علائم خستگی مزمن، افسردگی و اضطراب در کووید طولانی مدت به شدت توسط مسیرهای عصبی و اکسیداتیو عصبی که توسط التهاب در طول عفونت حاد ایجاد می‌شوند، پیش‌بینی می‌شوند.

خلاصهزمینه و هدف: بیماری طولانی مدت کروناویروس 2019 (کووید طولانی) با علائم روان تنی (سندرم خستگی مزمن و علائم جسمی) و عاطفی (افسردگی و اضطراب) همراه است. شدت پدیده طولانی مدت فیزیو-افکتیو کووید در درجه اول با افزایش حداکثر دمای بدن (BT) و کاهش اشباع اکسیژن (SpO2) در طول فاز عفونی حاد پیش‌بینی می‌شود. هدف این مطالعه مشخص کردن این است که آیا ارتباط BT و SpO2 در طول فاز حاد و پدیده طولانی مدت فیزیو-افکتیو کووید توسط سمیت عصبی (NT) ناشی از مسیرهای استرس اکسیداتیو و التهابی ایمنی فعال شده است. روش‌ها: ما 86 بیمار مبتلا به کووید طولانی (3 تا 4 ماه پس از فاز حاد) و 39 فرد سالم را انتخاب کردیم و پروتئین واکنش‌گر C (CRP)، کاسپاز 1، اینترلوکین (IL) 1، IL{{{{ 14}}، IL{15}}، میلوپراکسیداز (MPO)، محصولات پروتئین اکسیداسیون پیشرفته (AOPPs)، ظرفیت آنتی اکسیدانی کل (TAC) و کلسیم (Ca)، و همچنین حداکثر BT و SpO2 در طول فاز حاد. یافته‌ها: تجزیه و تحلیل خوشه‌ای نشان داد که بخش قابل‌توجهی (9/34%) از بیماران مبتلا به کووید طولانی (n{19}}) یک شاخص NT بسیار بالا را نشان می‌دهند که براساس IL{20}}، IL{21}}، کاسپاز محاسبه می‌شود. 1، CRP، MPO و AOPP. تجزیه و تحلیل حداقل مربعات جزئی نشان داد که شاخص NT می تواند 61.6 درصد از واریانس در پدیده فیزیو-افکتیو کووید طولانی، کاهش کلسیم و حداکثر BT/SpO2 را در فاز حاد و واکسیناسیون های قبلی با AstraZeneca یا Pfizer توضیح دهد. مهم‌ترین پیش‌بینی‌کننده‌های پدیده فیزیو-افکتیو کلسیم، CRP، IL{28}}، AOPPs و MPO هستند. نتیجه‌گیری: هسته عفونت-ایمنی-التهابی کووید حاد{29}} به شدت بروز علائم فیزیو-افکتیو را 3 تا 4 ماه بعد پیش‌بینی می‌کند و این اثرات تا حدی توسط مسیرهای عصبی-ایمنی و عصبی-اکسیداتیو واسطه می‌شوند.

سیستانچ می تواند به عنوان یک ضد خستگی و تقویت کننده استقامت عمل کند، و مطالعات تجربی نشان داده اند که جوشانده سیستانچ توبولوزا می تواند به طور موثری از سلول های کبدی و سلول های اندوتلیال آسیب دیده در موش های شناگر محافظت کند، بیان NOS3 را افزایش دهد و گلیکوژن کبدی را تقویت کند. سنتز، در نتیجه اعمال اثر ضد خستگی. عصاره Cistanche tubulosa غنی از گلیکوزید فنیل اتانوئید می تواند به طور قابل توجهی سطح کراتین کیناز، لاکتات دهیدروژناز و لاکتات سرم را کاهش دهد و سطح هموگلوبین (HB) و گلوکز را در موش ICR افزایش دهد و این می تواند با کاهش آسیب عضلانی نقش ضد خستگی ایفا کند. و به تاخیر انداختن غنی سازی اسید لاکتیک برای ذخیره انرژی در موش. قرص Cistanche Tubulosa به طور قابل توجهی زمان شنای تحمل وزن را طولانی کرد، ذخیره گلیکوژن کبدی را افزایش داد و سطح اوره سرم را پس از ورزش در موش کاهش داد و اثر ضد خستگی آن را نشان داد. جوشانده سیستانچی می تواند استقامت را بهبود بخشد و خستگی را در موش های ورزشکار تسریع کند و همچنین می تواند افزایش کراتین کیناز سرم را پس از تمرین بارگذاری کاهش دهد و فراساختار ماهیچه های اسکلتی موش ها را پس از ورزش نرمال نگه دارد که نشان دهنده تأثیر آن است. افزایش قدرت بدنی و ضد خستگی Cistanchis همچنین به طور قابل توجهی زمان بقای موش های مسموم با نیتریت را طولانی کرد و تحمل در برابر هیپوکسی و خستگی را افزایش داد.

