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379، 2010.

6 Holick MF و Chen TC: کمبود ویتامین D: یک مشکل جهانی با عواقب سلامتی. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S{4}}S، 2008.

7 Dev R، Del Fabbro E، Schwartz GG، Hui D، Palla SL، Gutierrez N و Bruera E: گزارش اولیه: کمبود ویتامین D در بیماران سرطانی پیشرفته با علائم خستگی یا بی اشتهایی. انکولوژیست 16(11): 1637-1641، 2011.

8 Antiel RM، Caudill JS، Burkhardt BE، Brands CK و Fischer PR: کمبود آهن و هیپوویتامینوز D در نوجوانان مبتلا به خستگی مزمن و عدم تحمل ارتواستاتیک. South Med J 104(8): 609-611، 2011.

9 Berkovitz S، Ambler G، Jenkins M و Thurgood S: سطوح سرمی 25- هیدروکسی ویتامین D در سندرم خستگی مزمن: یک بررسی گذشته نگر. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254، 2009.

10 Askmark H، Haggård L، Nygren I و Punga AR: کمبود ویتامین D در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس و بهبود خستگی پس از مصرف مکمل ویتامین D3: یک مطالعه آزمایشی. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560، 2012.

11 Gerwin RD: مروری بر درد میوفاشیال و فاکتورهای فیبرومیالژیا که تداوم آنها را تقویت می کند. Acupunct Med 23(3): 121-134، 2005.

12 هاک پس از میلاد. کاتیون های دو ظرفیتی، هورمون ها، روان و سوما: چهار گزارش مورد. در: سندرم خستگی مزمن. بررسی های انتقادی و پیشرفت های بالینی. De Meileir K and Patarca-Montero R (eds.) New York, Haworth Medical Press. pp. 117-131، 2000. 13 Hoskin L، Clifton-Bligh O، Hansen R، Fulcher G و Gates F: تراکم استخوان و ترکیب بدن در زنان جوان با خستگی مزمن. Ann NY Acad Sci 904: 625-627، 2000.

14 Knutsen KV، Brekke M، Gjelstad S و Lagerløv P: وضعیت ویتامین D در بیماران مبتلا به درد اسکلتی عضلانی، خستگی و سردرد: یک مطالعه توصیفی مقطعی در یک مطب عمومی چند قومیتی در نروژ. Scand J Prim Health Care 28: 166-171، 2010.

15 McCarty DE: رفع پرخوابی به دنبال شناسایی و درمان کمبود ویتامین D. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608، 2010.

16 Shinchuk LM و Holick MF: ویتامین D و توانبخشی: بهبود نتایج عملکردی. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304، 2007.

17 Adams JS and Hewison M: Update in Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478، 2010.

18 Christakos S، Dhawan P، Porta A، Mady LJ و Seth T: ویتامین D و جذب کلسیم روده ای. Mol Cell Endocrinol 347(1-2): 25-29، 2011.

19 Chun RF، Adams JS و Hewison M: بازگشت به آینده: نگاهی جدید به ویتامین D "قدیمی". J Endocrinol 198(2): 261-269، 2008.

20 Haussler MR، Whitfield GK، Haussler CA، Hsieh JC و Jurutka PW. گیرنده هسته ای ویتامین D: لیگاندهای طبیعی، ساختار مولکولی، عملکرد و کنترل رونویسی ژن های حیاتی. در: ویتامین D. ویرایش سوم. Feldman D، Pike JW و Adams JS (ویرایشگران). New York, Academic Press, pp. 137-170, 2011.

21 موریس HA و اندرسون PH: اقدامات اتوکرین و پاراکرین ویتامین D. Clin Biochem Rev 31: 129-138، 2010.

22 Peterlik M و Cross HS: بیماری های مزمن مرتبط با کمبود ویتامین D و کلسیم: پاتوفیزیولوژی مولکولی و سلولی. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386، 2009.

23 Mizwicki MT و Norman AW. دینامیک ساختاری استرول / VDR ویتامین D و اقدامات غیر ژنومیک. در: ویتامین D. ویرایش سوم. Feldman D، Pike JW و Adams JS (ویرایشگران). نیویورک، انتشارات آکادمیک، ص. 271-297، 2011.

24 Norman AW: Minireview: تکالیف جدید برای گیرنده ای که از قبل مشغول است. غدد درون ریز 147(12): 5542-5548، 2006.

25 Pike JW و Meyer MB: گیرنده ویتامین D: پارادایم های جدید برای تنظیم بیان ژن توسط 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27، 2012.

26 Hewison M: ویتامین D و درون شناسی ایمنی ذاتی. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111، 2010.

27 Kamen DL: ویتامین D و اثرات مولکولی بر سیستم ایمنی: تعدیل ذاتی و خودایمنی. جی مول مد (برل) 88(5): 441-450، 2010.

28 Liu PT: نقش ویتامین D در ایمنی ذاتی: فعالیت ضد میکروبی، استرس اکسیداتیو، و عملکرد مانع. در: ویتامین D. ویرایش سوم. Feldman D, Pike JW and Adams JS (eds.) New York, Academic Press, pp. 1811-1823, 2011.

29 سفید جی اچ. ویتامین D و ایمنی ذاتی. در: ویتامین D. ویرایش سوم. Feldman D، Pike JW و Adams JS (ویرایشگران). نیویورک، انتشارات آکادمیک، ص. 1777-1787، 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N and Chiba H: Tight junction proteins claudin{{1 }} و -12 برای Ca2 وابسته به ویتامین D به علاوه جذب بین انتروسیت ها حیاتی هستند. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921، 2008.

