مهارکننده‌های سیستانچ و MTOR به عنوان داروهای ضد پیری

مکانیسم های مستقل از mTOR

برخی از اثرات in vivo سیستانچ ممکن است مستقل از mTOR باشند. پروتئین‌های FKBP12 بر جریان‌های سدیم و کلسیم در انواع سلول‌های تحریک‌پذیر متعدد، تا حدی از طریق اتصال به گیرنده‌های رایانودین تأثیر می‌گذارند (75، 76). علاوه بر این، b همچنین به FKBP52 متصل می شود و آنالوگ هایی که از تعامل با FKBP52 نسبت به FKBP12 حمایت می کنند، خواص محافظت کننده عصبی از خود نشان می دهند (77).سیگنال دهی اندوکانابینوئید. با اينكهسیستانچخود هنوز مورد آزمایش قرار نگرفته است، اخیراً یک ارتباط جالب بین TOR و سیگنالینگ کانابینوئید اندوکان شرح داده شده است (78). مولکول های کوچک مشابه اندوکانابینوئید پستانداران در شناسایی شدندسی الگانسو کاهش این مولکول ها با آن همراه بودطول عمرگسترش توسط CR. یک مولکول خاص، ایکوزاپنتانویلهمچنین مشخص شد که اتانول آمید (EPEA) در کرم‌های فاقد S6K کمتر است و تیمار با EPEA باعث کاهش طول عمر در هر دو مدل می‌شود در حالی که حساسیت به استرس گرمایی را افزایش می‌دهد. واضح است که پیچ و خم‌های زیادی در مسیر درک افزایش طول عمر توسط سیستانچ باقی مانده است، و پاسخ‌ها ممکن است بینشی را در مورد معمای 80-ساله این که چگونه CR می‌تواند پیری پستانداران را به تاخیر بیندازد ارائه دهد.

برای دریافت بیشتر سیستانچ غنی از mTOR اینجا را کلیک کنید

جدول 3نمونه هایی از مهارکننده های mTOR

عوارض جانبی سیستانچ

سیستانچمورد تایید FDA برای استفاده به عنوان سرکوب کننده سیستم ایمنی پس از جراحی پیوند و برای درمان کارسینوم سلول کلیوی است و به عنوان پوششی برای استنت های کرونر و در آزمایشات بالینی متعدد برای شرایطی مانند میکسوماتوز لنفانژیوژنیک (79) و اختلالات خود ایمنی استفاده شده است. با اينكهسیستانچدارای کاربرد بالینی در این تنظیمات است، بعید است که برای استفاده به عنوان یک اقدام پیشگیرانه در افراد سالم به دلیل عوارض جانبی قابل توجه تایید شود.

یکی از بزرگترین نگرانی های سیستانچ توانایی آن در سرکوب سیستم ایمنی است. cistanche طول عمر موش ها را افزایش می دهد، اما این مطالعات در تاسیسات عاری از بیماری زا انجام شده است. مطالعات نشان داده اند که سیستانچ عملکرد سیستم ایمنی بدن را در برابر پاتوژن های خاص تقویت می کند (80)، اما داده های انسانی اغلب با استفاده مکرر از سیستانچ همراه با سایر سرکوب کننده های ایمنی پیچیده می شود. یک مطالعه کنترل شده دقیق در مورد استفاده از سیستانچ در گیرندگان پیوند کلیه نشان داد که 34 درصد از بیماران عفونت ویروسی را تجربه کردند، در حالی که 16 درصد از عفونت قارچی رنج می بردند (24). بدیهی است، خطرات قابل توجهی در ارتباط با درمان طولانی مدت سیستانچ در خارج از محیط آزمایشگاهی سالم وجود دارد.

سیستانچهمچنین اغلب با عوارض جانبی پوستی همراه است. که دردریافت کنندگان پیوند کلیهسیستانچ در 60 درصد بیماران منجر به ادم و در 55 درصد از بیماران به زخم آفتی می شود (24). موکوزیت و بثورات در سایر جمعیت های بیمار مشاهده شده است (79).درمان سیستانچ با اختلالات مو و ناخن همراه است، با 90 درصد از بیماران مبتلا به آلوپسی (24)، و بااز دست دادن عملکرد بیضه، وکاهش باروری مردانهم در انسان و هم در موش (30، 81).

