ساقه سرطان با ایمنی دیدار می کند:از مکانیسم تا درمان(قسمت اول)

برای کسب اطلاعات بیشتر لطفا با ما تماس بگیریدdavid.wan@wecistanche.com

سلول های بنیادی سرطانی (CSCs) سلول های خود نوسازی هستند که تسهیل می کنندشروع تومور، ترویج متاستاز، و افزایشمقاومت در برابر سرطان درمانی. تجزیه و تحلیل رونویسی در سراسر بسیاری از انواع سرطان نشان داده اند ارتباط برجسته بینساقهوامضاهای ایمنی، به طور بالقوه دلالت بر تعامل بیولوژیکی بین چنین ویژگی های مشخصه ای از سرطان است. شواهد تجربی نوظهور تأثیر CSCs بر سلول های ایمنی، از جمله ماکروفاژهای مرتبط با تومور، سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید، و سلول های T، در میکرو محیط تومور و متقابلاً اهمیت چنین سلول های ایمنی در حفظ ساقه CSC و طاقچه بقای آن را اثبات کرده است. این بررسی مکانیسم های سلولی و مولکولی زمینه تعاملات همزیستی بین CSCs و سلول های ایمنی و چگونه از جمله را پوشش می دهدهتروتیپیکسیگنالینگ یک اکوسیستم ترویج کننده تومور را حفظ می کند و استراتژی های درمانی رهگیری این وابستگی مشترک را آگاه می کند.

برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد سیستانچه اینجا را کلیک کنید

مقدمه

پارادایم سلول های بنیادی سرطانی (CSC) از مطالعهلوسمی میلوئید حاد(AML)، که یک زیرحادثه از سلول های CD34*/CD387 کمتر متفاوت دارای ظرفیت تجدید سلول های بنیادی مانند و ظرفیت شروع تومور قوی (Lapi-dot et al,1994) را شناسایی کرد. سلول های سرطانی با این خواص بیولوژیکی از آن زمان عملاً در تمام تومورهای جامد از جمله ملانوم و سرطان های مغز، پستان، روده بزرگ، تیروئید، لوزالمعده، پروستات، کبد، ریه، تخمدان، سر و گردن، و معده شناسایی شده اند(توردو و همکاران،۲۰۱۹). اهمیت بالینی و بیولوژیکی CSCs با ارتباط مثبت بین امضای سلول های بنیادی و بقای ضعیف تقویت شده است (بن پورات و همکاران، 2008). اگرچه CSCs خواص و نشانگرهای سطحی را با سلول های بنیادی طبیعی به اشتراک می گذارند (توردو و همکاران،۲۰۱۹)، اما ظرفیت تجدید را از طریق مسیرهای سیگنالینگ تغییر یافته خاص با الگوهای مشترک و منحصر به فرد در سراسر بسیاری از انواع تومور حفظ می کنند(شکل ۱). به عنوان مثال، CSCs سرطان پستان نشان می دهد CD44 استاندارد splice ایزو فرم (CD44s)فعال پلاکت مشتق از گیرنده فاکتور رشد β(PDGFRβ)/ ترانسدوسر سیگنال و فعال کننده رونویسی 3 (STAT3) ، جعبه جلو C1 (FOXC1) فعال جوجه تیغی صوتی (SHH) ، و اسفنگوزین - 1 - فسفات (S1P) / S1PR3 فعال مسیرهای NOTCH (هان و همکاران ، ۲۰۱۵؛ Hirata et al,2014; Zhang et al,2019b). در مقابل، ساقه CSC در سایر انواع سرطان، مانند گلیوما و روده بزرگ، معده، و سرطان پروستات، از طریق CD133 با میانجی فسفاتیدیلینوزیتول-3 حفظ می شود -kinase (Pl3K)/protein kinase B(AKT,leucine-rich G-protein-coupled receptor 5(LGR5)-mediated WNT/β-catenin and speckle-type POZ protein (SPOP)-mediated NANOG pathways (Morgan et al.,2018; Wang et al.,2010b,2019a; Wei et al.,2013; Zhang et al.,2019c). چنین الگوهای مرتبط با CSC دروغ درجه بالایی از پیچیدگی بیولوژیکی و ویژگی نوع تومور.

