فصل دوم: نقش ویتامین K در بیماری مزمن کلیه: تمرکز بر سلامت استخوان و قلب و عروق

برای اطلاعات بیشتر. مخاطبtina.xiang@wecistanche.com

4. ویتامین K و بیماری مزمن کلیه

بیماری مزمن کلیوی(CKD) بیماران با وضعیت ضعیف ویتامین K مشخص می شوند [28]. عوامل متعددی می‌توانند بر ذخیره ویتامین K در بیماران CKD تأثیر بگذارند و دلایل اصلی کمبود آن عبارتند از: محدودیت غذایی، دیس‌بیوز مرتبط با اورمی و داروها [29-31]. علاوه بر این، محدودیت رژیم غذایی به دلیل محتوای بالای پتاسیم در اکثر سبزیجات سبز غنی از ویتامین K به کمبود آن کمک می کند [12]. در کنار مصرف رژیم غذایی، ویتامین K از طریق "چرخه ویتامین K" که شامل ویتامین K اپوکسید ردوکتاز، DT-diaphorase و g-glutamyl carboxylase است، بازیافت می شود. کاهش بازیافت ویتامین K در موش‌های مبتلا به CKD مشاهده شد که احتمالاً ناشی از کاهش فعالیت g-glutamyl-carboxylase با مکانیزمی مشابه کومارین‌ها است.

بیماران مبتلا به CKD با افزایش خطر ابتلا به کلسیفیکاسیون عروقی (VC) و شکستگی استخوان [34] شناخته شده اند، که به نوبه خود به افزایش عوارض و مرگ و میر در بیماران CKD کمک می کند [34،35]. چندین گزارش حاکی از آن است که ویتامین K2 ممکن است نقش کلیدی هم در پاتوژنز و هم در پیشگیری از این عوارض جدی داشته باشد.

یک مطالعه مشاهده‌ای مقطعی، مطالعه VIKI (ویتامین K ایتالیایی)، ارتباط بین ذخایر ویتامین K، شکستگی‌های مهره‌ها و کلسیفیکاسیون‌های عروقی را ارزیابی کرد و شیوع کمبود ویتامین K را در مجموعه‌ای از 387 بیمار همودیالیزی برجسته کرد. کمبود VK1 منجر به قوی‌ترین پیش‌بینی‌کننده شکستگی‌های مهره شد (نسبت شانس [OR]، 2.94؛ 95 درصد فاصله اطمینان [CI]، 1.{7}}.26)، در حالی که کمبود MK-4 یک پیش بینی کننده کلسیفیکاسیون آئورت (OR, 2.82;95%) CI, 1.{14}}.01).

درمان همودیالیز، sevelamer (یک اتصال دهنده فسفات) یا آنتاگونیست های ویتامین K (VKA) از علل اصلی کمبود ویتامین K در بیماران مبتلا بهنارسایی مزمن کلیه[39]. بیماران CKD، از جمله کسانی که تحت درمان همودیالیز هستند، اغلب از داروهای VKA، به ویژه برای پیشگیری از سکته مغزی در فیبریلاسیون دهلیزی (AF) استفاده می کنند. بنابراین، وارفارین از طریق مکانیسم‌های مختلف می‌تواند مستعد شکستگی‌های شکنندگی و کلسیفیکاسیون عروقی شود: به طور مستقیم، با مهار کربوکسیلاسیون استئوکلسین (پروتئین گلا استخوان یا BGP) و سایر پروتئین‌های ماتریکس استخوان، و به‌طور غیرمستقیم، به دلیل کاهش مصرف غذاهای غنی از رژیم غذایی. ویتامین Kin مصرف کنندگان وارفارین [40]. در حال حاضر، ضد انعقادهای خوراکی غیر ویتامین K (NOACs) عمدتاً برای جلوگیری از سکته مغزی و عوارض قلبی در بیماران AF به جای آنتاگونیست های ویتامین K استفاده می شود. با این حال، استفاده از آنها در CKD پیشرفته و بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) تا به امروز منع مصرف دارد [41].

در واقع، Siontis و همکاران. خونریزی کمتری با دوز استاندارد (5 میلی گرم × 2/روز) آپیکسابان نسبت به مهارکننده ویتامین K و همچنین کاهش خطر ترومبوآمبولی در یک مطالعه کوهورت گذشته نگر شامل بیماران ESRD مبتلا به AF ​​مشاهده شد [42].