روی چرا همیشه خسته هستیم کلیک کنید

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

کلید واژه ها: کووید طولانی; افسردگی؛ سندرم خستگی مزمن؛ عصبی-ایمنی؛ التهاب؛ استرس اکسیداتیو؛ آنتی اکسیدان ها

1. معرفی

در حالی که نرخ عفونت برای سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARSCoV{1}}) در سطح جهانی کاهش یافته است [1،2]، نگرانی جدیدی در میان بسیاری از افراد پس از عفونت با علائم طولانی COVID [3] ایجاد شده است. چندین مطالعه مجموعه‌ای از علائم پایدار را گزارش کرده‌اند که فراتر از بهبودی کامل از بیماری کروناویروس (COVID{6}}) است [4-6]. این علائم پس از دو ماه (مرتبط با عفونت)، سه ماه (حاد پس از کووید)، شش (طولانی مدت پس از کووید)، یا بیشتر (مزمن پس از کووید) پس از مرحله عفونی حاد ظاهر می شوند [7]. بسیاری از افراد (74-87.4%) مبتلا به کووید طولانی مدت پس از بهبودی از مرحله حاد از انواع علائم ذهنی و فیزیوماتیکی رنج می‌برند [8،9]، از جمله خستگی مزمن، علائم عاطفی (خلق پایین و اضطراب) اختلالات شناختی و اختلالات خواب همراه با تظاهرات بدنی مانند علائم خودمختار، درد عضلانی، تنش عضلانی، سردرد، کسالت شبه آنفولانزا، علائم گوارشی (GISs)، کوتاه شدن نفس، سرفه مداوم و درد قفسه سینه [5،6،8،10-19]. درمان های موجود محدود هستند، زیرا درک روشنی از مکانیسم پاتوفیزیولوژیک وجود ندارد.

ایمونوپاتوژنز فاز عفونی حاد کووید{0}} شامل فعال سازی شبکه سیتوکین با القای اینترفرون است. سیگنالینگ اینترلوکین (IL) 1، IL-6، IL-12، IL-18 و فاکتور نکروز تومور (TNF). فعال سازی دامنه اتصال به نوکلئوتید، تکرار غنی از لوسین، و پروتئین حاوی دامنه پیرین 3 (NLRP3) التهابی. و فعال سازی مسیرهای کلیدی ضد ویروسی، آبشارهای گیرنده شبه عوارض، و سیگنال دهی گیرنده NOD مانند [20-23]. NLRP3 یک جزء کلیدی از سیستم ایمنی ذاتی و یک حسگر درون سلولی است که توسط الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن و آسیب ایجاد می شود [24،25]. فعال سازی NLRP3 باعث افزایش سطوح کاسپاز 1، IL{22}}، و IL{23}} و مرگ سلولی یا پیروپتوز می شود [26،27]. افزایش اوج دمای بدن (BT) و کاهش اشباع اکسیژن (SpO2) منعکس کننده شدت پاسخ ایمنی-التهابی در طول کووید حاد است و COVID بحرانی{27}} و افزایش مرگ و میر را پیش بینی می کند [28-30].