صفات مشخصه CSCs به خوبی تثبیت شده اند و شامل خود نوسازی، ظرفیت شروع تومور کلونال، پتانسیل جمعیت مجدد درازمدت کلونال، و پلاستیته بین ایالت های ساقه و غیر ساقه (پلاکس و همکاران،۲۰۱۵) است. این شکل پذیری به ویژه مرتبط است زیرا CSCs را قادر می سازد تا در برابر آشفتگی های درمانی و همچنین تنش های زیستی همیشه در حال تغییر میکرو محیط تومور (TME) در طول تکامل تومور سازگار و زنده بمانند (Agliano et al.,2017; Hatina,2012; Müller et al.,2020; Plaks et al.,2015). از نظر مکانیستی، نقش CSCs در شروع تومور، متاستاز، و مقاومت درمانی نشان داده شده است که توسط تعاملات بین رانده می شودسلول های سرطانیو سلول های میزبان در TME (Ayob و Ramasamy,2018; Plaks et al,2015), where the molecules and pathways driving CSC biology often power multiple cancer hallmarks (Figure 1). به عنوان مثال، ظرفیت شروع تومور CSCs مربوط به ساقه خود را رانده شده توسط عامل رونویسی جنس تعیین کننده منطقه Y-box 2(SOX2) ، که همچنین تنظیم ژن های حاکم بر مشخصه های سرطان تکثیر، بقا، و تهاجم(بومهدی و همکاران،2014؛ Zhou et al, 2009). در مورد مشخصه متاستاز، امضای سلول های بنیادی با افزایش تمایل متاستاتیک ارتباط مثبت دارد(ایوب و راماسمی،2018)؛ همچنین، مسیرهای CSC متنوع و فرایندهای زیستی مرتبط به هر مرحله از فرایند متاستاتیک از انتشار به تشکیل طاقچه متاستاتیک به رشد اندام های دور با القای انتقال اپیتلیال- مزانشیمی کمک می کنند (EMT، تحریک تولید اکسوزوم از سلول های مایلوئیدی و تنظیم عوامل مشتق از طاقچه، مانند فاکتور رشد انسولین مانند-1 (IGF-1) و اینترلوکین (L)-6 به ترتیب(Agliano و همکاران،2017؛ Ayob and Ramasamy,2018; Shiozawa et al,2013). در واقع شواهد تجربی و بالینی نشان می دهد که CSCs در تومورهای اولیه سایت های دیستال را منتشر و استعمار می کند (de Sousae Melo et al.,2017)و محل آن ها در جبهه تهاجمی با بقای بیمار ارتباط منفی دارد (Kodamaet al.,2017). در نهایت، با توجه به مقاومت درمانی، مسیرهای CSC مولکول های سیگنالینگ حاکم بر سوخت و ساز دارو را تغییر می دهند(به عنوان مانند، بیان بالای پروتئین های انتقال دهنده کاست اتصال دهنده ATP که افزایش می یابدافلوکس مواد مخدرrate), EMT (به عنوان مانند, افزایش SOX2, اکتامر اتصال فاکتور رونویسی 4 [OCT4], و بیان NANOG), و برنامه های مجدد متابولیک (به عنوان مانند, افزایش انتقال دهنده گلوکز 1, فسفریلاسیون اکسیداتیو, و فعالیت گونه های اکسیژن واکنشی; Ayob and Ramasamy,2018). شکل پذیری فنوتیپیک CSCs می تواند به مشخصه های سرطان اضافی از طریق ظرفیت خود را به انتقال به پری سیت کمک, سلول های آندوتلیال, و فیبروباست, در نتیجه کمک به آنژیوژنز تومور, توسعه طاقچه سلول های بنیادی, و التهاب (شکل 1; Cheng et al,2013; Dongre and Weinberg, 2019; Huet al.,2016; Nair et al.,2017; Ricci-Vitiani et al.,2010; Wang et al.,2010a). این پلاستیسیته همچنین در ظرفیت سلول های سرطانی "مشتق شده" برای اتخاذ مجدد یک حالت CSC نابالغ منعکس شده است، یک فرایند بی تفاوتی که می تواند توسط سیگنال های منبعث از TME تحریک شود، از جمله ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs)، سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSCs)، سلول های T، فیبروبلاست های مرتبط با سرطان (CAFs)، و دیگر سلول های ایمنی (Plaks et al.,2015). از همه مهمتر، اتصال قوی سلول های ایمنی CSC با مطالعات پروفایل سازی بی طرفانه شواهدی داشت که ارتباط منفی قوی بین ساقه سلول های سرطانی و امضای ایمنی ضد تومور را در ۲۱ نوع تومور جامد نشان می داد (میراندا و همکارانش ۲۰۱۹). به طور خاص، افزایش ساقه با کاهش سلول های ایمنی ضد سرطان، از جمله سلول های CD8+ T، سلول های قاتل طبیعی (NK) و سلول های B، و افزایش قطبش ماکروفاژهای نفوذی (میراندا و همکاران،2019) همراه بود. به همین ترتیب، اطلس ژنوم سرطان (TCGA) و تجزیه و تحلیل میکروآرای بافت نشان داده اند که ساقه سلول های سرطانی ارتباط منفی با CD4+ فعال و CD8+Tcells در تومورهای جامد(Hou et al.,2019; Malta et al,2018).

