پیگیری طولانی مدت یک گروه AD-HIES: تأثیر تشخیص زودهنگام و ثبت نام در مراکز IPINet بر تاریخچه طبیعی سندرم Job

خلاصه

سندرم جاب یا سندرم اتوزومال غالب هیپرایمونوگلوبولین E (AD-HIES، STAT{1}}منفی غالب)، یک خطای ذاتی نادر ایمنی (IEI) با درگیری چند اندام و آسیب طولانی مدت پس از عفونی است. ثبت های طولی در بهبود دانش ما از تاریخ طبیعی و مدیریت این اختلالات نادر اهمیت اولیه دارند. این مطالعه با هدف توصیف تاریخچه طبیعی 30 بیمار ایتالیایی مبتلا به AD-HIES ثبت شده در شبکه ایتالیایی برای ثبت نقص ایمنی اولیه (IPINet) انجام شد. این مطالعه میزان بروز تظاهرات موجود در زمان تشخیص را در مقایسه با مواردی که در طول پیگیری در یک مرکز ارجاع برای IEI ایجاد می‌شوند، نشان می‌دهد. میانگین زمان تاخیر تشخیصی 13.7 سال و سن شروع بیماری بود<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

فواید سیستانچ توبولوزا-تقویت سیستم ایمنی بدن

کلید واژه ها

AD-HIES، سندرم جاب، نقص ایمنی، خطاهای ذاتی ایمنی، STAT3، پنوماتوسل، عفونت‌های استافیلوکوک، کاندیدیازیس مخاطی، کووید{2}}

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

معرفی

سندرم اتوزومال غالب هیپرایمونوگلوبولین E (IgE) (AD-HIES) یک خطای پیچیده نادر ایمنی ذاتی (IEI) با بروز سالانه تقریباً یک در میلیون جمعیت است [1]. AD-HIES STAT{4}}منفی غالب (DN) به عنوان یک اختلال چند سیستمی با ویژگی‌های ایمونولوژیک و غیرایمونولوژیک شناخته می‌شود که با یک کارآزمایی بالینی اگزما، عفونت‌های پوستی و ریوی مکرر استافیلوکوک و افزایش سطح IgE سرم مشخص می‌شود. بالاتر از 2000 UI/ml) به دلیل جهش های از دست دادن عملکرد (LOF) مبدل سیگنال و فعال کننده ژن رونویسی 3 (STAT3) [2]. این اختلال اولین بار توسط دیویس و همکاران توصیف شد. در سال 1966 و سندرم ایوب [3] نامیده شد، زیرا درد و زخم های AD-HIES آنها را به یاد زخم ها و جوش های پوستی تخلیه کننده ای می انداخت که شخصیت کتاب مقدس ایوب تحمل می کرد (ایوب 2: 7). شش سال بعد، باکلی و همکاران. بیماری مشابهی را با عفونت‌های مکرر، درماتیت شدید، افزایش سطح IgE سرم و ویژگی‌های متمایز صورت گزارش کرد و آن را «سندرم باکلی» نامید [4]. دو سال بعد، با شناسایی سطوح IgE بالا، هیل نام بحث برانگیز "سندرم هایپر IgE" (HIES) را پیشنهاد کرد [5]. امروزه اصطلاح AD-HIES (OMIM #147060) بیمارانی را توصیف می کند که با سطوح پایین نشانگرهای التهابی در طول عفونت و سایر تظاهرات چند سیستمی، به غیر از نقص ایمنی، مراجعه می کنند. در سال 1999، گریمباخر و همکاران. 70 نفر از بستگان 30 بیمار مبتلا به HIES را بررسی کردند و یک اختلال چند سیستمی با الگوی توارث AD تک منبعی را گزارش کردند [6]. در سال 2007، منقیشی و همکاران. یک مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی{27}} (STAT3) را به عنوان ژن بیماری مسبب در AD-HIES به دلیل جهش های غالب-منفی در حوزه اتصال به DNA شناسایی کرد [2، 7]. پروتئین STAT3 یک عامل پایین‌دستی سیتوکین‌های القایی T helper 17 (T17) از جمله اینترلوکین (IL){38}}، IL{39}} و IL{40}} است و برای تمایز ضروری است. سلول‌های T17 که برای از بین بردن قارچ‌ها و باکتری‌های خارج سلولی از طریق تولید سیتوکین‌هایی مانند IL{42}} و IL{43}} مهم هستند. جهش در این ژن می تواند باعث فعال شدن ضعیف سلول های T17 و واکنش های التهابی معیوب بعدی علیه پاتوژن ها شود [8-10] و کمبود سلول های B حافظه در گردش [11، 12]. درک مسیرهای مولکولی AD-HIES می تواند شیوع بالای عفونت های ناشی از گونه های استافیلوکوک و کاندیدا را که مشخصه این اختلال هستند توضیح دهد [13]. بینش جدید در مسیر STAT3 می تواند درک ما را از مدیریت بهتر بیماران مبتلا به AD-HIES بیشتر کند. اخیراً، فنوکپی از AD-HIES گزارش شده است (کمبود اتوزومی مغلوب ZNF341، کمبود جزئی زنجیره گیرنده مشترک gp130 کدگذاری شده توسط IL6ST، و جهش در ERBB2IP) [14-16]. بر اساس فنوتیپ توسعه یافته بیماری، یک سیستم امتیازدهی برای بهبود تشخیص بالینی، معروف به نمره NIH HIES، توسعه یافته است [17]. امتیاز اصلاح شده که در سال 2010 ایجاد شد، احتمال وجود جهش در ژن STAT3 در فردی با سطوح بالای IgE سرم را پیش بینی می کند [8]. درمان‌های مرسوم شامل پیشگیری و درمان‌های ضد میکروبی برای کنترل عود و شدت عفونت‌ها است، در حالی که استراتژی‌های درمانی جدید، مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که تظاهرات آلرژیک را هدف قرار می‌دهند و پیوند مغز استخوان، در دست بررسی هستند [1]. چندین تجزیه و تحلیل ملی یا بین المللی از بیماران مبتلا به AD-HIES در بررسی نقایص مولکولی و سلولی گزارش شده است، از جمله 60 بیمار فرانسوی [18]، 85 بیمار از ایالات متحده [19]، دو گروه چینی 17 و 20 بیمار [20، 21] ، 19 ایرانی [22] و 103 بیمار از هند (27 مورد تایید ژنتیکی) [23]. این مقاله تاریخچه طولی و طبیعی 30 بیمار ایتالیایی تایید شده ژنتیکی مبتلا به AD-HIES STAT{81}}DN را که در رجیستری نقص ایمنی اولیه شبکه ایتالیا (IPINet) ثبت شده‌اند، توصیف می‌کند و داده‌های بالینی را ارائه می‌کند که به دانش بالینی در این زمینه می‌افزاید. . این مطالعه اهمیت ثبت IEI را برای جمع آوری داده های طولی در مورد AD-HIES و بهبود وضعیت بیماران هنگام مراقبت در یک مرکز مرجع برجسته می کند.

