ریتم شبانه روزی فشار خون در سلامت و بیماری قلبی عروقی و کلیوی

برای اطلاعات بیشتر. مخاطبtina.xiang@wecistanche.com

خلاصه: فشار خون (BP) از یک ریتم شبانه روزی پیروی می کند، هنگام بیدار شدن در صبح افزایش می یابد و در هنگام خواب شب کاهش می یابد. گزارش شده است که اختلال در ریتم شبانه روزی BP با بدتر شدن پیامدهای قلبی عروقی و کلیوی مرتبط است، با این حال، مکانیسم های مولکولی زمینه ای هنوز مشخص نیست. در این بررسی، ما به طور خلاصه درک فعلی تنظیم BP شبانه روزی را خلاصه کردیم و یک نمای کلی درمانی از رابطه بین ریتم BP شبانه روزی و سلامت قلب و عروق و بیماری و بیماری ارائه کردیم.

کلید واژه ها: ریتم شبانه روزی؛ فشار خون؛ قلبی عروقی؛ کلیه

برای شناخت بهترین مکمل سیستانچ کلیک کنید

1. معرفی ریتم Circadian BP

ریتم شبانه روزی به یک بیوریتم درون زا با یک چرخه 24 ساعته اشاره دارد که توسط یک ساعت مولکولی ذاتی و دوره ای هدایت می شود که رفتار و فعالیت های فیزیولوژیکی را با تغییرات محیطی خارجی تنظیم می کند [1،2]. در پستانداران، ضربان ساز اصلی واقع در هسته سوپراکیاسماتیک (SCN) هیپوتالاموس، ساعت های محیطی را در بافت های دیگر کنترل می کند تا از هماهنگی تمام ساعت های موجود اطمینان حاصل کند [34]. همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است، ساعت شبانه روزی مولکولی در پستانداران توسط یک حلقه بازخورد تنظیمی خودکار رونویسی-ترجمه تعاملی با زیرمجموعه ای از ژن های ساعت هسته شامل Bmall (مغز و عضله گیرنده آریل هیدروکربن هسته ای مانند انتقال دهنده 1)، ساعت هدایت می شود. (سیکل های خروجی حرکتی شبانه روزی kaput)، Per1/2/3 (دوره 1/2/3) و Cry1/2 (crypt-tochrome1/2). پروتئین های BMAL1 و CLOCK در مجموع یک هترودایمر برای اتصال به عناصر E-box در مناطق پروموتر ژن های کنترل شده با ساعت (CCGs) از جمله چندین ژن مهم مرتبط باقلبی عروقیوعملکرد کلیه[5،6]. هنگامی که تجمع پروتئین های PER و CRY به طور کامل در سیتوپلاسم اضافی باشد، هر دوی آنها به هسته منتقل می شوند که رونویسی فعال کننده هترودیمری را متوقف می کند [7]. علاوه بر این، گیرنده های هسته ای ROR (گیرنده یتیم مرتبط با RAR) فعال می شود و REV-ERB (زیرخانواده گیرنده هسته ای 1، گروه D) RORE (عنصر ROR) را برای کنترل مستقیم رونویسی Bmall و Clock سرکوب می کند [8]. علاوه بر این، گیرنده هسته ای دیگر PPARy که در این حلقه ادغام شده است نیز یک ژن هدف BMAL1 با اتصال مستقیم به PPRE (عنصر پاسخ PPAR) در پروموتر آن است [9]. به ویژه، همه ایزوفرم های پویا اما هماهنگ PPAR بیان روزانه را در مقاطع زمانی مختلف در بافت های موش نشان می دهند[10]. تخمین زده می‌شود که تقریباً 10-15 درصد از رونوشت‌های ژن در قلب و کلیه تحت کنترل رونویسی شبانه‌روزی هستند [11].

شواهد در حال ظهور نشان می دهد که بیشتر نوسانات عملکردی قلبی عروقی و کلیوی به طور تکاملی توسط ساعت های شبانه روزی کنترل می شود. BP که برای سلامت قلب و عروق و کلیه بسیار مهم است، ریتم شبانه روزی واضحی را با شیب شبانه و افزایش صبحگاهی هم در انسان و هم در جوندگان نشان می دهد [12]. الگوی شبانه روزی BP می تواند تحت تأثیر عوامل زیادی قرار گیرد.