اخیراً، ما مفهوم جدیدی را معرفی کردیم - یعنی پدیده فیزیو عاطفی کووید حاد و طولانی - برای توصیف علائم فیزیو-تنی (خستگی و علائم جسمی) و عاطفی (افسردگی و اضطراب) در هر دو بیماری (نگاه کنید به [29،31) ، 32] برای بررسی). بنابراین، در کووید حاد و طولانی، یک ساختار نهفته معتبر می تواند از افسردگی، اضطراب، خستگی مزمن، و علائم فیزیو-تنی متعدد مشتق شود. بنابراین، این امتیاز عامل منعکس کننده شدت افزایش درهم تنیده در علائم فیزیوتوماتیک و عاطفی است [29،31،32].

در کووید{0}} حاد، این پدیده فیزیو-افکتیو تا حد زیادی با اثرات تجمعی افزایش سیتوکین‌های پیش التهابی، از جمله IL-6 و محصولات گلیکاسیون پیشرفته محلول (sRAGEs) توضیح داده شد. تغییرات در پروتئین های فاز حاد، از جمله پروتئین واکنشی C (CRP) و آلبومین. کاهش کلسیم (Ca)؛ ذات الریه همانطور که با ناهنجاری های اسکن توموگرافی کامپیوتری قفسه سینه (CCTA) نشان داده می شود. و SpO2 را کاهش داد [31]. علاوه بر این، افزایش اوج BT و کاهش SpO2 در طول مرحله حاد عفونت، پدیده فیزیو-افکتیو کووید طولانی را پیش‌بینی می‌کند [29]. در کووید طولانی مدت، شدت پدیده فیزیو-افکتیو نیز با افزایش سمیت اکسیداتیو پیش‌بینی شد، همانطور که با افزایش سطوح مالون دی‌آلدئید (MDA)، پروتئین کربونیل‌ها (PCs)، میلوپراکسیداز (MPO)، اکسید نیتریک (NO)، و همچنین نشان داده شد. کاهش دفاع آنتی اکسیدانی همانطور که با کاهش روی و گلوتاتیون پراکسیداز (Gpx) نشان داده شده است [32]. علاوه بر این، نسبت سمیت اکسیداتیو / آنتی اکسیدان به طور قابل توجهی با افزایش پیک BT و کاهش SpO2 پیش بینی شد [32]. این نتایج نشان می‌دهد که پاسخ ایمنی-التهابی در کووید حاد، حداقل تا حدی، علائم فیزیکی- عاطفی کووید طولانی مدت را پیش‌بینی می‌کند و این اثرات تا حدی با افزایش سمیت عصبی-اکسیداتیو واسطه می‌شوند [31،32] .

توجه به این نکته مهم است که سمیت عصبی-ایمنی و نیترو اکسیداتیو نقش کلیدی در پاتوفیزیولوژی سندرم خستگی مزمن (CFS)، افسردگی اساسی (MDD) و اختلال اضطراب فراگیر (GAD) دارد [33-36]. در حال حاضر همچنین شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد تنظیم مثبت NLRP3 در MDD [37،38]، خستگی [39،40]، اختلالات شناختی [41] و اضطراب [42،43] نقش کلیدی دارد. با این وجود، هیچ داده ای نشان نمی دهد که آیا NLRP3 التهابی و کلسیم کاهش یافته در پدیده فیزیوتراپی کووید طولانی دخیل هستند یا خیر.

