گفتگوی متقابل بین میکروبیوتای روده و ایمنی میزبان: تأثیر بر التهاب و ایمونوتراپی (2)

7.2. عفونت های دستگاه گوارش

بسته به زمینه، میکروبیوتای روده می‌تواند از میزبان محافظت کند یا خطر عفونت از پاتوژن‌های بیرونی را افزایش دهد. نقش میکروبیوم به عنوان یک نیروی محافظ توسط تحقیقاتی که نشان می‌دهد میکروبیوم‌های نابالغ نوزادان در معرض تهاجم پاتوبیونت‌ها هستند، پشتیبانی می‌شود [222]. چندین مکانیسم مختلف وجود دارد که بوسیله آنها کومنسال ها می توانند از کلونیزاسیون توسط پاتوژن ها جلوگیری کرده و در برابر عفونت ها محافظت کنند، از جمله رقابت برای منابع، آزادسازی باکتریوفاژها، و تولید متابولیت های ضد میکروبی [237-241]. در مقابل، متابولیت های میکروبیوم، مانند 4-متیل بنزوئیک اسید، 3،4-دی متیل بنزوئیک اسید، هگزانوئیک اسید و هپتانوئیک اسید نشان داده شده است که آسیب اپیتلیال کولون را افزایش می دهند، همانطور که توسط E.coli انتروهموراژیک مشاهده می شود. در یک مدل ارگان روی یک تراشه [223]. علاوه بر این، مایع رویی گرفته شده از commensal Escherichia albertii همچنین می‌تواند باعث افزایش حدت گونه‌های اسهالی E. coli شود که منجر به افزایش TLR{10}}به واسطه واسطه در IL{11}} و افزایش کلی پاسخ پیش التهابی توسط سلول‌های روده میزبان می‌شود. [242]. وجود ترکیبات خاص و تغییرات در ترکیب میکروبیوم با حساسیت به عفونت توسط ارگانیسم هایی مانند کلستریدیوم دیفیسیل، سالمونلا تیفی موریوم، اشریشیا کلی، انتروکوکوس مقاوم به وانکومایسین و سیتروباکتر رودنتیوم مرتبط است [238،239،241،245]3. یکی از بهترین نمونه‌ها شامل CDI است، که در آن سلول‌های ایمنی ذاتی توسط سموم C. difficile از طریق مسیرهای سیگنالینگ TLR4، TLR5 و پروتئین 1 (NOD1) حاوی الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید تحریک می‌شوند [246,247]. تعداد زیادی سایتوکین های پیش التهابی (مانند اینترلوکین (IL){30}}، IL{31}}، IL-18، اینترفرون گاما (IFN-) و فاکتور نکروز تومور (TNF)) و کموکاین ها (MIP{35}}a، MIP-2، و IL-8) متعاقباً تولید می‌شوند که منجر به افزایش نفوذپذیری مخاط، دگرانولاسیون ماست سل، مرگ سلول‌های اپیتلیال و نفوذ نوتروفیل می‌شود [248] . نکته مهم این است که CDI معمولاً نتیجه اختلال میکروبی روده با واسطه آنتی بیوتیک است [249]. ریشه کن کردن باکتری های مفید در روده توسط آنتی بیوتیک های خاص، به ویژه کلیندامایسین، C. difficile را قادر می سازد تا شکوفا شود [250] و منجر به کولیت و متعاقب آن اسهال می شود [251,252]. علاوه بر دیس‌بیوز میکروبیوتای روده، جمعیت‌های سلولی ایمنی، مانند سلول‌های بیان‌کننده Th{45}} و IL{46}}می‌توانند CDI عودکننده را ترویج کنند [253]. در مقایسه، ILCهای فعال شده IL می توانند از CDI جلوگیری کنند [254]. از آنجایی که کاهش میکروبیوتای روده یکی از دلایل اصلی CDI است، مداخلاتی که میکروب‌ها را بازسازی می‌کنند می‌توانند ارزش درمانی داشته باشند. پری بیوتیک ها، مانند فیبر غذایی و محصولات فرعی تخمیر شده آنها، به عنوان مثال، SCFA، درمان های احتمالی برای CDI هستند. به عنوان مثال، فیبرهای غذایی، مانند پکتین، قادر به بازگرداندن ابیوز میکروبیوتای روده (که با افزایش Lachnospiraceae و کاهش Enterobacteriaceae مشخص می شود) و کاهش التهاب به دنبال کولیت ناشی از C. difficile [255] بودند. باکتری تولیدکننده بوتیرات کلستریدیوم بوتیریکوم به طور مشابه با افزایش نوتروفیل‌ها، سلول‌های Th1 و Th17 در مرحله اولیه عفونت از CDI محافظت می‌کند. این مستقل از سیگنال دهی GPR43 و GPR109a بود [256]. همانطور که در بخش 6.2 ذکر شد، CDI می تواند به طور موثر توسط FMT درمان شود [152]. FMT بیشتر در یک مطالعه قبلی که نشان داد یک اکوسیستم درمانی میکروبی، متشکل از 33 سویه باکتری جدا شده از مدفوع انسان، می تواند کولیت C. difficile مقاوم به آنتی بیوتیک را درمان کند، حمایت شده است [257]. قابل توجه، مشاهدات مشابهی در هنگام استفاده از روش درمانی اکوسیستم میکروبی برای عفونت سالمونلا تیفی موریوم [258] مشاهده شد. این یافته‌ها تاکید می‌کنند که تعدیل مناسب میکروبیوتای روده و پاسخ‌های ایمنی برای پیشگیری و مبارزه با عفونت ضروری است.

اثرات سیستانس-درمان یبوست

7.3. بیماری های التهابی روده

بیماری های التهابی روده (IBD) به دلیل نقص در عوامل مختلف مانند محیط، میکروب های روده، سیستم ایمنی و عوامل ژنتیکی ایجاد می شوند. IBD شامل التهاب مزمن GIT است. بیماری کرون (CD) و کولیت اولسراتیو (UC) دو وضعیت بالینی متمایز IBD بر اساس ویژگی های هیستوپاتولوژیک، محل بیماری در GIT و علائم هستند [259]. در IBD، باکتری‌های موکولیتیک و باکتری‌های بیماری‌زا سد مخاطی را تخریب می‌کنند و تهاجم پاتوژن‌ها را به بافت‌های عمیق روده افزایش می‌دهند [224,260-262]. تغییرات در ترکیب میکروبیوتای روده به شدت با توسعه و پیشرفت IBD مرتبط است. بیماران IBD کاهش جمعیت Firmicutes و گسترش Proteobacteria، Bacteroidetes، Enterobacteriaceae، و Bilophila را نشان می دهند [263-265]. علاوه بر این، بسیاری از گونه های باکتریایی پیش التهابی با IgA پوشانده شده اند، همانطور که در بیماران IBD و مدل های موش کولیت دیده می شود [266,267]. بر اساس شواهدی که نشان می‌دهد موش‌های بدون میکروب در برابر کولیت محافظت می‌شوند، به نظر می‌رسد که میکروب‌های روده نقش مستقیمی در توسعه IBD بازی می‌کنند [268]. این با کشف اینکه کاشت میکروب‌های روده از موش‌های IBD به موش‌های بدون میکروب منجر به IBD برای گروه دوم شد، تقویت می‌شود [268]. به همین ترتیب، سدهای مبتلا به IBD اساساً می‌توانند یک «میکروبیوتای IBD» را به فرزندان منتقل کنند، که برای آن توله‌ها تنوع میکروبی را کاهش داده و سلول‌های B حافظه و سلول‌های Treg در کولون را تغییر داده‌اند [269]. پیوند قوی بین میکروبیوتا و IBD رویکردهای متاژنومی را برای کمک به شناسایی بهتر اهداف تشخیصی و درمانی پیش برده است [270]. FMT به‌عنوان یک درمان بالقوه پیشنهاد می‌شود، که در آن بیماران UC تحت درمان دارای افزایش فراوانی از فکالی‌باتریوم هستند که با سلول‌های ROR t + Th17 کمتر و سلول‌های Foxp{18} CD{19}} Treg بیشتر مطابقت دارد [166]. همچنین تصور می شود که تجویز SCFAs یک درمان بالقوه برای بیماران IBD است [271]. شواهد پشتیبان شامل مهار پاسخ های نوتروفیل های پیش التهابی، به عنوان مثال، NET ها در موش های کولیتی با واسطه بوتیرات است [272]. گزارش های متناقضی در مورد اینکه آیا فیبر غذایی، پیش ساز SCFA، می تواند مداخله ای مفید برای بیماران IBD باشد، وجود دارد. از یک طرف، یک ترکیب چند فیبر خاص برای مقابله با التهاب روده از طریق افزایش سلول‌های IL-10 و Treg [273] پیدا شد. در مقابل، یافته‌های تحقیق ما نشان‌دهنده دوگانگی در واکنش‌های فیبر پری‌بیوتیک برای موش‌های کولیتی است، که در آن پکتین می‌تواند التهاب را در مقایسه با اینولین کاهش دهد، که پاتولوژی بیماری را تشدید می‌کند [274]. علاوه بر این، مطالعه ما نشان داد که بوتیرات می‌تواند یک متابولیت میکروبی مضر با افزایش سیگنال‌دهی التهابی NLRP3 باشد [274]. یک کوکتل پروبیوتیک نسبتاً با تغییر میکروبیوتای روده به یک پروفایل ضد التهابی که شامل Akkermansia و Bifidobacterium بود، التهاب را کاهش داد [275]. این یافته ها در مجموع نشان می دهد که تحقیقات بیشتری برای درک فیبرهای پری بیوتیک و SCFAs در IBD قبل از اجرای آنها در کلینیک ها مورد نیاز است. علاوه بر SCFA، اسیدهای صفراوی ثانویه در IBD نقش دارند. DCA برای القای التهاب روده به خوبی تثبیت شده است [276,277]. این می تواند تا حدی به دلیل مهار عملکرد سلول پانت با واسطه اسید صفراوی باشد [278]. با این حال، اسیدهای صفراوی ثانویه مرتبط با کوله سیستکتومی، از جمله DCA، کولیت را در موش با مهار جذب مونوسیت/ماکروفاژ بهبود بخشید [279]. علاوه بر این، UDCA همچنین می‌تواند شدت کولیت را با جلوگیری از از دست دادن Clostridium Cluster XIVa و افزایش فراوانی A. muciniphila کاهش دهد [280]. اثرات متفاوت اسیدهای صفراوی را می توان به ساختار شیمیایی و قسمت های کونژوگه بالقوه آنها مرتبط دانست. به عنوان مثال، اسیدهای صفراوی ثانویه سولفاته ممکن است در مقایسه با همتایان غیرکونژوگه خود اثرات پیش التهابی بیشتری داشته باشند، همانطور که در بیماران IBD دیده می شود [281]. مطمئناً برای درک مشخصات اسید صفراوی در بیماران IBD و تعیین اثرات جانبی یا ضد التهابی هر نوع اسید صفراوی، پروفایل متابولومیک بیشتری لازم است. به طور کلی، به نظر می رسد که اسیدهای صفراوی SCFA و ثانویه دارای اثرات ضد التهابی در روده هستند (شکل 1A, B). چندین ژن حساسیت که خطر ابتلا به IBD را افزایش می دهند در سال های اخیر شناسایی شده اند. تحقیقات کنونی بر این ایده متمرکز است که استعداد ژنتیکی، دیس بیوز و عوامل محیطی مانند آنتی‌بیوتیک‌ها به طور هماهنگ برای IBD کار می‌کنند. پروتئین 2 حاوی دامنه الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید (NOD2، یک پروتئین شناسایی درون سلولی ایمونولوژیک) مورامیل دی پپتید درون سلولی (MDP)، یک جزء جدایی ناپذیر از دیواره سلولی باکتری را شناسایی می کند [282]. از دست دادن عملکرد NOD2، مهار فعال‌سازی NF-kB با واسطه TLR را مختل می‌کند، که منجر به پاسخ بیش‌ازحد Th1 و تضعیف تحمل ایمنی نسبت به میکروب‌ها می‌شود [282]. علاوه بر این، چندین ژن دیگر که حساسیت به IBD را افزایش می‌دهند، از جمله 16-مرتبط با اتوفاژی مانند 1 (ATG16L1)، پروتئین 9 حاوی دامنه جذب کاسپاز (Card9)، و خانواده لکتین نوع C خانواده 7 عضوی A (CLEC7A) پاسخ‌های سلول‌های T را نامنظم می‌سازد و دیس‌بیوز میکروبیوتای روده را ایجاد می‌کند، همچنین به IBD کمک می‌کند [283-285]. مطالعات آینده باید بررسی کنند که آیا پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی در ژن های مربوط به تولید متابولیت میکروبی برای بیماران IBD وجود دارد یا خیر.