کاهش فراهمی زیستی ویتامین K2 به دلیل اتصال دهنده های فسفات (PBS) ممکن است بسته به بایندر و نوع مناکینون متفاوت باشد [39،{2}}]. نرادووا و همکاران اثر اتصال احتمالی PB های مختلف بر روی ویتامین K2 (MK{4}}) را تأیید کرد [44]. استات کلسیم/کربنات منیزیم بدون توجه به حضور فسفر به ویتامین K2 متصل می شود، کربنات لانتانیم فقط در غیاب فسفر، در حالی که اکسی هیدروکسید سوکروفریک و کربنات سیولامر ویتامین K2 را در شرایط آزمایشگاهی متصل نمی کنند [44]. جالب توجه است، تحقیقات اخیر با استفاده از مدل موش توسط Neradova و همکاران، نشان داد که ترکیب رژیم غذایی با ویتامین K2 بالا و درمان PBs به طور قابل توجهی VC را در مقایسه با درمان MK7 یا PBs به تنهایی کاهش داد [40]. با این حال، استفاده از sevelamer به طور قابل توجهی با کمبود MK{12}} و همچنین تجویز وارفارین [39] مرتبط بود. دلیل شیمیایی هنوز مورد بررسی قرار نگرفته است، با این فرض که این پیوندها بیشتر به دلیل شکل کیلاتور هستند [44]. از سوی دیگر، اثر هم افزایی تقلید کننده های کلسیم و آنالوگ های ویتامین D با مکمل ویتامین K در مقایسه با تجویز هر یک از این ویتامین ها به صورت جداگانه، با اشاره ویژه به سلامت استخوان مفیدتر نشان داده شده است [46]. ملاحظات مشابهی را می توان برای محیط پیچیده بیماران پیوند کلیه (KT) اعمال کرد [6]. در واقع، اختلال در سلامت قلبی عروقی مرتبط با کلسیفیکاسیون عروقی می تواند با وضعیت پایین ویتامین K نیز در دریافت کنندگان KT مرتبط باشد. ارتباط بین کلسیفیکاسیون آئورت قفسه سینه و زمان کوتاه‌تر در درمان mvcophenolate mofetil (MMF) که یک عامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی است، با استفاده فعلی از آنتی‌ویتامین K قبلاً پیشنهاد شده است که سطوح پایین‌تر dp-ucMGP را در بیماران KT دریافت‌کننده درمان MMF تأیید می‌کند. این نتیجه مطمئناً به بهبود وضعیت تغذیه و سهم بیشتر ریز مغذی ها نیز نسبت داده می شود [47].

برای آشنایی با کاربردهای سیستانچ اینجا را کلیک کنید

4.1. ویتامین K: نقش بالقوه در توسعه و پیشرفت CKD

وضعیت پایین ویتامین K محیطی قبلاً با پروتئینوری و مرحله CKD مرتبط بوده است [48]. پروتئین ماتریکس دکربوکسیله Gla (DP-ucMGP) به عنوان یک نشانگر غیرمستقیم برای تعیین غلظت ویتامین K در 3969 فرد با میانگین سنی 11.6±52.3 سال (48 درصد مرد) که در "پیشگیری از بیماری های کلیوی و عروقی" ثبت نام کرده بودند، استفاده شد. بیماری مرحله پایانی "[49،50]. نتایج این تحقیق با تشخیص CKD (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) نشان داده شد.<60 ml/min/1.73="" m')or="" the="" occurrence="" of="" microalbuminuria.="" during="" the="" 7.1="" years="" of="" follow-up,205(5.4%)="" participants="" developed="" ckd,="" and="" 303="" (8.4%)="" developed="" microalbuminuria.="" for="" each="" doubling="" of="" plasma="" decarboxylated="" matrix="" protein="" gla,="" the="" risk="" of="" the="" onset="" of="" ckd="" and="" microalbuminuria="" was="" 1.85="" [95%="" confidence="" interval(ci)1.59-2.16,=""><0.001] and="" 1.19(95%="" ci1.07-1.32;p="0.001)," suggesting="" a="" possible="" prognostic="" value="" of="" dp-ucmgp="" in="" ckd,="" as="" it="" could="" imply="" a="" role="" for="" poor="" vitamin="" k="" status="" in="" the="" development="" of="">نارسایی مزمن کلیه[51]. در یک تجزیه و تحلیل اخیر، قبلاً مستند شده بود که کمبود ویتامین K و 25 OH-ویتامین D، تقریباً به میزان مساوی، با پیشرفت بیماری مرتبط است.عملکرد کلیهکاهش می یابد و با افزایش نسبت دفع ادراری آلبومین/کراتینین [48]. علاوه بر این، ویتامین‌های D و K برای همکاری در اعمال خواص مطلوب در محافظت از استخوان، کند کردن پیشرفت VC، و در بهبود سلامت قلب و عروق [52]. از سوی دیگر، Kurnatowska و همکاران، همچنین غلظت بالاتر dp-ucMGP را برجسته کردند. در بیماران مبتلا به CKD، به ویژه در مرحله V. تجویز ویتامین K2 (90 میکروگرم در روز) منجر به کاهش سطح dp-ucMGP شد. جالب اینکه،

