گفتگوی متقابل بین مسیرهای مختلف ترمیم DNA به بیماری های عصبی کمک می کند قسمت 1

خلاصه ساده:

قرار گرفتن مداوم در معرض عوامل درون زا و محیطی باعث ایجاد استرس اکسیداتیو و آسیب DNA می شود. اختلالات مغزی نادر ناشی از نقص در ترمیم DNA و سیگنال‌دهی به DNA (DDR) نشان می‌دهد که شکست در پردازش آسیب DNA ممکن است منجر به تخریب عصبی شود.

رابطه بین آسیب DNA و حافظه موضوعی است که توجه بسیاری از محققان را به خود جلب کرده است. با افزایش طول عمر انسان و تغییر محیط زندگی، تأثیر آسیب DNA در حال افزایش است. با این حال، ما می توانیم با بررسی رابطه بین آسیب DNA و حافظه، شکل گیری و حفظ حافظه انسان را بهتر درک کنیم و در نتیجه کیفیت زندگی خود را بهبود دهیم.

طبق تحقیقات، بروز آسیب DNA به عواملی مانند افزایش سن، اشعه ماوراء بنفش و قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی مرتبط است. این عوامل می توانند باعث ایجاد تغییراتی در بازهای موجود در DNA شوند و در نتیجه بر بیان ژن و سنتز پروتئین تأثیر بگذارند و در نتیجه بر عملکرد طبیعی بدن تأثیر بگذارند. در این حوزه تحقیقاتی، دانشمندان دریافته اند که آسیب DNA می تواند بر حافظه انسان تأثیر بگذارد. تحقیقات تجربی اولیه رابطه بین آسیب DNA و حافظه انسان را تایید کرده است. تحقیقات بیشتر نشان داده است که بدن ما می تواند خود را ترمیم کند، یعنی ترمیم DNA. اگر DNA آسیب ببیند، بدن به طور خودکار بیان ژن ها را برای ترمیم آن و جلوگیری از از دست دادن حافظه تنظیم می کند. این یافته نشان می دهد که توانایی خود ترمیم بدن نیز تأثیر قابل توجهی بر حافظه ما دارد.

علاوه بر این، عواملی مانند رژیم غذایی سالم، ورزش متوسط ​​و آرامش نیز می توانند به کاهش بروز آسیب DNA کمک کنند. بنابراین، می‌توانیم با انجام برخی تنظیمات سبک زندگی، تأثیر آسیب DNA بر حافظه را کاهش دهیم. حفظ عادات خوب زندگی می تواند به توانایی خود ترمیم بدن کمک کند و از از دست دادن حافظه جلوگیری کند.

به طور خلاصه، در واقع یک رابطه بین آسیب DNA و حافظه انسان وجود دارد، اما در زندگی مدرن، ممکن است نتوانیم به طور کامل از آسیب DNA جلوگیری کنیم. بنابراین، ما باید یک نگرش مثبت داشته باشیم و اقداماتی را برای کاهش تأثیر آسیب DNA انجام دهیم. فقط از این طریق می توانیم از حافظه خود بهتر محافظت کنیم و از زندگی شادتر و سالم تری لذت ببریم. مشاهده می شود که ما باید حافظه خود را تقویت کنیم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک داروی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیار است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانچ از ترکیبات فعال مختلف موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره که می توانند سلامت مغز را از طرق مختلف ارتقا دهند.

روی روش های بهبود حافظه کوتاه مدت بدانید

در این بررسی، مکانیسم‌هایی را ارائه می‌کنیم که DDR را با تخریب عصبی در این اختلالات مرتبط می‌کند و ارتباط آن‌ها را برای بیماری‌های عصبی مرتبط با سن (NDDs) مورد بحث قرار می‌دهد.

علاوه بر این، بینش اخیر در مورد تداخل بین DDR و سایر فرآیندهای سلولی که در طول NDD ها مختل می شوند را برجسته می کنیم.