از این رو، این مطالعه به منظور تعیین (الف) اثرات NLRP3 التهابی (IL-1، IL{2}}، و کاسپاز 1)، پاسخ التهابی (CRP)، استرس اکسیداتیو (محصولات پروتئین اکسیداسیون پیشرفته) انجام شد. (AOPPs) و MPO)، ظرفیت آنتی اکسیدانی کل (TAC) و کاهش کلسیم بر روی پدیده فیزیو-افکتیو کووید طولانی مدت؛ و (ب) اینکه آیا سمیت عصبی و اکسیداتیو عصبی با کاهش SpO2 و افزایش پیک BT در طول فاز حاد پیش‌بینی می‌شود. فرضیه‌های خاص این بود که پدیده فیزیو-افکتیو کووید طولانی با کاهش SpO2 و افزایش پیک BT پیش‌بینی می‌شود و این اثرات، حداقل تا حدی، با افزایش سمیت عصبی (NT) به دلیل افزایش کاسپاز 1، IL، واسطه می‌شوند. }}، IL{11}}، CRP، MPO، و AOPP و سطوح TAC و Ca را کاهش دادند. داده ها با استفاده از رویکرد جدید روانپزشکی نوموتتیک دقیق [30،44]، که شامل ساخت یک کلاس اندوفنوتیپ جدید از COVID طولانی است، تجزیه و تحلیل شد.

2. شرکت کنندگان و روش ها

2.1. شركت كنندگان

ما از معیارهای سازمان جهانی بهداشت (WHO، ژنو، سوئیس) برای تشخیص بیماران مبتلا به کووید طولانی مدت استفاده کردیم [45]. این معیارها عبارت بودند از: (الف) فعالیت‌های زندگی روزمره بیماران باید حداقل تحت تأثیر دو علامت (خستگی، اختلال در حافظه یا تمرکز، درد عضلات، فقدان حس بویایی یا چشایی، علائم عاطفی، و اختلال شناختی) باشد. (ب) بیماران باید عفونت تایید شده با کووید-19 داشته باشند. (ج) علائم باید فراتر از مرحله حاد باقی بمانند یا 2 تا 3 ماه بعد آشکار شوند. و (د) علائم باید حداقل دو ماه طول بکشد [45] و 3-4 ماه پس از بهبودی وجود داشته باشد. بر این اساس، 86 بیمار مبتلا به کووید طولانی در مطالعه حاضر شرکت کردند، که به دو گروه تقسیم شدند: کووید طولانی با NT کم (n=56) ​​و بالا (n=30) (طبق تعریف زیر). همه بیماران مبتلا به کووید طولانی برای علائم پس از کووید به دنبال کمک حرفه‌ای بودند و درجات متفاوتی از کاهش عملکرد و بهره‌وری و همچنین افزایش ناتوانی در انجام وظایف روزانه به همان اندازه که قبل از ابتلا به کووید بودند، داشتند. علاوه بر این، ما 39 فرد سالم را انتخاب کردیم که هیچ علامت بالینی عفونت را نشان ندادند و نتایج آزمایش منفی را در آزمون‌های واکنش زنجیره‌ای پلیمراز بی‌درنگ رونویسی معکوس (rRT-PCR) نشان دادند. همه شرکت‌کنندگان بین سپتامبر و دسامبر 2021 انتخاب شدند. مطالعه حاضر شامل یک روش ترکیبی بود. یعنی بررسی تأثیر فاز حاد کووید{15}} بر علائم طولانی کووید (طراحی مطالعه گذشته‌نگر) و مقایسه ناهنجاری‌ها در بیماران مبتلا به کووید طولانی در مقابل افراد سالم (طراحی مورد-شاهد).

در مرحله حاد کووید-19، پزشکان متخصص و ویروس شناسان بیماران مبتلا به عفونت COVID{1} مثبت را بر اساس موارد زیر تشخیص دادند: (الف) علائم شدید عفونت، مانند تب، سرفه، تنگی نفس، و از دست دادن حس بویایی و چشایی؛ (ب) نتایج آزمایش rRT-PCR مثبت. و (ج) ایمونوگلوبولین M (IgM) مثبت در برابر SARS-CoV{4}}. همه بیماران در چندین بیمارستان و مراکز تخصصی در شهر النجف عراق قرنطینه و تحت درمان قرار گرفتند: شهر پزشکی الصادر نجف، بیمارستان عمومی الحکیم، بیمارستان آموزشی الزهراء برای زایمان و اطفال، بیمارستان امام سجاد، حسن حلوس. بیمارستان بیماری های منتقله الحاتمی، مرکز سرطان فرات میانه و بیمارستان آموزشی النجف.