غلظت dp-ucMGP پلاسما با eGFR و مستقیماً با پروتئینوری و کراتینین سرم همبستگی معکوس دارد [53]. اینکه چگونه ویتامین K می‌تواند محافظ نفرو باشد، همچنین در کاهش پروتئینوری، هنوز به طور کامل شناخته نشده است و شواهد بیشتری مورد نیاز است.

4.2.CKD-MBD

بیماری مزمن کلیه - اختلال استخوان معدنی (CKD-MBD) اصطلاحی است که برای شناسایی بدتر شدن کیفیت استخوان و در نتیجه ایجاد اختلالات در استخوان و متابولیسم مواد معدنی ناشی از اختلال در عملکرد کلیه استفاده می شود [54]. این امر ناگزیر بیماران CKD، به ویژه آنهایی که تحت همودیالیز هستند، در مقایسه با جمعیت عمومی در معرض خطر بیشتری برای شکستگی قرار می دهد.

بازسازی استخوان یک فرآیند پویا ادامه دار است که عمدتا توسط دو سلول متضاد، استئوبلاست ها، که تشکیل استخوان را تنظیم می کنند و استئوکلاست ها، مسئول فرآیند تحلیل استخوان، انجام می شود.

چندین مطالعه (هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی) ثابت کرده اند که ویتامین K به طور مستقیم در متابولیسم استخوان نقش دارد. برخی از اینها نشان دادند که ویتامین K2 احتمالاً تا حدودی به دلیل کاهش تولید مواد جاذب استخوان از جمله پروستاگلاندین E2 و اینترلوکین 6، از جذب استخوان جلوگیری می کند. همچنین نشان داده شده است که ویتامین K می تواند معدنی شدن استخوان ناشی از استئوبلاست را در انسان ارتقا دهد. آزمایشگاهی و مهار از دست دادن استخوان در موش‌های تحت درمان با استروئید یا تخمدان‌برداری شده [58]. ویتامین K2 همچنین یک کوفاکتور برای برخی از پروتئین‌های دخیل در معدنی شدن استخوان، یعنی استئوکلسین (پروتئین گلا استخوان یا BGP) و پروتئین ماتریکس گلا (MGP) است.

BGP پروتئین کوچکی به حجم 6/5 کیلو دالتون است که از 49 اسید آمینه تشکیل شده است که توسط استئوبلاست ها در استخوان تولید می شود و به حداقل میزان در گردش خون ترشح می شود. به عنوان پروتئین ماتریکس Gla، در اشکال کربوکسیله و دکربوکسیله یافت می شود [60]. سطح سرمی آنها تحت تأثیر سن و وضعیت هورمونی است. هر دو شکل با افزایش سن افزایش می یابند، اما پس از یائسگی استئوکلسین دکربوکسیله غالب است. این ماده عمدتاً در تشکیل هیدروکسی آپاتیت و تثبیت توده استخوانی نقش دارد، اما نشان داده شده است که عملکردهای مختلف خارج اسکلتی بر روی متابولیسم گلوکز و انرژی، تولید مثل و عملکرد شناختی دارد [62]. در واقع، با عمل کردن، ترشح انسولین را نیز تحریک می کند. مستقیماً روی لوزالمعده و به طور غیرمستقیم ترشح پپتید شبه گلوکاگون 1 GLP{7}}) و آدیپونکتین در روده کوچک را تحریک می کند و در متابولیسم گلوکز شرکت می کند. جالب توجه است که BGP همچنین نشان داده شده است که رگزایی را تحریک می کند و سیگنال دهی اکسید نیتریک (NO) را در سلول های اندوتلیال تنظیم می کند، که نشان دهنده نقش محافظتی این پروتئین در کاهش خطر ابتلا به سرطان است.بیماری های قلبی عروقی.