به عنوان مثال، ملاتونین که در شب از غده صنوبری ترشح می شود، ممکن است به طور قابل توجهی فشار خون شبانه را کاهش دهد و خواب را در بیماران مبتلا به فشار خون ضروری بهبود بخشد [13]. به نظر می رسد ریتمیک پپتید ناتریورتیک دهلیزی (ANP) در آنتی فاز با ریتم BP است، که ثابت شده است که به عنوان یک عامل تنظیم کننده مهم الگوی 24 ساعته BP عمل می کند و بر سیستم قلبی عروقی تأثیر می گذارد [14]. ریتم شبانه روزی فعالیت رنین پلاسما (PRA)، فعالیت آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) و غلظت Angl، آلدوسترون و هورمون تیروئید نیز به حفظ ریتم 24 ساعته BP کمک می کند [15-19]. علاوه بر هورمون ها، اجزای عروق خونی مانند سلول های ماهیچه صاف و سلول های اندوتلیال و بسیاری از مواد فعال عروقی می توانند تغییرات روزانه فشار خون را تغییر دهند. به طور معمول، اکسید نیتریک (NO) ترشح شده از سلول های اندوتلیال تون عروق و در نتیجه BP را تعدیل می کند. تولید NO در صبح افزایش می یابد و به دنبال آن یک افزایش صبحگاهی در BP وجود دارد. با این حال، اینکه آیا تغییرات روزانه NO به طور مستقیم با ریتمیک BP مرتبط است یا خیر، مورد بحث است. اختلال در نوسان روزانه تولید NO ارتباط نزدیکی با تغییرات BP دربیماری قلب و عروقی[20]. علاوه بر این، NO سنتاز اندوتلیال (eNOS) یکی از سه آنزیم NOsynthase است که NO را در رگ‌های خونی تولید می‌کند و عملکرد عروق را تنظیم می‌کند. در مطالعات حیوانی، eNOS فسفریله شده (p-eNOS) در رگ‌های خونی موش‌های جوان ریتم شبانه‌روزی را نشان داد. ژن‌های ساعت هسته همچنین می‌توانند جفت شدن eNOS را تنظیم کرده و به حفظ ریتمیک عملکرد اندوتلیال و BP کمک کنند [21]. به طور مشابه، اگرچه 3.{5}}ریتم روز و 8-تغییر ساعتی در گردش خون انسان گزارش شده است [22]، ترشح اندوتلین 1 (ET-1) در پلاسما و دفع در ادرار همچنین به وضوح تایید شده است که ریتمیک شبانه روزی است و ارتباط نزدیکی با هموستاز BP دارد [23-25]. ثابت شده است که آنتاگونیست های گیرنده ET{11}} برای درمان فشار خون ضروری کارآمد هستند، با این حال، احتباس قابل توجه مایعات

و عوارض جانبی ادم نیز گزارش شده است [26]. علاوه بر موارد فوق، بسیاری از عوامل درون زا وجود دارند که از طریق سیگنال های تنظیم هماهنگ هومورال، غدد درون ریز، عصبی یا سایر سیگنال های تنظیم شده به نوسانات 24 ساعته BP کمک می کنند. علاوه بر این، برخی از بیماری ها می توانند ریتم 24 ساعته فشار خون را تغییر دهند. به عنوان مثال، بیماران مبتلا به آپنه انسدادی خواب (OSA) احتمال بیشتری دارد که BP غیردیپر داشته باشند، که بروز حوادث قلبی عروقی را افزایش می دهد [27].

برای جنبه برون زا، مطالعات رو به رشد نشان داده اند که الگوهای خواب ممکن است اثرات قابل توجهی بر پروفایل BPday-شب |28] داشته باشد. به عنوان مثال، افراد مبتلا به اختلال خواب یا ناهماهنگی شبانه روزی ناشی از نوبت کاری و جت لگ اجتماعی اغلب از فشار خون [29]، تاخیر فاز BP [30]، ریتم غیر طبیعی ترشح ملاتونین [31] یا افزایش پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا رنج می برند. [32]. علاوه بر این، اگرچه مطالعات خود ما نشان داده است که ریتم های روزانه فشار خون تحت کنترل مستقیم بیشتری توسط ساعت قرار دارند تا رفتار، حداقل در شرایط پایه [33،34]. با این حال، جدیدترین مطالعه نشان داد که زمان‌بندی مصرف غذا می‌تواند ریتم روزانه BP را مستقل از Bmall و چرخه‌های نور تا تاریکی جذب کند [35]. علاوه بر این، ریتم فشار خون می تواند تحت تأثیر دما، نویز و بسیاری از عوامل محیطی دیگر قرار گیرد [{12}}].

2. ژن های ساعت متعارف و تنظیم BP

همانطور که در بالا ذکر شد، ریتم شبانه روزی BP توسط یک شبکه ساعت مولکولی پیچیده هدایت می شود. شواهد رو به رشد از جوندگان نشان داده است که ریتم شبانه روزی BP را می توان به طور مشخص با دستکاری ژنتیکی ژن های ساعت اصلی تغییر داد (جدول 1).