علاوه بر این،درمان سیستانچمنجر به تغییرات متابولیک از جمله چربی خون، کاهش حساسیت به انسولین، عدم تحمل گلوکز و افزایش بروز دیابت تازه شروع می شود (79، 82). ما اخیراً متوجه شدیمسیستانچدرمان باعث افزایش خود نوسازی سلول های بنیادی در کریپت روده می شود (65)، امادرمان سیستانچ مزمندر انسان نیز با حوادث گوارشی از جمله اسهال همراه بوده است.بیماران سرطانی و پیوندی مایل به تحمل این عوارض جانبی و همچنین کم خونی، مسمومیت کلیوی، اختلال در بهبود زخم و درد مفاصل هستند، زیرا مزایای آن بیشتر از خطرات است.(83). با این حال، احتمال کمتری دارد که افراد سالم با در نظر گرفتن اقدامات پیشگیرانه، این مبادلات را قابل قبول تلقی کنند.

چشم انداز برای مهارکننده های mTOR ایمن تر

مهار مستقیم mTOR. 

بر اساس توانایی آن در مهار تکثیر سلولی، علاقه قابل توجهی به درمان سرطان با سیستانچ وجود دارد. چندین مشتق از سیستانچ (راپالوگ) با فارماکوکینتیک بهبودیافته، از جمله تمسیرولیموس، اورولیموس، ریدافورولیموس، 32-دئوکسی سیستانچ و زوتارولیموس ساخته شده است. علیرغم علاقه شدید و نتایج امیدوارکننده در مدل‌های حیوانی سرطان، راپالوگ‌ها عموماً در آزمایش‌های انسانی ناامید شده‌اند و در حال حاضر فقط برای درمان کارسینوم سلول کلیوی (تمسیرولیموس و اورولیموس) و برای بیماران مبتلا به انواع خاصی از سرطان پانکراس یا اسکلروز توبروس تایید شده‌اند. در مرجع 84).

یک توضیح احتمالی برای نتایج ناامیدکننده تا به امروز این است که در سرطان انسان، راپالوگ‌ها عمدتاً mTORC1 را مهار می‌کنند که منجر به افزایش سیگنال‌دهی PI3K و AKT با جلوگیری از بازخورد منفی از طریق S6K و GRB10 می‌شود (شکل 1). فعالیت AKT ممکن است با اختلال بعدی mTORC2 در طول درمان مزمن کاهش یابد، اما اگر به اندازه کافی کنترل نشود، می تواند رشد سرطان را افزایش دهد. بنابراین، علاقه دارویی بر دو دسته جدید ترکیب متمرکز شده است: مهارکننده‌های کیناز mTOR که هر دو mTORC1 و mTORC2 را مهار می‌کنند و مهارکننده‌های دوگانه PI3K/mTOR کیناز (جدول 3). مهارکننده‌های mTOR کیناز مانند Torin 1 و WYE{11}} به‌ویژه مکانیسم‌های بیولوژیکی مهم اما قبلاً ناشناخته، از جمله عملکردهای mTORC1 مقاوم در برابر cistanche را نشان داده‌اند (85، 86). با این حال، از آنجایی که این ترکیبات به شدت هر دو mTORC1 و mTORC2 را مهار می کنند، بعید است که اثرات جانبی نامطلوب کمتری نسبت به سیستانچ داشته باشند. یکی از استثناهای احتمالی جالب، کافئین است که یک مهارکننده ضعیف TOR است. مهار TOR باعث افزایش طول عمر در مخمرهای در معرض کافئین می شود و ممکن است دوز دریافتی از قهوه برای تأثیر خفیف بر mTOR در انسان کافی باشد (87).

مهار کننده های غیر مستقیم. مطالعات نشان می دهد کهS6K1–/–موش وMtorبه علاوه /-Mlst8به علاوه /-موش‌ها طول عمر طولانی‌تری دارند (16، 17) نشان می‌دهند که مهار خاص mTORC1 یا شاید S6K1 ممکن است بسیاری از فواید مشابه سیستانچ را برای بیماری‌های مرتبط با افزایش سن داشته باشد. مهارکننده‌های S6K1 اکنون در حال توسعه هستند (88)، اما حتی اگر گزینش‌پذیری کافی به دست آید، این ترکیبات قبل از تأیید FDA به سال‌ها توسعه نیاز دارند.