این ها در یافته های سیلیکو در سرطان انسان به خوبی با یافته های تجربی نوظهور از مطالعات مدل های مختلف موش سرطان انسان همسو هستند. نشان داده شده است که نسبت CSCs در ملانوم وابسته به سویه خاص موش به خطر افتاده ایمنی به کار گرفته شده است که نقش مهمی از سیستم ایمنی بدن را در تنظیم CSCs پیشنهاد می کند (کینتانا و همکاران،2008). از سوی دیگر CSCs می تواند با تنظیم سلول های ایمنی خود یک TME خاص را شکل دهد. به عنوان مثال، بیان نشانگر CSC و تنظیم کننده دو کورتین مانند کیناز 1 (Westphalen و همکاران،2014) ارتباط مثبت با فراوانی TAMs و سلول های T نظارتی (سلول های T-reg) و بیان بالا از عواملی که مانع فعالیت CD8 + Tcell (وو و همکاران،2020). CKLF مانند مارول transmembrane - دامنه حاوی 6 ، که بر روی غشای پلاسما سلول های سرطانی بیان شده است ، می تواند ساقه CSC را از طریق مسیر WNT/β-catenin افزایش, سرکوب ایمنی ضد تومور از طریق برنامه ریزی شده مرگ لیگاند 1 (PD-L1)upregulation, و کاهش CD8* و CD4* سلول های T در بسیاری از انواع سرطان, از جمله کارسینوم سلول سنگفرشی از سر و گردن (SCCHN)(چن و همکاران,2020a), melanoma, and breast cancer (Burr et al,2017; Mezzadraet al,2017). پروتئین مرتبط با توده چربی و چاقی (FTO) یک د متیلاز m°A است و در AML بیش از حد بیان می شود. مهار FTO باعث اختلال در ساقه گیری سلول های بنیادی سرطان خون می شود و پاسخ ایمنی را با سرکوب ژن های ایست ایمنی، مانند AsLILRB4 (گیرنده شبه ایمونوگلوبولین لکوسیت زیر خانواده B عضو ۴) دوباره برنامه ریزی می کند و به این ترتیب سلول های AML را به سیتوتوکسیتی با واسطه سلول T (Suet al,2020) حساسیت می دهد. به طور مشابه، تجزیه و تحلیل های توالی RNA تک سلولی (RNA-seq) AML، زیرمجموعه ای از سلول های AML شبه ساقه را آشکار کرد که ژن های مرتبط با ساقه و مایلوئید-پریمینگ (van Galen et al,2019) را با هم بیان می کنند. علاوه بر این، اکسوزوم های مشتق از CSC که محموله را بین سلول ها منتقل می کنند(ماتیو و همکاران، ۲۰۱۹)، می توانند بقای نوتروفیل های سرکوبگر را برای ترویج رشد سرطان روده بزرگ افزایش دهند(هوانگ و همکاران،۲۰۱۹). این ساقه مشترک و پروفایل رونویسی ایمنی همسو با یافته های اخیر است که عدم وجود Dligands عضو گروه قاتل طبیعی 2، که تعریف سلول های بنیادی سرطان خون، کمک به فرار انتخابی خود را از NK سلول با میانجیگری نظارت ایمنی (Paczulla و همکاران، 2019). علاوه بر این سلول های ایمنی بدن, CAFs و تعاملات خود را با CSCs نیز مهم برایتوموریوژنزومقاومت درمانی(Chan et al,2019). با هم، این یافته ها ارتباط صمیمانه ای بین مولکول ها و مکانیسم های حاکم بر زیست شناسی CSC و ایمنی تومور در بسیاری از انواع تومور را برجسته می کند.