فواید سیستانچ توبولوزا-تقویت سیستم ایمنی بدن

7.4. کارسینوم کولورکتال (CRC)

حجم رو به رشدی از ادبیات نقش میکروبیوتا را در ایجاد و پیشرفت سرطان نشان می دهد. در سناریوهایی که سیستم ایمنی دارای رشد ناسازگاری است، دیس‌بیوز میکروبیوتای روده به یک خطر بالا تبدیل می‌شود و گسترش میکروب‌های خاص می‌تواند منجر به تولید سموم جهش‌زا شود [286]. این ژنوتوکسین ها عبارتند از توکسین Bacteroides fragilis (Bft)، سم متسع کننده سلولی (CDT) و colibactin [225]. با این حال، این موارد تنها تعداد کمی از سموم مرتبط با باکتری را نشان می‌دهند که تحقیقات بیشتری برای شناسایی و درک پتانسیل سرطان‌زایی با وسعت کامل میکروب‌های روده مورد نیاز است [225]. پولیپ های آدنوماتوز و دندانه دار دو ضایعه پیش سرطانی هستند که اغلب به سرطان کولورکتال (CRC) پیشرفت می کنند. در بیماران مبتلا به آدنوم، گونه های مختلفی از جمله Bilophila، Desulfovibrio، Mogibacterium و شاخه Bacteroidetes در مدفوع افزایش می یابد، در حالی که بیماران مبتلا به پولیپ دندانه دار افزایش در گونه Fusobacteria و کلاس Erysipelotrichia را نشان دادند [226]. Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) به عنوان یک میکروب مهم در پیشرفت CRC مشخص می شود [287,288]. F. nucleatum سیگنال‌دهی TLR4 و سیگنال‌دهی E-cadherin/-catenin را ارتقا می‌دهد، که در نهایت منجر به فعال‌سازی NF-kB و کاهش بیان miR{11}} می‌شود [289]. میکرو RNAهای تنظیمی، مانند miR{14}}، می‌توانند مستقیماً بیان CCL20 را تنظیم کنند، سیتوکینی که باعث متاستاز CRC می‌شود [287]. سایر متون به F. nucleatum adhesin A (FadA) به عنوان یک عامل بیماریزای کلیدی اشاره می کنند که به F. nucleatum اجازه می دهد تا به اپیتلیوم کولون بچسبد، حمله کند و فرسایش دهد [227]. اخیراً، یک مطالعه نشان داد که F. nucleatum می‌تواند با سرکوب ایمنی ضد تومور از طریق فعال‌سازی گیرنده‌های بازدارنده CEACAM1 و TIGIT1، که سلول‌های NK و سلول‌های T را کاهش می‌دهند، CRC را تقویت کند [290]. سویه F. nucleatum Fn{22}} نیز با افزایش پاسخ‌های Th17 باعث تشدید رشد CRC می‌شود [74]. این یافته ها در مورد F. nucleatum هشداردهنده هستند زیرا این یک باکتری تولید کننده SCFA است [291] و SCFA به طور کلی به عنوان یک راه درمانی بالقوه برای بسیاری از بیماری های التهابی برجسته شده است. F. nucleatum عمدتا استات و بوتیرات تولید می کند، جایی که اخیراً پیشنهاد شده است که F. nucleatum Th17 را از طریق گیرنده اسید چرب آزاد 2 (FFAR2)، یک گیرنده SCFA [74] القا می کند. با این حال، از دست دادن FFAR2 در موش، بار باکتری تومور را تشدید کرد و DCها را بیش از حد فعال کرد، و در نهایت منجر به فرسودگی سلول‌های T شد [292]. علاوه بر این، بوتیرات از فیبر غذایی به دلیل اثر Warburg کمتر در سلول‌های CRC متابولیزه می‌شود و به آن اجازه می‌دهد به عنوان یک مهارکننده HDAC عمل کرده و استیلاسیون ژن‌های مرتبط با آپوپتوز را تقویت کند [293]. این یافته‌ها تاکید می‌کنند که اثرات پاتولوژیک F. nucleatum می‌تواند مستقل از SCFA باشد، اما مطالعات بیشتری برای تعیین این احتمال مورد نیاز است. مکانیسم پیشنهادی دیگری در توسعه CRC نشان می‌دهد که مصرف بیش از حد قندها، پروتئین‌ها و لیپیدها می‌تواند باعث رشد میکروب‌های مقاوم به صفرا شود که تولید اسیدهای صفراوی ثانویه مانند DCA و LCA و محصولات جانبی را افزایش می‌دهند. مانند سولفید هیدروژن. اسیدهای صفراوی ثانویه بیش از حد ژنوتوکسیک هستند و ممکن است یک محیط پیش التهابی ایجاد کنند که می تواند باعث ایجاد CRC شود [226]. به طور خاص، DCA می‌تواند سرطان‌زایی روده را با فعال کردن آزادسازی وابسته به گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی متالوپروتئاز ADAM{41}} [294] تحریک کند.

اثرات سیستانس-درمان یبوست

DCA همچنین سیگنالینگ -catenin [295] را فعال می‌کند و تبدیلات بدخیم را در سلول‌های بنیادی سرطانی بیان‌کننده Lgr5-(Lgr5+) [296] برای رشد و تهاجم CRC انجام می‌دهد. با این حال، باکتری های مرتبط با تولید اسید صفراوی ثانویه، به عنوان مثال، Clostridium Cluster XlVa، به طور قابل توجهی در بیماران IBD کاهش یافت که با کاهش تبدیل اسیدهای صفراوی اولیه به ثانویه همراه بود [297]. علاوه بر اسیدهای صفراوی، متابولیت میکروبی فولات روده می تواند پاتوژنز CRC را با تحریک سیگنال دهی AhR و افزایش سطح Th17 بدتر کند [298]. مشابه SCFA، تحقیقات بیشتری برای تشخیص اثرات بالقوه تومورزای اسیدهای صفراوی مشتق شده از میکروبیوتای روده مورد نیاز است. پاسخ‌های ایمونولوژیک وابسته به میکروبیوتا متمایز در CRC وجود دارد. از نظر پاسخ‌های ایمنی ذاتی، غنی‌سازی A. muciniphila پلاریزاسیون ماکروفاژ M1 را به روشی وابسته به NLRP تسهیل کرد که تومورزایی کولون را سرکوب کرد [299]. به همین ترتیب، E. coli چسبنده روده می تواند ماکروفاژهای تولید کننده IL را افزایش دهد، که التهاب روده را محدود می کند و تشکیل تومور را محدود می کند [300]. از نظر ایمنی انطباقی، دیسبیوز میکروبی سلول‌های CD{17}} را بیش از حد تحریک می‌کند تا التهاب مزمن و فرسودگی اولیه سلول‌های T را تحریک کند، که به حساسیت تومور روده بزرگ کمک می‌کند [301]. سلول‌های سرطانی روده همچنین می‌توانند با القای ترشح IL{20} وابسته به کلسینئورین، که بیان تومور مولکول‌های مهارکننده مشترک B7H3/B7H4 را که سلول‌های T ضد تومور CD8+ را کاهش می‌دهند، به میکروبیوتا پاسخ دهند [302]. در مقایسه، معرفی هلیکوباکتر هپاتیکوس سلول‌های کمکی فولیکولی T را القا کرد که ایمنی ضد تومور را در مدل CRC موش بازیابی کرد [303]. در مقایسه با ماکروفاژها و سلول‌های Th17، سلول‌های T T و سلول‌های T حافظه مقیم در فرکانس‌های پایین‌تری در بافت کولون بیماران CRC یافت شدند [60]. بررسی اینکه آیا یک پانل سلولی ایمنی می تواند برای تشخیص زودهنگام CRC ایجاد شود، جالب است.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

7.5. کارسینوم هپاتوسلولار (HCC)