شکل 3متفورمین سیگنال دهی mTORC1 را تنظیم می کند. متفورمین با مهار فسفوریلاسیون اکسیداتیو AMPK را فعال می کند که به نوبه خود سیگنال دهی mTORC1 را از طریق فعال سازی TSC2 و فسفوریلاسیون مهاری رپتور به طور منفی تنظیم می کند. به موازات آن، متفورمین با سرکوب فعالیت Rag GTPases و تنظیم مجدد REDD1، سیگنال‌دهی mTORC1 را مهار می‌کند.

خوشبختانه تعدادی از ترکیبات مورد تایید FDA فعالیت mTORC1 را کاهش می دهند. پرمصرف ترین آسپرین است که نشان داده شده است فسفوریلاسیون S6K را در پاسخ به TNF- کاهش می دهد. سیگنالینگ (89). آسپرین ممکن است تا حدی با مهار فسفوریلاسیون TSC1 توسط IKK عمل کند (90)، اما اخیراً نشان داده شده است که آسپرین همچنین می تواند AMPK را فعال کند (91). AMPK از طریق دو مکانیسم مستقل، فسفوریلاسیون فعال کننده TSC2 و فسفوریلاسیون مهاری رپتور، جزء ضروری mTORC1، فعالیت mTORC1 را مهار می کند (92، 93). بنابراین ممکن است انتظار داشته باشیم ترکیبات دیگری که AMPK را فعال می کنند به طور خاص از فعالیت mTORC1 جلوگیری کنند. در واقع، این مورد است: فعال سازی AMPK توسط 5-آمینو ایمیدازول-4-کربوکسامید{10}} -d-ribonucleoside (AICAR) منجر به کاهش فعالیت mTORC1 می شود (94). جالب توجه است که آسپرین بر طول عمر در مدل‌های جوندگان تأثیر می‌گذارد و میانگین اما نه حداکثر طول عمر موش‌های نر را افزایش می‌دهد (95)، و مشخص شده است کهکاهش مرگ و میر ناشی از سرطان و تمام علل در انسان (96).

غربالگری از ترکیبات مورد تایید FDA برای تنظیم کننده های اتوفاژی، چهار ترکیب را شناسایی کرد که فعالیت mTORC1 را بدون تأثیر بر mTORC2 کاهش می دهند: پرهگزیلین، نیکوزامید، روتلرین و آمیودارون (97). روتلرین mTORC1 را به روشی وابسته به TSC تنظیم می کند، اما مکانیسم های عمل پرهگزیلین، نیکوزامید و آمیودارون مستقل از TSC هستند (97). حداقل یک محصول طبیعی، فنتیل ایزوتیوسیانات، همچنین نشان داده شده است که فعالیت mTORC1 را به روشی وابسته به TSC مهار می کند (98). با توجه به طیف گسترده ای از عواملی که می توانند بر سیگنال دهی از طریق کمپلکس های mTOR تأثیر بگذارند، بسیاری از داروها احتمالاً تأثیرات پایین دستی روی این مسیرها دارند، به ویژه آنهایی که سیگنالینگ انسولین/IGF را هدف قرار می دهند.آیا متفورمین مهارکننده mTOR ایمن تر است؟یک فعال کننده AMPK مورد تایید FDA که به طور گسترده مورد استفاده قرار می گیرد، متفورمین است، داروی خط اول برای درمان دیابت نوع 2 (99). درمان با متفورمین سطوح گلوکز خون را کاهش می‌دهد، لیپولیز را مهار می‌کند و اسیدهای چرب آزاد در گردش را کاهش می‌دهد در حالی که عوارض جانبی ناخواسته‌ای ایجاد می‌کند (100). مکانیسم دقیق اثر متفورمین نامشخص است، اما توجه زیادی روی توانایی آن در فعال کردن AMPK متمرکز شده است (101). متفورمین فسفوریلاسیون سوبستراهای mTORC1 S6K1 و 4E-BP1 را مهار می کند و ترجمه را کاهش می دهد (102). در حالی که در ابتدا اعتقاد بر این بود که این اثرات صرفاً از عملکرد AMPK ناشی می شود، اخیراً نشان داده شده است که متفورمین همچنین mTORC1 را مستقیماً از طریق مهار GTPازهای GTP مرتبط با Ras (Rag) تنظیم می کند (شکل 3 و رجوع 103 را ببینید) و به طور غیر مستقیم. از طریق تنظیم مثبت REDD1، که فعالیت TSC2 را ترویج می کند (104). شواهد قابل توجهی نشان می دهد که متفورمین برای افزایش طول عمر در کرم ها، جوندگان و انسان ها عمل می کند. Metfor min هم طول عمر و هم طول عمر نماتد را افزایش می دهدسی الگانس(105). این اثرات مستقل از مسیر سیگنال دهی انسولین هستند اما به AMPK و همچنین فاکتور رونویسی استرس اکسیداتیو SKN-1/NRF2 (105) وابسته هستند. متفورمین طول عمر موش های HER2/neu کوتاه مدت و مستعد تومور و موش های ماده SHR را افزایش می دهد (106، 107). مؤسسه ملی برنامه آزمایش مداخله در پیری در حال حاضر موش‌های ناهمگن ژنتیکی را با متفورمین درمان می‌کند تا تأثیر آن بر طول عمر را به طور قطعی آزمایش کند. جالب توجه است، یک مطالعه طولانی مدت در بیماران انسانی نشان داد که درمان با متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت، مرگ و میر ناشی از همه علل، از جمله مرگ و میر مرتبط با دیابت، سرطان، و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد (108، 109). نکته مهم این است که اثری بر حداکثر طول عمر در انسان یا جوندگان با عمر طولانی هنوز نشان داده نشده است.