2.1.Bmal1

چندین مطالعه نشان داد که موش‌های حذف Bmall تغییرات BP و (یا) عملکردهای قلبی عروقی و کلیوی را دچار اختلال کردند [21،39،48،51،52،{5}}]. از دست دادن تغییرات روزانه در BP همراه با فنوتیپ افت فشار خون در موش های ناک اوت جهانی Bmall قبل از تولد و پس از تولد تایید شده است [33،39]. در مقابل، اگرچه موش‌های ناک اوت Bmall منجر به کاهش کلی فشار شریانی شدند، ریتم‌های BP دست نخورده باقی ماندند [40]. تفاوت بین گونه ها ممکن است توضیحی باشد. تخلیه خاص

Bmall در موش‌ها از سلول‌های عضله صاف (SM{0}}Cre)، اما نه از کاردیومیوسیت‌ها، دامنه را به‌طور قابل‌توجهی سرکوب کرد و آکروفاز نوسان BP را تغییر داد [48]. از نظر مکانیکی، BMAL1 تغییرات زمانی فعالیت روکیناز 2 (ROCK2) را با اتصال مستقیم به پروموتور آن تنظیم می‌کند و حذف Bmal1 فعال‌سازی ROCK2، فسفوریلاسیون میوزین و سپس تغییرات روزانه را در پاسخ به انقباض عروق کاهش می‌دهد. 48]. چانگ و همکارانش نشان دادند که از دست دادن Bmall در بافت چربی اطراف عروقی باعث کاهش BP در موش ها در مرحله استراحت می شود [49]. علاوه بر این، موش‌های مبتلا به افسردگی Bmall در سلول‌های اندوتلیال (TEK-Cre) فشار متوسط ​​شریانی به‌طور قابل‌توجهی پایین‌تر داشتند، با این حال، مکانیسم مولکولی هنوز مشخص نیست. کاهش خفیف در فشار خون سیستولیک، اما نه فشار خون دیاستولیک، با ریتم شبانه روزی سالم در موش‌هایی که فاقد Bmall در کل نفرون هستند (Pax{16}}Cre) [51] را تأیید کرده‌اند. در حالی که در مدل موش دیگری که در آن Bmall در سلول‌های ترشح کننده رنین (Ren{19}}Cre) کاهش یافته بود، کاهش دامنه فشار خون نیز مشاهده شد که با بسیاری از ناهنجاری‌های کلیوی دیگر از جمله تغییرات در شبانه روزی همراه است. ریتم دفع سدیم ادراری و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و کاهش سطح آلدوسترون پلاسما [52]. علاوه بر این، پولاک و همکاران نشان داده اند که از دست دادن Bmal1 در مجرای جمع کننده (AQP{22}}Cre) به طور قابل توجهی باعث کاهش فشار خون در مردان می شود. ، اما نه موش ماده در مقایسه با موش های کنترل [53]. Gumz و همکارانش نشان دادند که موش‌ها فاقد Bmal1 در اندام صعودی ضخیم، لوله‌های پیچیده دیستال و سلول‌های مجرای جمع‌آوری‌کننده (Ksp-Cre) در مقایسه با موش‌های کنترل، BP سیستولیک پایه پایین‌تری را نشان دادند [54]. روی هم رفته، Bmal1، به ویژه بیان در سیستم قلبی عروقی و کلیوی، نقش مهمی در حفظ هموستاز و ریتم BP ایفا می کند.