چکیده:

یکپارچگی ژنومی توسط ترمیم DNA و پاسخ آسیب DNA (DDR) حفظ می شود. نقص در ژن های خاص ترمیم DNA منجر به بسیاری از بیماری های پیش رونده عصبی (NDDs) مانند آتاکسی حرکتی چشم، بیماری هانتینگتون (HD) و آتاکسی های نخاعی مغز می شود. SCA).

اختلال در تنظیم یا اختلال عملکرد DDR همچنین برای کمک به NDD های رایج تر، مانند بیماری پارکینسون (PD)، بیماری آلزایمر (AD) و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) پیشنهاد شده است.

در اینجا، ما مکانیسم‌هایی را ارائه می‌کنیم که DDR را با تخریب عصبی در NDD‌های نادر ناشی از نقص در DDR مرتبط می‌کند و در مورد ارتباط با بیماری‌های عصبی مرتبط با سن بیشتر بحث می‌کنیم.

علاوه بر این، بینش اخیر در مورد تداخل بین DDR و سایر فرآیندهای سلولی که در طول NDD ها مختل می شوند را برجسته می کنیم.

ما نقاط قوت و محدودیت‌های سیستم‌های مدل ایجاد شده را برای مدل‌سازی NDD‌های انسانی، از مدل‌های C. elegans و موس تا مدل‌های سه بعدی مبتنی بر سلول‌های بنیادی پیشرفته، مقایسه می‌کنیم.

واژه‌های کلیدی: تخریب عصبی. پاسخ آسیب DNA؛ استرس اکسیداتیو؛ PARP; ALS; آلزایمر؛ پارکینسون؛ cGAS-STING; التهاب عصبی

1. مقدمه

واحد اصلی بدن ما، سلول، دائماً به اشکال مختلف با استرس مواجه می شود. اگرچه مغز به طور کلی در برابر بسیاری از عوامل محیطی محافظت می شود، برخی از شرایط استرس خارجی و درون زا به ماده ژنتیکی (DNA) آسیب می رسانند.

عوامل مخرب DNA درون زا محصولات جانبی متابولیسم سلولی طبیعی هستند. در نتیجه سرعت بالای مصرف اکسیژن و فعالیت متابولیک، سلول‌های مغز بار بالایی از گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) را تحمل می‌کنند که با اکسید کردن پایه‌ها و ستون فقرات به DNA حمله می‌کنند.

با داشتن کمترین پتانسیل اکسیداسیون، گوانین پایه DNA بسیار حساس به اکسیداسیون است [1]. بنابراین، محصول اصلی و بهترین مطالعه شده اکسیداسیون DNA 8-oxo-7،8-dihydro20-deoxyguanosine (8-oxoG) در میان متداول‌ترین محصولات است. از نشانگرهای زیستی برای استرس اکسیداتیو [2] استفاده کرد.

دآمیناسیون هیدرولیتیک منبع دیگری از آسیب DNA تحت شرایط فیزیولوژیکی است که منجر به از بین رفتن بازهای DNA و تغییرات پایه می شود [3،4]. علاوه بر این، بسیاری از عوامل محیطی مرتبط با سمیت عصبی و ایجاد بیماری های عصبی (NDDs) [5]، مانند فلزات سنگین (Pb، Cd، As، Hg، Cu، Zn و Fe) و آفت کش ها ({3}}متیل-4-فنیل{5}}، 2،3،6-تتراهیدروپیریدین ( MPTP)، پاراکوات، دیلدرین، روتنون)، از طریق تشکیل ROS باعث آسیب DNA می شوند. به عنوان مثال، روتنون و MPTP، زنجیره انتقال الکترون میتوکندری را با مهار مجتمع میتوکندری I از هم جدا می کنند [6].

دو استراتژی اصلی برای محافظت از DNA وجود دارد: دفاع آنتی اکسیدانی و ترمیم DNA. شواهد زیادی وجود دارد که اولی برای سلامت عصبی بسیار مهم است، و چندین آزمایش بالینی با هدف تقویت یا تحریک ظرفیت آنتی اکسیدانی انجام شده است.

