ویژگی های محافظتی GLP-1 و هورمون های پپتیدی مرتبط در اختلالات نورودژنراتیو قسمت 2

6|GLP-1 MIMETICS دارای خواص ضد التهابی است

بیماری‌های پیشرونده عصبی و همچنین سکته مغزی باعث ایجاد پاسخ التهاب مزمن در مغز می‌شوند (کلارک و ویسل، 2018؛ دولیویرا مانوئل و مکدونالد، 2018؛ فراری و تارلی، 2011؛ ​​لوکیو و بازان، 2000).

با تشدید روند پیری جمعیت، بیماری های دژنراتیو به موضوعی بسیار نگران کننده تبدیل شده اند. بسیاری از مردم بر این باورند که حافظه به تدریج با افزایش سن ضعیف می شود. با این حال، این مورد نیست. حافظه اکثر افراد مسن تحت تأثیر بیماری های دژنراتیو تغییر قابل توجهی نمی کند.

بیماری های دژنراتیو معمولاً بافت عصبی را تحت تأثیر قرار می دهند که منجر به مشکلاتی مانند زوال عقل و اختلال عملکرد شناختی می شود. به عنوان مثال، بیماری آلزایمر یک بیماری دژنراتیو شایع است که باعث مرگ و آتروفی نورون های مغز می شود و در نتیجه بر عملکردهایی مانند یادگیری، حرکت، تفکر و حافظه تأثیر می گذارد. بنابراین، بیماری های دژنراتیو چقدر بر حافظه تأثیر می گذارد؟

آخرین تحقیقات نشان می دهد که تاثیر بیماری های دژنراتیو بر حافظه مطلق نیست. اگرچه این بیماری ها ممکن است حافظه سالمندان را تا حدی تحت تاثیر قرار دهند، اما این تاثیر لزوما کشنده یا غیرقابل برگشت نیست. برعکس، بسیاری از سالمندان پس از ابتلا به بیماری‌های دژنراتیو همچنان می‌توانند حافظه خود را حفظ کنند و حتی با اقدامات خود مدیریتی و درمانی فعال، حافظه خود را بهبود بخشند.

به عنوان مثال، سالمندان می توانند با ایجاد عادات زندگی سالم، حافظه خوبی را حفظ کنند. اقداماتی مانند حفظ ورزش متوسط، خوردن یک رژیم غذایی متعادل، خواب کافی و حفظ فعالیت‌های اجتماعی و فعالیت‌های یادگیری می‌تواند تاثیر بیماری‌های دژنراتیو بر حافظه را به طور موثر کاهش دهد.

علاوه بر این، سالمندان نیز می توانند با یادگیری و آموزش مداوم، حافظه خود را تقویت کنند. مانند انجام آموزش حافظه، یادگیری دانش جدید، انجام بازی های فکری، شرکت در فعالیت های اجتماعی و ... می تواند به سالمندان در حفظ نشاط و حساسیت حافظه خود کمک کند. به این ترتیب حتی اگر سالمندان مبتلا به بیماری های دژنراتیو باشند، باز هم می توان حافظه آنها را در سطح نسبتا خوبی حفظ کرد.

به طور خلاصه هیچ ارتباط ضروری بین بیماری های دژنراتیو و حافظه وجود ندارد و می توان با یک سری اقدامات موثر از حافظه محافظت کرد و تقویت کرد. سالمندان باید نگرش مثبت و با اعتماد به نفس داشته باشند، از هر فرصتی در زندگی استفاده کنند، بیشتر در فعالیت های اجتماعی و یادگیری شرکت کنند و قدرت حافظه خود را قویاً پرورش دهند تا حتی اگر از بیماری های تحلیل برنده رنج می برند، بتوانند رضایت بخش، خوشایند و شاد زندگی کنند. زندگی مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت بدن محافظت کند. سیستم عصبی علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

این فرآیند ثانویه پایین دستی از طریق فعال شدن سلول های ایمنی مانند آسمیکروگلیا در مغز باعث اثرات تخریب عصبی بیشتر می شود. این سلول ها سیتوکین های پیش التهابی و رادیکال های آزاد مانند اکسید نیتریک (NO) را آزاد می کنند که عصبی است (Ayasolla et al., 2004).