2.2.در هر

اخیراً، مجموعه‌ای از مطالعات روی جوندگان نقش مهم پرل را در تنظیم فشار خون و کنترل الکترولیت‌ها روشن کرده است. ضبط‌های رادیوتلمتری و اندازه‌گیری Elisa نشان داد که موش‌های فاقد پرل به طور قابل‌توجهی باعث کاهش فشار خون و سطوح ET{0}}کلیه در موش‌های نر 129/SV شدند [43]. با این حال، سطوح ET{3} تغییر یافته در موش های ماده حذفی Per1 با پس زمینه C57BL/6 مشاهده نشد [57]. یک رژیم غذایی با نمک بالا به همراه تزریق مینرالوکورتیکوئید دئوکسی کورتیکوسترون پیوالات (HS/DOCP) به طور قابل توجهی منجر به فشار خون بدون غوطه وری و نقص عملکرد کلیه سدیم شد.<10% difference="" between="" active="" and="" inactive="" phase)="" in="" male="" perl="" knockout="" mice[4,58].="" interestingly,="" the="" female="" per1="" knockout="" mice="" appeared="" to="" be="" protective="" against="" non-dipping="" hypertension="" in="" response="" to="" hs/docp="" treatment="" in="" a="" sex-dependent="" manner="" to="" some="" extent="" [57].="" moreover,="" in="" contrast="" to="" the="" c57bl/6="" background,="" male="" per1="" ko="" mice="" on="" a="" 129/sv="" background="" in="" combination="" with="" hs/docp="" challenge="" are="" extraordinarily="" protective="" against="" hypertension="" [59],="" implying="" that="" sex="" hormones="" might="" be="" fundamental="" to="" perl="" medicated="" circadian="" bp="" control.="" the="" complexity="" of="" per1="" in="" circadian="" bp="" control="" may="" need="" further="" investigation.="" in="" accordance="" with="" the="" altered="" bp="" pattern,="" the="" clock="" gene="" per1="" might="" regulate="" the="" transcription="" of="" the="" epithelial="" sodium="" channel(enac),="" sodium-glucose="" linked="" transporter-1(sglt-1),sodium-hydrogen="" exchanger-3(nhe3),="" endothelin-1(et-1),="" which="" are="" responsible="" for="" sodium="" transport="" in="" the="" kidney="" [43,60,61].="" as="" for="" another="" isoform="" of="" gene="" per,="" per2="" mutant="" mice="" showed="" a="" mild="" cardiovascular="" phenotype="" with="" an="" elevated="" 24="" h="" heart="" rate="" as="" well="" as="" decreased="" 24="" h="" diastolic="" bp="" during="" the="" active="" phase="" [46].="" however,="" the="" systolic="" bp="" and="" mean="" arterial="" bp="" displayed="" no="" significant="" difference="" between="" the="" mutant="" and="" control="" mice="" [46].="" in="" addition,="" per2="" mutant="" mice="" resulted="" in="" mild="" attenuation="" of="" 24="" h="" bp="" rhythm,="" heart="" rate,="" and="" locomotor="" activity="" with="" much="" shorter="" circadian="" periods="" than="" wild-type="" mice="" under="" constant-dark="" conditions="" [46].="" collectively,="" the="" clock="" component="" per="" acts="" as="" a="" crucial="" mediator="" in="" the="" circadian="" system="" to="" be="" involved="" in="" bp="">

2.3. ساعت و گریه

گزارش شده است که موش‌های جهش یافته ساعت در پس‌زمینه Jcl/ICR ریتم روزانه فشار خون و ضربان قلب را کاهش می‌دهند [42]. در حالی که در موش‌های Clock Knockout، فشار خون شریانی به طور معمول ریتمیک و با کاهش حدود 10 میلی‌متر جیوه در مقایسه با موش‌های کنترل به طور قابل‌توجهی پایین‌تر بود، همراه با دیابت بی‌مزه خفیف و اختلال در ریتم دفع سدیم [41]. با توجه به یکی دیگر از اجزای ساعت اصلی Cry، Doi و همکاران. فاش کرده اند که کمبود همزمان کریل و کرای2 در موش منجر به پرفشاری خون حساس به نمک به دلیل تولید بیش از حد مزمن غیرطبیعی آلدوسترون مینرالوکورتیکوئید توسط غده آدرنال اختلال می شود [47]. ریزآرایه DNA همچنین نشان داد که بیان بیش از حد یک آنزیم خاص Hsd3b6 ممکن است به سنتز آلدوسترون مینرالوکورتیکوئیدی در موش‌های کرای-نول کمک کند، که به این معنی است که دفع سدیم وابسته به ساعت ممکن است نقش مهمی در هموستاز شبانه‌روزی BP داشته باشد [47]. با این حال، ارتباط علی بین دفع سدیم تغییر یافته و تنظیم فشار خون باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد.

شایان ذکر است که علاوه بر مدل‌های دستکاری ژن ساعت هسته، موش TGR(mREN2)27 تراریخته فشار خون بالا، که دارای یک ژن اضافی رنین موش است و نمایه BP شبانه روزی معکوس را نشان می‌دهد، معمولاً برای مطالعات ریتم BP شبانه روزی نیز استفاده شده است. [62-64].

3. اختلال در ریتم شبانه روزی BP و بیماری های قلبی عروقی

ریتم BP یکی از رایج ترین ریتم های شبانه روزی در سیستم قلبی عروقی است [65]. اختلال در ریتم BP نقش مهمی در بسیاری از حوادث نامطلوب قلبی عروقی در نظر گرفته شده است. مشخص شده است که هر 5 درصد کاهش در کاهش فشار خون شبانه ممکن است خطر مرگ قلبی عروقی را تا حدود 20 درصد افزایش دهد [66].