به طور خلاصه، نصب شواهد ترجمه ای و تجربی بر تعاملات بی شمار و نقش های بیولوژیکی تومور در هم تنیده CSCs و سلول های ایمنی، به ویژه سلول های میلیوئیدی (TAMs و MDSCs)و سلول های T تاکید می کند. این بررسی به طور خلاصه دانش فعلی از crosstalk مولکولی و تاثیر عملکردی این تعاملات همزیستی بر روی سالن علائم سرطان. با توجه به سلول های میلیوئید، ما TAM و MDSC را به صورت جداگانه برجسته می کنیم، اگرچه آنها همان سلول مبدا و عملکردهای مشابهی را برای سرکوب ایمنی ضد تومور با واسطه سلول T به اشتراک می گذارند (Engblom et al., 2016). این بینش های نوظهور یک طرح راه برای توسعه استراتژی های درمانی جدید ضد سرطان فراهم می کنند که این مدار پویا را در انواع تومورهای خاص مختل می کند.

سی اس سی-تام کراس تاک

تاثیر CSCs بر زیست شناسی ماکروفاژ

عوامل ترشح شده توسط انواع سلول های مختلف در TME، از جمله CSCs، شناخته شده برای جذب و قطبش TAMs (چن و همکاران،2017،2019a،2020b؛ Colegio et al,2014). این تام ها از ماکروفاژهای مشتق از مغز استخوان (BMDMs) و ماکروفاژهای محلی ساکن بافت (به عنوان نمونه، میکروگلیا در مغز، سلول های کوپفر در کبد، و ماکروفاژهای آلوئول در ریه)، که از سلول های بنیادی خون سازی و تولید کنندگان بذر در بافت های جنینی سرچشمه می گیرد (به عنوان نمونه، ساک زرده برای میکروگلیا و کبد جنین برای سلول های کوپفر و ماکروفاژهای آلوئول)، به ترتیب (شکل ۲؛ Pathriaet al.,2019). استخدام TAM توسط انواع شیمیکین ها رانده می شود، از جمله C-C موتیف شیمیوکین لیگاند 2 (CCL2)، CCL3، C-X-C موتیف شیمیوکین لیگاند 14 (CXCL14)، و لیزیل اکسیداز (LOX)، که توسط سلول های سرطانی، ماکروفاژها، و دیگر سلول های استرومایی در TME ترشح می شوند (چن و همکاران،2019a؛ Pathria et al.,2019; Wei et al.,2020. شواهد فزاینده نشان می دهد که CSCs همچنین به نفوذ ماکروفاژها و میکروگلیا ها از طریق مولکول ها و مکانیسم های متمایز در سرطان های مختلف کمک می کند (شکل ۲؛ جدول 1). توجه داشته باشید، برخی از این شیمیکین ها به طور خاص توسط CSCs تولید می شوند، که نقش منحصر به فردی از CSCs را در تنظیم نفوذ TAM برجسته می کند. به عنوان مثال پریوستین (POSTN) ترجیحاً توسط CSCs در گلیوبلاستوما (GBM) و کلانژیوکارسینوما (CCA) بیان و ترشح می شود که به نوبه خود BMDMs را از طریق اتصال با اینتگرین xvB3 جذب می کند (Zeng et al,2018; Zhou et al.,2015).

تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیک در CSCs تولید شیمیوسین را تنظیم می کند. به عنوان مثال، PTENdeficiencyor AKToverexpression در GSCs و سلول های بنیادی عصبی به ترتیب گیرنده LOX و CXCL12B را که TAMs را از طریق اینتگرین β1 (Chen et al.,2019a) و گیرنده C-X-C موتیک chemokine 4 (CXCR4) (Chia et al.,2018) جذب می کند، تنظیم می کند. GSCs نوری جدا شده از Nf1loxneo; GFAP-Cre مدل موش گلیوما با درجه پایین CX3CL1 و CCL5 را برای جذب میکروگلیا ترشح می کند و این اثر با از دست دادن پتن (Guo et al,2019b) بیشتر تقویت می شود. به همین ترتیب کمبود F1 در GSCs انسان می تواند نفوذ ماکروفاژها و میکروگلیا ها را ترویج کند، اگرچه کموکین های تنظیم شده با NF1 شناخته شده نیستند (وانگ و همکاران،۲۰۱۷). در بسیاری از انواع تومور، تقویت و جهش گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) می تواند ساقه گیری CSC و جذب ماکروفاژ را ترویج کند (An et al,2018; McCann et al,2018; Rutkowska et al,2019). در سرطان کبد، فعال سازی EGFR/AKT باعث فعال شدن پروتئین مرتبط با بله (YAP)/TEA عضو خانواده دامنه (TEAD) مجموعه فاکتور رونویسی در CSCs می شود که به نوبه خود عوامل جذب ماکروفاژ CCL2 و عامل تحریک کننده کلونی ماکروفاژ (M-CSF) (Guo et al。 2017). در سرطان ریه سلول های غیر کوچک (NSCLC)، افزایش پروتئاز خاص یوبی کیتین 17، یک دوبیکویتیناز مورد نیاز برای قاچاق و فعالیت آنکوژنیک جهش یافته EGFR (مک کان و همکاران،2018)، افزایش ساقه سلول های سرطانی، که به نوبه خود نفوذ ماکروفاژ را با تولید افزوده سیتوکین ها، از جمله عامل نکروز تومور (TNF)-a، IL-1β، و IL-6 (Lu et al.,2018) تنظیم می کند. در سرطان مثانه، جهش های از دست دادن عملکرد لیزین ژن اصلاح کننده هیستون (K)خاص demethylase 6A (KDM6A) باعث ترویج ساقه CSC و ترشح IL-6 و CCL2 می شود که به نوبه خود جذب ماکروفاژ را افزایش می دهد (کوباتاکه و همکاران، 2020). در GBM، چرخه های خروجی لوکوموتور شبانه روزی کاپوت (CLOCK)، یک تنظیم کننده اپی ژنتیک و شبانه روزی تقویت شده در ۵٪ موارد، ساقه GSC و ترشح پروتئین شبیه شیمی کینه اولفکتومدین ۳ (OLFML3) را افزایش می دهد که میکروگلیا را به TME جذب می کند (چن و همکاران، ۲۰۲۰b). در نهایت، emptor caveat، اگر چه بسیاری از مطالعات دخالت عوامل مشتق از CSC در نفوذ ماکروفاژ را تثبیت کرده اند، اما معکوس نیز به دلیل ژنوتیپ CSC خاص و TME منحصر به فرد آن مشاهده شده است. به عنوان مثال CSCs های جهش یافته و مقاوم به سیسپلاتین TP53 از سرطان ریه مانع نفوذ ماکروفاژ به TME می شوند (Xu et al.,2019).