MGP یک پروتئین 10.6 کیلو دالتون است که از 84 اسید آمینه نامحلول در آب تشکیل شده است. عمدتاً توسط سلول های ماهیچه صاف و کندروسیت ها سنتز می شود و در ماتریکس خارج سلولی ترشح می شود. این کلسیفیکاسیون را مهار می کند و تنها پس از فرآیند کربوکسیلاسیون و فسفوریلاسیون فعال می شود. ویتامین K به عنوان یک کوفاکتور، کربوکسیلاسیون آن را در 5 باقیمانده اسید گلوتامیک در موقعیت های 2،37،41،48، و 52 توسط Y-گلوتامیل کربوکسیلاز تسهیل می کند. علاوه بر این، 3 باقی مانده سرین در موقعیت های 3،6 و 9 توسط کازئین کیناز فسفریله می شوند. فرآیند مهار کلسیفیکاسیون عروقی از طریق اتصال یون‌های کلسیم توسط گروه‌های کربوکسیل صورت می‌گیرد[66،67].

پروتئین غنی از GLA (GRP) دارای وزن مولکولی 10.2 کیلو دالتون است و از 74 اسید آمینه تشکیل شده است. مانند سایر پروتئین‌های ماتریکس، GRP وابسته به ویتامین K است و کلسیفیکاسیون عروقی را مهار می‌کند و با اتصال و جداسازی یون‌های کلسیم، مشابه پروتئین ماتریکس Gla عمل می‌کند.

Growth Arrest Specific Protein 6 (GAS6) یک پروتئین ۷۵ کیلو دالتون است که در فرآیند کربوکسیلاسیون وابسته به ویتامین K فعال می شود. GAS6 عمدتاً در کنترل رشد و تکثیر سلولی نقش دارد و توسط استئوبلاست ها به ماتریکس استخوان ترشح می شود [69]. در جزئیات، بر خلاف سایر VKDP ها، GAS6 نشان داده است که فعالیت استئوکلاست ها را افزایش می دهد و در نتیجه باعث افزایش تحلیل استخوان می شود.

در بیماری مزمن کلیه، از مرحله IIIA شروع می‌شود، آسیب بافت استخوانی می‌تواند با چرخش استخوان بالا یا پایین ظاهر شود که منجر به خطر بیشتر شکستگی می‌شود [71]. تصاویر بالینی مختلف را می توان در رابطه با سطوح هورمون پاراتیروئید (PTH) و گردش استخوان مشخص کرد: استئوپاتی هیپر پاراتیروئید، یا استئوپاتی برگشتی بالا. این بیماری با هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه، استئومالاسی و پوکی استخوان، و بیماری پوکی استخوان (ABD) مشخص می شود، که مورد دوم شامل سطوح پایین PTH و کاهش گردش استخوان، حجم استخوان کم اما با کانی سازی طبیعی، و کاهش قابل توجه سلولی با حداقل یا بدون فیبروز است. 72]. علاوه بر PTH، ویتامین D، کلسیم و فسفر، فاکتور رشد فیبروبلاست-23(FGF-23)، اسکلروستین و کلوتو در CKD-MBD نقش دارند (شکل 1)[71،73] .