کارسینوم هپاتوسلولار (HCC)، شایع ترین سرطان اولیه کبد، چهارمین علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است [304]. علت اصلی پاتوژنز HCC ناشی از بیماری های کبدی از قبل موجود، مانند بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) و استئاتوهپاتیت است که منجر به سیروز می شود [305]. این امر توسط سایر موارد همزمان در بیماران NAFLD، از جمله مقاومت به انسولین، چاقی، و اختلالات متابولیک که بیشتر التهاب کبدی و تومورزایی را از طریق IL{4}} و TNF- [306] ترویج می‌کنند، پیچیده‌تر می‌شود. کبد اولین ایستگاه برای خون وریدی است که از روده ها می آید و آن را از طریق جابجایی میکروبی در سد روده-اپیتلیال یا تماس با متابولیت های میکروبی جذب شده در برابر میکروبیوتای روده آسیب پذیر می کند [307]. اثرات شناخته شده فوق‌الذکر دیس‌بیوز میکروبیوتای روده، از جمله اختلال در سد روده، انتقال میکروب‌ها به جریان خون، و متعاقب آن پاسخ‌های ایمنی التهابی از طریق القای PRRs توسط PAMPs، مانند LPS، به شدت با پاتوژنز NAFLD مرتبط است. سیروز کبدی و HCC [228,307]. در حالی که مدت‌ها تصور می‌شد که دیس‌بیوز میکروبیوتای روده مقدم بر توسعه HCC است، این رابطه علی تا همین اواخر به طور عمیق مورد بررسی قرار نگرفته بود. بهاری، راپوسو و همکاران. اخیراً، قبل از پیشرفت HCC، مشخص شد که دیس‌بیوز میکروبیوتای روده با آسیب کبدی با شروع زودرس همراه است که توسط یک پاسخ سیتوکین وابسته به Th{12}} و Th{13}}وابسته به LPS [308] دنبال می‌شود. تحقیقات بیشتر باید مشخص کند که آیا دیسبیوز میکروبیوتای روده علت یا پیامد آسیب کبدی قبل از HCC است یا خیر. افزایش انتروباکتریاسه و استرپتوکوک و کاهش آکرمانزیا، همراه با افزایش سطوح واسطه‌های التهابی، مانند CCL3، CCL4، CCL5، IL{18}} و IL{19}}، در بیماران مبتلا به HCC مرتبط با NAFLD مشاهده شده است. 309]. یک مطالعه جدیدتر کاهش فراوانی باکتری‌های تولیدکننده SCFA و افزایش باکتری‌های تولیدکننده LPS را در بیماران مبتلا به HCC ناشی از سیروز نشان داد، اما شواهد قابل‌توجهی از دیس‌بیوز میکروبیوتای روده در سایر بیماری‌های کبدی، مانند هپاتیت C، هپاتیت B یا کبد الکلی وجود نداشت. بیماری [310]. با این حال، به طور کلی، باید توجه داشت که جمعیت های میکروبی تغییر یافته مشاهده شده در مطالعات متعدد با یکدیگر سازگار نیستند [309,311-313]. علاوه بر این، در حالی که به طور کلی تصور می شود که SCFA های تولید شده توسط میکروب های روده فواید متعددی برای انسان دارند، اخیراً کشف شد که اینولین، پیش ساز بوتیرات SCFA، می تواند پیشرفت به HCC را در موش های دیس بیوتیک تغییر یافته ژنتیکی افزایش دهد [229]. مطالعات دیگر بر تأثیر متابولیت های میکروبی بر HCC متمرکز شده اند. به عنوان مثال، یک رژیم غذایی پرچرب منجر به رشد بیش از حد روده ارگانیسم های گرم مثبتی شد که اسیدهای صفراوی ثانویه تولید می کنند، یعنی DCA [230]. DCA می تواند در هماهنگی با اسید لیپوتیکوئیک برای فعال کردن TLR2 و متعاقباً کاهش ایمنی ضد تومور، ایجاد یک ریزمحیط مطلوب برای توسعه HCC [314,315] کار کند. به طور کلی، به نظر می رسد که متابولیت های میکروبیوتای روده به طور بالقوه برای کبد تومورزا هستند.

7.6. بیماری قلب و عروقی

بیماری قلبی عروقی (CVD) به شدت با سندرم متابولیک مرتبط است، وضعیتی که شامل مجموعه ای از بیماری های مرتبط با یکدیگر است - به طور عمده تصلب شرایین، NAFLD، فشار خون بالا، و دیابت نوع دوم (TIIDM) - که از التهاب مزمن و درجه پایین ناشی می شود [316] . بسیاری از سلول‌ها با فعالیت متابولیک بالا، مانند سلول‌های پارانشیمی در کبد و پانکراس، سلول‌های چربی و میوسیت‌های اسکلتی، در تداخل گسترده با سلول‌های ایمنی شرکت می‌کنند. هرگونه اختلال در میکروبیوم پتانسیل تغییر عملکرد سیستم ایمنی میزبان را دارد و در نتیجه ممکن است توانایی ایجاد یا تغییر فرآیندهای بیماری در بافت‌های فعال متابولیکی را داشته باشد. تصور می شود که شناسایی LPS و سایر PAMP های میکروبی توسط PRR ها یک محرک کلیدی در این حالت التهابی با درجه پایین باشد [231]. تری متیل آمین N-اکسید (TMAO)، یک متابولیت مشترک میکروبی، همچنین از طریق سیگنال دهی NF-kB، فعال شدن التهاب و افزایش تولید رادیکال های آزاد باعث التهاب با درجه پایین می شود [317,318]. علاوه بر این، TMAO با اختلال در متابولیسم کلسترول در ماکروفاژها و کمک به تشکیل سلول های فوم منجر به تصلب شرایین و در نتیجه بیماری قلبی می شود [319]. در واقع، TMAO بالاتر سرم با افزایش خطر تصلب شرایین، بیماری عروق کرونر، سکته مغزی و التهاب عروقی مرتبط است [232,233]، و TMAO در حال حاضر به عنوان یک نشانگر زیستی برای حوادث نامطلوب قلبی عروقی در نظر گرفته می شود [320]. تحقیقات جدیدتر فنیل استیل گلوتامین (PAGln) را به عنوان یک متابولیت میکروبی مرتبط با CVD از طریق فعال‌سازی گیرنده آدرنرژیک و اثرات پیش‌ترومبوتیک کشف کرده‌اند [321,322]. نقش های بالقوه متعددی برای PAGln در پزشکی قلبی عروقی وجود دارد، مانند استفاده به عنوان یک نشانگر تشخیصی یا حتی به عنوان یک پیش بینی کننده برای پاسخگویی به درمان مسدودکننده برای بیماران CVD [322].

7.7. دیابت

دیابت نوعی بیماری است که به دو دسته تقسیم می شود: دیابت نوع I (TIDM) شامل تخریب خود ایمنی سلول های جزایر پانکراس است، در حالی که دیابت نوع II (TIIDM) شامل عدم حساسیت اکتسابی به انسولین است. اگرچه بسیاری از تحقیقات مربوط به میکروبیوتا و دیابت حول محور TIIDM و چاقی می چرخد، نشان داده شده است که افزایش مصرف SCFA در رژیم غذایی می تواند منجر به تغییر میکروبیوتا و پروفایل های ایمنی متمایز در بیماران TIDM شود [323]. همچنین نشان داده شد که افزایش SCFA های غذایی مانند بوتیرات و استات به طور هم افزایی برای ایجاد محافظت در برابر جمعیت سلول های T و TIDM در موش ها عمل می کند [100]. در مقایسه، تجویز Parabacteroides distasonis توسعه T1DM را در یک مدل موش تسریع کرد و این به دلیل پاسخ‌های ایمنی ناهنجار، از جمله افزایش سلول‌های CD{3}} و کاهش Foxp3+ CD4+ Treg بود. سلول ها [324]. توجه داشته باشید، متابولیسم اسید صفراوی نامنظم یک عامل مستعد کننده بالقوه برای خودایمنی جزایر و دیابت نوع 1 است [325]. میکروبیوم و سیستم ایمنی هر دو به شدت در پاتوژنز TIIDM نقش دارند. آمینو اسیدهای شاخه دار توسط Prevotella copri (P. copri) و Bacteroides vulgatus spp. تولید می شوند و P. copri مستقیماً مقاومت به انسولین را در مدل های موش القا می کند [326,327]. تخلیه A. muciniphila commensal سد روده را به خطر می اندازد و منجر به انتقال اندوتوکسین به جریان خون و فعال شدن متعاقب آن مونوسیت های CCR{12}} می شود. این منجر به تبدیل سلول‌های B1a پانکراس به سلول‌های 4BL می‌شود که واسطه‌های التهابی را آزاد می‌کنند و باعث مقاومت برگشت‌پذیر یا برگشت‌ناپذیر به انسولین می‌شوند [328]. از سوی دیگر، متابولیت‌های میکروبی مانند لینولئیک اسید و دوکوزاهگزانوئیک اسید، از طریق اثرات ضد التهابی و پیشگیری از سمیت چربی، اثرات محافظتی در برابر مقاومت به انسولین و TIIDM دارند [329]. همچنین نشان داده شده است که FMT باعث کاهش سطح گلوکز خون ناشتا و کاهش مقاومت به انسولین در موش های مبتلا به TIIDM می شود [330]. علاوه بر این، برخی از اثرات درمانی چندین داروی ضد دیابت می تواند تا حدی به دلیل توانایی آنها در تغییر میکروبیوتا باشد [331-333].

7.8. فشار خون

چندین مطالعه تغییر قابل توجهی در ترکیبات میکروبیوم بین موش‌های دارای فشار خون طبیعی و فشار خون بالا مشاهده کرده‌اند، اگرچه پروفایل‌های میکروبی خاص در موش‌های دارای فشار خون بالا به مدل فشار خون مورد استفاده وابسته است [334-337]. در مدل آنژیوتانسین II فشار خون، فقدان میکروبیوتا در موش‌های بدون میکروب تا حدی با کاهش جمعیت سلول‌های التهابی در خون در برابر فشار خون بالا محافظت می‌کند [338]. با این حال، موش‌های بدون میکروب به دنبال رژیم ترکیبی آنژیوتانسین II و رژیم غذایی پر نمک بیشتر مستعد آسیب کلیوی بودند [339]. علاوه بر این، معرفی مجدد میکروبیوتا به موش های فاقد میکروب کم فشار خون، انقباض عروقی را دوباره برقرار کرد [340]. به طور کلی، ترکیب میکروبیوتا بین حیوانات پرفشار خون و فشار خون طبیعی متفاوت است و جالب اینکه، پرورش توله‌های پرفشار خون متقابل با سدهای فشار خون نرمال می‌تواند فشار خون را در گروه قبلی کاهش دهد [341]. مشابه CVD، متابولیت روده TMAO نیز با فشار خون بالا ارتباط دارد. یک مطالعه اخیر نشان داد که TMAO باعث تشدید انقباض عروق از طریق ROS در موش‌های پرفشاری خون ناشی از آنژیوتانسین II می‌شود [342]. به طور مشابه، فعال سازی DC ناشی از نمک بالا با فشار خون بالا به واسطه دیس بیوز میکروبی مرتبط است [343]. در مقایسه با موش های صحرایی پرفشاری خون که با نمک زیاد تغذیه می شوند، هیدروکسی بوتیرات بدن کتون کاهش یافته است. نجات با پیش‌ساز هیدروکسی بوتیرات 1،3 بوتاندیول، فشار خون و التهاب کلیه را از طریق پیشگیری از NLRP کاهش داد [344]. در حالی که HSD در جاهای دیگر نشان داده است که گونه های لاکتوباسیلوس را کاهش می دهد. و القای جمعیت سلولی Th17، به نظر می رسد که این امر از طریق مکانیسم کاملا متفاوتی باشد [176].