همه شرکت‌کنندگان مبتلا به کووید طولانی مدت فاقد هرگونه نشانه‌ای از کووید حاد بودند-19—یعنی سرفه خشک، گلودرد، تنگی نفس، تب، تعریق شبانه و لرز—و قبل از شرکت در مطالعه فعلی، بیماران و گروه کنترل نتایج تست rRT-PCR منفی را نشان دادند. حدود 33 درصد از شرکت کنندگان در گروه کنترل علائم ذهنی جزئی مانند خلق و خوی ضعیف، اضطراب و خستگی ناشی از دوره قرنطینه و عدم فعالیت اجتماعی داشتند که ممکن است بر بیماران مبتلا به کووید طولانی مدت نیز تأثیر بگذارد. ما افراد مبتلا به یک دوره افسردگی اساسی قبلی، اختلال دوقطبی، دیس تایمی، GAD، اختلال پانیک، اختلال اسکیزو عاطفی، اسکیزوفرنی، سندرم روانی-ارگانیک، اختلالات مصرف مواد (به جز اختلال مصرف دخانیات (TUD))، یا بیماری‌های عصبی و التهابی را حذف کردیم. مانند CFS [46]. همچنین افراد مبتلا به بیماری کبد و کلیه، پارکینسون یا آلزایمر، مولتیپل اسکلروزیس، سکته مغزی، یا بیماری‌های سیستمیک (خودایمنی) مانند دیابت، پسوریازیس، آرتریت روماتوئید، بیماری التهابی روده، و اسکلرودرمی، و همچنین باردار و زنان شیرده

مطالعه حاضر در راستای قوانین اخلاقی و حریم خصوصی عراق و بین‌المللی از جمله اعلامیه هلسینکی انجمن پزشکی جهانی، گزارش بلمونت، دستورالعمل شورای سازمان‌های بین‌المللی علوم پزشکی (CIOMS) و کنفرانس بین‌المللی هماهنگ‌سازی طراحی و انجام شد. عملکرد بالینی خوب هیئت بازبینی سازمانی ما به دستورالعمل های بین المللی برای انسان پایبند است

ایمنی تحقیقات (ICH-GCP). ما قبل از مشارکت در مطالعه، رضایت کتبی را از همه شرکت‌کنندگان، والدین یا هر شخص مسئول قانونی دریافت کردیم. هیئت اخلاق نهادی و مرکز آموزش و توسعه انسانی اداره کل بهداشت و درمان نجف با توجه به مدارک خود به ترتیب با شماره های 8241/2021 و 18378/2021 تحقیق ما را تایید کردند.