افزایش بیان اسکلروستین استخوان ممکن است در بهبود بیان FGF{0}} نیز نقش داشته باشد، زیرا ثابت شده است که FGF-23 را تنظیم مثبت می کند [74،75]. علاوه بر این، Polignano و همکاران، قبلا نشان دادند که کاتپسین-K، یک سیستئین پروتئاز لیزوزومی ترشح شده توسط استئوکلاست‌های فعال شده و تقویت استخوان و بازسازی ماتریکس خارج سلولی، در مجموعه‌ای از 85 بیمار همودیالیزی مزمن با سطح PTH مرتبط است و نشان می‌دهد که این پروتئین می‌تواند نشانگر بیومارکری از شدت CKD-MBD و سطوح PTH [76-80] است.

به نظر می رسد ویتامین K2 در این فعل و انفعال مولکولی جذاب نقش دارد [24،81،82]. در تحقیقی که بر روی 210 زن مبتلا به پوکی استخوان انجام شد، پس از شش ماه درمان با ویتامین K2، تمام شاخص‌های متابولیسم و ​​تراکم استخوان به طور قابل توجهی افزایش یافته بود که نشان دهنده فعالیت استخوان‌زایی است. مطالعات دیگر این شواهد را تایید کردند [83]. علاوه بر این، ویتامین K2 با فعالیت استئوکلاستیک مقابله می کند. رنگل و همکاران افزایش توده استخوانی در موش های تخمدان برداشته شده با ویتامین K را نشان داد[84]. بر همین اساس، 374 زن یائسه مبتلا به پوکی استخوان در صورت مراجعه به کمبود ویتامین K، شکستگی های بیشتری با استحکام استخوان مختل داشتند [85]. در یک کار آینده نگر بر روی 241 بیمار مبتلا به پوکی استخوان از هر دو جنس، تجویز 45 میلی گرم در روز ویتامین K2 منجر به کاهش قابل توجهی در شکستگی شد [{14}}]. یک سوال جالب نیز درباره مزیت احتمالی ترکیب ویتامین K{15}OH ویتامین D3 مطرح شد. ماتسوناگا و همکاران نشان داد که درمان ترکیبی موثرتر از تجویزهای منفرد در جلوگیری از از دست دادن استخوان بر روی شفت فمور و در متافیز تیبیا در موش‌های تخمدان‌برداری شده مؤثر است [87]. مطالعات روی جمعیت همودیالیز در حال حاضر کم است، اما همه شواهد نشان می‌دهند که کمبود ویتامین K یک پیش‌بینی‌کننده مستقل خطر شکستگی است [{18}}].

4.3. پرفشاری خون با ویتامین کاند در CKD

بیماران CKD با مصرف ناکافی ویتامین K (هم Kl و هم K2) نسبت به افرادی که دریافت کافی داشتند، مرگ و میر قلبی عروقی و همه علل بیشتری داشتند [91]. کمبود ویتامین K به عنوان یک پیش‌بینی‌کننده مستقل خطر بیماری قلبی عروقی (CVD) شناخته شد [92]. علاوه بر این، کمبود ویتامین K2 یا مهار عملکرد ویتامین K با تجویز وارفارین منجر به رسوب کلسیم در رگ های خونی شریانی می شود[13]. علاوه بر این، ویتامین K2 کمی کلسترول HDL را افزایش و سیستمیک را کاهش می دهدالتهاب[93،94]. به طور مداوم، مکمل آن می تواند آسیب عروقی را کند کند و از تصلب شرایین، CVD و سکته جلوگیری کند [95-9]. در واقع، ارتباطی بین دریافت تخمینی بالاتر مناکینون (بالاتر از 21.6 میکروگرم در روز) و کاهش مرگ و میر ناشی از بیماری عروق کرونر قلب و کلسیفیکاسیون آئورت یافت شد، اما چنین همبستگی برای فیلوکینون [99-101] وجود نداشت. در مطالعه PREVENT، کمبود عملکردی ویتامین K در 31 درصد از کل جمعیت مورد مطالعه شناسایی شد و بروز آن در میان سالمندان و افراد مبتلا به بیماری‌های همراه مانند فشار خون بالا، دیابت نوع 2، CKD و بیماری‌های قلبی عروقی بسیار بیشتر بود [102] . نتایج بیشتر از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی مداخله‌ای در حال انجام، بهتر روشن می‌کند که آیا ویتامین K1 یا K2 با چه دوزی پیشرفت VC را در بیماران CKD کند می‌کند[{12}}]. دستورالعمل های بین المللی حفظ مقادیر فشار خون شریانی زیر 130/80 میلی متر جیوه را برای کاهش خطر قلبی-کلیوی در این نوع بیماران توصیه می کنند [107]. به نظر می رسد ویتامین K2 نقش حمایتی در درمان فشار خون اولیه دارد [108,109]. Liu Tian-Hao و همکاران همچنین مکانیسم اساسی را با توسل به توالی 16S rRNA بررسی کردند و تأثیر ویتامین K2 را بر سیستم کمپلمان، سیگنال های کلسیم و سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) در یک مدل تجربی نمک برجسته کردند. فشار خون شریانی حساس دخالت RAAS در این مدل از فشار خون شریانی ناشی از نمک در آنجا تایید شد و نشان داده شد که تجویز ویتامین K2 اثر مهاری بر مسیرهای واسطه RAAS دارد. در همان کار، تجزیه و تحلیل بیشتر منجر به شناسایی باکتری‌هایی از جمله Dubosiella و Ileibacterium شد که به طور مطلوب مدولاسیون RAAS را القا می‌کنند. این یافته همچنین منجر به این فرض شد که ترکیبات پروبیوتیک مبتنی بر این باکتری ها می توانند در بهبود متابولیسم و ​​ایمنی نیز از طریق افزایش سنتز ویتامین K2 برای حفظ عملکرد اندوتلیال کمک کنند.