اثرات تخریب عصبی التهاب مزمن نقش عمده ای در پیشرفت بیماری ایفا می کند (Arnon & Aharoni, 2009) و تحقیقات برای داروهای ضد التهابی برای چنین شرایطی ادامه دارد (Aisen, 2002; Cole et al., 2004; Griffin, 2008; Leeet al., 2010).

بنابراین توجه به این نکته بسیار جالب است که مقلدهای GLP{0}}خواص ضدالتهابی دارند. چندین مطالعه نشان دادند که هم میکروگلیاهای فعال و هم آستروسیت‌های فعال، که در پاسخ ایمنی/التهاب شرکت می‌کنند، بیان گیرنده GLP{2}} را القا می‌کنند.

درمان GLP{0}} از آزادسازی IL{2}} ناشی از اندوتوکسین توسط این سلول ها جلوگیری کرد (چوون و همکاران، 1999؛ ایوای و همکاران، 2006؛ اوشیما و همکاران، 2015). اینترلوکین ß پیش التهابی است و انتقال عصبی را کاهش می دهد در حالی که سیگنال دهی مرتبط با آپوپتوز را افزایش می دهد (راثول و هاپکینز، 1995).

علاوه بر این، اگزندین می‌تواند چسبندگی مونوسیت به اندوتلیوم آئورت را در پاسخ التهابی در آترواسکلروز کاهش دهد و همچنین از انتشار سیتوکین و کموکاین ناشی از لیپوپلی‌ساکارید (LPS) جلوگیری می‌کند (آراکاوا و همکاران، 2010) و می‌تواند از افزایش نفوذپذیری میکروب جلوگیری کند. دوزیر و همکاران، 2009).

ما اثرات لیراگلوتید آنالوگ GLP-1 را در مدل موش APP/PS1 بیماری آلزایمر، که پاسخ التهابی مزمن را در مغز ایجاد می‌کند، آزمایش کردیم.

لیراگلوتید تعداد میکروگلیاها و آستروگلیاهای فعال شده را کاهش داد (McClean et al., 2011; McClean & Holscher, 2014b). از آنجایی که ممکن است این یک اثر غیرمستقیم به دلیل کاهش آمیلوئید در مغز باشد که می‌تواند پاسخ التهابی را کاهش دهد، ما این مطالعه را با مطالعه دومی که اثرات لیراگلوتید را تنها بر التهاب اندازه‌گیری می‌کرد، دنبال کردیم.

قرار گرفتن در معرض اشعه ایکس برای القای پاسخ التهابی شناخته شده است. بیان سیتوکین های التهابی و نیتریک اکسید سنتاز پس از قرار گرفتن در معرض اشعه ایکس با مغز موش ها به طور قابل توجهی توسط لیراگلوتید کاهش یافت (Parthasarathy & Holscher, 2013b).

علاوه بر این، لیراگلوتید سطح میکرو و آستروگلیا فعال شده و سطوح سیتوکین های التهابی را در یک مطالعه التهابی ناشی از تزریق داخل بطن مغزی (ICV) پالمیتات کاهش داد (Barreto-Viannaet al., 2017).

مطالعه دیگری که لیراگلوتید را در مدل موش 5xFAD بیماری آلزایمر آزمایش کرد، اثرات ضد التهابی واضحی را با کاهش سطوح گلیال فعال نشان داد (Paladugu et al., 2021). نکته مهم این است که لیراگلوتید در یک مطالعه نخستی که در آن الیگومرهای آمیلوئیدی برای القای پاسخ التهابی به بطن مغز تزریق شده بود، خواص ضد التهابی واضحی نشان داد.

درمان با لیراگلوتید التهاب را کاهش داد، از دست دادن سیناپس ها را کاهش داد، شناخت را بهبود بخشید و سیگنال دهی انسولین را دوباره حساس کرد (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013).