7.9. روماتیسم مفصلی

پاتوژنز آرتریت روماتوئید (RA)، یک بیماری خودایمنی سیستمیک که عمدتاً با التهاب مفاصل مشخص می شود، در حال درک بیشتر است. RA یک بیماری چند عاملی با چندین آلل شناسایی شده و عوامل محیطی است که باعث افزایش حساسیت به بیماری می شود. یک جنس میکروبی بالقوه مهم در ایجاد RA، Prevotella است. این اولین بار در سال 2013 توسط Scher و همکاران شناسایی شد، که نشان داد بیماران مبتلا به RA تازه شروع به طور قابل توجهی فراوانی گونه های Prevotella، به ویژه Prevotella copri را در مقایسه با افراد سالم افزایش دادند [234]. با این حال، جمعیت Prevotella در بیماران مبتلا به RA مزمن افزایش نیافته است [234]. از آن زمان، مطالعات متعدد همبستگی های بیشتری را بین گونه های مختلف Prevotella و RA پیدا کرده است [345-347]. با این حال، مشخص نیست که آیا Prevotella spp. خود به پاتوژنز RA کمک می کند یا محیط ایمنی ایجاد شده توسط RA باعث افزایش فراوانی Prevotella در روده می شود. سایر تغییرات باکتریایی قابل توجه در میکروبیوتای روده برای بیماران RA شامل شکوفایی در Proteobacteria، Clostridium cluster XlVa، و Ruminococcus است که با سلول‌های CD{6}} T کمتر و سلول‌های Treg مرتبط بودند [348]. با استفاده از مدل آرتریت خودایمنی K/BxN، مشخص شد که کاهش آنتی ژن لنفوسیت T سیتوتوکسیک با واسطه SFB (CTLA{10}}) باعث سلول های کمکی فولیکولی T خودواکنشی می شود [349,350]. به نظر می رسد تجمع سلول های کمکی فولیکولی T و سلول های Th17 در آرتریت وابسته به سن باشد [351]، که به توضیح اینکه چرا RA بیشتر در جمعیت مسن تر یافت می شود کمک می کند. با این حال، جالب توجه است که به نظر می رسد میکروبیوتای روده عمدتاً بر سلول های کمکی فولیکولی T تأثیر می گذارد، نه سلول های Th17، همانطور که توسط درمان آنتی بیوتیکی مدل آرتریت خود ایمنی K/BxN تأیید شده است [352]. شایان ذکر است، اخیرا گزارش شده است که RA ناشی از کلاژن در موش ها باعث ایجاد ناهنجاری در الگوهای ریتمیک شبانه روزی در میکروبیوم روده می شود و در نتیجه یکپارچگی سد را به دلیل تغییر در عوامل مشتق شده از میکروبی در گردش، مانند متابولیت های تریپتوفان، کاهش می دهد [353]. SCFA ها، به ویژه بوتیرات، به عنوان یک گزینه درمانی برای RA پیشنهاد شده است. مکمل بوتیرات با مهار بیان HDAC باعث تقویت سلول‌های Treg می‌شود و ژن‌های سیتوکین پیش‌التهابی را در RA کاهش می‌دهد [354]. علاوه بر این، بوتیرات با القای مستقیم تمایز سلول‌های Treg عملکردی فولیکولی در شرایط آزمایشگاهی با افزایش استیلاسیون هیستون از طریق مهار HDAC، آرتریت را کاهش داد [355]. علاوه بر این، بوتیرات با افزایش سطح لیگاندهای AhR، به عنوان مثال، متابولیت مشتق از سروتونین 5-هیدروکسی اندول{26}}اسید استیک، که در آن فعال‌سازی AhR از عملکرد سلول‌های B تنظیمی پشتیبانی می‌کند، شدت آرتریت را کاهش داد [356]. علاوه بر SCFA، متابولیت‌های مشتق شده از میکروبیوتای روده، LCA، DCA، isoLCA، و {30}oxoLCA نیز اخیراً مشخص شد که اثرات ضد آرتریت از خود نشان می‌دهند. به طور خاص، isoLCA و 3-oxoLCA تمایز Th17 را مهار کردند و پلاریزاسیون ماکروفاژ M2 را تقویت کردند [357]. این اثرات اسیدهای صفراوی ثانویه را می توان با مکمل های پروبیوتیک Parabacteroides distasonis [357] هم افزایی کرد. یافته های جدید اسیدهای صفراوی ثانویه بسیار مهم هستند و نیاز به بررسی بیشتر دارند.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

7.10. بیماری های آلرژیک

آلرژی زمانی رخ می دهد که سیستم ایمنی نسبت به آنتی ژن های خارجی غیر بیماری زا بیش از حد حساس شود. حساسیت های شایع شامل رینیت آلرژیک، آلرژی غذایی، اگزما، درماتیت آتوپیک و آسم است. چندین عامل مسئول ایجاد آلرژی، مانند کاهش قرار گرفتن در معرض میکروبی، زایمان سزارین، رژیم غذایی و مصرف آنتی بیوتیک به شدت با تغییرات در ترکیب میکروبیوم روده مرتبط هستند [358-361]. دیس بیوز میکروبیوتای روده، به نوبه خود، خطر ابتلا به آلرژی، به ویژه آلرژی غذایی را افزایش می دهد [235,236]. دیس بیوز ناشی از مصرف آنتی بیوتیک برای افزایش علائم آلرژیک، افزایش التهاب روده و اختلال در اتصال محکم مخاط روده در موش های حساس کافی است [362]. یک رژیم غذایی پرچرب عموماً اثراتی مشابه آنتی بیوتیک ها دارد و باعث دیس بیوزیس میکروبیوتای روده و متعاقباً افزایش خطر ابتلا به آلرژی غذایی می شود [363]. به نظر می رسد تغییرات در ترکیب میکروبیوتای روده بلافاصله پس از تولد، زمانی که میکروبیوم هنوز ایجاد شده است، تأثیر زیادی بر ایجاد بیماری های آلرژیک در سنین بالاتر دارد [364]. نکته قابل توجه، میکروبیوتای واژن همچنین می تواند منعکس کننده خطر آلرژی باشد، جایی که خوشه های میکروبیوتای واژن تحت تسلط لاکتوباسیلوس با وضعیت IgE سرم نوزاد در سن 1 سالگی مرتبط بودند [365]. چندین مطالعه این مفهوم را تقویت می کنند که دیس بیوز به شدت با بیماری های آلرژیک، به ویژه آسم مرتبط است. افراد مبتلا به آسم آتوپیک در مقایسه با افراد سالم، سطوح مدفوع لاکتوباسیلوس و E. coli به طور قابل توجهی بالاتر هستند [366]. از نظر متابولیت‌های میکروبیوتا، 12،13-diHOME (یک اسید لینولئیک نسبتاً نامشخص) معمولاً در نوزادان در معرض خطر بالای آسم یافت می‌شود [367]. اخیراً مشخص شد که اپوکسید هیدرولاز باکتریایی که 12،13-diHOME تولید می‌کند، همچنین در طول التهاب ریوی غلظت بیشتری دارد، و 12،{18}}diHOME سلول‌های Treg را در ریه کاهش می‌دهد [368,369]. در مقایسه، لیگاند AhR تتراکلرودی‌بنزو-p-دیوکسین قادر به کاهش حساسیت نوع تاخیری با القای سلول‌های Treg، سرکوب سلول‌های Th17 و معکوس کردن دیس‌بیوز میکروبیوتای روده بود [370]. به همین ترتیب، افرادی که دارای SCFA مدفوع بالاتری مانند بوتیرات و پروپیونات بودند، در اوایل زندگی خطر ابتلا به آسم و آتوپی را کاهش دادند [371]. از ارزش درمانی بالقوه، مکمل SCFA می تواند سلول های T و DCs را برای کاهش آسم تعدیل کند [372]. به طور مشابه، مکمل مادری با فیبر غذایی یا استات برای محافظت از نوزادان در برابر آسم با ترویج استیلاسیون ژن Foxp3 [373] نشان داده شد. تغذیه فیبر غذایی همچنین از طریق فعالیت دهیدروژناز شبکیه در CD{30}} DCها در برابر آلرژن های غذایی محافظت می کند [374]. شایان ذکر است، اخیراً مشخص شده است که فیبر رژیم غذایی اینولین، التهاب نوع 2 ناشی از آلرژن و کرم را تقویت می کند و این وابسته به اسید صفراوی بود [375]. به طور کلی، به نظر می‌رسد که تأثیر میکروبیوتای روده بر آلرژی‌ها به شدت توسط متابولیت‌ها تنظیم می‌شود، اما هر محصول میکروبی اثرات مستقلی دارد که می‌تواند حساسیت مفرط را تقویت یا کاهش دهد.

7.11. اختلالات روانپزشکی: محور روده-مغز

اطلاعات فوق، میکروبیوتای روده را برای تأثیر بر بیماری های داخل و خارج روده توصیف می کند. یکی دیگر از اندام‌هایی که میکروبیوتای روده می‌تواند بر آن تأثیر بگذارد، مغز است که در آن «روده تحت فشار» به عنوان یک موجودیت پاتولوژیک در چندین اختلال عصبی شناخته می‌شود. برای نوزادان نارس با میکروبیوتای روده نابالغ، رشد بیش از حد کلبسیلا به شدت آسیب مغزی را پیش بینی می کند و با یک لحن ایمونولوژیک پیش التهابی همراه است [376]. بیماری پارکینسون با تجمع آلفا سینوکلئین در روده مشخص می شود و بیماران اغلب از روده نشتی ناشی از میکروبیوزیس با جمعیت های بالاتر Prevotellaceae رنج می برند [13]. این علائم را می توان با تجویز پروبیوتیک ها معکوس کرد [377,378]. اخیراً، این ایده که میکروبیوتا سلامت روان را شکل می دهد، شروع به جلب توجه کرده است. علائم تاکسونومیک و متابولیک به عنوان یک نشانگر زیستی برای طبقه بندی اختلال افسردگی اساسی به دسته های علائم خفیف، متوسط ​​و شدید پیشنهاد شده است [379]. مطالعات متعددی که تفاوت‌های موجود در میکروبیوتا را بین افرادی که از نظر روانی سالم هستند و مبتلایان به اختلالات سلامت روان، مانند اضطراب و/یا افسردگی، مطالعه می‌کنند، نشان داده‌اند که کلونیزاسیون میکروبی قبل و بعد از تولد نقش مهمی در زندگی بعدی بازی می‌کند. به عنوان مثال، استرس مادر می‌تواند باعث رشد غیرطبیعی عصبی در فرزندان شود، که با کاهش قابل توجه گونه‌های بیفیدوباکتریوم مشخص شده است. [380]. علاوه بر این، نوزادانی که با سزارین به دنیا می‌آیند، برخلاف زایمان واژینال، در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سایکوز در مراحل بعدی زندگی هستند [377,381]. به طور قابل توجهی، درمان اکسی توسین در اوایل زندگی می تواند نقایص رفتاری مشاهده شده در نوزادان سزارین شده را به حداقل برساند [382]. ترکیبی از آنتی‌بیوتیک‌های با طیف وسیع، تخریب‌کننده میکروب‌های روده، به‌ویژه در مراحل پس از تولد و از شیر گرفتن، می‌تواند اثرات طولانی‌مدت پیامدهای رفتاری مرتبط با اضطراب را در نوجوانی و بزرگسالی ایجاد کند [383]. یک مطالعه ظریف اخیر توسط لی و همکاران. مشخص کرد که قرار گرفتن نوزاد در معرض آنتی بیوتیک ها منجر به رفتارهای اضطرابی و افسردگی مانند و اختلالات حافظه می شود که همزمان با افزایش محیط التهابی است. یافته های مشابهی پس از درمان طولانی مدت آنتی بیوتیکی در مراحل نوجوانی و بزرگسالی در موش مشاهده شد [384]. اختلال در اوایل زندگی میکروبیوتای روده همچنین می‌تواند باعث رفتار اضطراب‌مانند جنسی شود، که در آن درمان LPS در موش‌های صحرایی Wistar منجر به تعامل اجتماعی کمتری در مردان در مقایسه با ماده‌ها می‌شود که رفتار اجتماعی آنها افزایش یافته است [385]. قابل توجه است که FMT از یک «میکروبیوم مسن» به موش‌های بدون میکروب باعث کاهش SCFA شد و این با زوال شناختی همراه بود [386]. محور میکروبیوتای روده-ایمنی-مغز هنوز در مراحل اولیه خود است و برای ایجاد مکانیسم‌های دخیل در تنظیم ایمنی مسئول ناهنجاری‌های رفتاری و اختلالات عصبی نیاز به بررسی دارد. با این حال، باید بر روی میکروارگانیسم‌های دیگر به جز باکتری‌ها تأکید شود، زیرا مشخص شد که قارچ‌های مخاطی رفتار اجتماعی را از طریق مکانیسم‌های ایمنی تکمیلی Th17 ارتقا می‌دهند [387].