علاوه بر تحریک استخدام TAM، CSCs می تواند بر حالت بیولوژیکی این ماکروفاژها تأثیر بگذارد. ماکروفاژها شناخته شده اند که طیفی از فنوتیپ ها را به نمایش می گذارند، از یک ضد تومور گرفته تا فنوتیپ طرفدار تومور (که قبلاً به آن M1 و M2 گفته می شد؛ Pathria et al., 2019). هنگامی که ماکروفاژها به تومورها نفوذ می کنند، به طور معمول تحت قطبش به سمت فنوتیپ طرفدار تومور قرار می گیرند، فرایندی که توسط شیمیکین ها (به عنوان نمونه، IL-4 و IL-13) و متا بولیت ها (به عنوان نمونه لاکتات) رانده می شوند، که از هر دو سلول سرطانی و سلول های میزبان در TME مشتق شده اند (چن و همکاران، ۲۰۱۷؛ Colegio et al.,2014; چیان و پولارد،۲۰۱۰). خطوط متعددی از شواهد نشان می دهد که CSCs بیشتر می تواند قطبش ضد به پروتومور ماکروفاژها را تحریک کند. اول، بر اساس فرهنگ مشترک با CSCs، نشانگرهای ماکروفاژ طرفدار تومور (مانند، CD206، IL-10، و arginase 1) تنظیم شده اند، در حالی که نشانگرهای ماکروفاژ ضد تومور (مانند، TNF-α، نیتریک اکسید سنتاز 2 [NOS2]، و CD86) تنظیم نشده اند (دنگ و همکاران،2015). دوم، CSCs می تواند عوامل محلول مختلفی را ترشح کند که قطبش را به سمت یک فنوتیپ طرفدار تومور القا می کنند (شکل ۲؛ جدول 1). به عنوان مثال پروتئین سیگنالینگ ناشی از Wnt 1(WSP1 توسط GSCs در GBM ترجیح داده می شود که بقای TAMs طرفدار تومور را از طریق فعال سازی مسیر x6β1 integrin/AKT بر روی ماکروفاژها (Tao et al,2020) ترویج می کند. به همین ترتیب، IL-6 مشتق از CSC و IL-10 می توانند TAMs را به سمت فنوتیپ طرفدار تومور در سرطان تخمدان سیخ کنند(Raghavan et al,2019), سرطان مثانه(کوباتاکه و همکاران,2020), GBM (وو و همکاران,2010; Yao et al.,2016), and breast cancer(Weng et al,2019). علاوه بر عوامل ترشح شده، GSCs exosomes حاوی عامل شروع یوکاریوت 2، هدف پستانداران راپاماسین (mTOR)، و مسیرهای سیگنالینگ افرین B که خانه غشای مونوسیت هستند را آزاد می کنند و قطبش طرفدار تومور ماکروفاژ را ترویج می کنند (Gabrusiewiczet al,2018). در نهایت، در زمینه نکروز تومور در GBM، ذرات مشتق از GSC که به عنوان «محصولات شبیه اتوشیزی ها» تعریف می شوند، می توانند توسط TAMs غرق شوند، که به نوبه خود L-12 را تنظیم می کنند تا این TAMs را به سمت یک فنوتیپ ضد تومور قطبی کنند (Tabu et al,2020). به این ترتیب CSCs انواع محصولاتی را ترشح می کند که قطبش ماکروفاژ را تشویق می کنند.