در مدل های حیوانی بیماری پارکینسون، آگونیست های گیرنده GLP{0}} همان خواص ضد التهابی را نشان می دهند. در مدل موش MPTP بیماری پارکینسون، ما و دیگران دریافتیم که فعال شدن میکروگلیا و افزایش سیتوکین های پیش التهابی در مغز توسط آگونیست های گیرنده GLP بسیار کاهش می یابد (Feng et al., 2018; Liu, Jalewa, و همکاران، 2015؛ Zhanget al.، 2015، 2018، 2019).

علاوه بر این، در مدل موش {{0}هیدروکسی دوپامین (6-OHDA) بیماری پارکینسون، کاهش پاسخ التهابی ناشی از سم را یافتیم (Jalewa et al., 2017; Zhang et al., 2020).

7|GLP-1 مقلدهای محافظت کننده عصبی در مدل های حیوانی بیماری فالزایمر

در چندین مدل جوندگان بیماری آلزایمر، آگونیست‌های گیرنده GLP{0}} محافظ عصبی هستند. گیرنده GLP-1 آگونیستکسندین-4 (اگزناتید) اثرات محافظتی در یک مدل موش تراریخته سه گانه نشان داد که بیانگر پروتئین بتا آمیلوئید جهش یافته انسانی (APP)، پرسنیلین-1 (PSEN1) و تائو پروتئین مرتبط با میکروتوبول است. ژن‌های (MAPT) که مربوط به بیماری آلزایمر زودرس و زوال عقل فرونتومپورال (FTD) هستند (لی و همکاران، 2010). از بیماری آلزایمر

از دست دادن حافظه، اختلال در انتقال سیناپسی (تقویت طولانی مدت؛ LTP) در هیپوکامپ، از دست دادن سیناپس، التهاب مزمن در مغز، بار پلاک آمیلوئید در قشر، و سطح کل آمیلوئید در قشر بسیار کاهش یافته است (McClean et al., 2011). ).

در یک مدل موش tripletgAPP/PS1/tau، لیراگلوتید یادگیری و حافظه را بهبود بخشید، سطوح تاو و درهم‌رفتگی هایپرفسفریله را کاهش داد، فسفوریلاسیون ERK را افزایش داد و فسفوریلاسیون JNK را کاهش داد، هر دو کینازهایی که در التهاب نقش دارند.

لیراگلوتاید علاوه بر این، تعداد نورون‌های دژنراتیو را در هیپوکامپ و قشر مغز کاهش داد (چن و همکاران، 2017). در مطالعات دیگر، لیراگلوتاید دارای اثرات محافظتی عصبی در موش‌های 14- تا 16-ماهه APP/PS1 بود، که نشان می‌دهد درمان حتی در مراحل پیشرفته‌تر بیماری آلزایمر ممکن است همچنان مزایایی داشته باشد (McClean & Holscher, 2014a) .

در مطالعه مزمن یک ماهه 8-، لیراگلوتید نشانگرهای پاتولوژیک کلیدی بیماری آلزایمر مانند اختلال حافظه، سیناپتیکوس، کاهش بار پلاک‌های آمیلوئید و التهاب مزمن در مغز را کاهش داد و بنابراین این پتانسیل را دارد که به عنوان یک درمان پیشگیرانه استفاده شود (McClean و همکاران، 2015). مطالعات دیگر توانستند اثرات محافظتی لیراگلوتاید را در مدل‌های موش بیماری آلزایمر بازتولید کنند (Holubova و همکاران، 2018؛ Parthasarathy &Holscher، 2013a؛ ​​Qi و همکاران، 2016؛ Salles و همکاران، 2020).

Lixisenatide آگونیست گیرنده GLP-1 (Lyxumia®) اثرات محافظتی قابل مقایسه ای در مدل APP/PS1 دارد (McClean & Holscher, 2014b). لیراگلوتاید علاوه بر این در مدل بیماری آلزایمر APP/PS1/tau و در مدل موش که آمیلوئید به مغز تزریق می‌شود، اثرات محافظتی نشان داد (Cai et al., 2014).