8. ارتباط بین میکروبیوتای روده و متابولیت های آنها در ایمونوتراپی

در حال حاضر، درمان‌های ایمونوتراپی خط مقدم شامل سلول‌های T (مهارکننده‌های نقطه بازرسی، آگونیست‌های گیرنده تحریک‌کننده)، اصلاح سلول‌های T، انتقال سلول T پذیرفته‌شده، سلول‌های کشنده ناشی از سیتوکین‌های اتولوگ، درمان گیرنده آنتی‌ژن کایمریک، سیتوکین‌ها، ویروس‌های انکولیتیک، و واکسن‌ها است [338,98]. در سال‌های اخیر، ایمونوتراپی مبتنی بر استفاده از مهارکننده‌های ایمن بازرسی (ICIs)، از جمله آنتی‌بادی‌ها علیه CTLA{3}}، پروتئین مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD{5}}) و لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-L1) ) به عنوان درمان های خط اول یا دوم در انواع تومورها تایید شده است [390]. به طور خاص، ICI هایی که PD{11}} و لیگاند آن PD-L1 را هدف قرار می دهند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان 10 نوع سرطان مختلف تأیید شده اند [391]. مطالعات اخیر نشان می دهد که میکروبیوتای روده می تواند عامل تعیین کننده قابل توجهی در پاسخ به ایمونوتراپی سرطان در برخی از مطالعات پیش بالینی و بالینی باشد [392-394]. ماتسون و همکاران نشان داد که Bifidobacterium longum، Collinsella aerofaciens و Enterococcus faecium در بیمارانی که به مهارکننده‌های PD پاسخ می‌دهند [395] فراوانی بیشتری دارند. چندین مطالعه تفاوت‌های قابل‌توجهی را در میکروبیوم‌های پاسخ‌دهندگان در مقابل بازدارنده‌های PD{21} غیرپاسخ‌دهنده پیدا کرده‌اند، از جمله افزایش Faecalibacterium، Ruminococcus و Akkermansia در پاسخ‌دهندگان و افزایش Bacteroides در افرادی که پاسخ نمی‌دهند [392,396,397]. علاوه بر این، درمان ضد PD{27} برای بیماران مبتلا به سرطان کبد منجر به افزایش فراوانی باکتری مدفوع و بقای بدون پیشرفت بهتری شد [398]. مطالعات بیشتر نشان داده‌اند که ترکیب باکتری‌های روده می‌تواند بر متابولیسم برخی داروهای ایمنی درمانی تأثیر بگذارد. انتقال مدفوع از بیماران پاسخ‌دهنده PD به موش‌های بدون میکروب، پاسخ‌های سلول‌های T را افزایش داد و اثربخشی درمان با مهارکننده PD را بهبود بخشید [395]. اینوزین که توسط Bifidobacterium pseudolongum و Akkermansia muciniphila تولید می‌شود، با فعال کردن سلول‌های T، درمان ضد CTLA{36}} و ضد PD-L1 را نیز ارتقا داد [213]. در مقایسه، مطالعه اخیر توسط Coutzac و همکاران. نشان داد که بوتیرات و پروپیونات اثربخشی مهارکننده‌های CTLA{41}} را محدود می‌کنند، که با جمعیت Treg بالاتر و بقای کمتر مرتبط بود [399]. نکته قابل توجه، یک سویه لاکتوباسیلوس پروبیوتیک جدید (L. paracasei sh2020) با تنظیم مثبت بیان CXCL10 در تومورها و متعاقباً افزایش CD{48}}، اثرات ضد PD{45}} را در موش‌های حامل تومور CRC ترویج کرد. استخدام سلولی [400]. قابل توجه است، این اثرات ضد تومور حتی در حضور دیس بیوز میکروبیوتای روده رخ می دهد. این شواهد پیش بالینی و بالینی از ادامه تحقیقات برای تعیین نیاز به میکروبیوتای روده برای ارائه حداکثر اثربخشی ایمونوتراپی حمایت می کنند (شکل 3). این شامل احتمالاً استفاده از میکروبیوتای روده برای محدود کردن عوارض جانبی منفی ناشی از ایمونوتراپی، مانند سمیت قلبی مرتبط با ICI است. چن و همکاران بازدارنده PD{53}}/PD-L1 برای کاهش جمعیت میکروبیوتای Prevotellaceae و Rikenellaceae، کاهش سطح بوتیرات، و ترویج پلاریزاسیون M1 ماکروفاژهای پیش التهابی از طریق کاهش محور PPAR -CYP4 × 1 [401] توصیف شده است. از اهمیت درمانی، استعمار مجدد Prevotella loescheii و مکمل بوتیرات باعث کاهش سمیت قلبی مرتبط با مهارکننده‌های PD-1/PD-L1 شد [401]. از آنجایی که نقاط بازرسی ایمنی اغلب ناهمگن هستند و پایدار نیستند، که می‌تواند منجر به نرخ پاسخ درمانی، مقاومت دارویی و واکنش‌های نامطلوب کمتر شود [402-404]، درمان‌های هدفمند میکروبیوم روده می‌توانند کمک‌های ضروری باشند (شکل 3). درمان‌های تأیید شده و موجود در حال حاضر IBD، عوامل ضد TNF، عوامل ضد اینتگرین، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد{74} و مهارکننده‌های ژانوس کیناز (JAK) هستند. مهارکننده‌های JAK (به‌عنوان مثال، باریستینیب) در بازگرداندن سیگنال‌های انسولین و بهبود میوستئاتوز به دنبال تغذیه با قند بالا موفق بودند، اما تغییرات ناشی از رژیم غذایی در میکروبیوتای روده را در موش معکوس نکردند [405]. مهارکننده‌های ضد TNF نتایج بالینی را هم در CD و هم در UC بهبود بخشیده‌اند، اما همچنان به کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌شده بیشتری نیاز دارند [402]. با این حال، قابل توجه است که FMT اخیراً یک درمان جایگزین بالقوه برای بیماران CD با از دست دادن پاسخ قبلی یا عدم تحمل به درمان ضد TNF (یعنی infliximab) است [406]. به طور چشمگیری، پروبیوتیک Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 با کاهش فراوانی پاتوژن های فرصت طلب، به عنوان مثال، انتروکوک و سودوموناس، و افزایش اسیدهای صفراوی ثانویه، کارایی اینفلیکسیماب را در مدل کولیت موش ارتقا داد [407]. مطالعه اخیر دیگری به طور مشابه نشان داد که هر دو درمان ضد TNF و ضد IL{87}}/23 میکروبیوتای روده را تغییر می‌دهند تا گونه‌های میکروبی را که قادر به تولید اسید صفراوی ثانویه هستند، مورد حمایت قرار دهند [408]. افزایش اسیدهای صفراوی ثانویه ممکن است به دلیل درمان ضد TNF باشد که باعث شکوفایی گونه های کلستریدیا می شود. به عنوان بخشی از بازسازی میکروبیوتای روده [409]. اسیدهای صفراوی به عنوان یک نشانگر زیستی متابولیک بالقوه برای پاسخ درمانی ضد TNF در نظر گرفته می شوند [410]، اما تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه آیا اسیدهای صفراوی کارایی ایمونوتراپی را بهبود می بخشند مورد نیاز است (شکل 3). اشاره ای وجود دارد که اسیدهای صفراوی ثانویه می توانند هنگام بررسی شواهد برای درمان UDCA برای جلوگیری از عود مجدد CRC با مهار سیگنالینگ NF-kB مفید باشند [411,412]. علاوه بر این، UDCA با اثرات ضد PD1 برای مهار پیشرفت سرطان در موش‌های حامل تومور هم افزایی دارد [413]. به طور کلی، به نظر می رسد که میکروبیوتای روده می تواند هم به عنوان یک نشانگر زیستی و هم به عنوان هدف درمانی برای بهبود پاسخ ایمنی درمانی مورد استفاده قرار گیرد.

شکل 3. اصلاح فراوانی جمعیت میکروبیوتای روده ممکن است بر نتایج ایمونوتراپی تأثیر بگذارد. یک میکروبیوم روده سالم می تواند فراهمی زیستی و اثربخشی داروها را در میزبان افزایش دهد. دیس بیوز، ناشی از چندین عامل نشان داده شده، ممکن است اثربخشی داروهای درمانی را کاهش دهد و منجر به نتایج درمانی ضعیف شود. اصلاح میکروبیوتای روده می‌تواند اثربخشی برخی داروهای ایمنی درمانی مانند آنتی‌بادی‌های ضد PD{2}}، آنتی‌بادی‌های ضد PD-L1 و درمان‌های آنتی‌بادی ضد CTL4 را افزایش دهد. میکروبیوتای روده را می توان با مکمل آنتی بیوتیک ها، پروبیوتیک ها، پری بیوتیک ها، اسیدهای صفراوی ثانویه، اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (مانند بوتیرات)، اینوزین یا پیوند ماده مدفوع تغییر داد.