31 Kong J، Zhang Z، Musch MW، Ning G، Sun J، Hart J، Bissonnette M و Li YC: نقش جدید گیرنده ویتامین D در حفظ یکپارچگی سد مخاطی روده. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G{3}}G216، 2008.

32 Sun J: ویتامین D و عملکرد سیستم ایمنی مخاطی. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595، 2010.

33 Ramot Y، Paus R، Tiede S و Zlotogorsky A: کنترل غدد درون ریز بیان کراتین. Bioassays 31 (4): 389-399، 2009.

34 Zbytek B، Janjetovic Z، Tuckey RC، Zmijewski MA، Sweatman TW، Jones E، Nguyen MN و Slominski AT: 20-هیدروکسی ویتامین D3، محصول هیدروکسیلاسیون ویتامین D3 توسط سیتوکروم P450scc، کراتینوسیت را تحریک می‌کند. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280، 2008.

35 Miodovnik M، Koren R، Ziv E و Ravid A: پاسخ التهابی کراتینوسیت ها و تعدیل آن توسط ویتامین D: نقش مسیرهای سیگنالینگ MAPK. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183، 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A, and Koren R: افزایش تنظیم تولیدات MMP- 9 توسط TNF در کراتینوسیت ها و تضعیف آن توسط ویتامین D. J Cell Physiol 222(3): 729-737، 2010 .

37 Langberg M، Rotem C، Fenig E، Koren R و Ravid A: ویتامین D از کراتینوسیت ها در برابر اثرات مضر پرتوهای یونیزان محافظت می کند. Br J Dermatol 160(1): 151-161، 2009.

38 Diker-Cohen T، Koren R و Ravid A: مرگ برنامه ریزی شده سلولی کراتینوسیت های تحت استرس و مهار آن توسط ویتامین D: نقش مسیرهای سیگنالینگ مرگ و بقا. آپوپتوز 11(4): 519-534، 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A, and Ravid A: 1,25-دی هیدروکسی ویتامین D3 مستقیماً روی لنفوسیت‌های انسان تأثیر می‌گذارد و با پاسخ سلولی به اینترلوکین تداخل می‌کند-2. ایمونوفارماکولوژی 18(3): 187-194، 1989.

40 Gombart AF: مسیر پپتید ضد میکروبی ویتامین D و نقش آن در محافظت در برابر عفونت. Future Microbiol 4(9): 1151-1165، 2009.

41 Agerberth B، Charo J، Werr J، Olsson B، Idali F، Lindbom L، Kiessling R، Jörnvall H، Wigzell H و Gudmundsson GH: پپتیدهای ضد میکروبی و کموتاکتیک انسانی LL-37 و آلفا-دفنسین ها بیان می شوند. توسط جمعیت های لنفوسیتی و مونوسیتی خاص. Blood 96(9): 3086-3093، 2000.

42 Alalwani SM، Sierigk J، Herr C، Pinkenburg O، Gallo R، Vogelmeier C و Bals R: پپتید ضد میکروبی LL{1}} پاسخ التهابی و دفاعی میزبان نوتروفیل های انسانی را تعدیل می کند. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126، 2010.

43 Cederlund A، Gudmundsson GH و Agerberth B: پپتیدهای ضد میکروبی مهم در ایمنی ذاتی. فوریه J 278(20): 3942-3951، 2011.

44 Kai-Larsen Y و Agerberth B: نقش پپتید چند منظوره LL-37 در دفاع میزبان. Front Biosci 13: 3760-3767، 2008.

45 Yang D، Chertov O و Oppenheim JJ: نقش پپتیدها و پروتئین‌های ضد میکروبی پستانداران در بیداری دفاع ذاتی میزبان و ایمنی تطبیقی. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989، 2001.

46 Allaker RP: پپتیدهای دفاعی میزبان{1}}پلی بین پاسخ‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4، 2008.

47 Bowdish DM، Davidson DJ و Hancock RE: خواص تعدیل کننده ایمنی دفنسین ها و کاتلیسیدین ها. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66، 2006.

48 Büchau AS، Morizane S، Trowbridge J، Schauber J، Kotol P، Bui JD، و Gallo RL: کاتلسیدین پپتید دفاعی میزبان برای سرکوب رشد تومور به واسطه سلول NK مورد نیاز است. J Immunol 184(1): 369-378، 2010.

49 Campbell GR و Spector SA: القای اتوفاژی توسط ویتامین D هم مایکوباکتریوم توبرکلوزیس و هم ویروس نقص ایمنی انسانی نوع 1 را مهار می کند. اتوفاژی 8(10): 1523-1525، 2012.

50 Di Rosa M، Malaguarnera M، Nicoletti F و Malaguarnera L: ویتامین D3: یک تعدیل کننده ایمنی مفید. ایمونولوژی 134(2): 123-139، 2011.

51 McGillivray SM، Ebrahimi CM، Fisher N، Sabet M، Zhang DX، Chen Y، Haste NM، Aroian RV، Gallo RL، Guiney DG، Friedlander AM، Koehler TM و Nizet V: ClpX به مقاومت پپتید دفاعی ذاتی و حدت کمک می کند. فنوتیپ های باسیلوس آنتراسیس J Innate Immun (5): 494-506، 2009.