انفارکتوس میوکارد (Ml) یک بیماری حاد قلبی است که می تواند با آریتمی، شوک یا نارسایی قلبی پیچیده شود و تهدید کننده زندگی است. ارتباط جدایی ناپذیری بین ریتم BP و MI وجود دارد. الگوهای شبانه روزی BP غیرطبیعی یا فشار خون مزمن ممکن است منجر به تغییر در همودینامیک قلبی و افزایش بروز MI شود [67]. چندین مطالعه بالینی ثابت کرده اند که بروز Ml ریتمیک است و میزان بروز به طور قابل توجهی افزایش یافته است معمولاً بین ساعت 06:{3}} صبح تا 12:00 بعد از ظهر که به نوعی با افزایش BP صبحگاهی سازگار است. در مورد فشار خون سیستولیک، پایین تر (<100 mm="" hg)="" in="" the="" post-ml="" period="" increases="" the="" risk="" of="" cardiovascular="" events,="" while="" patients="" with="" elevated="" systolic="" bp="" (="">140 میلی متر جیوه) خطر بیشتری برای سکته مغزی و حوادث قلبی عروقی ترکیبی دارند [68]. در مقایسه با BP سیستولیک در حال استراحت، فشار خون سیستولیک پس از ورزش می تواند ارزش پیش بینی بالاتری را برای MI حاد ارائه دهد [69]. از نظر BP دیاستولیک، بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد (AMI) با BP دیاستولیک پایین (<70 mmhg)="" have="" increased="" postoperative="" risks,="" including="" all-cause="" death,="" cardiovascular="" death,="" and="" cardiovascular="" hospitalization.="" moreover,="" wide="" pulse="" pressure="" was="" also="" considered="" a="" predictor="" of="" mi="" [70].="" furthermore,="" several="" core="" clock="" genes="" are="" considered="" important="" components="" in="" regulating="" the="" rhythmic="" pathogenesis="" of="" ml.="" there="" is="" an="" association="" between="" ml="" and="" clock="" and="" arnel(also="" known="" as="" b="" mall)gene="" polymorphisms[71],="" and="" the="" genetic="" variants="" of="" arntl,="" clock,="" and="" per2="" genes="" are="" proved="" to="" be="" related="" to="" circadian="" phenotype(i.e.,="" chronotype="" or="" daytime="" sleepiness)="" in="" patients="" with="">

در شرایط نارسایی قلبی با کسر جهشی حفظ شده، افزایش تنوع فشار خون سیستولیک و دیاستولیک با افزایش عوارض جانبی مرتبط است [73]. همزمان، فشار خون سیستولیک غیرطبیعی و فشار خون دیاستولیک می تواند باعث تغییر در شاخص های قلب شود. با افزایش فشار خون سیستولیک، ضخامت دیواره بطن چپ و شاخص توده بطن چپ نیز با افزایش فشار خون دیاستولیک افزایش می‌یابد. در حالی که شاخص عملکردی عملکرد دیاستولیک بطن چپ با افزایش فشار خون دیاستولیک نسبت معکوس دارد اما با فشار خون سیستولیک ارتباطی ندارد [74]. به طور کلی، یک رابطه U شکل بین BP سیستولیک و نارسایی قلبی وجود دارد، یعنی کاهش یا افزایش فشار سیستولیک منجر به خطر بالاتر مرگ و بستری شدن در بیمارستان نارسایی قلبی می شود [75]. همین پدیده در BP دیاستولیک [76] وجود دارد. بنابراین، هنگام تشخیص MI و حوادث قلبی عروقی مرتبط، لازم است به طور جامع فنوتیپ و ریتم فشار خون در نظر گرفته شود.

با توجه به ارتباط معنی دار بین حوادث حاد قلبی عروقی و ریتم فشار خون، بهبود استراتژی های درمانی با توجه به ویژگی های تغییرات ریتم شبانه روزی ضروری است. علاوه بر بهینه سازی زمان تجویز دارو، گزارش شده است که زمان جراحی قلب و عروق ممکن است بر ترمیم بافت و نتیجه بیماری های قلبی عروقی نیز تأثیر داشته باشد. به عنوان مثال، اگرچه جدیدترین مطالعات نشان داد که تغییرات زمانی در روز جراحی تعویض دریچه آئورت هیچ تاثیر قابل‌توجهی بر نتایج بالینی ندارد و هیچ بیوریتم مرتبط بالینی برای تحمل ایسکمی-پرفیوژن مجدد میوکارد ندارد [7-79]. Montaigne و همکاران گزارش کرده اند که بروز عوارض جانبی عمده قلبی در گروه جراحی بعد از ظهر به طور قابل توجهی کمتر از گروه صبح است [80]. جالبتر اینکه در بیمارانی که تحت عمل جراحی غیر قلبی قرار می گیرند، لاوالاز و همکاران. نشان داد که بروز AMI در طول پیگیری درعوض در جراحی‌های بعد از ظهر افزایش می‌یابد [81]. با این وجود، درک بهتر رابطه بین ساعت شبانه روزی و بیماری های قلبی عروقی ممکن است به ایجاد استراتژی های درمانی هدفمندتر و شخصی برای بیماران کمک کند.