افزایش سن یکی از عوامل خطر اصلی برای اکثر بیماری های عصبی، از جمله بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) است [7،8]. علائم بارز پیری عبارتند از بی ثباتی ژنومی، ساییدگی تلومر، تغییرات اپی ژنتیکی، از دست دادن پروتئوستاز، عدم تنظیم حس مواد مغذی، اختلال عملکرد میتوکندری، پیری سلولی، فرسودگی سلول های بنیادی، و تغییر ارتباطات بین سلولی [9].

بیشتر این فرآیندهای بیولوژیکی ممکن است به طور مستقیم یا غیرمستقیم به NDD ها کمک کنند. به عنوان مثال، آسیب تدریجی به DNA هسته ای و DNA میتوکندری (mtDNA) با پیری مرتبط است. DNA هسته ای آسیب دیده همچنین می تواند منجر به فعال شدن هسته به سیگنالینگ میتوکندری (NM) شود. سیگنال دهی NM همچنین با استرس اکسیداتیو (از طریق تولید و انباشت ROS) همراه است که در نهایت ممکن است به NDD کمک کند [10].

اگرچه اعتقاد بر این است که آسیب اکسیداتیو DNA باعث افزایش روند پیری می شود و به پاتوژنز چندین NDD کمک می کند [11]، عملکرد محافظت عصبی ترمیم DNA کمتر مشخص است. اثبات این مفهوم که تعمیر DNA برای سلامت مغز مهم است، با وجود چندین NDD نادر ناشی از نقص در ترمیم DNA یا سیگنال‌دهی آسیب DNA (DDR) ایجاد می‌شود، به عنوان مثال، آپراکسی حرکتی چشم، بیماری هانتینگتون (HD) و برخی آتاکسی‌های مخچه و نخاعی. SCA) [12].

به طور کلی، سیگنالینگ DDR در پاسخ به آسیب DNA فعال می شود. آنزیم‌های مرکزی هماهنگ‌کننده سیگنال‌دهی DDR پایین‌دست شامل آتاکسی تلانژکتازی جهش‌یافته (ATM)، آتاکسی تلانژکتازی جهش‌یافته و مرتبط با راد3- (ATR) و پروتئین کیناز وابسته به DNA (DNA-PK).

DDR بسیار پیچیده و به هم پیوسته است و مسیرهای دقیق فعال شده به نوع آسیب DNA، نوع سلول و مرحله چرخه سلولی بستگی دارد. به طور کلی، هدف DDR سه مورد است: (1) شناسایی و ترمیم آسیب DNA، (ب) هماهنگ کردن پاسخ سلول ها به آسیب DNA از طریق فعال کردن یک آبشار پیچیده سلولی، و (iii) القای توقف چرخه سلولی یا آپوپتوز در صورت وجود مورد نیاز است (به بررسی های اخیر [13] اشاره می کنیم).

این هماهنگ‌سازی توسط یک حسگر آسیب DNA به دست می‌آید، که پس از فعال‌سازی، یک آبشار انتقال سیگنال با اهداف مستقیم ایجاد می‌کند که چندین مؤلفه از پاسخ سلولی به آسیب DNA را افزایش می‌دهد، به‌عنوان مثال، ATM فسفریلات هیستون نوع H2A.X (gH2AX) که برای سیم‌کشی مجدد رونویسی و رونویسی مهم است. استخدام پروتئین های ترمیم کننده توکروماتین

از بین بسیاری از اهداف ATM، p53 یک تنظیم کننده اصلی چرخه سلولی است، که وقتی فسفریله می شود، منجر به توقف G1 [14] و فعال سازی رونویسی پروتئین های پرو آپوپتوتیک می شود [15].

در اینجا، ما یک نمای کلی از مجموعه مسیرهای ترمیم DNA دخیل در NDD ها ارائه می دهیم. ما همچنین در مورد تداخل بین مسیرهای مختلف ترمیم DNA و نقش آنها در سایر فرآیندهای سلولی که بر پیشرفت برخی از NDD های رایج تأثیر می گذارد، بحث خواهیم کرد.