یک مطالعه نتوانست اثرات محافظت کننده عصبی لیراگلوتید را در دو مدل موش مبتلا به آلزایمر پیدا کند. دلیل این امر ممکن است این باشد که مطالعه حاوی چندین نقص بود. برای مثال، یک مدل موش تراریخته که جهش LondonAPP را بیان می‌کند، استفاده شد که عمدتاً تجمعات آمیلوئید درون سلولی و پلاک‌های خارج سلولی بسیار کمی ایجاد می‌کند (Dewachter et al., 2000).

متأسفانه، نویسندگان تنها پلاک‌های آمیلوئید و هیچ نشانگر زیستی را برای التهاب یا سیگنال‌دهی فاکتور رشد در این مدل اندازه‌گیری کردند و دریافتند که لیراگلوتاید هیچ تأثیری بر بار پلاک ندارد (Hansen et al., 2016).

لیراگلوتاید اثرات محافظتی را در موش بیانگر ژن تاو جهش یافته P301L نشان داد، مدلی از زوال عقل لوب فرونتومپورال. لیراگلوتاید اختلالات حرکتی و میزان گره خوردن و هیپرفسفریله شدن مغز را کاهش می دهد (Hansen, Fabricius, et al., 2015).

در مدل موش SAMP8 با پیری تسریع شده، لیراگلوتید تشکیل حافظه را بهبود بخشید و از دست دادن نورون ها را در هیپوکامپ کاهش داد (Hansen, Barkholt, et al., 2015).

لیراگلوتاید علاوه بر این حساسیت زدایی به انسولین و التهاب مزمن در مغز ناشی از تزریق الیگومرهای آمیلوئیدی به قشر میمون های سینومولگوس را بهبود بخشید.

سطح نشانگرهای سیناپسی نیز از اثرات آمیلوئید در مغز محافظت شد، که نشان می دهد از دست دادن سیناپسی جلوگیری شده است (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013). نکته مهم این است که گیرنده‌های GLP{2}} می‌توانند تکثیر سلول‌های پیش‌ساز عصبی و نوروژنز را در هیپوکامپ موش‌ها عادی کنند (During et al., 2003; Hamilton et al., 2011; Hunter & Holscher, 2012; Li et al.,C20; et al., 2011; Parthasarathy & Holscher, 2013a.

یکی دیگر از نقش های مهم فیزیولوژیکی تقلیدهای GLP{0}} این است که از سلول ها در برابر سمیت استرس آندوپلاسمیکرتیکولوم و اختلالات اتوفاژی محافظت می کند (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013).

8|GLP-1 اثرات محافظتی را در مدل های حیوانی بیماری پارکینسون نشان می دهد

اگزندین تقلیدی GLP-1 اثرات محافظتی خوبی در چندین مدل حیوانی بیماری پارکینسون نشان داد. در 6-مدل ضایعه OHDA در موش، دارو از نورون‌های دوپامین محافظت کرد و فعالیت حرکتی را بهبود بخشید (برتیلسون و همکاران، 2008؛ هارکاوی و همکاران، 2008).

Exendin{0}} اثرات محافظتی مشابهی در مدل موش MPTP بیماری پارکینسون داشت (کیم و همکاران، 2009؛ لی و همکاران، 2009). در یک مطالعه جداگانه، اکسندین-4 اثرات محافظتی خوبی در مدل راتنون بیماری پارکینسون داشت.

روتنون آفت کشی است که می تواند باعث ایجاد بیماری پارکینسون در انسان شود (Aksoy et al., 2017). هر دو لیراگلوتاید و لیکسیسناتید در مدل موش MPTP بیماری پارکینسون محافظ هستند.