2.2. اندازه گیری های بالینی

سه تا چهار ماه پس از بهبودی از کووید حاد-19، یک مصاحبه نیمه ساختاریافته توسط یک روانپزشک ارشد برای به دست آوردن مشخصات اجتماعی-دموگرافیک و بالینی همه شرکت کنندگان انجام شد. روانپزشک چندین حوزه علائم، از جمله خستگی مزمن و علائم فیبرومیالژیا را با استفاده از مقیاس خستگی فیبرو (FF) [47]، شدت افسردگی را با استفاده از مقیاس رتبه بندی افسردگی همیلتون (HAMD) [48]، و پرسشنامه افسردگی بک-II ارزیابی کرد. BDI-II) [49]، و شدت علائم اضطراب با استفاده از مقیاس درجه بندی اضطراب همیلتون (HAMA) [50]. علاوه بر این، ما از آن آیتم های مقیاس رتبه بندی برای استخراج زیر دامنه ها برای علائم اصلی استفاده کردیم. ما دو زیر دامنه با HAMD ساختیم. اولین نشانه‌های افسردگی خالص (HAMD خالص) بود که مجموع خلق و خوی غمگین، احساس گناه، افکار خودکشی و از دست دادن علاقه بود. و دومی HAMD فیزیوزوماتیک (HAMD physiosom) بود که مجموع اضطراب جسمی، اضطراب گوارشی (GIS)، اضطراب ادراری تناسلی و هیپوکندریازیس بود. به همین ترتیب، دو زیر دامنه از HAMA محاسبه شد. یعنی علائم اضطراب خالص (HAMA خالص)، مجموع خلق و خوی مضطرب، تنش، ترس، اضطراب و رفتار اضطرابی در طول مصاحبه، و علائم HAMA فیزیو-تنی (فیزیوزوم HAMA)، مجموع حسی جسمی، قلبی عروقی، ادراری تناسلی، و علائم اتونومیک و همچنین GIS. علاوه بر این، پس از حذف مواردی که علائم شناختی و عاطفی را در مقیاس FF منعکس می‌کنند، یک نمره FF خالص فیزیکی و جسمی (FF خالص) به عنوان مجموع درد عضلانی، تنش عضلانی، خستگی، علائم خودمختار، GIS، سردرد و آنفولانزا محاسبه شد. مثل کسالت ما همچنین مجموع همه علائم افسردگی خالص BDI-II (BDI خالص) را محاسبه کردیم - بنابراین علائم فیزیو-تنی را حذف کردیم - از جمله غم و اندوه، دلسردی نسبت به آینده، احساس شکست، نارضایتی، احساس گناه، احساس تنبیه، ناامیدی از خود، انتقاد از خود، افکار خودکشی، گریه کردن، از دست دادن علاقه، مشکلات در تصمیم گیری و بازداری از کار. در مطالعات قبلی ما، پدیده فیزیو-افکتیو [29،31] به عنوان اولین عامل استخراج شده از نمرات FF و BDI خالص و نمرات HAMA و HAMD خالص و فیزیوزوم تعریف شد. برای تشخیص TUD از معیار DSM{20}} استفاده شد. برای محاسبه شاخص توده بدنی (BMI) وزن بر حسب کیلوگرم بر قد بر حسب متر تقسیم و مجذور شد.

ما از سوابق بیماران برای تعیین کمترین مقادیر SpO2 و حداکثر BT استفاده کردیم که در طول بستری شدن در بیمارستان برای فاز عفونی حاد به دست آمد. ارزیابی ها توسط یک متخصص پیراپزشکی آموزش دیده انجام شد که از یک اکسیمتر الکترونیکی تولید شده توسط شرکت تجهیزات پزشکی Shenzhen Jumper و یک دماسنج دیجیتال زیرزبانی با صدای بوق استفاده کرد. با کم کردن مقادیر SpO2 تبدیل شده به z از مقادیر پیک BT تبدیل شده به z، ما یک شاخص جدید تولید کردیم که شامل SpO2 کاهش یافته و افزایش پیک BT (موسوم به شاخص TO2) بود. علاوه بر این، ما انواع مختلف واکسن های دریافت شده توسط بیماران را ثبت کردیم. یعنی AstraZeneca (کمبریج، انگلستان)، Pfizer (نیویورک، نیویورک، ایالات متحده آمریکا)، و Sinopharm (پکن، چین).

2.3. سنجش ها

پنج میلی لیتر خون وریدی با استفاده از سرنگ های یکبار مصرف در ساعت 7:30-9:{3}} بعد از یک شب ناشتا نمونه برداری شد. سپس خون به طور مستقیم به لوله های سرم منتقل شد. ما از هر گونه نمونه خون همولیز، لیپمیک و ایکتریک خودداری کردیم. تمامی لوله ها پس از 10 دقیقه انکوباسیون در دمای اتاق با سرعت 3000 دور در دقیقه سانتریفیوژ شدند. سپس، سه مقدار سرم تولید کردیم که در دمای 70- درجه سانتیگراد در لوله‌های اپندورف نگهداری شد تا برای سنجش ذوب شوند. ما از کیت های ELISA ارائه شده توسط شرکت نانجینگ پارس بیوشیم (نانجینگ، چین) برای ارزیابی سطوح سرمی IL-1، IL-18، IL-10، کاسپاز 1، MPO، استفاده کردیم. TAC و AOPPs (نسبت آلبومین). کلسیم کل سرم به روش اسپکتروفتومتری با استفاده از کیت های آماده به کار گرفته شده از Agappe Diagnostics Ltd., Cham, Switzerland اندازه گیری شد. ما از امتیاز ترکیبی مبتنی بر واحد az برای تعیین یک شاخص NT جدید با محاسبه تبدیل z IL-1 (z IL-1 ) + z IL-18 + z کاسپاز 1 + استفاده کردیم. z MPO + z AOPP + z CRP.