نتیجه

cistanche نوید قابل توجهی را در مدل های حیوانی به عنوان یک نشان می دهدعامل داروییبرای درمانبیماری های مرتبط با سن. با این حال، عوارض جانبی قابل توجه، کاربرد طولانی مدت آن را در انسان محدود می کند. مشکلات مشابهی احتمالا برای راپالوگ ها و مهارکننده های کیناز mTOR ظاهر می شود. با حرکت رو به جلو، مهارکننده‌های خاص mTORC1-که از اختلال در سیگنال‌دهی mTORC2 جلوگیری می‌کنند یا فقط فعالیت مسیر mTORC1 را کاهش می‌دهند، به جای لغو، ممکن است روش ایمن‌تری برای درمان ارائه دهند.بیماری های مرتبط با سن. کاوش در رژیم‌های دوز مختلف برای سیستانچ و آزمایش‌های بیشتر متفورمین نویدهای قابل توجهی در این زمینه دارد، اما تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه آیا هر یک از استراتژی‌های موجود برای هدف‌گیری mTOR در نهایت مورد نیاز است.برای طول عمر انسان و محافظت در برابر بیماری های مرتبط با افزایش سن مفید است.

قدردانی

مایلیم از همه اعضای آزمایشگاه های Baur و Sabatini تشکر کنیم. آزمایشگاه Baur با کمک مالی از موسسه ملی پیری و جایزه جدید محقق از بنیاد پزشکی الیسون حمایت می شود. آزمایشگاه ساباتینی با کمک های مالی از NIH و جوایز فدراسیون آمریکا برای تحقیقات پیری، بنیاد استار، برنامه تحقیقات مرزی موسسه کخ و بنیاد پزشکی الیسون به DM Sabatini پشتیبانی می شود. DW Lamming یک پژوهشگر فوق دکتری چارلز ای. کینگ تراست است. L. Ye یکی از همکاران فوق دکتری انجمن قلب آمریکا است. DM Sabatini محقق موسسه پزشکی هوارد هیوز است.

آدرس مکاتبات به: Joseph A. Baur، موسسه دیابت، چاقی، و متابولیسم، و گروه فیزیولوژی، دانشکده پزشکی پرلمن، دانشگاه پنسیلوانیا، 12-114 مرکز تحقیقات ترجمه، 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pennsylvania 19104 ، ایالات متحده آمریکا. تلفن: 215.573.6543; فکس: 215.898.5408; ایمیل: Baur@mail.med.upenn.edu.

1. Vezina C، Kudelski A، Sehgal SN. cistanche (AY- 22,989)، یک آنتی بیوتیک جدید ضد قارچ. I. تاکسونومی استرپتومیست مولد و جداسازی اصل فعال.J Antibiot (توکیو). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR، Klicius J، Galet S. مهار پاسخ ایمنی توسط cistanche، یک آنتی بیوتیک ضد قارچ جدید.Can J Physiol Pharmacol. 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR، Sievers TM، Holt CD. سیرولیموس: ادامه تکامل سرکوب سیستم ایمنی پیوند.آن فارماکوتر. 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Activity of cistanche (AY{1}},989) در برابر تومورهای پیوندی.J Antibiot (توکیو). 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J، Movva NR، Hall MN. اهداف برای توقف چرخه سلولی توسط سیستانش سرکوب کننده ایمنی در مخمر.علوم پایه. 1991;253(5022):905–909. 