هماهنگی حرکتی بهبود یافت و نورونسین ماده سیاه (SN) توسط هر دو دارو محافظت شد. سطوح BAX/BAD میتوکندری پروآپوپتوز کاهش یافت، در حالی که سیگنال دهی پیام رسان دوم مربوط به انسولین عادی شد (Liu, Jalewa, et al., 2015). اخیراً سماگلوتید آنالوگ مقاوم به پروتئاز طولانی اثر GLP{4} (Ozempic®) به عنوان درمانی برای دیابت نوع 2 به بازار آورده شده است (Dhillon, 2018).

در مدل MPTP موش بیماری پارکینسون، سماگلوتید دارای خواص محافظت کننده عصبی خوبی بر فعالیت حرکتی، سطوح دوپامین، نورون های دوپامین در SN و کاهش التهاب و همچنین سطوح -سینوکلین است (Zhang et al., 2018; Zhanget al., 2019).

این نتایج پیش‌بالینی دلگرم‌کننده نشان می‌دهد که آنالوگ‌های{0}}GLP یک استراتژی مناسب برای درمان بیماری پارکینسون هستند (Bae & Song، 2017؛ Candeias و همکاران، 2015؛ Hölscher، 2018؛ Wicinski و همکاران، 2019).

9|الگوهای GLP{1}} الگوهای غیرحیوانی محافظ صرع هستند

ما لیراگلوتید آنالوگ GLP{0}} را در مدل لیتیوم-پیلوکارپین حیوانی صرع آزمایش کردیم. درمان یک بار در روز به مدت 7 روز پس از القای صرع، پاسخ التهابی مزمن را در مغز کاهش داد، همانطور که با کاهش تعداد میکروگلیا و آستروسیت‌های فعال و کاهش سطوح TNF-a و IL{3}} در هیپوکامپ نشان داده شد.

نشانگر آپوپتوز میتوکندری BAX (Bcl-2-شبیه پروتئین 4) کاهش یافت و فاکتور بقای میتوکندری ضد آپوپتوتیک پروتئین (Bcl{3}}) توسط لیراگلوتید افزایش یافت (Wang et al., 2018). مطالعه دیگری لیراگلوتاید را در دو مدل حیوانی مختلف صرع آزمایش کرد، مدل کائینیک اسید داخل هیپوکامپ موش (KA) مدل صرع تمپورالوب و مدل موش WAG/Rij از صرع فقدان.

لیراگلوتاید ایجاد تشنج خود به خود را در صرع ناشی از کاینات کاهش داد. اختلال حافظه و رفتار شبه اضطرابی در میدان باز بهبود یافت.

در آزمایش شنای اجباری، لیراگلوتید اثرات ضد افسردگی نشان داد. لیراگلوتاید فرآیند صرع زایی را که زمینه ساز ایجاد تشنج های غایب در موش های صحرایی WAG/Rij بود را تغییر نداد، اما داروهای ضد افسردگی را در تست شنای اجباری نشان داد (Citraro et al., 2019).

مطالعه دیگری، داروی ضد صرع لوتیراستام را با اثرات لیراگلوتاید، چه در گروه‌های جداگانه و چه در ترکیب، مقایسه کرد. در مدل کیندلینگ پنتیلن تترازول (PTZ)، لوتیراستام خواص ضد صرع همانطور که انتظار می رفت، اما رفتار شبه افسردگی را در موش افزایش داد. علاوه بر این، لوتیراستام باعث ایجاد یک اثر ضد افسردگی و اختلال در حفظ حافظه اجتنابی در گروه شاهد تحت درمان با پنتیلن تترازول شد.

لیراگلوتاید به تأخیر افتاد اما از صرع کامل جلوگیری نکرد. لیراگلوتید از رفتارهای شبه افسردگی ناشی از کیندلینگ پنتیلن تترازول و درمان با پنتیلن تترازول + لوتیراستام جلوگیری کرد.