برای تقویت این تز، جنسن و همکاران، داده‌هایی را در مورد 79 بیمار مبتلا به فشار خون بالا در اوکلند گزارش کردند که نشان می‌دهد چگونه مصرف سویای تخمیر شده با ناتوکیناز، غنی از ویتامین K2، با تغییرات مفید در فشار خون مرتبط است (اگرچه فشار خون دیاستولیک تنها از نظر آماری معنادار است. در حالی که روند کاهش سیستولیک پیشنهاد شد)[113]. علاوه بر این، یک مورد افت فشار خون پس از تجویز مناکینون گزارش شده است [114]. منصور و همکاران، همچنین نشان دادند که چگونه با اجرای MK{5}}، فشار خون متوسط ​​شریانی (MAP) و فشار خون دیاستولیک محیطی (DBP) کاهش یافت [115]. با این حال، تغییر فشار خون در مکمل ویتامین K مورد بحث بوده است و داده ها تا به امروز سازگار نیستند. در واقع، مشاهدات این اثر کاهش فشار خون را تأیید نکرد [116-121]. قطعاً ارتباط پاتوفیزیولوژیک بین وضعیت ویتامین K و کنترل فشار خون تاکنون به وضوح مشخص نشده است.

چندین فرضیه در مورد فیلوکینون (VK1) وجود دارد. فیلوکینون و همچنین ویتامین K2 نقش کلیدی در بیماری های قلبی عروقی دارد. کمبود فیلوکینون به عنوان یک عامل خطر برای بروز CVD در بیماران مبتلا به فشار خون مسن تر پیشنهاد شده است. با این وجود، مصرف ویتامین K1 به ظاهر با کاهش خطر CVD مرتبط نیست. این می تواند به دلیل فعالیت های کبدی ویتامین K1 باشد، در حالی که ویتامین K2 فعالیت های خارج کبدی را اعمال می کند. با این حال، به نظر می‌رسد ویتامین K1 در فعالیت‌های خارج کبدی نیز دخیل است، و پیشنهاد می‌شود که در به تاخیر انداختن سفت شدن شریانی در صورت تجویز بیش از 2 میلی‌گرم در مرگ، و همچنین در کاهش کلسیفیکاسیون عروقی نقش داشته باشد [122-124]. اگرچه بلینگ و همکارانش نتوانستند کاهش فعالیت کلسیفیکاسیون شریانی را از طریق تجویز ویتامین K1 تأیید کنند [125]. با وجود این، مصرف ویتامین K1 امروزه به دلیل داده‌های مربوط به اثرات مثبت ضعیف آن مورد توجه نیست. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که اثرات ویتامین K2 قوی‌تر از ویتامین K1 است، همچنین به دلیل نیمه عمر طولانی‌تر و غلظت‌های بالاتر در بافت‌های خارج کبدی همه ویتامین‌های K2 [28].