52 Fabri M، Stenger S، Shin DM، Yuk JM، Liu PT، Realegeno S، Lee HM، Krutzik SR، Schenk M، Sieling PA، Teles R، Montoya D، Iyer SS، Bruns H، Lewinsohn DM، Hollis BW، Hewison M، Adams JS، Steinmeyer A، Zügel U، Cheng G، Jo EK، Bloom BR و Modlin RL: ویتامین D برای فعالیت ضد میکروبی ماکروفاژهای انسانی با واسطه IFN- - مورد نیاز است. Sci Transl Med 3(104): 104ra102، 2011.

53 Boltz-Nitulescu G، Willheim M، Spittler A، Leutmezer F، Tempfer C و Winkler S: تعدیل بیان گیرنده های IgA، IgE، و IgG Fc در فاگوسیت های تک هسته ای انسانی توسط 1،{3}دی هیدروکسی ویتامین D3، و سیتوکین. J Leukoc Biol 58(2): 256-262، 1995.

54 Maliszewski CR، Shen L و Fanger MW: بیان گیرنده‌های IgA روی مونوسیت‌های انسانی و سلول‌های HL{2}} تیمار شده با کلسیتریول. J Immunol 135(6): 3878-3881، 1985.

55 Shen L، Maliszewski CR، Rigby WF و Fanger MW: IgAmediated effector function سلول های HL-60 پس از درمان با کلسیتریول. Mol Immunol 23(6): 611-618، 1986.

56 Adorini L: کنترل ایمنی تطبیقی ​​توسط آگونیست های گیرنده ویتامین D. در: ویتامین D. ویرایش سوم. Feldman D، Pike JW و Adams JS (ویرایشگران). نیویورک، انتشارات آکادمیک، ص. 1789-1809، 2011.

57 Shirakawa AK، Nagakubo D، Hiroshima K، Nakayama T، Jin Z، و Yoshie O: 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 بیان CCR10 را در سلول‌های B انسانی تمایز نهایی القا می‌کند. J Immunol 180(5): 2786-2795، 2008.

58 Deretic V و Levine B: اتوفاژی، ایمنی و سازگاری میکروبی. سلول میزبان میکروب 5(6): 527-549، 2009.

59 Deretic V: اتوفاژی به عنوان یک پارادایم ایمنی ذاتی: گسترش دامنه و مجموعه گیرنده های تشخیص الگو. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31، 2012.

60 کرومر جی، مارینو جی و لوین ب: اتوفاژی و پاسخ استرس یکپارچه. Mol Cell 40(2): 280-293، 2010.

61 مهرپور م، اسکلاتین آ، بیو آی و کودوگنو پی: اتوفاژی در سلامت و بیماری. 1. تنظیم و اهمیت اتوفاژی: مروری. Am J Physiol Cell Physiol 298: C{3}}C785، 2010.

62 Oh JE و Lee HK: اتوفاژی در تشخیص ذاتی پاتوژن ها و ایمنی تطبیقی. Yonsei Med J 53(2): 241- 247، 2012.

63 لوین بی و کرومر جی: اتوفاژی در پاتوژنز بیماری. سلول 132 (1): 27-42، 2008.

64 Wu S و Sun J: ویتامین D، گیرنده ویتامین D و ماکرواتوفاژی در التهاب و عفونت. Discov Med 11(59): 325-335، 2011.

65 Choi AMK، Ryter SW و Levine B: اتوفاژی در سلامت و بیماری انسان. N Engl J Med 368(7): 651-661، 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F and Jäättelä M: ویتامین D آنالوگ EB1089 باعث تغییرات چشمگیر لیزوزومی و بکلین می شود {{8} مرگ سلولی اتوفاژیک واسطه تمایز مرگ سلولی 12: 1297-1309، 2005.

67 Høyer-Hansen M: پروتئین کیناز فعال شده با AMP. تنظیم کننده جهانی اتوفاژی اتوفاژی 3(4): 381-383، 2007.

68 Glick D، Barth S و Macleod KF: اتوفاژی: مکانیسم های سلولی و مولکولی. J Pathol 221(1): 3-12، 2010.

69 He MX، MacLeod IX، Jia W و He YW: ماکرواتوفاژی در توسعه و عملکرد لنفوسیت T. Front Immunol 3: 22، 2012

70 Legion LA، Temime-Smaali N و Lafont F: Ubiquitylation و autophagy در کنترل عفونت های باکتریایی و پاسخ های مرتبط. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311، 2011.

71 Nedjic J، Aichinger M و Klein L: اتوفاژی و آموزش سلول های T در تیموس: خودت را بخور تا خودت را بشناسی. سیکل سلولی 7(23): 3625-3628، 2008.

72 Winiarska M، Bil J، Nowis D و Golab J: مسیرهای پروتئولیتیک در تعدیل سطوح CD20. اتوفاژی 6(6): 810- 812، 2010.

73 Travassos LH، Carneiro LA، Girardin S و Philpott DJ: پروتئین های نود، حس باکتریایی و اتوفاژی را به هم مرتبط می کنند. اتوفاژی 6(3): 409-411، 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K, and Reiner NE: Quantitative analysis of phagolysosome fusion in intact cells: Inhibition by mycobacterial lipoarabinomannan and rescue by a 1,25-Dihydroxyvitamin{{3} مسیر کیناز }phosphoinositide 3-. J Cell Sci 117: 2131-2139، 2004.

75 Yuk JM، Shin DM، Lee HM، Yang CS، Jin HS، Kim KK، Lee ZW، Lee SH، Kim JM، و Jo EK: ویتامین D3 از طریق کاتلوسیدین باعث اتوفاژی در مونوسیت ها/ماکروفاژهای انسانی می شود. سلول میزبان میکروب 6(3): 231-243، 2009.