ترکیب لوتیراستام + لیراگلوتید از اضطراب ناشی از پنتیلن تترازول و اختلالات حرکتی و شناختی محافظت می کند. ترکیب لوتیراستام + لیراگلوتید علاوه بر این اثرات ضد اکسیداتیو و ضد التهابی دارد و سطوح نیتریت و پراکسیداسیون لیپیدی را در مغز کاهش می دهد، در حالی که سطح گلوتاتیون را کاهش می دهد.

لیراگلوتاید به تنهایی یا لوتیراستام + لیراگلوتاید به عنوان ترکیبی باعث افزایش سطح فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز هیپوکامپ (BDNF) شد (de Souza et al., 2019).

در یک مطالعه جداگانه که اثرات لیراگلوتاید را در مدل موش کیندلینگ پنتیلن تترازول آزمایش کرد، پیش درمانی با لیراگلوتاید از شدت تشنج، فعالیت رفتاری عادی و شناخت، کاهش استرس اکسیداتیو و تغییر سطوح انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند گلوتامات، دوپامین/نورآدرنال مغز جلوگیری کرد.

بیان گیرنده GLP{0}} در مغز نیز تنظیم شد (کوشال و کومار، 2016b). همان گروه لیراگلوتاید را در مدل متفاوتی از صرع، مدل موش قرنیه، که در آن کیندلینگ توسط تحریک الکتریکی القا می شد، آزمایش کردند.

آنها با اندازه گیری پارامترهای مشابه در اولین مطالعه خود، به همان مشخصات بهبودها و اثرات محافظت کننده عصبی در مغز پی بردند (کوشال و کومار، 2016a).

در مدل موش با سندرم aDravet، که یک شکل مقاوم از صرع است که به طور تایپیک ناشی از جهش‌های هتروزیگوت ژن Scn1a برای کانال سدیم دارای ولتاژ Nav1.1 است، لیراگلوتاید به طور قابل‌توجهی تشنج‌های ثبت شده در نوار مغزی (EEG) را کاهش داد. اختلالات شناختی بهبود یافته و تعداد نورون های نکروزه در هیپوکامپ توسط دارو کاهش یافت.

آپوپتوز کینازکاسپاز{0}} کاهش یافت و فعالیت mTOR بهبود یافت. این نشان می دهد که آپوپتوز کاهش یافته و سیگنال دهی فاکتور رشد بهبود یافته است. علاوه بر این، میتوکندری ها با کاهش سطح BAX و افزایش سطح Bcl{1}} محافظت شدند (Liu et al., 2020). رجوع به Koshalet al. (2018) برای بررسی در مورد این موضوع.

10|اثرات GLP-1 در آسیب سکته مغزی و پرفیوژن

شواهد خوبی در ادبیات وجود دارد مبنی بر اینکه گیرنده‌های GLP{0}} اثرات محافظتی بر سیستم قلبی عروقی و سکته مغزی و ایسکمی دارند.

خواص ضد التهابی و اثرات محافظت کننده عصبی این داروها نشان می دهد که این داروها ممکن است در درمان قربانیان سکته مغزی مفید باشند. Exendin{1}} در یک مدل سکته مغزی گذرا انسداد شریان میانی مغزی (MCAO) در موش‌های صحرایی محافظت عصبی خوبی نشان داد.

مشخص شد که اگزندین{0}} ناحیه مغزی را که پس از ایجاد سکته تخریب می‌شود، کاهش می‌دهد. در نمره عملکردی فعالیت حرکتی، گروه تحت درمان با دارو عملکرد بهتری داشتند (لی و همکاران، 2009). در یک مدل ایسکمی مغزی گذرا در ژربیل ها، اثر درمان اگزندین{3}} در ناحیه CA1 هیپوکامپ اندازه گیری شد.

مشخص شد که بیان گیرنده GLP{0}} پس از 1 روز افزایش یافت و واکنش ایمنی گیرنده GLP-1 نه تنها در نورون‌های هرمی، بلکه در آستروسیت‌ها و بین نورون‌های GABA نیز یافت شد. Exendin{3}} بیش فعالی ناشی از ایسکمی را معکوس کرد، از دست دادن نورون را کاهش داد، و همچنین فعالیت التهابی میکروگلیال را به روشی وابسته به دوز کاهش داد (Leeet al., 2011).