تاکنون شواهدی در مورد سودمندی مکمل ویتامین K3 در CKD، فشار خون شریانی و CVD وجود ندارد. علاوه بر این، ویتامین K3 با دوز بالا به طور بالقوه سمی است (به عنوان مثال، آسیب کبدی، کم خونی همولیتیک، و غیره) [18]، و تجویز آن در انسان در سراسر جهان توصیه نمی شود. با این حال، ویتامین K3 به راحتی و ارزان تولید می شود و همچنین بسیار پایدار است زیرا در اثر نور تجزیه نمی شود و می توان از دوز پایین آن برای درمان کمبود ویتامین K استفاده کرد[18,126,127]. ضمناً هنوز مطالعات کافی در مورد مصرف مکمل آن در این بیماران انجام نشده است.

فشار خون بالا یکی از اولین علل AF است [128,129]. در این گروه از بیماران، خطر تغییرات VC و CVD نیز به داروی ضد انعقاد مربوط می شود (VKAs در مقابل NOAC. چندین کارآزمایی بالینی گزارش کرده اند که VKA ها کلسیفیکاسیون آترواسکلروتیک را تقویت می کنند. 97]. در این زمینه، ما باید به وضوح به نسبت ریسک/منفعت نگاه کنیم.

این ملاحظات حتی بیشتر در بیماران CKD رایج است. در واقع، در این افراد، با توجه به همزیستی فشار خون بالا، CKD و استفاده احتمالی از VKA، یک خطر اضافی وجود دارد (جدول 1).

5. بحث

در بیماران CKD، وقوع موازی اختلال در متابولیسم استخوان و CVD تا حد زیادی نشان داده شده است. دومی بیشتر توسط VC ترویج می شود که به نوبه خود توسط اختلال در تنظیم مواد معدنی تعیین می شود [130]. به طور مفصل، احتباس فسفات در CKD با تبدیل سلول‌های ماهیچه صاف عروق به سلول‌های استئوبلاست مانند که پروتئین‌های ماتریکس استخوان را تولید می‌کنند که کلسیفیکاسیون دیواره شریانی را تنظیم می‌کنند، مطابقت دارد [131]. شواهد انباشته نشان می دهد که این پیچیده "پارادوکس کلسیفیکاسیون" می تواند توسط ویتامین K نیز میانجیگری شود. بنابراین، ارزیابی غلظت ویتامین K بالقوه مهمی در بیماران CKD با نقش در حال ظهور این ماده مغذی ثابت شده است. نشانگر بروز CVD، توسعه و پیشرفت CKD، و در نتیجه CKD-MBD. در این زمینه، مکمل ویتامین K باید توصیه شود [52]. از آنجایی که ویتامین K2 نیمه عمر بیشتری (روزها) نسبت به ویتامین K1 (ساعت ها) دارد، می توان حدس زد که مکمل با ویتامین K2، که برای VKDP های خارج کبدی ضروری است، احتمالاً می تواند ارزان تر باشد [132]. با این وجود، استفاده از ویتامین K1 به دلیل توانایی آن در تبدیل به ویتامین K2 اما در دوزهای 10 برابر بیشتر از ویتامین K2 می تواند مطلوب باشد، بنابراین این زمینه همچنان مورد بحث است [124]. سمیت ویتامین K تایید نشده است، و حد بالایی قابل تحمل برای ویتامین K تا کنون ایجاد نشده است [100]، همانطور که قبلا در توصیه های قبلی گزارش شده است [133]. اگرچه سمی بودن آن به دلیل مشکلات انعقادی بیش از حد مورد تردید قرار گرفته است، اما مصرف دوز بسیار بالا به طور متناقضی با هیپوپرروترومبینمی در گزارش های موردی نادر انسانی مرتبط است [93,134]. در واقع، اجماع در مورد دوز روزانه مورد نیاز برای جلوگیری از پیشرفت VC یا بروز شکستگی در جمعیت CKD حاصل نشده است. با وجود این، 10 میلی‌گرم برای ویتامین K1 و 360 میکروگرم در مرگ تا بیش از 1080 میکروگرم در مرگ برای MK{25}} به عنوان دوز کافی پیشنهاد شده است[6]. بنابراین، مکمل ویتامین K (به ویژه مناکینون-ویتامین K2) می تواند نقش محافظتی بر سلامت استخوان و قلب و عروق در بیماران مبتلا به CKD داشته باشد. در واقع، یک فعل و انفعال هم افزایی بین ویتامین‌های D و Kin پیشنهاد شده است که خواص محافظتی از استخوان را اعمال می‌کنند و همچنین پیشرفت VC را کند می‌کنند و سلامت قلب و عروق را بهبود می‌بخشند [52]. با این حال، هیچ RCT تا کنون به منظور بررسی مکمل های ترکیبی در بیماران CKD طراحی نشده است. نقش بالقوه ویتامین K ویتامین در تأثیر بر کبد، کلیه، غده پاراتیروئید، استخوان، عروق و قلب در شکل 2 نشان داده شده است.