4. اختلال در ریتم شبانه روزی BP و آسیب کلیوی

بیماری مزمن کلیویمدت‌هاست که ارتباط نزدیکی با اختلال خواب و فشار خون بالا دارد و بنابراین به تدریج به یک مشکل بهداشتی جهانی با بار اقتصادی بزرگ تبدیل شده است [82،83]. در انسان، شواهد بالینی انباشته نشان داد که تغییرات فشار خون ضعیف از ثبت‌های 24 ساعته BP با افزایش خطر مرتبط است. آسیب اندام انتهایی و از دست دادن پیشرونده عملکرد کلیه [84,855]. به طور قابل پیش بینی، ثبات تغییرات BP شبانه روزی در مراحل بیماری مزمن کلیوی از بین رفت 3-5[8]. علاوه بر این، در میان بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، پروفایل BP شبانه روزی ارتباط نزدیکی با سطح فعالیت بدنی و شدت آسیب اندام هدف دارد [87]. علاوه بر این، آزمایشات بالینی نشان داد که نمایه BP شبانه روزی با مرگ و میر در میان جانبازان مسن مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرتبط است [88]. در همین حال، کاهش شبانه BP در بیماران مبتلا به گلومرولوپاتی تقریباً کاهش می‌یابد که منجر به افزایش دفع ادراری سدیم و پروتئین در طول فاز غیرفعال می‌شود [89].

تا به امروز، مکانیسم مشخصی بین بیماری مزمن کلیه و اختلال در ریتم BP شبانه روزی توضیح داده نشده است. در مدل‌های جوندگان، مطالعات نشان داده‌اند که پس از درمان با آدنین به مدت 2 تا 4 هفته برای ایجاد بیماری مزمن کلیوی در موش‌ها یا موش‌های صحرایی Sprague-Dawley، حیوانات به طور قابل‌توجهی افزایش فشار خون شریانی و تغییرات روز و شب را مختل می‌کنند [90]. علاوه بر این، SCN موش‌های PER2:LUC مبتلا به بیماری مزمن کلیوی ناشی از آدنین، ریتم‌های دامنه ضعیف‌تری را در ساعت شبانه‌روزی مرکزی آن‌ها نشان می‌دهد که توسط بیولومینسانس اندازه‌گیری می‌شود. در همین حال، ریزنمونه‌های کلیه موش‌های مبتلا به بیماری مزمن کلیوی ریتم‌های PER2:LUC تغییر یافته را با دوره‌های قابل‌توجهی طولانی‌تر در مقایسه با موش‌های کنترل نشان دادند [91]. از سوی دیگر، پس از درمان با آدنین، موش‌های جهش یافته ساعت به طور قابل‌توجهی BP بالاتر و عملکرد کلیوی بدتری نسبت به موش‌های کنترل نشان دادند، که نشان می‌دهد اختلال BP شبانه روزی حساسیت به بیماری مزمن کلیوی را افزایش می‌دهد [91]. با این حال، مطالعه اخیر ما نشان داد که حذف Bmall پس از تولد در موش ها از طریق سرکوب رونویسی Gli2 در برابر فیبروز کلیوی محافظت می کند، که نقش برجسته ای از ژن ساعت هسته Bmall در فیبروز توبولو بینابینی را ارائه می دهد [92]. با این وجود، برای روشن شدن بیشتر رابطه بین اختلال BP شبانه روزی و بیماری های مزمن کلیوی، باید تلاش های بیشتری از دیدگاهی متفاوت صورت گیرد.

5. کرونوتراپی داروهای ضد فشار خون

تغییر نوسان روز و شب در BP با عوارض و مرگ و میر بالای بیماری قلبی عروقی و افزایش پیشرفت آسیب کلیوی مرتبط است. شایان ذکر است، فشار خون بدون فرورفتگی اغلب در پیامدهای بالینی بیماری مزمن کلیوی مشاهده می شود و با افزایش خطر حوادث قلبی عروقی همراه است [93]. در حالی که تغییرات شبانه روزی بیش از حد در BP نیز با افزایش خطر نفروپاتی مرتبط است [94،95] بنابراین، استفاده از داروهای ضد فشار خون، از جمله مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACEI)، مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) و برخی دیگر برای پیشگیری و درمان بسیاری از بیماری های قلبی عروقی و کلیوی اساسی هستند. زمان مصرف منطقی و موثر این داروهای ضد فشار خون نیز در بسیاری از آزمایشات بالینی و مطالعات حیوانی مورد بررسی و گزارش قرار گرفته است.