در یک مطالعه خونرسانی مجدد سکته مغزی MCAO موش، سماگلوتید و لیراگلوتید هر دو مورد آزمایش قرار گرفتند. تزریق لیراگلوتاید به عنوان یک بولوس اندازه انفارکتوس مغزی را تا 90 درصد کاهش داد و امتیازات عصبی را به روشی وابسته به دوز بهبود بخشید.

سماگلوتاید و لیراگلوتاید هنگام تجویز اسکرو اندازه انفارکتوس مغزی را به ترتیب 63% و 48% کاهش دادند و نمرات حرکتی را در {2}} ساعت پس از جراحی بهبود بخشیدند (Basalayet al., 2019).

در موش‌های دیابتی، افزایش سطح پروتئین نیتریک اکسید سنتاز (iNOS) و NADPH اکسیداز و سرکوب بیان نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیال (eNOS) در شریان‌های کاروتید موش‌های مدل سکته مغزی دیابتی مشاهده شد.

Lixisenatide توانست پاسخ التهابی را کاهش دهد و بیان eNOS را تنظیم کند. بیان iNOS و NADPHoxidase کاهش یافت و آزمایش‌های عصبی بهبود مهارت‌های حرکتی را نشان داد (عبدلطیف و همکاران، 2018).

یک مطالعه بیشتر اثر محافظت کننده عصبی اگزندین{0}} را پس از القای ایسکمی کانونی مغزی آزمایش کرد. این دارو حجم انفارکتوس را کاهش داد و اختلال حرکتی را بهبود بخشید.

همچنین استرس اکسیداتیو، القای پاسخ التهابی و مرگ عصبی را پس از خونرسانی مجدد کاهش داد (Teramotoet al., 2011). در یک مطالعه سکته مغزی MCAO که اثرات اگزندین-4 را در موش‌های دیابتی آزمایش می‌کرد، مرگ نورون‌ها در قشر مغز توسط این دارو بسیار کاهش یافت. علاوه بر این، کاهش نفوذ میکروگلیال و افزایش تکثیر سلول های بنیادی عصبی ناشی از سکته مغزی و تشکیل نوروبلاست وجود داشت (دارسالیا و همکاران، 2012).

یک مطالعه جداگانه این نتایج را تایید کرد (لی و همکاران، 2009). علاوه بر این، Exendin هنگام استفاده از سکته مغزی پس از MCAO حتی در موش‌های سالم و دیابتی نیز محافظ بود. پاسخ التهابی در مغز نیز کاهش یافت (دارسالیا و همکاران، 2014).

GLP نوترکیب انسانی-1 در همان مدل آزمایش شده بود و اثرات محافظتی مشابهی نشان داد (Jianget al., 2016). یک مطالعه آزمایش اگزندین-4 و لیراگلوتید در مدل MCAOstroke در موش‌های دیابتی db/db نیز اثرات محافظت کننده عصبی خوبی را نشان داد (Li, Liu, Jou, & Wang, 2016). در مطالعه ای که اثرات اگزندین-4 را در یک مدل موش سکته مغزی MCAO آزمایش می کرد، علاوه بر مهار کننده انعقاد وارفارین، حیوانات نیز تحت درمان قرار گرفتند.

دژنراسیون عصبی توسط سکته مغزی ناشی از MCAO بسیار کاهش یافت و تحولات هموراژیک مرتبط با وارفارین در موش نیز کاهش یافت. فعال شدن میکروگلیا و سطح سیتوکین های پیش التهابی در مغز با این دارو بسیار کاهش یافت.

علاوه بر این، آبشار پیام‌رسان پیام‌رسان دوم PI3K/Akt/GSK{1} که توسط انسولین فعال می‌شود، از نظر عملکردی بهبود یافته است (چن و همکاران، 2016).