طبق یک نظر علمی ارائه شده توسط سازمان ایمنی غذای اروپا (EFSA)، مقادیر مرجع رژیم غذایی ویتامین K (DRVs) برای جمعیت اروپا 1 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز فیلوکینون تخمین زده می شود که با مقداری از فیلوکینون مطابقت دارد. 70 میکروگرم فیلوکینون در روز برای بزرگسالان، زنان و مردان. از آنجایی که داده‌های مربوط به جذب، عملکرد و محتوای مناکینون‌ها در بدن یا اندام‌ها محدود است، EFSA توصیه‌های مصرف کافی را فقط برای فیلوکینون منتشر کرد [100]. این مقدار فیلوکینون می تواند در کاهش پیشرفت CVD نقش داشته باشد، به ویژه در فشار خون شریانی که بر فعالیت کلسیفیکاسیون شریانی و سفت شدن شریانی تأثیر می گذارد [122,124,125]. هنوز هیچ مطالعه ای در مورد نقش آن در پیشگیری از CVD وجود ندارد.

مؤسسه ملی سلامت (NIH) توصیه های خود را برای مصرف و تجویز ویتامین K ویتامین K از طریق دفتر مکمل های غذایی ارائه می کند [135]. با این حال، در حال حاضر هیچ توافق قطعی در مورد چگونگی مکمل ویتامین K، چه با غذا یا مکمل ها وجود ندارد. اطلاعات کمی در مورد فراهمی زیستی اشکال مختلف ویتامین K از غذا وجود دارد. سنتز باکتری به مقدار کمی به تولید مناکینون ها کمک می کند، اما پشتیبانی دقیق آن نامشخص است [16]. چندین مولتی ویتامین و/یا مکمل های مولتی مینرال که در حال حاضر موجود هستند حاوی ویتامین K، به تنهایی یا همراه با سایر مواد مغذی (کلسیم، منیزیم، ویتامین D) هستند که معمولاً محتوای ویتامین K کمتر از 75 درصد مقدار روزانه دارند [17,135]. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما با استفاده از فیلوکینون، مناکینون یا ترکیبی از ویتامین‌های مختلف مورد نیاز است تا تأیید شود که حفظ وضعیت ویتامین K خوب می‌تواند از شکستگی‌های شکنندگی و کلسیفیکاسیون عروقی در CKD جلوگیری کند.

6. نتیجه گیری

این بررسی محدوده بینش هایی را در مورد شیوع نارسایی عملکردی ویتامین K و پیامدهای بالینی آن در CKD، به ویژه با تمرکز بر سلامت استخوان و CV، و همچنین بر فشار خون شریانی و پیشرفت آسیب کلیه ارائه می دهد. با توجه به دانش ما، تأثیر مکمل ویتامین K بر فشار خون شریانی نیز در جمعیت همودیالیز هرگز به طور گسترده مورد بحث قرار نگرفته است. تحقیقات در حال انجام

ویتامین K را به عنوان یک رویکرد درمانی جدید پیشنهاد می کند، اگرچه دوز درمانی برای به دست آوردن مزایای مکمل این ماده مغذی هنوز به طور قطعی تعریف نشده است و مطمئناً به شواهد بیشتری نیاز است. از این رو، بر اساس آنچه که از بررسی مفصل ما از ادبیات و ناهمگنی پیچیده جمعیت CKD به دست آمد، یک استراتژی بیمار محور باید پیشنهاد شود.