در نهایت، ما سیستم‌های مدلی را مورد بحث قرار می‌دهیم که می‌توانند ما را به درک نقش مکانیکی و پتانسیل درمانی احتمالی ترمیم DNA در NDD‌های مرتبط با سن نزدیک‌تر کنند.

2. پاسخ به آسیب DNA و مکانیسم های ترمیم

سلول های پستانداران به یک برنامه DDR بسیار پیچیده مجهز هستند که پاسخ سلولی به آسیب DNA را هماهنگ می کند [16]. شش مکانیسم اصلی تعمیر DNA جزء DDR هستند (شکل 1).

از این میان، برگشت مستقیم (DR)، ترمیم برش نوکلئوتیدی (NER)، ترمیم برداشتن پایه (BER) و تعمیر عدم تطابق (MMR) پایه های آسیب دیده و نامتناسب را حذف می کنند. مسیرهای ترمیم شکست دو رشته ای (DSBR) شامل اتصال انتهایی غیر همولوگ (NHEJ) و نوترکیبی همولوگ (HR) است [17].

NER یکی از همه کاره ترین مسیرهای ترمیم DNA است و می تواند انواع ضایعات مانند ترکیبات افزایشی DNA حجیم که در اثر قرار گرفتن در معرض عوامل ژنوتوکسیک محیطی ایجاد می شوند را کنترل کند [18]. BER اساساً بازهای DNA آسیب دیده را که اعوجاج ساختاری عمده ای در DNA ایجاد نمی کنند اصلاح می کند [19]. پروتئین های BER همچنین برای ترمیم شکستگی های تک رشته ای (SSBs) مهم هستند.

MMR حلقه‌های کوچک درج/حذف یا نوکلئوتیدهای نادرست را تصحیح می‌کند [20]. BER به عنوان مکانیزم اولیه برای مقابله با آسیب DNA میتوکندری در نظر گرفته می شود [21].

مسیرهای متعارف NER، MMR و DSBR در میتوکندری عمل نمی‌کنند، زیرا بسیاری از آنزیم‌های کلیدی در میتوکندری موضعی نیستند. با این حال، پروتئین‌های منفرد در میتوکندری یافت می‌شوند، مانند پروتئین‌های NER با سندرم Cockayne گروه B (CSB) و Xeroderma Pigmentosum Group D Protein (XPD) [22،23].

هنوز باید نشان داده شود که آیا مسیرهای ترمیم DNA به غیر از عملکرد BER در میتوکندری، یا استراتژی‌های دیگر برای اطمینان از حفظ DNA میتوکندریایی استفاده می‌شوند [24]. HR شکستگی های دو رشته ای (DSBs) و پیوندهای متقاطع DNA بین رشته ای را ترمیم می کند. از آنجایی که HR به یک کروماتید خواهر به عنوان الگویی برای ترمیم نیاز دارد، به فازهای S و G2 چرخه سلولی محدود می شود و بنابراین یک "مسیر وفادار تعمیر DNA" در نظر گرفته می شود.

در مقابل، NHEJ نیازی به همسانی ندارد و می‌تواند مستقیماً شکستگی‌های انتهایی را ببندد. بنابراین، NHEJ در طول چرخه سلولی فعال است [25،26]. از آنجایی که NHEJ از یک الگو برای تعمیر استفاده نمی کند و ممکن است شامل برش انتهایی برای آماده کردن انتها برای سقوط [27] باشد، این خطر وجود دارد که جهش ها معرفی شوند. بنابراین NHEJ به عنوان "خطا مستعد" نامیده می شود [28].