76 وانگ جی: بکلین 1 پل اتوفاژی، آپوپتوز و تمایز را انجام می دهد. اتوفاژی 4(7): 947-948، 2008.

77 لیانگ C: تنظیم منفی اتوفاژی. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815، 2010.

78 Chandra G، Selvaraj P، جواهر MS، Banurekha VV، و Narayanan PR: اثر ویتامین D3 بر پتانسیل فاگوسیتی ماکروفاژها با مایکوباکتریوم توبرکلوزیس زنده و پاسخ لنفوپرولیفراتیو در سل ریوی. J Clin Immunol 24(3): 249-257، 2004.

79 ابوعامر Y و بار-شاویت Z: اختلال در تمایز ماکروفاژهای مشتق از مغز استخوان در کمبود ویتامین D. Cell Immunol 151(2): 356-368، 1993.

80 Korf H، Wines M، Stijlemans B، Takaishi T، Robert S، Miani M، Eizirik DL، Gysemans C و Mathieu C: 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 ظرفیت التهابی و تحریکی سلول های T ماکروفاژها را کاهش می دهد. از طریق یک مکانیسم وابسته به IL{6}}. Immunobiology 217(12): 1292-1300، 2012.

81 Tokuda N و Levy RB: 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 فاگوسیتوز را تحریک می کند اما بیان آنتی ژن HLA-DR و CD13 را در فاگوسیت های تک هسته ای انسان سرکوب می کند. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250، 1996.

82 Zughaier SM، Shafer WM و Stephens DS: پپتیدهای ضد میکروبی و اندوتوکسین آزادسازی سیتوکین و اکسید نیتریک را مهار می کنند اما پاسخ انفجار تنفسی را در ماکروفاژهای انسان و موش تقویت می کنند. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262، 2005.

83 Blanco P، Palucka AK، Pascual V و Banchereau J: سلول‌های دندریتیک و سیتوکین‌ها در بیماری‌های التهابی و خودایمنی انسان. فاکتور رشد سیتوکین Rev 19(1): 41-52، 2008.

84 Kushwa R و Hu J: نقش سلول های دندریتیک در القای سلول های T تنظیمی. Cell Biosci 1 (1): 20، 2011.

85 Steinman RM، Hawiger D، Liu K، Bonifaz L، Bonnyay D، Mahnke K، Iyoda T، Ravetch J، Dhodapkar M، Inaba K و Nussenzweig M: عملکرد سلول دندریتیک در داخل بدن در طول حالت پایدار: نقشی در تحمل محیطی. Ann NY Acad Sci 987: 15-25، 2003.

86 Singh VK، Mehrotra S و Agarwal SS: پارادایم سیتوکین‌های Th1 و Th2. ارتباط آن با خودایمنی و آلرژی. Immunol Res 20: 147-161، 1999.

87 آلبرتس بی، جانسون ای، لوئیس جی، راف ام، رابرتز کی، و والتر پی. سیستم ایمنی تطبیقی. در: زیست شناسی مولکولی سلول. اندرسون ام و گرانوم اس (ویرایشگران). نیویورک، گارلند ساینس، ص. 1539-1601، 2008.

88 کنسرو MO، Grotenhuis K، de Wit H، Ruwhof C و Drexhage HA: 1-،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 (1,25(OH)(2)D(3)) بلوغ را مختل می کند سلول های دندریتیک نابالغ کاملا فعال از مونوسیت ها. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357، 2001.

89 Adler HS و Steinbrink K: سلول های دندریتیک تحمل زا در سلامت و بیماری: دوست و دشمن! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491، 2007.

90 Sloka S، Silva C، Wang J، و Yong VW: غلبه قطبش Th2 توسط ویتامین D از طریق مکانیسم وابسته به STAT{2}}. J Neuroinflammation 8: 56، 2011.

91 Jeffery LE، Burke F، Mura M، Zheng Y، Qureshi OS، Hewison M، Walker LSK، Lammas DA، Raza K و Sansom DM: 1،25- دی هیدروکسی ویتامین D3 و اینترلوکین-2 ترکیب می شوند تولید سلول های T سیتوکین های التهابی را مهار می کند و باعث توسعه سلول های T تنظیمی بیان کننده CTLA-4 و FOXP3 می شود. J Immunol 183(9): 5458-5467، 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S and Lombardi G: Translational mini-review series on Th17cells: Induction of interleukin-17 توسط سلولهای T تنظیمی. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130، 2010.

93 Prietl B، Pilz S، Wolf M، Tomaschitz A، Obermayer-Pietsch B، Graninger W، و Pieber TR: مکمل ویتامین D و سلول های T تنظیمی در افراد به ظاهر سالم: درمان ویتامین D برای بیماری های خودایمنی؟ Isr Med Assoc J 12(3): 136-139، 2010.

94 Peterson RA: سلول های T تنظیمی: فنوتیپ های متنوع جدایی ناپذیر برای هموستاز ایمنی و سرکوب. Toxicol Pathol 40(2): 186-204، 2012.

95 Schmidt SV، Nino-Castro AC و Schultze JL: سلول های دندریتیک تنظیمی: چیزی بیش از فعال سازی ایمنی وجود دارد. Front Immunol 3: 274، 2012.

96 Mahnke K، Ring S، Bedke T، Karakhanova S، و Enk AH: تعامل سلول های T تنظیمی با سلول های ارائه دهنده آنتی ژن در سلامت و بیماری. Chem Immunol Allergy 94: 29-39، 2008.