5.1.ACEI

مطالعات بالینی نشان داد که تجویز تراندولاپریل چربی دوست طولانی‌اثر ACEI قبل از خواب، میانگین ایمن‌تر و مؤثرتر برای کنترل BP صبحگاهی در بیماران مبتلا به فشار خون در مقایسه با گروهی که صبحگاهی مصرف می‌کردند، بود [96]. داروی ترکیبی کاپتوپریل و هیدروکلروتیازید در کاهش BP در شب هنگام مصرف در شب در 13 بیمار مرد مبتلا به فشار خون متوسط ​​به مدت 3 هفته به طور خفیفی مؤثرتر بود [97]. علاوه بر این، تجویز اسپیراپریل قبل از خواب کارآمدتر از تجویز صبحگاهی در کاهش فشار خون خواب بود، که ممکن است با فعال سازی RAAS شبانه مرتبط باشد [98]. علاوه بر این، درمان عصرانه انالاپریل باعث کاهش بیشتر BP در شب و به دنبال آن افزایش آهسته در طول روز در یک طرح متقاطع تصادفی می شود [99]. علاوه بر این، لیزینوپریل در ساعت 10.{10}} بعد از ظهر تجویز شود. نشان داده شده است که بسیار مفیدتر است [100]. با توجه به کویناپریل، تجویز عصرگاهی منجر به یک اثر ضد فشار خون مطلوب تر شد، در حالی که برنامه صبحگاهی کاهش کمتری در BP شبانه را نشان داد [101]. با این حال، نمونه‌هایی از عکس آن نیز وجود دارد، در یک مطالعه متقاطع یک سوکور روی 10 فرد مبتلا به فشار خون، که گزارش شده است که تجویز صبحگاهی بنازپریل نسبت به مصرف عصر، اثر ضد فشار خون پایدارتری دارد [102]. علاوه بر این، اگرچه همودینامیک بعد از مصرف عصرانه داروی رامیپریل بهتر به نظر می رسید، اما اثر کاهش فشار رامیپریل و اواسط آوریل تقریباً مشابه بین مصرف صبح و عصر در یک مطالعه متقاطع شامل بیماران مبتلا به فشار خون بالا ظاهر شد [103،104].

5.2.ARB

ARB ها برای درمان فشار خون بالا محبوب تر می شوند و بسیار موثر و به خوبی تحمل می شوند. تجویز والزارتان در زمان خواب، برخلاف پس از بیدار شدن از خواب، منجر به افزایش بسیار قابل توجهی به میزان 6 درصد در اختلاف فشار خون روز و شب به سمت یک الگوی ضعیف‌تر شد که با کاهش نسبی 73 درصدی تعداد بیماران غیرمبتلا همراه بود. فشار خون پایین [105،106]. علاوه بر این، مشخص شده است که درمان ترکیبی آملودیپین و والزارتان ترجیحاً باید قبل از خواب برای اکثر بیماران کنترل شده با کاهش احتمالی بروز رویدادهای قلبی عروقی اضافی انجام شود [107]. با این حال، در افرادی که نیاز به داروی ترکیبی برای دستیابی به اثر مناسب کاهش فشار خون داشتند، تجویز همزمان آملودیپین و والزارتان به طور موثری فشار خون را برای تمام 24 ساعت مستقل از زمان دوز در مقایسه با هر یک از درمان‌های ارزیابی شده کاهش داد [107]. مطالعات همچنین نشان داد که تلمیزارتان تجویز شده در زمان خواب کاهش فشار خون مرتبط با زمان خواب و تنظیم BP شبانه را در مقایسه با دوز پس از بیدار شدن بهبود می بخشد [108]. اولمزارتان، یکی دیگر از مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین ⅡI نوع 1، همچنین نشان داده شد که احتمالاً با افزایش دفع سدیم در طول روز، کاهش فشار خون را در شب حفظ می‌کند تا بار قلبی-کلیوی را از طریق عادی‌سازی ریتم شبانه‌روزی BP کاهش دهد [{17}}]. با این حال، اگرچه شواهد نشان داده است که تجویز اولمزارتان در زمان خواب به طور قابل توجهی در کاهش فشار خون شبانه مؤثرتر از تجویز صبحگاهی است [112، مشاهدات بحث برانگیز نیز در برخی کارآزمایی ها گزارش شده است [113].

5.3. سایر داروهای ضد فشار خون

چندین کارآزمایی آینده نگر گزارش شده است که اثر محافظتی آسپرین با دوز پایین را در بیماران مبتلا به فشار خون بالا که فقط قبل از خواب تجویز می شود، فراتر از پیشگیری ثانویه از بیماری قلبی عروقی [114-118] نشان می دهد. به همین ترتیب، ما اثر کاهش فشار خون وابسته به زمان موازی را بر روی موش‌های پرفشاری خون تحت درمان با آسپرین با دوز پایین [119] خلاصه کرده‌ایم که می‌تواند رویکرد مفیدی برای حل کنترل فشار خون افراد مبتلا به فشار خون بالا در طول روز ارائه دهد. علاوه بر این، نیفدیپین به عنوان یک عامل ضد فشار خون نیز مشخص شده است. کاهش فشار خون پس از درمان با نیفدیپین با تجویز قبل از خواب به طور قابل توجهی بیشتر از مصرف صبح بود، و همچنین به طور موثری بروز ادم و تعداد کل عوارض جانبی را در مقایسه با مصرف نیفدیپین در هنگام بیداری کاهش داد [120-122].