آپوپتوز و استرس اکسیداتیو در مغز کاهش یافت، لیراگلوتید نرمال‌شده Akt و فعالیت کینازهای تنظیم‌شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) و کینازهای مرتبط با التهاب c-junNH2-کیناز انتهایی (JNK) و p38 در فعالیت کاهش یافتند (Zhuet al. .، 2016).

ما سماگلوتید را در مدل موش MCAO آزمایش کردیم. حیوانات تحت درمان با سماگلوتید، نمرات کاهش یافته اختلالات عصبی را در چندین کار حرکتی و قدرت گرفتن نشان دادند.

اندازه انفارکتوس مغزی کاهش یافت و از دست دادن نورون ها در نواحی هیپوکامپ CA1 و CA3 و شکنج دندانه دار بسیار کاهش یافت. التهاب مزمن همانطور که در سطوح میکروگلیا فعال شده و فعالیت MAPK/MKK/c-Jun/NF- p38 دیده می شود. مسیر سیگنالینگ التهاب p65 κB کاهش یافت. علاوه بر این، سیگنالینگ فاکتورهای رشد بهبود یافته همانطور که در سطوح ERK1 فعال و IRS نشان داده شده است{7}}، و کاهش مسیر سیگنالینگ آپوپتوز C-raf، ERK2، Bcl-2}/BAX، و کاسپاز{11}} مشاهده شد.

نوروژنز نیز در شکنج دندانه دار نرمال شده است (Yang et al., 2019). مهمتر از همه، مشخص شد که اثرات GLP{1}} بر پارامترهای قلبی عروقی مستقل از سطح گلوکز خون است.

در مطالعه‌ای که لیراگلوتید را در امتداد یک گروه متفورمینگ در موش‌های دیابتی آزمایش کرد، مشخص شد که متفورمین مانند لیراگلوتید خواص محافظتی عصبی مشابهی را نشان نمی‌دهد، حتی اگر هر دو دارو به طور موثر سطح گلوکز خون را کنترل می‌کنند (Filchenkoet al., 2018).

11|کارآزمایی های بالینی تست عوامل خطر قلبی عروقی

در یک کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما که لیراگلوتید را در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 و خطرات قلبی عروقی (LEADERtrial) آزمایش کرد، اثرات آن بر رویدادهای قلبی عروقی مورد آزمایش قرار گرفت. در مجموع 9340 بیمار به مدت 3.8 سال مشاهده شدند.

بیماران کمتری در گروه لیراگلوتید به دلایل قلبی عروقی فوت کردند (مارسو و همکاران، 2016). در یک کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با پلاسبو جداگانه که آگونیست گیرنده GLP-1 دولاگلوتاید (کارآزمایی REWIND) را آزمایش کرد، 9900 فرد مبتلا به دیابت نوع 2 و عوامل خطر قلبی عروقی به مدت 2 سال تحت نظر قرار گرفتند و هر 6 ماه یک بار برای کامپوزیت مورد آزمایش قرار گرفتند. پیامد اولیه سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد یا مرگ ناشی از علل قلبی عروقی یا ناشناخته.

این کارآزمایی کاهش خطر ابتلا به اختلالات قلبی عروقی را نشان داد و به عنوان یک پیامد ثانویه، خطر ابتلا به اختلال شناختی تا 14 درصد بادولاگلوتاید کاهش یافت (Cukierman-Yaffe et al., 2020).

برای جزئیات بیشتر در مورد این موضوع، لطفاً به بررسی ها مراجعه کنید (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021).

در نتیجه، هنگام در نظر گرفتن اطلاعات دقیق در مورد تغییرات مولکولی ناشی از آگونیست‌های گیرنده GLP{0}} در مطالعات غیرحیوانی و طیف وسیعی از خواص محافظت کننده عصبی در سکته مغزی و ایسکمی موجود در مطالعات بالینی، شواهد قوی وجود دارد که چنین داروهایی ممکن است به کاهش اثرات سیتوتوکسیک کمک کنند. بعد از سکته مغزی تکامل می یابد.

For more information:1950477648nn@gmail.com