97 Kreindler JL، Steele C، Nguyen N، Chan YR، Pilewski JM، Alcorn JF، Vyas YM، Aujla SJ، Finelli P، Blanchard M، Zeigler SF، Logar A، Hartigan E، Kurs-Lasky M، Rockette H، Ray A و Kolls JK: ویتامین D3 پاسخ های Th2 به آسپرژیلوس فومیگاتوس نصب شده توسط سلول های CD4 به علاوه T از بیماران فیبروز کیستیک مبتلا به آسپرژیلوز برونکوپولمونری آلرژیک را کاهش می دهد. J Clin Invest 120(9): 3242-3254، 2010.

98 von Essen MR، Kongsbak M، Schjerling P، Olgaard K، Odum N و Geisler C: ویتامین D سیگنالینگ گیرنده آنتی ژن سلول T و فعال سازی سلول های T انسانی را کنترل می کند. Nat Immunol 11(4): 344-349، 2010.

99 Willheim M، Thien R، Schrattbauer K، Bajna E، Holub M، Gruber R، Baier K، Pietschmann P، Reinisch W، Scheiner O و Peterlik M: اثرات تنظیمی 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 بر تولید سیتوکین لنفوسیت های خون محیطی انسان J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744، 1999.

100 Cantorna MT: چرا سلول های T گیرنده ویتامین D را بیان می کنند؟ Ann NY Acad Sci 1217: 77-82، 2011.

101 Chang SH، Chung Y و Dong C: ویتامین D با القای بیان پروتئین همولوگ C/EBP (CHOP) تولید سیتوکین Th17 را سرکوب می کند. J Biol Chem 285(50): 38751-3855، 2010.

102 Joshi S، Pantalena LC، Liu XK، Gaffen SL، Liu H، RohowskyKochan C، Ichiyama K، Yoshimura A، Steinman L، Christakos S و Youssef S: 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D(3) از طریق خود ایمنی Th17 را بهبود می بخشد. مدولاسیون رونویسی اینترلوکین- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669، 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A, and Hawrylowicz CM: 1,25- دی هیدروکسی ویتامین D3 بیان CD200 را توسط سلول های T محیطی و مقیم راه هوایی انسان افزایش می دهد. . Thorax 67(7): 574-581، 2012. 104 Enioutina EY، Bareyan D و Daynes RA: لیگاندهای TLR که متابولیسم ویتامین D3 را در سلول‌های دندریتیک فعال شده موش تحریک می‌کنند، می‌توانند به‌عنوان ادجوانت مخاطی مؤثر برای واکسن‌های زیر جلدی عمل کنند. واکسن 26(5): 601-613، 2008.

105 Ivanov AP، Dragunsky EM و Chumakov KM: 1،25- دی هیدروکسی ویتامین D3 پاسخ های ایمنی سیستمیک و مخاطی به واکسن فلج اطفال غیرفعال شده را در موش ها افزایش می دهد. J Infect Dis 193(4): 598-600، 2006.

106 Yu S، Bruce D، Froicu M، Weaver V، و Cantorna MT: شکست سلول های T، کاهش لنفوسیت های داخل اپیتلیال CD4/CD8 و التهاب در روده موش های گیرنده ویتامین D KO. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839، 2008. 107 Kim SY، Suh HW، Chung JW، Yoon SR و Choi I: عملکردهای متنوع VDUP1 در تکثیر سلولی، تمایز، و بیماری ها. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351، 2007.

108 Falarino F و Grohmann U: استفاده از یک ابزار قدیمی برای اشتعال و انتشار تحمل ایمنی: IDO به عنوان یک القاء و تقویت کننده عملکردهای تنظیمی سلول T. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221، 2011.

109 Delgado M: تولید سلول های دندریتیک تحمل زا با نوروپپتیدها. Hum Immunol 70(5): 300-307، 2009.

110 Spadoni I، Iliev ID، Rossi G و Rescigno M: سلول های دندریتیک TSLP تولید می کنند که تمایز سلول های Th17 را محدود می کند، رشد Treg را تقویت می کند و در برابر کولیت محافظت می کند. ایمونول مخاطی (2): 184-193، 2012.

111 کلارک DA: مولکول های سیگنالینگ تحمل. Chem Immunol Allergy 89: 36-48، 2005.

112 Strowig T، Brilot F و Münz C: عملکردهای غیر سیتوتوکسیک سلول های کشنده طبیعی: محدودیت مستقیم پاتوژن و کمک به ایمنی سازگار. J Immunol 180(12): 7785-7791، 2008.

113 Vivier E، Raulet DH، Moretta A، Caligiuri MA، Zitvogel L، Lanier LL، Yokoyama WM و Ugolini S: مصونیت ذاتی یا تطبیقی؟ نمونه ای از سلول های کشنده طبیعی Science 331(6013): 44-49، 2011.

114 Brady J، Carotta S، Thong RP، Chan CJ، Hayakawa Y، Smyth MJ و Nutt SL: برهمکنش‌های چند سیتوکین بلوغ سلول NK را کنترل می‌کنند. J Immunol 185(11): 6679-6688، 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F، Adib-Conquy M و Cavaillon JM: سلول های کشنده طبیعی (NK) در ایمنی ذاتی ضد باکتریایی: فرشتگان یا شیاطین؟ مول مد 18: 270-285، 2010.