9. وعده‌ها، چالش‌ها و خطرات در تحقیقات میکروبیوم ایمنی

تعامل بین میکروبیوتا و سیستم ایمنی و تأثیر آنها بر بیماری ها، از جمله IBD، آرتریت خودایمنی و سرطان، فوق العاده پیچیده است. یک لایه پیچیدگی شامل چالش نشان دادن تأثیر دقیق یک یا گروه خاصی از باکتری ها در شروع بیماری یا فیزیولوژی عمومی میزبان است. استعمار میکروب ها به مدل های عاری از میکروب یک استراتژی مرتبط برای درک بهتر اثرات بالقوه میکروارگانیسم های روده در سلامت و بیماری میزبان است [414]. با این حال، میکروبیوتای روده بسیار بیشتر از چند گونه منتخب است. یک پویایی قوی در محیط میکروبیوم وجود دارد، جایی که گونه‌ها برای منابع متقابلا انحصاری یا رقابتی هستند و بسیاری از میکروب‌ها برای رشد به یکدیگر وابسته هستند [415]. لایه دیگری از پیچیدگی شامل سایر عوامل ژنتیکی و محیطی متقابل است، مانند رژیم غذایی، سیگار کشیدن، مواد مخدر و داروها (شکل 2). این شامل تفاوت‌ها در میکروبیوتا (و پاسخ‌های ایمنی بالقوه) بین مناطق شهری و روستایی برای افراد است [416]. با وجود این، مشاهداتی که در مدل‌های جوندگان دیده می‌شود، همیشه برای انسان قابل ترجمه نیستند. به طور کلی می توان بیان کرد که انسان و سایر پستانداران در مقایسه با جوندگان تحقیقاتی که در محیط های عاری از پاتوژن خاص زندگی می کنند، در یک محیط "کثیف تر" زندگی می کنند. بنابراین، تمیزی محیط، که منعکس کننده فرضیه بهداشتی است، می تواند بر ترکیب میکروبیوتا و حساسیت به بیماری تأثیر بگذارد. این تصور با یافته‌های اخیر پشتیبانی می‌شود که موش‌های بارور شده (حیواناتی که به طور مداوم در معرض محیطی از نوع حیاط دام قرار می‌گیرند) میکروبیوتای روده پایدارتری داشتند و در مقایسه با موش‌هایی که به‌صورت بهداشتی متولد شده بودند، نسبت به نئوپلازی‌های ناشی از جهش‌زا و کولیت مقاوم بودند [417].

چندین مطالعه با تمرکز بر تحقیقات میکروبیوم-ایمنی، از توالی‌یابی 16S rRNA برای توصیف میکروبیوم استفاده کرده‌اند، اما این روش دارای محدودیت‌هایی است که می‌تواند جنس‌ها را با موفقیت شناسایی کند، اما نمی‌تواند تمایزاتی را در سطح گونه ارائه دهد [418]. بنابراین، برای دستیابی به مطالعه جامع‌تر میکروبیوم‌ها، توصیه می‌شود که متاژنومیکس باید با سایر رویکردهای -omics ترکیب شود [419]. اخیراً، متاترانسکریپتومیکس و متابولومیک به سرعت برای مطالعات میکروبیوم اهمیت پیدا کرده اند. متاژنومیکس مشخصات طبقه‌بندی نمونه را ایجاد می‌کند، متاترانسکریپتومیکس یک نمایه عملکردی به دست می‌آورد، و متابولومیکس با تعیین اینکه کدام محصولات جانبی توسط میکروبیوتا در محیط آزاد می‌شوند، تصویر را نهایی می‌کند [419]. اگرچه هر یک از این رویکردهای -omics به خودی خود اطلاعات ارزشمندی را ارائه می دهند، پیشنهاد می شود که تصویر کامل تری از -omics ترکیبی بدست آید. یکی از مزایای مهم این رویکردهای -omics این است که فایل‌های خام را می‌توان در پایگاه‌های داده ذخیره کرد و سپس برای تجزیه و تحلیل توسط سایر گروه‌های تحقیقاتی استخراج کرد. یکی از محدودیت‌هایی که می‌تواند هنگام استفاده از یادگیری ماشین برای مقایسه چندین پایگاه داده ایجاد شود، ناهمواری در حجم نمونه است [420]. علاوه بر این، نتایج -omics را می توان مختص مطالعه در نظر گرفت، زیرا یافتن الگوهای همپوشانی تغییرات میکروبیوتای روده بین تحقیقات و/یا مطالعات بالینی دشوار است. این به این دلیل است که میکروبیوتای روده (به علاوه متابولیت های آنها) و حساسیت به بیماری می تواند در انسان بسته به منشأ جغرافیایی آنها متفاوت باشد [421]، و حتی ترکیب باکتریایی در جوندگان آزمایشگاهی معمولی می تواند در میان مراکز تحقیقاتی و فروشندگان متفاوت باشد [422]. به طور کلی، -omics مطمئناً در حال پیشرفت در زمینه زیست پزشکی برای شناسایی اهداف بالقوه تشخیصی و درمانی هستند، اما هنوز محدودیت‌هایی برای غلبه بر وجود دارد.

10. نتیجه گیری

به طور خلاصه، سیستم ایمنی میزبان و میکروبیوم روده برای عملکرد طبیعی و رفاه میزبان به شدت به یکدیگر وابسته هستند (خلاصه شده در Graphical Abstract). این بررسی یافته‌های جدید را پوشش می‌دهد، از جمله اینکه چگونه آمادگی ایمنی جنین از نظر محیطی به میکروبیوتای مادر وابسته است (سالم در مقابل دیسبیوز یا استرس). مسیرهای مکانیکی جدیدی مورد بحث قرار گرفته است، مانند SCFA و اسیدهای صفراوی ثانویه که هموستاز روده را با القای سلول های Treg و ترشح IL{1}} تعدیل می کنند (شکل 1A, B). در طول بررسی، بوتیرات و فیبر غذایی پیش ساز آن به طور مکرر ذکر شد که بر پاسخ‌های ایمنی تأثیر می‌گذارد و به عنوان درمان‌های بالقوه برای بسیاری از بیماری‌ها عمل می‌کند، اما برخی شواهد نشان می‌دهند که عملکرد بالینی آن‌ها ممکن است نیاز به زمینه بیماری داشته باشد. در مقایسه، پروبیوتیک ها و FMT در بازیابی یوبیوتیک های میکروبی روده و کاهش بیماری های التهابی امیدوارکننده تر به نظر می رسند. علاوه بر این، به نظر می رسد میکروبیوتای روده یک هدف مناسب برای بهبود ایمنی درمانی فعلی و کاهش عوارض جانبی منفی آنها باشد (شکل 3). ما همچنین چالش‌های فعلی در تحقیقات میکروبیوم را مورد بحث قرار دادیم که اساساً ریشه در عوامل ژنتیکی و محیطی دارد (شکل 2) که هر میکروبیوتا را در بین انسان‌ها و هنگام مقایسه مدل‌های گونه‌ای منحصربه‌فرد می‌کند. ما معتقدیم که پیشرفت‌های اخیر در روش‌های چند omics، از جمله اپی ژنومیکس، متا ژنومیکس، متاپروتئومیکس، متابولومیکس، فرهنگ‌سازی، و رونویسی تک سلولی، تعاملات بین میکروبیوم روده و سیستم ایمنی در سلامت و بیماری را روشن می‌کند [423] . به این ترتیب، پیش‌بینی پاسخ‌های ایمنی «ویژه» میزبان بر اساس پروفایل‌های میکروبیوم روده هیجان‌انگیز خواهد بود، که از توسعه درمان «میکروبیوم هدفمند شخصی» برای بیماری‌های ایمونولوژیک پشتیبانی می‌کند.

منابع

1. Donne, J. No Man Is an Island; تصویرگری شده توسط Paul Peter Piech; تاروس چاپ: ویلو دن، بریتانیا، 1975.

2. پرتو، ا. کلینگر، ای. Hao, L. اثر رژیم غذایی و اجزای رژیم غذایی بر ترکیب میکروبیوتای روده. Nutrients 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]

3. شاناهان، ف. Ghosh, TS; O0 Toole, PW میکروبیوم سالم-تعریف میکروبیوم روده سالم چیست؟ Gastroenterology 2021، 160، 483-494. [CrossRef] [PubMed]

4. والدز، AM; والتر، جی. سگال، ای. اسپکتور، TD نقش میکروبیوتای روده در تغذیه و سلامت. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]

5. بول، ام جی; پلامر، NT قسمت 1: میکروبیوم روده انسان در سلامت و بیماری. یکپارچه سازی پزشکی 2014، 13، 17-22.

6. ساکس، د. باکستر، بی. کمپبل، BC; نجار، JS; کوگنارد، سی. دیپل، دی. عیسی، م. فیشر، یو. هاوزگر، ک. هیرش، JA چند جامعه اجماع بهبود کیفیت بیانیه اجماع تجدید نظر شده برای درمان اندوواسکولار سکته مغزی ایسکمیک حاد. بین المللی جی. استروک 2018، 13، 612-632. [CrossRef]

7. ماتیجاسیچ، م. مسترویچ، تی. Paljetak، HC; پریک، م. بارسیچ، ا. Verbanac، D. Microbiota روده فراتر از باکتری-مایکوبیوم، ویروس، آرکئوم، و انگل یوکاریوتی در IBD. Int J. Mol. علمی 2020، 21، 2668. [CrossRef]

8. گیفر، م. کمپیگوتو، ام. کامپیسیانو، جی. کومار، م. Croce, LS داستانی از میکروب های کبد و روده: فلور روده چگونه بر بیماری کبد تأثیر می گذارد؟ مروری بر ادبیات. صبح. جی. فیزیول. دستگاه گوارش. فیزیول کبد 2020، 318، G889–G906. [CrossRef]

9. Gomaa، EZ میکروبیوتا/میکروبیوم روده انسان در سلامت و بیماری ها: بررسی. آنتونی ون لیوونهوک 2020، 113، 2019–2040. [CrossRef]

10. میلز، اس. استانتون، سی. لین، JA; اسمیت، جی. راس، RP Precision Nutrition and the Microbiome، بخش اول: وضعیت فعلی علم. مواد مغذی 2019، 11، 923. [CrossRef]

11. آداک، ع. خان، ام آر بینشی در مورد میکروبیوتای روده و عملکردهای آن. سلول. مول. زندگی علمی. 2019، 76، 473-493. [CrossRef]

12. جنسولن، تی. ایر، اس اس. Kasper، DL; Blumberg، RS چگونه استعمار توسط میکروبیوتا در اوایل زندگی سیستم ایمنی را شکل می دهد. Science 2016, 352, 539-544. [CrossRef] [PubMed]

13. گیفر، م. مورتی، آر. کامپیسیانو، جی. دا سیلویرا، ABM؛ موندا، VM؛ کومار، م. دی بلا، اس. Antonello, RM; لوزاتی، ر. کروچه، ال اس تو با من حرف میزنی؟ سیستم عصبی روده ای (ENS) به میکروب می گوید. نحوه تعامل میکروب های روده با ENS جی. کلین. پزشکی 2020, 9, 3705. [CrossRef]

14. چو، ی. Shore، SA چاقی، آسم، و میکروبیوم. فیزیولوژی 2016، 31، 108-116. [CrossRef] [PubMed]