2.4. تحلیل آماری

In the present study, IBM SPSS software, version 28, was used to carry out the statistical analyses. We analyzed variance (ANOVA) to delineate the differences in continuous variables among the study groups and an analysis of contingency tables to examine associations between nominal variables. Pearson product–moment correlation coefficients were used to analyze the relationship between two scale variables. Multivariate and univariate general linear models (GLM) were used to examine the association between clinical and biomarker data and the diagnostic categories while allowing or controlling for age, TUD, sex, BMI, and education. Estimated marginal mean (SE) values were computed and multiple group mean differences were assessed using Fisher's protected (the omnibus test is significant) least significant difference (LSD). The ability of biomarkers and clinical variables to predict the physio-affective symptoms was determined through multiple regression analysis. We utilized an automated stepwise approach with a p-to-enter of 0.05 and a p-to-remove of 0.06. For each of the explanatory variables, we computed the standardized beta-coefficients, t-statistics, and exact p-value, along with F-statistics and the total variance explained (R2 ). Furthermore, we used the variance inflation factor and tolerance to examine multicollinearity. The heteroskedasticity was checked by employing the White and modified Breusch–Pagan tests. We used cluster analysis (two-step) and followed the precision nomothetic approach [30] to construct endophenotype classes of patients with long COVID based on a combination of SpO2, peak BT, and the neurotoxic biomarkers in a z unit-based composite score (z IL-1β + z IL-18 + z caspase 1 + z MPO + z AOPP + z CRP) dubbed the NT index. The cluster solution was considered adequate when the silhouette measure of cohesion and separation was > 0.5. Canonical correlation analysis was employed to investigate the correlations between two sets of variables; namely,  physio-affective symptoms 3–4 months after acute COVID infection as the dependent variables and biomarkers as explanatory variables. The variance explained by the canonical variables of both sets was computed, as well as the variance in the canonical dependent variable set explained by the independent canonical variable set. We accepted the canonical components when the explained variance of both sets was > 0.50 and when all canonical loadings were >0.5.

Partial least squares (PLS) analysis was used to study the causative relationships between SARS-CoV-2 infection, peak BT, and lowest SpO2 during the acute phase of the disease and the physio-affective phenome of long COVID, whereby the effects of the input variables were partly mediated by NT and other biomarkers. All input variables were inputted as single indicators, and the output variable was a latent vector extracted from the values for the pure and physiosom HAMA and HAMD and pure FF and BDI (the physio affective phenome). Complete PLS analysis was conducted only when the outer and inner models met the following prespecified quality criteria: (a) all loadings on the extracted latent vector were >{{0}}.6 در p < 0.001; (ب) بردار نهفته خروجی اعتبار ساختار و همگرایی بالایی را نشان داد، همانطور که توسط rho A > 0.8، آلفای کرونباخ > 0.7، پایایی ترکیبی > 0.7، و میانگین واریانس استخراج شده (AVE) > 0.5 نشان داده شده است. (ج) چشم بند نشان داد که افزونگی اعتبار متقابل سازه کافی است. (د) تجزیه و تحلیل تتراد تاییدی (CTA) نشان داد که بردار نهفته استخراج شده از نمرات مقیاس رتبه بندی به عنوان یک مدل بازتابنده اشتباه مشخص نشده است. (ه) عملکرد پیش‌بینی مدل که توسط PLS Predict اندازه‌گیری شد، رضایت‌بخش بود. و (f) برازش مدل بود<0.08 in terms of standardized root squared residual (SRMR) values. If all model quality data conformed with the prespecified criteria, we conducted a complete PLS-SEM pathway analysis with 5000 bootstrap samples and calculated the path coefficients (with p-values), as well as specific and total indirect (mediated) effects and total effects. The primary statistical analyses were the results of multiple regression analyses, particularly those conducted with PLS-SEM.