116 Walzer T، David M، Robbins SH، Zitvogel L و Vivier E: سلول های کشنده طبیعی و سلول های دندریتیک: "l'union fait la force". Blood 106(7): 2252-2258، 2005.

117 Ravid A، Koren R، Maron L و Liberman UA: 1،25(OH)2D3 سمیت سلولی و اگزوسیتوز را در سلول های کشنده فعال شده با لنفوکین افزایش می دهد. Mol Cell Endocrinol 96(1-2): 133-139، 1993.

118 Zafirova B، Wensveen FM، Gulin M و Polić B: تنظیم عملکرد سلول های ایمنی و تمایز توسط گیرنده NKG2D. Cell Mol Sci 68: 3519-3529، 2011.

119 Jamil KM و Khakoo SI: تعاملات KIR/HLA و ایمنی بیماریزا. J Biomed Biotech 2011: 298348، 2011.

120 Ben-Eliyahu S: آیا واقعاً می توانیم بدانیم که آیا یک عامل استرس زا فعالیت سلول های کشنده طبیعی را افزایش می دهد یا کاهش می دهد؟ Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225، 2012.

121 Meron G، Tishler Y، Shaashua L، Rosenne E، Levi B، Melamed R، Gotlieb N، Matzner P، Gorski L، و Ben-Eliyahu S: PGE(2) فعالیت NK را در داخل بدن به طور مستقیم و از طریق هورمون های آدرنال سرکوب می کند: اثرات که نمی تواند با ارزیابی خارج از بدن سمیت سلولی NK منعکس شود. Brain Behav Immun 28: 128- 138، 2013.

122 Lemire JM: نقش تعدیل کننده ایمنی 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31، 1992.

123 Kaneno R، Duarte AJ و Borelli A: فعالیت قاتل طبیعی در راشیتیسم خصوصی تجربی. Immunol Lett 81(3): 183- 189، 2002.

124 Leung KH: مهار سلول‌های کشنده طبیعی انسان و سمیت سلولی سلول‌های کشنده فعال شده با لنفوکین و تمایز توسط ویتامین D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208، 1989.

125 Rebut-Bonneton C و Demignon J: اثر کلسیتریول بر سمیت سلولی لنفوسیت خون محیطی. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372، 1991.

126 El-Shazly AE and Lefebvre P: Modulation of NK cell autocrine induced eosinophil chemotaxis by interleukin-induced eosinophil chemotaxis by interleukin-15 and vitamin D3: a NKeosinophil crosstalk from the all{5} pathphysiology of IL{5} رینیت Mediat Inflamm 2011: 373589، 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F, and Durantez A: تنظیم سمیت سلولی کشنده طبیعی توسط 1,{3}} دی هیدروکسی ویتامین D3. Cell Immunol 118(2): 328-336، 1989.

128 Tamori S، Uchiyama T، و Uchino H: 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 تنظیم افزایشی گیرنده اینترلوکین-2 (p55) توسط اینترلوکین-2 را افزایش می‌دهد. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003، 1989.

129 Quesada JM، Serrano I، Borrego F، Martin A، Peña J و Solana R: اثر کلسیتریول بر سلول‌های کشنده طبیعی افراد همودیالیزی شده و عادی. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117، 1995.

130 Garcion E، Sindji L، Leblondel G، Brachet P و Darcy F: 1،{2}} دی هیدروکسی ویتامین D3 سنتز -گلوتامیل ترانس پپتیداز و سطوح گلوتاتیون را در آستروسیت های اولیه موش تنظیم می کند. J Neurochem 73(2): 859-866، 1999.

131 Kechrid Z، Hamdi M، Naziroğlu M و Flores-Arce M: مکمل ویتامین D روی خون و بافت، گلوتاتیون کبد و پارامترهای بیوشیمیایی خون را در موش‌های دیابتی تحت رژیم غذایی دارای کمبود روی تعدیل می‌کند. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377، 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R, and Barja P: اثر 1,25(OH)2-ویتامین D(3) بر فعال سازی سلول های کشنده طبیعی: نقش پروتئین کیناز C و کلسیم خارج سلولی. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74، 1999.

133 Lee KN، Kang HS، Jeon JH، Kim EM، Yoon SR، Song H، Lyu CY، Piao ZH، Kim SU، Han YH، Song SS، Lee YH، Song KS، Kim YM، Yu DY، و Choi I: VDUP1 برای توسعه سلول های کشنده طبیعی مورد نیاز است. مصونیت 22(2): 195-208، 2005.

134 عیسی زاده نویکاس S: خود واکنشی سلول NKT: کلید اصلی تکاملی هموستاز ایمنی؟ J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78، 2012.

135 Juno JA، Keynan Y و Fowke KR: سلول های NKT ثابت: تنظیم و عملکرد در طول عفونت ویروسی. PLOS Pathogens 8(8): e1002838، 2012.

136 Cantorna MT: مکانیسم های زیربنایی اثر ویتامین D بر سیستم ایمنی. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289، 2010.

137 Yassai M، Cooley B و Gorski J: پویایی رشدی DN iNKT تیموس پس از انتخاب. PLoS One 7(8): e43509، 2012.

138 Yu S و Cantorna MT: گیرنده ویتامین D برای رشد سلول های iNKT مورد نیاز است. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212، 2008.

139 Yue X، Izcue A، و Borggrefe T: نقش اساسی زیرواحد واسطه MED 1 در توسعه سلول های T کشنده طبیعی ثابت. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110، 2011.