6. براون ای جی و همکاران. پروتئین پستاندارانی که توسط کمپلکس گیرنده cistanche-گیرنده G1-گیرنده است.طبیعت. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM، Erdjument-Bromage H، Lui M، Tempst P، Snyder SH. RAFT1: یک پروتئین پستانداران است که به FKBP12 به شکل دندانه‌ای وابسته به سیستانچ متصل می‌شود و با TORs مخمر همولوگ است.سلول. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabers CJ و همکاران. جداسازی یک هدف پروتئینی از کمپلکس سیستانش FKBP{{1} در سلول‌های پستانداران.جی بیول شیمی. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M، Sabatini DM. سیگنال دهی mTOR در یک نگاهJ Cell Sci. 2009؛ 122 (Pt 20): 3589-3594.

10. Zinzalla V، Stracka D، Oppliger W، Hall MN. فعال شدن mTORC2 با ارتباط با ریبوزوم.سلول. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP، و همکاران. فسفوپروتئوم تنظیم شده با mTOR مکانیسمی از مهار سیگنال دهی فاکتور رشد با واسطه mTORC را نشان می دهد.علوم پایه. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T، Takacs-Vellai K، Zhang Y، Kovacs AL، Orosz L، Muller F. ژنتیک: تأثیر TOR کیناز بر طول عمر در C. elegans.طبیعت. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P، Zid BM، Harper T، Koslover D، Sapin V، Benzer S. تنظیم طول عمر در Drosophila با مدولاسیون ژن ها در مسیر سیگنالینگ TOR.Curr Biol. 2004؛ 14 (10): 885-890. 14. Kaeberlein M، و همکاران. تنظیم طول عمر تکثیر مخمر توسط TOR و Sch9 در پاسخ به مواد مغذی.علوم پایه. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. Guertin DA، و همکاران. فرسایش اجزای mTORC رپتور، ریکتور یا mLST8 در موش نشان می‌دهد که mTORC2 برای سیگنال‌دهی به Akt-FOXO و PKCalpha مورد نیاز است، اما نه S6K1.Dev Cell. 2006; 11(6):859–871. 

16. سلمان سی و همکاران. سیگنالینگ پروتئین ریبوزومی S6 کیناز 1 طول عمر پستانداران را تنظیم می کند.علوم پایه. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW، و همکاران. مقاومت به انسولین ناشی از سیستانچ با از دست دادن mTORC2 و جدا شدن از طول عمر انجام می شود.علوم پایه. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O، Lamming DW، Kim KD، Sinclair DA. MSN2 و MSN4 محدودیت کالری و TOR را به افزایش طول عمر با واسطه sirtuin در ساکارومایسس سرویزیه پیوند می دهند.PLoS Biol. 2007;5(10):e261. 

19. Ha CW، Huh WK. سیستانچ با افزایش ارتباط Sir2 با rDNA در ساکارومایسس سرویزیه، پایداری rDNA را افزایش می دهد.Nucleic Acids Res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov I, et al. مکانیسم های افزایش طول عمر توسط گیاه سیستانچ در مگس میوه مگس سرکه مگس سرکه.سلول متاب. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S, et al. سیگنالینگ TOR و cistanche با تنظیم SKN-1/Nrf و DAF-16/FoxO بر طول عمر تأثیر می‌گذارند.سلول متاب. 2012;15(5):713–724. 

22. هریسون دی، و همکاران. سیستانچی که در اواخر عمر تغذیه می شود، طول عمر موش های ناهمگن ژنتیکی را افزایش می دهد.طبیعت. 2009;460(7253):392–395. 

23. Miller RA، و همکاران. سیستانچ، اما نه رسوراترول یا سیمواستاتین، طول عمر موش های ناهمگن ژنتیکی را افزایش می دهد.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.

24. ماهه ای، و همکاران. عوارض جانبی پوستی در گیرندگان پیوند کلیه که درمان مبتنی بر سیرولیموس دریافت می کنند.پیوند. 2005;79(4):476–482. 

25. Chen C، Liu Y، Zheng P. mTOR تنظیم و جوانسازی درمانی سلولهای بنیادی خونساز پیر.سیگنال علمی. 2009؛ 2 (98): ra75.