3. نتایج

3.1. داده های جمعیتی-اجتماعی

ما از یک تجزیه و تحلیل خوشه‌ای دو مرحله‌ای برای طبقه‌بندی بیماران مبتلا به کووید طولانی به دو گروه با استفاده از حداکثر BT، SpO2 و شاخص NT (IL{2}} IL-18 + کاسپاز 1+ MPO +) استفاده کردیم. AOPP + CRP) برای ایجاد یک کلاس اندوفنوتیپ مشتق شده از بیومارکر جدید در گروه بیماران مبتلا به کووید طولانی. تشخیص کووید طولانی و پیک BT، SpO2 کاهش یافته و امتیاز ترکیبی NT به ترتیب به عنوان متغیر اسمی و متغیر پیوسته وارد تحلیل خوشه‌ای شدند. با توجه به معیار انسجام و جدایی 0.53، کیفیت خوشه‌ها مناسب بود. سه خوشه به دست آمد. یعنی نمونه کنترل سالم (n=39); بیماران با BT اوج بالا، SpO2 کاهش یافته، و افزایش شاخص NT (به عنوان درجه حرارت بالا TO-NT-T، O برای SpO2، و NT برای سمیت عصبی) (n=30). و بیماران (n=56) با تغییرات کمتر مشخص در این نشانگرهای زیستی (به نام TO-NT کم). بنابراین، بیماران مبتلا به کووید طولانی بر اساس ترکیب دو نشانگر فاز COVID{18} حاد و نشانگرهای زیستی خون 3 تا 4 ماه پس از بهبودی بالینی طبقه‌بندی شدند.

داده های اجتماعی-دموگرافیک و بالینی برای سه گروه در جدول 1 ارائه شده است. SpO2، پیک BT، شاخص TO2، و شاخص NT به طور قابل توجهی بین خوشه های TO-NT بالا و پایین تفاوت داشتند. هیچ تغییر معنی داری بین این گروه ها از نظر سن، جنس، BMI، وضعیت تاهل، وضعیت سیگار کشیدن، وضعیت اقامت، وضعیت واکسیناسیون یا تحصیلات مشاهده نشد.

3.2. تفاوت در مقیاس های رتبه بندی روانپزشکی بین گروه های مطالعه

جدول 2 اندازه گیری مقیاس های رتبه بندی را نشان می دهد. یعنی امتیازات کل و زیر دامنه. بین سه گروه مورد مطالعه در نمرات HAMD کل و خالص، HAMA، BDI، و FF و فیزیوزوم HAMD و HAMA تفاوت معنی‌داری وجود داشت. جدول 2 نشان می دهد که نمرات همه مقیاس ها و خرده مقیاس ها، به جز HAMA خالص، از گروه کنترل به گروه TO-NT کم به گروه TO-NT بالا افزایش یافته است. امتیاز HAMA خالص بین دو گروه بیمار تفاوت معنی داری نداشت اما در گروه دوم بیشتر از گروه کنترل بود.

3.3. تفاوت در نشانگرهای زیستی بین گروه‌های مطالعه

اندازه‌گیری نشانگرهای زیستی در هر دو دسته از بیماران مبتلا به کووید طولانی در مقابل افراد سالم در جدول 3 نشان داده شده است. CRP و AOPP بین سه گروه مورد مطالعه تفاوت معنی‌داری داشتند. کاسپاز 1 در کلاس TO-NT بالا به طور قابل توجهی بالاتر از دو گروه دیگر بود. روندی به سمت سطوح بالاتر IL-1 در گروه TO-NT بالا نسبت به گروه کنترل و IL-10 به طور قابل توجهی بالاتر در هر دو گروه طولانی COVID نسبت به گروه کنترل وجود داشت. کل کلسیم در بیماران کمتر از گروه کنترل بود.

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】