مشابه DNA هسته ای، DNA میتوکندری نیز در معرض عوامل درون زا و برون زا قرار می گیرد. علاوه بر ترمیم DNA، DDR شامل فعال شدن مسیرهای سیگنالی است که پاسخ های سلولی به آسیب DNA را هماهنگ می کند (برای بررسی اخیر به [29] یا [30] مراجعه کنید). . ATM، ATR و DNA-PK مسیرهای سیگنال دهی پایین دستی DDR را با فسفریله کردن صدها آنزیم هماهنگ می کنند [13].

هر دو زیر واحد کاتالیزوری ATM و DNA-PK (DNA-PKcs) در پاسخ به شکستگی های دو رشته ای DNA (DSB) [13] از طریق مجتمع های حسگر آسیب DNA مختلف فعال می شوند.

پس از فعال‌سازی توسط کمپلکس MRE{0}}RAD50-NBS1 (MRN)، ATM چندین پروتئین DDR پایین‌دست را فسفریله می‌کند، همانطور که در بالا توضیح داده شد [31-35]. با این حال، ATM همچنین چندین پروتئین را فعال می کند که در مسیرهای سلولی دیگر عمل می کنند. به عنوان مثال، ATM همچنین تنظیم کننده میتوفاژی، پاسخ های استرس اکسیداتیو و سیگنال دهی انسولین است [36،37]. DNA-PKcs توسط کمپلکس Ku70/Ku{9}}DNA فعال می‌شود و برای NHEJ مورد نیاز است [13،38].

از طریق مشارکت خود در NHEJ، DNA-PKcs در تمایز لنفوسیتی و عصبی نقش دارد و همچنین در ترمیم DNA پس از ادغام در مورد عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV{3}}) عمل می‌کند [38-40] .

در طی رشد لنفوسیتی، DSBها در جایگاه‌های گیرنده سلول‌های T و ایمونوگلوبولین تولید می‌شوند تا با V(D)J و نوترکیبی سوئیچ کلاس، تنوع گیرنده ایمنی ایجاد شود. DNA-PK mediatedNHEJ برای ترمیم این DSBها برای پیوستن به واسطه های نوترکیبی V(D)J مورد نیاز است [39].

فاکتورهای NHEJ (از جمله DNA-PK) نیز نقش مهمی در ترمیم DSB هایی دارند که در تمایز سلول های پیش ساز عصبی ایجاد می شوند. جهش های خاص در DNA-PKcs بر ترمیم NHEJ تأثیر می گذارد و بنابراین می تواند منجر به نقایص عصبی عمیق شود [40،41].

ATR ارتباط نزدیکی با ATM و DNA-PKcs دارد [13]. ATR توسط امتداد طولانی DNA تک رشته ای پوشش داده شده توسط Replication Protein A (RPA) و بسیاری از انواع استرس ژنومی، از جمله چنگال تکرار نصب شده و رونویسی فعال می شود.

بنابراین، علاوه بر نقش خود در فعال کردن نقاط بازرسی آسیب DNA، ATR در همانندسازی بدون مزاحمت DNA نیز عمل می کند [42].

3. NDD های مربوط به مکانیسم های تعمیر DNA معیوب

نقص در پروتئین های ترمیم DNA باعث ایجاد چندین بیماری نادر با تخریب عصبی به عنوان بخشی از فنوتیپ بالینی می شود. این اختلالات نادر این مفهوم کلی را ایجاد می کنند که تخریب عصبی ممکن است در نتیجه نقص در ترمیم DNA ایجاد شود. به عنوان مثال، جهش در APTX، PNKP، یا XRCC1 (همه ژن های ترمیم شکست تک رشته ای (SSBR)) با آپراکسی حرکتی چشمی [12] مرتبط هستند، در حالی که نقص در TDP1 (یک ژن SSBR) می تواند منجر به SCA با نوروپاتی آکسونال شود [44].

به طور مشابه، جهش در ژن‌های DSBR MRE11 و پروتئین‌های اصلی حسگر آسیب DNA، ATM و ATR، می‌تواند منجر به آتاکسی مخچه شود [13،45]. علاوه بر این، ترمیم DNA در تنظیم طول تکرارهای CAG در اختلالات تکرار برخی از تری نوکلئوتیدها نقش دارد. HD و SCAهای خاص [46].