140 Bendelac A، Savage PB و Teyton L: زیست شناسی سلول های NKT. Annu Rev Immunol 25: 297-336، 2007.

141 Brennan PJ، Tatituri RVV، Brigl M، Kim EY، Tuli A، Sanderson JP، Gadola SD، Hsu FF، Besra GS و Brenner MB: سلول های T کشنده طبیعی ثابت، خود آنتی ژن لیپیدی القا شده توسط سیگنال های خطر میکروبی را تشخیص می دهند. Nat Immunol 12(12): 1202-1211، 2012. 142 Morgan JW، Morgan DM، Lasky SR، Ford D، Kouttab N و Maizel AL: الزامات برای القای تنظیم ژن با واسطه ویتامین D در انسان طبیعی B- لنفوسیت ها J Immunol 157(7): 2900-2908، 1996.

143 Cecere TE، Todd SM و LeRoith T: سلول های T تنظیم کننده در عفونت های آرتری ویروس و کروناویروس: آیا آنها در برابر بیماری محافظت می کنند یا آن را تقویت می کنند؟ ویروس 4: 833-846، 2012.

144 Pappworth IY، Wang EC و Rowe M: تغییر از عفونت نهفته به مولد در سلول های B آلوده به ویروس Epstein-Barr با حساسیت به کشتن سلول های NK مرتبط است. J Virol 81(2): 474-482، 2007.

145 Subleski JJ، Jiang Q، Weiss JM و Wiltrout RH: تقسیم شخصیت سلول های NKT در اختلالات بدخیمی، خودایمنی و آلرژیک. ایمونوتراپی 3(10): 1167-1184، 2011.

146 Watarai H، Sekine-Kondo E، Shigeura T، Motomura Y، Yasuda T، Satoh R، Yoshida H، Kubo M، Kawamoto H، Koseki H و Taniguchi M: توسعه و عملکرد سلول های T کشنده طبیعی تولید کننده TH{{{ 3}} و TH17-سیتوکین ها. PLoS Biology 10(2): e1001255، 2012.

147 Taraban VY، Martin S، Attfield KE، Glennie MJ، Elliott T، Elewaut D، Van Calenbergh S، Linclau B، و Al-Shamkhani A: سلول های NKT ثابت، با القای بیان CD70 در سلول های دندریتیک، پاسخ سلول های T CD8 را به همراه سیتوتوکسیک افزایش می دهند. . J Immunol 180(7): 4615-4620، 2008.

148 Parietti V، Chifflot H، Sibilia J، Muller S و Monneaux F: درمان ریتوکسیماب بر کاهش سلول های تنظیم کننده iNKT در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید غلبه می کند. Clin Immunol 134(3): 331-339، 2010.

149 Ooi JH، Chen J و Cantorna MT: تنظیم ویتامین D عملکرد ایمنی در روده: چرا سلول های T گیرنده های ویتامین D دارند؟ Mol Aspects Med 33(1): 77-82، 2012.

150 Yu S و Cantorna MT: کاهش اپی ژنتیکی در سلول های iNKT به دنبال کمبود ویتامین D در رحم در موش. J Immunol 186(3): 1384-1390، 2011.

151 Gordy LE، Bezbradica JS، Flyak AI، Spencer CT، Dunkle A، Sun J، Stanic AK، Boothby MR، He YW، Zhao Z، Van Kaer L و Joyce S: IL-15 هموستاز و بلوغ نهایی را تنظیم می کند. سلول های NKT J Immunol 187(12): 6335-6345، 2011.

152 Ma LJ، Acero LF، Zal T، و Schluns K: ارائه انتقالی IL-15 توسط سلول های اپیتلیال روده باعث ایجاد CD8 IELs می شود. J Immunol 183(2): 1044-1054، 2009.

153 Gao J، Ma X، Gu W، Fu M، An J، Xing Y، Gao T، Li W و Liu Y: عملکردهای جدید سلول های B1 موش: توانایی فاگوسیتی فعال و میکروب کشی. Eur J Immunol 42(4): 982-992، 2012.

154 Qian L، Qian C، Chen Y، Bai Y، Bao Y، Lu L و Cao X: سلول های دندریتیک تنظیمی، سلول های B را برای تمایز به سلول های B تنظیمی CD19hiFc IIbhi از طریق IFN- و CD40L برنامه ریزی می کنند. Blood 120(3): 581-591، 2012.

155 Kin NW، Chen Y، Stefanov EK، Gallo RL و Kearney JF: پپتید ضد میکروبی مرتبط با کاتلین به طور متفاوتی عملکرد سلول های T و B را تنظیم می کند. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016، 2011.

156 Wuerth K و Hancock RE: بینش جدید در مورد مدولاسیون کاتلسیدین ایمنی تطبیقی. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819، 2011.

157 Chen S، Sims GP، Chen XX، Gu YY، Chen S و Lipsky PE: اثرات تعدیلی 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 بر تمایز سلول های B انسانی. J Immunol 179: 1634-1647، 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K، Heine G، Hartmann B، Baumgrass R، Radbruch A و Worm M: 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 فعال سازی NF-kB را در سلول های B ساده انسان مختل می کند. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702، 2011.

159 Galli G، Pittoni P، Tonti E، Malzone C، Uematsu Y، Tortoli M، Maione D، Volpini G، Finco O، Nuti S، Tavarini S، Dellabona P، Rappuoli R، Casorati G و Abrignani S: سلول های NKT ثابت حفظ می شوند. پاسخ های خاص سلول B و حافظه. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989، 2007.