در مجموع، اگرچه شواهد رو به رشد نشان می دهد که تجویز داروهای ضد فشار خون فعلی قبل از خواب در کاهش فشار خون موثرتر است، اما تناقضات زیادی نیز وجود دارد. در واقع، در جدیدترین کارآزمایی Hygia Chronother-apy، که اثرات درمان کاهش فشار خون قبل از خواب در مقابل بیدار شدن از خواب را بر روی خطر قلبی عروقی در یک گروه بزرگ با 19804 بیمار شرکت‌کننده بررسی کرد، اگرچه نویسندگان ادعا کردند که مصرف روتین بیشتر قبل از خواب بیش از یک داروی کاهنده فشار خون ممکن است منجر به بهبود کنترل فشار خون و کاهش بروز حوادث نامطلوب قلبی عروقی شود [123]، این مطالعه فقط شامل بیماران یک جمعیت بود، کاهش فشار خون نسبتاً کم بود و به نظر می‌رسید هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده مناسبی در این مورد انجام نشده است. این آزمایش بزرگ [124]. علاوه بر این، رحمان و همکاران در کارآزمایی با بیماران مبتلا به بیماری‌های مزمن کلیوی مرتبط با فشار خون بالا. همچنین هیچ تفاوتی بین زمان خواب و درمان ضد فشار خون صبح در کنترل BP مشاهده نشد [125]. این تناقضات ممکن است منعکس کننده تفاوت در انتخاب گروه یا دارو یا تغییرات در روش شناسی نظارت بر BP باشد. با این حال، ممکن است لازم باشد به محدودیت‌های توصیه یک زمان بهینه واحد برای کل جمعیت، بدون نگرانی در مورد تشخیص زمانی و اثرات داروهای ضد فشار خون بر دامنه شبانه روزی و فاز BP توجه شود. برخی، اما نه همه داروهای ضد فشار خون، دامنه شبانه روزی BP را تحت تأثیر قرار می دهند [126]. با این وجود، کاوش عمیق بیشتر برای کرونوتراپی داروهای ضد فشار خون مورد نیاز است. مزیت های کرونوتراپی شخصی که تشخیص کرونو را به حساب می آورد، مستند شده است [127].

6. نتیجه گیری و دیدگاه ها

شواهد رو به رشد نشان می دهد که حفظ ریتم شبانه روزی BP به شدت با هموستاز قلبی و عروقی و کلیوی مرتبط است، بسیاری از داروهای ضد فشار خون کارایی واضح وابسته به زمان شبانه روزی را نشان می دهند و ارزیابی زمانی درمانی از مدیریت فشار خون بالا و بیماری های قلبی عروقی و کلیوی مربوطه انجام شده است. برای بسیاری از مطالعات در نظر گرفته شده است. با این حال، تحقیقات بیشتر در این زمینه هنوز باید بر روی فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک دقیق تجویز وابسته به زمان با استفاده از ترکیبات جدیدی که سیستم زمان‌بندی شبانه‌روزی را تعدیل می‌کنند تا از شروع و پیشرفت فشار خون بالا و بیماری‌های قلبی عروقی و مزمن کلیوی مرتبط با آن جلوگیری کند، تأکید کند. که یک رویکرد ارزشمند و هزینه-منفعت برای کنترل BP و شایستگی بالقوه کرونوتراپی و همچنین حفاظت سیستماتیک اضافه می‌کند.

علاوه بر این، ارتباط مولکولی بین تنظیم BP شبانه روزی و عملکردهای قلبی عروقی و کلیوی هنوز کمتر شناخته شده است. تجزیه و تحلیل RNA-seq نشان داد که قلب و کلیه دو نفر از پنج کاندید برتر هستندکبد، ریه و چربی قهوه ای به دنبال تنظیم واضح شبانه روزی. با این حال، پیچیدگی اجزای سلولی و شبکه مولکولی در قلب و کلیه تا حد زیادی باعث کاوش مکانیسم می شود. مطالعه بیشتر با کاهش بافت یا سلول اختصاصی ژن‌های شبانه روزی در قلب و کلیه ممکن است درک بهتری از رابطه بین ریتم فشار خون و عملکرد قلب و عروق و کلیه فراهم کند و راهی را برای جلوگیری از پیشرفت بیماری‌های قلبی عروقی و کلیوی هموار کند.