مطالعات ارتباط گسترده ژنوم (GWAS) در 4000 بیمار HD، انواع مختلفی را در ژن های DDR، به ویژه در ژن های MMR نشان داده است [47]. هنوز چیزهای زیادی در مورد مکانیسم‌های درگیر باید توضیح داده شود، اما پروتئین‌های MMR و BER پیشنهاد شده‌اند که واسطه‌ای DNA باریک شده را تولید کنند که به عنوان الگویی برای گسترش عمل می‌کند [48،49].

این توسط توسعه CAGrepeat که در مدل‌های ماوس HD دارای نقص MMR (مانند Msh2، Msh3، Mlh1 یا Mlh3knockout) یا دارای نقص BER (مانند Ogg1 یا Neil1 ناک اوت) لغو شده است، پشتیبانی می‌شود.

تضعیف گسترش تکرار سوماتیک یا ژرمین با بهبود فنوتیپ های HD مانند در برخی موارد همراه بود [50]، که بیشتر از نقش مستقیم آنزیم های ترمیم DNA در تنظیم پایداری تکرار CAG پشتیبانی می کند، در مقابل، پیشنهاد شده است که CAG- پروتئین‌های حاوی تکرار، که در آن‌ها گسترش مکرر باعث اختلالات عصبی می‌شود، در ترمیم DNA عمل می‌کنند: نمونه‌ها شامل پروتئین هانتینگتین (HTT)، محصول ژن هانتینگتین جهش‌یافته در HD است که توسط AT به محل‌های آسیب DNA جذب می‌شود [51] به طور مشابه، ATXN3 که باعث آتاکسی نخاعی مغزی 3 (SCA3) می شود، با RAD2ЗA/B که بازیگران مهم NER هستند تعامل دارد [51].

همچنین مشخص شده است که جهش یافته ATXN3 PNKP را در خارج از هسته جدا می کند و در نتیجه توانایی آن را برای مشارکت در ترمیم DNA مختل می کند [52]. اخیراً، پیوند غیرمستقیم دیگری بین ترمیم DNA و NDD ها در بیماری اسپینال موتور آتروفی (SMA) نشان داده شده است که به دلیل حذف یا جهش در بقای ژن نورون حرکتی 1 ($MN1) ایجاد می شود [53].

این بیماری در اوایل دوران کودکی رخ می دهد و باعث انحطاط نورون حرکتی می شود که منجر به آتروفی عضلانی، فلج نامتقارن اندام و مرگ می شود [53] در فیبروبلاست های اولیه بیماران SMA و نورون های SMA بدون تقسیم، سطح پایین منجر به کمبود DNA-PKes می شود که NHE را مختل می کند. ] و باعث تجمع حلقه های R، آسیب DNA و تخریب عصبی می شود [54].

برعکس، افزایش بیان ژن بقای نورون حرکتی 2 (SMN2، نسخه دوم SMN1) [54،55] و بیان نابجا SMN1 باعث کاهش حلقه های R، بازیابی سطوح DNA-PKcs و افزایش ترمیم DNA با واسطه NHE با کاهش دژنراسیون عصبی می شود. 54،55].

این گزارش ها و گزارش های مشابه نشان می دهد که مسیرهای ترمیم DNA ممکن است به طور مستقیم یا غیرمستقیم به NDD ها کمک کنند.

نقش مسبب احتمالی آسیب DNA و ترمیم DNA در پاتوژنز NDD های شایع تر و دیررس کمتر مشخص شده است، اگرچه نقایص به عنوان مقصر احتمالی بیماری هایی مانند AD، PD، و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) ظاهر می شوند (شکل) 2).

شکل 2. پروتئین های رایج پاسخ آسیب DNA (DDR) در NDD های مختلف نقش دارند. وندیاگرام پروتئین های DDR مرتبط با NDD های مختلف را نشان می دهد. پروتئین های دخیل در آلزایمر شکل 2.