160 Enoksson SL، Grasset EK، Hägglöf T، Mattsson N، Kaiser Y، Gabrielsson S، McGaha TL، Scheynius A، و Karlsson MC: سیتوکین التهابی IL-18 پاسخ های آنتی بادی ذاتی خود واکنشی را که توسط کشنده طبیعی تنظیم می شود، القا می کند. -سلول ها. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407، 2011.

161 Tonti E، Fedeli M، Napolitano A، Iannacone M، von Andrian UH، Guidotti LG، Abrignani S، Casorati G و Dellabona P: سلول های کمکی NKT فولیکولی پاسخ سلول های B محدود و تشکیل مرکز ژرمینال را در غیاب CD4 (بعلاوه) القا می کنند. ) کمک سلول T. J Immunol 188(7): 3217-3222، 2012.

162 Wen X، Yang JQ، Kim PJ و Singh RR: تنظیم هوموستاتیک سلول های B ناحیه حاشیه ای توسط سلول های T کشنده طبیعی ثابت. PLoS One 6(10): e26536، 2011.

163 Yang JQ، Wen X، Kim PJ و Singh RR: سلول های NKT ثابت سلول های B خود واکنشی را به روشی وابسته به تماس و CD1d مهار می کنند. J Immunol 186(3): 1512-1520، 2011.

164 Bialecki E، Paget C، Fontaine J، Capron M، Trottein F، و Faveeuw C: نقش لنفوسیت های B منطقه حاشیه ای در فعال سازی ثابت سلول های NKT. J Immunol 182(10): 6105-6113، 2009.

165 Bosma A، Abdel-Gadir A، Isenberg DA، Jury EC و Mauri C: ارائه آنتی ژن لیپیدی توسط سلول های CD1d به علاوه B برای حفظ سلول های T کشنده طبیعی ثابت ضروری است. مصونیت 36(3): 477-490، 2012.

166 Sinha A، Hollingsworth KG، Ball S، و Cheetham T: بهبود وضعیت ویتامین D بزرگسالان دارای کمبود ویتامین D با بهبود عملکرد اکسیداتیو میتوکندری در عضلات اسکلتی مرتبط است. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E{4}}، 2013. 167 Rossi AE، Boncompagni S و Dirksen RT: همزیستی شبکه سارکوپلاسمی-میتوکندریایی: سیگنال دهی دو جهته در عضله اسکلتی. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35، 2009.

168 Bergman P، Lindh AU، Björkhem-Bergman L، و Lindh JD: ویتامین D و عفونت‌های دستگاه تنفسی: مرور سیستماتیک و متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. PLoS One 8 (6): e65835، 2013.

169 برگمن پی، نورلین AC، هانسن اس، رکها آر اس، آگربرث بی، بیورکم-برگمن ال، اکستروم ال، لیند جی دی، و اندرسون جی: مکمل ویتامین D3 در بیماران مبتلا به عفونت های مکرر دستگاه تنفسی: یک مطالعه مداخله ای تصادفی و دوسوکور . BMJ Open 2(6): e001663، 2012.

170 Pfeffer PE و Hawrylowicz CM: ویتامین D و بیماری ریه. Thorax 67(11): 1018-1020، 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R, and Chan A: ویتامین D کم و افزایش ایمنی در برابر ویروس Epstein-Barr قبل از اولین تظاهرات بالینی چندگانه اسکلروز J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173، 2012.

172 Mealy MA، Newsome S، Greenberg BM، Wingerchuk D، Calabresi P و Levy M: سطوح پایین ویتامین D سرم و بیماری التهابی عود کننده نخاع. Arch Neurol 69(3): 352-356، 2012.

173 Simon KC، Munger KL و Ascherio A: ویتامین D و ام اس: اپیدمیولوژی، ایمونولوژی و ژنتیک. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251، 2012.

174 Smolders J، Schuurman KG، van Strien ME، Melief J، Hendrickx D، Hol EM، van Eden C، Luchetti S و Huitinga I: بیان گیرنده ویتامین D و آنزیم های متابولیزه کننده در بافت مغزی مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105، 2013.

175 Fragoso TS، Dantas AT، Marques CD، Rocha Junior LF، Melo JH، Costa AJ و Duarte AL: 25-سطوح هیدروکسی ویتامین D3 در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک و ارتباط آن با پارامترهای بالینی و تست‌های آزمایشگاهی. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65، 2012.

176 Eichhorn A، Lochner S و Belz GG: ویتامین D برای پیشگیری از بیماری ها؟ Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912، 2012. (به آلمانی)

177 Woloszynska-Read A، Johnson CS و Trump DL: ویتامین D و سرطان: جنبه های بالینی. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615، 2011.

178 Penna-Martinez M، Ramos-Lopez E، Stern J، Kahles H، Hinsch N، Hansmann ML، Selkinski I، Grünwald F، Vorländer C، Bechstein WO، Zeuzem S، Holzer K و Badenhoop K: اختلال در فعال سازی و ارتباط ویتامین D با هاپلوتیپ های CYP24A1 در کارسینوم تیروئید متمایز تیروئید 22(7): 709-716، 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M، Grabiec M، Sadlecki P، Gotowska M، Walentowicz P، Krintus M، Mankowska-Cyl A و Sypniewska G: 25(OH)D3 در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان و ارتباط آن با بقا. Clin Biochem 45(18): 1568-1572، 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S and Helmii M: اثر مکمل ویتامین D بر نشانگرهای التهابی و هموستاتیک و فعالیت بیماری در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما. J Rheumatol 40(3): 265-272، 2013.