15. مک کامب، اس. تیریوت، آ. آکاچه، بی. کریشنان، ال. Stark, F. مقدمه ای بر سیستم ایمنی. روش ها مول. Biol. 2019، 2024، 1–24. [CrossRef] [PubMed]

16. چان، ال. کریمی، ن. مروتی، س. علیزاده، ک. کاکیش، ج. واندرکمپ، اس. فاضل، ف. ناپلئونی، سی. علیزاده، ک. مهرانی، ی. و همکاران نقش نوتروفیل ها در طوفان های سیتوکین. ویروس‌ها 2021، 13، 2318. [CrossRef]

17. Dominguez-Bello، MG; کاستلو، EK; کنترراس، ام. ماگریس، م. هیدالگو، جی. فیرر، ن. Knight, R. حالت تحویل، کسب و ساختار میکروبیوتای اولیه را در چندین زیستگاه بدن در نوزادان شکل می دهد. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2010، 107، 11971-11975. [CrossRef]

18. میچل، سی ام. مازونی، سی. هاگستروم، ال. برایانت، آ. برژرات، آ. چر، آ. پوچان، اس. هرمان، پی. کاریگان، ام. شارپ، ک. و همکاران حالت تحویل بر ثبات میکروبیوتای روده زودرس نوزادان تأثیر می گذارد. Cell Rep. Med. 2020، 1، 100156. [CrossRef]

19. سلما رویو، م. کالاتایود آرویو، م. گارسیا-مانترانا، آی. پارا-لورکا، آ. اسکوریت، آر. مارتینز-کوستا، سی. Collado, MC محیط پری ناتال، استعمار میکروبیوتا و رشد نوزاد را شکل می دهد: تاثیر بر پاسخ میزبان و عملکرد روده. Microbiome 2020, 8, 167. [CrossRef]

20. سوبرامانیان، س. گنگ، اچ. دو، سی. چو، PM; Bu، HF; وانگ، ایکس. سوامیناتان، اس. قهوهای مایل به زرد، SC; Ridlon، JM; De Plaen، IG; و همکاران حالت تغذیه بر امضاهای دینامیک میکروبیوتای روده تأثیر می گذارد و بر حساسیت به آسیب روده ناشی از ضد CD3 mAb در موش های نوزاد تأثیر می گذارد. صبح. جی. فیزیول. دستگاه گوارش. فیزیول کبد 2022، 323، G205–G218. [CrossRef]

21. Wampach، L. هاینتز بوشارت، آ. فریتز، JV; رامیرو-گارسیا، جی. حبیر، جی. هرولد، ام. نارایاناسامی، اس. کایسن، ا. هوگان، ق. بیندل، ال. و همکاران حالت تولد با اولین عملکردهای میکروبیوم روده اعطا شده توسط فشار و پتانسیل سیستم ایمنی مرتبط است. نات. اشتراک. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. نگی، س. هاشیموتو-هیل، اس. Alenghat، T. تعاملات میکروبیوتا-اپیتلیال نوزادان که بر عفونت تأثیر می گذارد. جلو. میکروبیول. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]

23. سن، وی. باسلر، دی. چودوری، آر. شولکمن، اف. ریگینی-گروندر، اف. Vuille-Dit-Bile، RN; Restin، T. استعمار میکروبی از جنین تا اوایل دوران کودکی - یک بررسی جامع. جلو. سلول. آلوده کردن میکروبیول. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]

24. Rackaityte، E. هالکیاس، جی. فوکوی، EM; مندوزا، VF; هایزلدن، سی. کرافورد، ED; فوجیمورا، KE; برت، تی دی; Lynch, SV کلونیزاسیون باکتریایی زنده در روده انسان در رحم بسیار محدود است. نات. پزشکی 2020، 26، 599–607. [CrossRef]

25. لی، ی. Toothaker, JM; بن سیمون، اس. اوزیری، ل. شوایتزر، آر. مک کورت، بی تی؛ مک کورت، سی سی; ورنر، ال. Snapper، SB; شووال، دی اس. و همکاران روده انسان در رحم انسان دارای متابولوم منحصر به فردی از جمله متابولیت های باکتریایی است. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]

26. جین، ن. آموزش اولیه سیستم ایمنی: مادران، میکروب‌ها و فرصت‌ها (از دست رفته). میکروب روده 2020، 12، 1824564. [CrossRef]

27. گیرنسکا، م. سولک دابروسکا، ال. استروزیک، ج. Mielcarska، MB; Gregorczyk-Zboroch، KP یکپارچگی سد روده: دخالت سلول های اپیتلیال و میکروبیوتا - یک رابطه متقابل. Animals 2022, 12, 145. [CrossRef]

28. وسترم، بی. آروالو سوردا، ای. پیرزینوفسکا، ک. پیرزینوفسکی، اس جی. Perez-Cano، FJ سد روده نابالغ و اهمیت آن در ایجاد ایمنی در پستانداران نوزاد. جلو. ایمونول. 2020، 11، 1153. [CrossRef]

29. Rabe, H. لوندل، AC؛ Sjoberg، F. لیونگ، ا. استرومبک، ا. جیو باتا، م. ماگلیو، سی. نوردستروم، آی. اندرسون، ک. نوکائو، آی. و همکاران کلونیزاسیون روده نوزادان توسط بیفیدوباکتریوم با پاسخ های سیتوکین بالاتر دوران کودکی همراه است. میکروب روده 2020، 12، 1847628. [CrossRef]

30. هنریک، بی.ام. رودریگز، ال. لاکشمیکانت، تی. پو، سی. هنکل، ای. آرزومند، ع. اولین، ا. وانگ، جی. مایکز، جی. تان، ز. و همکاران نقش سیستم ایمنی با واسطه بیفیدوباکتریا در اوایل زندگی سلول 2021، 184، 3884-3898. [CrossRef]

31. چین، ن. مندز-لاگارس، جی. تفت، دی اچ. لالو، وی. کیو، اچ. نارایان، NR; رابرتز، اس بی؛ میلز، دی. هارتیگان-او{3}} کانر، دی جی. فلاهرمن، VJ اثر گذرا مکمل های شیر خشک بر روی میکروبیوتای روده. مواد مغذی 2021، 13، 807. [CrossRef]

32. النبهانی، ذ. دولاروی، اس. مارکز، آر. کوسو، سی. آل بونی، س. دژاردین، ف. اسپارواسر، تی. برارد، م. سرف-بنسوسان، ن. Eberl، G. برای مقاومت در برابر آسیب شناسی ایمنی در بزرگسالان، یک واکنش از شیر گرفتن به میکروبیوتا مورد نیاز است. مصونیت 2019، 50، 1276-1288. [CrossRef] [PubMed]

33. Roubaud-Baudron، C. رویز، وی. سوان، AM، جونیور؛ Vallance، BA; اوزکول، سی. پی، ز. لی، جی. Battaglia، TW; پرز-پرز، GI; Blaser، MJ اثرات طولانی مدت قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک در اوایل زندگی بر مقاومت در برابر عفونت باکتریایی بعدی. mBio 2019, 10, e{7}}. [CrossRef] [PubMed]

34. کاهنزلی، ج. کولر، ی. ویس، م. Geuking، MB; McCoy، KD تنوع میکروبی روده در طول استعمار در اوایل زندگی، سطوح IgE طولانی مدت را شکل می دهد. سلول میزبان میکروب 2013، 14، 559-570. [CrossRef] [PubMed]

35. ال ایدی، س. هویولد، جی. ترمارولی، وی. بکهد، اف. Kleerebezem، M. میکروبیوتای روده و هموستاز مخاطی: استعمار در بدو تولد یا بزرگسالی، مهم است؟ میکروب های روده 2013، 4، 118-124. [CrossRef]

36. وانگ، سی. لی، کیو. تعامل رن، جی. میکروبیوتا-ایمنی در پاتوژنز عفونت ناشی از روده. جلو. ایمونول. 2019، 10، 1873. [CrossRef]

37. McGuckin، MA; لیندن، SK; ساتن، پی. Florin، TH Mucin دینامیک و پاتوژن های روده ای. نات. Rev. Microbiol. 2011، 9، 265-278. [CrossRef]

38. Mogensen، TH شناسایی پاتوژن و سیگنال دهی التهابی در دفاع ایمنی ذاتی. کلین. میکروبیول. Rev. 2009, 22, 240-273. [CrossRef]

9. Minarrieta، L. قربانی، پ. اسپارواسر، تی. Berod، L. متابولیتها: رمزگشایی زبان مولکولی بین DCها و محیط آنها. سمین. ایمونوپاتول. 2017، 39، 177-198. [CrossRef]

40. لوی، م. Kolodziejczyk، AA; تایس، کالیفرنیا؛ Elinav، E. Dysbiosis و سیستم ایمنی. نات. کشیش ایمونول. 2017، 17، 219-232. [CrossRef]

41. موریکاوا، م. تسوجیبه، س. کیوشیما-شیباتا، جی. واتانابه، ی. کاتو-ناگائوکا، ن. شیدا، ک. ماتسوموتو، S. میکروبیوتای روده کوچک به طور انتخابی توسط فاگوسیت‌های لکه‌های Lamina Propria و Peyer{3}} بلعیده می‌شود. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [CrossRef]

42. کوهلر، ا. دلباو، اس. اسموت، جی. تورس، دی. Flamand، V. مواجهه اولیه با TNF ناشی از میکروبیوتا باعث بلوغ نوزادی قبل از cDC1 می شود. روده 2021، 70، 511-521. [CrossRef] [PubMed]

43. یوهانسون، ME; Hansson، GC جنبه های ایمونولوژیک مخاط روده و موسین. نات. کشیش ایمونول. 2016، 16، 639-649. [CrossRef] [PubMed]

44. همایون، م. آیوسو، جی.ام. پارک، کی. مارتورلی دی جنوا، بی. اسکالا، ام سی؛ کر، SC؛ نول، ال جی. Beebe، DJ پاسخ سلول های ایمنی ذاتی به تعامل میزبان-انگل در یک سیستم میکروفیزیولوژیکی بافت روده انسان. علمی Adv. 2022, 8, eabm8012. [CrossRef] [PubMed]

45. آرتیس، د. Spits, H. زیست شناسی سلول های لنفوئیدی ذاتی. طبیعت 2015، 517، 293-301. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lankelma, JM; ون ووت، لس آنجلس; بلزر، سی. شولتز، ام جی; ون در پول، تی. de Vos، WM; Wiersinga، WJ بیماران بدحال، تنوع بین فردی زیادی را در اختلال در تنظیم میکروبیوتای روده نشان می دهند: یک مطالعه آزمایشی. مراقبت های ویژه پزشکی. 2017، 43، 59-68. [CrossRef]