پروتئین های متداول پاسخ آسیب DNA (DDR) در NDD های مختلف نقش دارند. وندیاگرام پروتئین های DDR مرتبط با NDD های مختلف را نشان می دهد. پروتئین‌های دخیل در بیماری آلزایمر (AD) در دایره آبی، بیماری پارکینسون (PD) به رنگ نارنجی، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) در رنگ سبز، بیماری هانتینگتون (HD) به رنگ صورتی و آتاکسی تلانژکتازی (AT) به رنگ بنفش نشان داده شده‌اند.

APE1، OGG1، و POL هر دو در AD و PD درگیر هستند. آسیب شناسی مربوط به TDP پروتئین مرتبط با ALS{3}} هم در AD و هم در PD دیده می شود. BRCA1 در ALS و AD نقش دارد. آتاکسی تلانژکتازی mutated (ATM) در AD، PD، HD و AT بی نظم است.

پلی [ADP-ریبوز] پلیمراز 1 (PARP1) معمولاً در AD، PD، ALS، HD و AT نقش دارد. شکل با استفاده از نرم افزار متاچارت ایجاد شده است.

3.1. بیماری آلزایمر

بیماری آلزایمر (AD) شایع ترین بیماری تخریب کننده عصبی مرتبط با سن است که مسئول 60 تا 70 درصد موارد زوال عقل در سراسر جهان است [56]. AD با اختلال پیشرونده در عملکرد شناختی، اختلال در توانایی تصمیم گیری، اختلالات رفتاری و از دست دادن تدریجی حافظه که منجر به زوال عقل می شود مشخص می شود [57].

این بیماری دو علامت اصلی نوروپاتولوژیک را نشان می‌دهد: A خارج سلولی که به صورت پلاک‌های عصبی یا آمیلوئیدی رسوب می‌کند و پیچ‌های نوروفیبریلاری (NFT) که شامل TAU هیپرفسفریله شده بسیار تجمع یافته است [57].

AD به عنوان یک بیماری چند عاملی در نظر گرفته می شود که شامل تعاملات پیچیده بین عوامل درونی (پیری، ژنتیک) و بیرونی (سبک زندگی، رژیم غذایی، محیط) است [58-60]. AD می تواند خانوادگی باشد، با جهش در ژن های APP، APOE، PSEN1 و PSEN2 [61-63]، یا پراکنده، که بیش از 90 درصد موارد را تشکیل می دهد. SporadicAD یک بیماری چند ژنی [64] است که سهم زیادی در APOE دارد [65،66].

انواع مختلفی از آسیب DNA، به عنوان مثال، DSB، SSB، و 8-oxoG، در ADbrains شناسایی می شوند [67-71]. کاهش بیان و فعالیت بسیاری از پروتئین های DDR (ATM، BRCA1، و DNA-PK) با آسیب شناسی AD مرتبط است [72-74].

به طور مشابه، بیان ژن های BER، مانند OGG1 و NEIL1، در AD کاهش می یابد [75-77]. ژن BER دیگر، DNAPolymerase (POL)، که بیان آن در طول پیری و پیری کاهش می‌یابد [78،79]، همچنین پیشنهاد می‌شود که نقشی در AD ایفا کند، به عنوان کاهش فعالیت پر کردن شکاف DNA در اختلالات شناختی خفیف (MCI) و AD. مغز با کاهش بیان POL همراه بود [76].

به طور مداوم، موش های تراریخته AD با کاهش ژنتیکی Pol (Pol +/-) حافظه و شکل پذیری سیناپسی مختل، افزایش مرگ نورون ها و تجمع آسیب DNA را نشان دادند [80]. همه این مطالعات نشان می دهد که یک ارتباط بین AD و ترمیم DNA ناکارآمد وجود دارد. با این حال، مطالعات بیشتری برای ایجاد ارتباط علی مستقیم بین این دو مورد نیاز است.

For more information:1950477648nn@gmail.com