47. Fournier, BM; پارکوس، کالیفرنیا نقش نوتروفیل ها در طول التهاب روده. ایمونول مخاطی. 2012، 5، 354-366. [CrossRef]

48. Loh, JT; لی، KG; لی، AP; تئو، JKH; لیم، HL; کیم، اس اس. تن، ق. Lam، KP DOK3 با سرکوب سیگنالینگ JAK2/STAT3 و تولید S100a8/9 در نوتروفیل ها، هموستاز روده را حفظ می کند. سلول مرگ دیس. 2021، 12، 1054. [CrossRef]

49. Seo, DH; چه، ایکس. کیم، اس. کیم، دی اچ. ما، HW; کیم، جی اچ. کیم، تی. کیم، WH; کیم، SW; Cheon، گیرنده محرک JH بیان شده بر روی سلول های میلوئیدی{1}} آگونیست التهاب روده را از طریق نوتروفیل های Cd177(+) تنظیم می کند. جلو. ایمونول. 2021, 12, 650864. [CrossRef]

50. ونگ، ال. یونگ، سی دبلیو؛ پینل، ال جی؛ شرمن، اشرشیاکلی تهاجمی چسبنده، دیسبیوز روده ای مرتبط با آنتی بیوتیک و فعال سازی تله خارج سلولی نوتروفیل را تشدید می کند. التهاب روده دیس. 2016، 22، 42-54. [CrossRef]

51. دلانو، ام جی; Ward, PA نقش سیستم ایمنی در پیشرفت سپسیس، رفع و نتیجه طولانی مدت. ایمونول. Rev. 2016, 274, 330-353. [CrossRef]

52. آپوستولوف، آ.ک. هامانی، م. هرناندز-وارگاس، اچ. ایگالوزن، آر. گینون، آ. Fesneau، O. ماری، جی سی. Soudja, SM ویژگی های مشترک و انحصاری سلول های T گامادلتا داخل اپیتلیال روده و سایر زیر مجموعه های سلول T گامادلتا. Immunohorizons 2022، 6، 515-527. [CrossRef] [PubMed]

53. اسماعیل، ع. Severson، KM; وایشناوا، س. Behrendt، CL; یو، ایکس. بنجامین، جی ال. Ruhn، KA; هو، بی. دیفرانکو، آل. یارووینسکی، اف. و همکاران لنفوسیت های داخل اپیتلیال گامادلتا واسطه های ضروری هموستاز میکروبی میزبان در سطح مخاط روده هستند. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2011, 108, 8743–8748. [CrossRef]

54. هلتمایر، دبلیو. سلول های T Kabelitz، D. Gammadelta پاسخ های ایمنی ذاتی و سازگار را به هم مرتبط می کنند. شیمی. ایمونول. آلرژی 2005، 86، 151-183. [CrossRef]

55. تایلر، سی جی; مک کارتی، NE; لیندسی، جو. استاگ، ای جی؛ موزر، بی. Eberl، M. سلولهای T گامادلتا انسانی ارائه دهنده آنتی ژن، بیان سلولهای T CD4(+) روده IL{4}} و آزادسازی مخاطی کالپروتکتین را تقویت می کنند. J. Immunol. 2017، 198، 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]

56. لی، ی. وانگ، ی. شی، اف. ژانگ، ایکس. ژانگ، ی. بی، ک. چن، ایکس. لی، ال. Diao، H. متابولیت‌های فسفولیپید میکروبیوتای روده، آسیب روده‌ای ناشی از هیپوکسی را از طریق سلول‌های گاما دلتا T وابسته به CD1d ترویج می‌کنند. میکروب روده 2022، 14، 2096994. [CrossRef] [PubMed]

57. تومازلو، ای. بدوی، S. سلول های ایمنی ذاتی روده در هموستاز روده و نظارت ایمنی. ایمونول. سلول بیول. 2013، 91، 201-203. [CrossRef] [PubMed]

58. گریمالدی، د. لوبورهیس، ال. Sauneuf، B. دچارترز، آ. روسو، سی. اوآاز، اف. میلدر، م. لوئیس، دی. چیچه، جی دی. میرا، جی پی؛ و همکاران رفتار خاص سلول MAIT در بین لنفوسیت‌های T شبه ذاتی در بیماران بدحال با عفونت‌های شدید. مراقبت های ویژه پزشکی. 2014، 40، 192-201. [CrossRef]

59. آندریو-بالستر، جی سی. Tormo-Calandin، C. گارسیا-بالستروس، سی. پرز گریرا، جی. آمیگو، وی. Almela-Quilis، A.; رویز دل کاستیلو، جی. پناروجا-اوترو، سی. Ballester, F. ارتباط سلول های T گاما دلتا با شدت بیماری و مرگ و میر در بیماران سپتیک. کلین. واکسن ایمونول. 2013، 20، 738-746. [CrossRef]

60. اشراف، ع. پرینگ، ای تی. دورانت، ال. مرد، ر. دیلکه، اس ام. هویلز، ال. جیمز، SA; کارتینگ، SR; جنکینز، جی تی. Knight، SC تغییر ایمنی نسبت به میکروبیوتا، فعال سازی سلول های B و سلول های T حافظه مقیم/گاما-دلتا در سرطان روده بزرگ. سرطان ایمونول. ایمنی دیگر. 2022، 71، 2619–2629. [CrossRef]

61. سوزوکی، اچ. جئونگ، کی. ایتو، ک. تغییرات منطقه ای در توزیع لنفوسیت های داخل اپیتلیال روده کوچک در موش های عاری از میکروب و عاری از پاتوژن خاص. انقضا مول. پاتول. 2002، 72، 230-235. [CrossRef]

62. بدوی، س. هیث، WR؛ سلول T مولر، SN CD4(+) سیگنال های ذاتی را برای ایمنی سلول های T CD8(+) اولیه تقویت می کند. ایمونول. Rev. 2016, 272, 52-64. [CrossRef] [PubMed]

63. بلز، جی تی; شورتمن، ک. Bevan، MJ; سلول های دندریتیک هیث، WR CD8alpha+ به طور انتخابی آنتی ژن های باکتریایی ویروسی و داخل سلولی غیر سیتولیتیک محدود شده با MHC کلاس I را در داخل بدن ارائه می کنند. J. Immunol. 2005، 175، 196-200. [CrossRef] [PubMed]

64. Sztein، MB; بافورد، AC; Salerno-Goncalves، R. Salmonella enterica سرووار Typhi باعث ایجاد تغییرات اپی ژنتیکی خاص نوع سلولی در سلول های روده انسان می شود. علمی Rep. 2020, 10, 13581. [CrossRef]

65. بکتینی، س. Littmann، ER; سوک، آر. آمورتی، ال. فونتانا، ای. رایت، آر. جنبلاج، م. Leiner، IM; پلیتاس، جی. Hohl، TM; و همکاران تقویت ایمنی مخاطی با کاهش گذرا میکروبیوتا. نات. اشتراک. 2020, 11, 4475. [CrossRef]

66. دی ویت، ج. سوور، ی. جوریتسما، تی. کلاسه بوس، اچ. تن برینکه، ا. نیفجس، ج. ون هام، سلول های B اختصاصی آنتی ژن SM یک پاسخ موثر سلول T سیتوتوکسیک در برابر سالمونلای فاگوسیتوز شده را از طریق ارائه متقابل دوباره فعال می کنند. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]

67. اشنل، ا. هوانگ، ال. سینگر، م. سنگارجو، ع. باریلا، RM; ریگان، BML; بولهاگن، ا. تاکور، پی. دیون، دی. دلوری، TM; و همکاران سلول های Th17 روده مانند ساقه باعث ایجاد سلول های T عامل بیماری زا در طول خودایمنی می شوند. Cell 2021, 184, 6281-6298.e23. [CrossRef]

68. امنتی، اس. بوسی، سی. متیجی، ا. ایسپون، ا. لی، اس. تولایی، م. لی، ی. کلی، جی. چاکروارتی، پ. شعاعی، س. و همکاران روده از نظر عملکردی متمایز از بافت هوموستاتیک سلول های Th17 مقیم و التهابی است. مصونیت 2019، 51، 77-89. [CrossRef] 69. Ivanov, II; عطارشی، ک. مانل، ن. برودی، EL; شیما، تی. کارائوز، یو. وی، دی. گلدفارب، KC; Santee، CA; لینچ، اس وی؛ و همکاران القای سلول های Th17 روده توسط باکتری های رشته ای قطعه بندی شده. سلول 2009، 139، 485-498. [CrossRef]

70. تان، تی جی; سفیک، ای. گوا-زاتورسکی، ن. کوا، ال. ناسکار، دی. تنگ، اف. پاسمن، ال. اورتیز-لوپز، ا. یوپ، آر. وو، اچ جی; و همکاران شناسایی گونه‌هایی از باکتری‌های همزیست از روده انسان که به تنهایی می‌توانند سلول‌های Th17 روده را در موش القا کنند. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2016, 113, E8141–E8150. [CrossRef]

71. سانو، تی. کاگیاما، تی. نیش، وی. Kedmi، R. مارتینز، CS; تالبوت، جی. چن، آ. کابررا، آی. گورشکو، او. کوراکاکه، آر. و همکاران نیاز به سیتوکین اضافی برای تمایز سلولی Th17 ناشی از میکروبیوت روده در تخلیه گره های لنفاوی. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]

72. آیرونز، EE; کورتس گومز، ای. اندرسن، وی.ال. Lau، JTY کلونیزاسیون باکتریایی و ایمنی TH17 توسط سیالیلاسیون روده در موش های نوزاد شکل می گیرد. Glycobiology 2022، 32، 414-428. [CrossRef] [PubMed]

73. اسکندر، م. Ang، QY; نایاک، RR; Bustion، AE; سندی، م. ژانگ، بی. آپادحیای، وی. پولارد، KS; لینچ، اس وی؛ Turnbaugh, PJ متابولیسم باکتریایی روده انسان باعث فعال شدن Th17 و کولیت می شود. سلول میزبان میکروب 2022، 30، 17-30. [CrossRef] [PubMed]

74. برنان، کالیفرنیا; خاک رس، SL; Lavoie, SL; بائه، اس. لانگ، JK; فونسکا-پریرا، دی. روزینسکی، KG; او، ن. گلیکمن، JN; Garrett، WS Fusobacterium nucleatum یک ریزمحیط پیش التهابی روده را از طریق تعدیل بیان IL{4}} وابسته به گیرنده متابولیت هدایت می کند. میکروب روده 2021، 13، 1987780. [CrossRef] [PubMed]

75. مالچو، اس. Leventhal، DS؛ لی، وی. نیشی، س. Socci، ND; Savage، PA Aire تحمل ایمنی را با هدایت سلول‌های T Autoreactive به داخل سلسله سلولی تنظیم‌کننده T اعمال می‌کند. مصونیت 2016، 44، 1102-1113. [CrossRef]

76. یانگ، اس. فوجیکادو، ن. کولودین، دی. بنویست، سی. Mathis، D. تحمل ایمنی. سلول های T تنظیمی که در اوایل زندگی تولید می شوند، نقش مشخصی در حفظ تحمل خود ایفا می کنند. علوم 2015، 348، 589-594. [CrossRef]