بیماران و روش ها

رجیستری IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>در این مطالعه 18 سال بزرگسال در نظر گرفته می شوند. همه بیماران یک فرم رضایت آگاهانه را امضا کردند. کمیته اخلاق محلی مطالعه پروتکل ثبت را تایید کرد.

تجزیه و تحلیل جهش

بیماران از نظر جهش STAT3 با استفاده از توالی یابی Sanger یا NGS مورد بررسی قرار گرفتند. نمونه های خون به آزمایشگاه مرجع IPINet در موسسه پزشکی مولکولی Angelo Nocivelli، برشا، ایتالیا فرستاده شد. یک بیمار در دانشگاه پاویا [27] تشخیص داده شد. شش بیمار در کالج UCL لندن ثبت نام کردند. این بیماران به گروه بین المللی کمک کردند که امکان شناسایی ژن بیماری مسبب STAT3 را فراهم کرد [8]. همه بیماران رضایت آگاهانه برای تجزیه و تحلیل ژنتیکی ارائه کردند و مشاوره ژنتیکی دریافت کردند.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

تحلیل آماری

ویژگی های بالینی و داده های آزمایشگاهی برای هر بیمار به صورت طولی از تولد تا 2{3}} 19 (یا مرگ) جمع آوری شد. همه آزمون‌های آماری دو طرفه بودند و با استفاده از IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY) محاسبه شدند.

نتایج

جمعیت شناسی

در 2019، 9 مرکز از 62 مرکز IPINet، 30 بیمار ایتالیایی (17 مرد و 13 زن) را با AD-HIES ثبت نام کردند، که 0.089٪ از کل 3352 بیمار را در رجیستری IPINet تشکیل می‌دادند. که AD-HIES یک IEI بسیار نادر است [24]. این گروه همچنین شامل هشت بیمار "تاریخی" است که برای چندین سال قبل از شروع ثبت، تحت نظر بودند. 20 نفر از بیماران ایتالیایی بزرگسال و ده نفر کودک بودند. با توجه به سن بیماران در آخرین برخورد در سال 2019، میانگین سنی گروه 24.7 سال بود (SD±14.2 سال؛ میانه، 23.6؛ محدوده 3.2 تا 49.2). میانگین سن شروع علائم 12 ماه (متوسط، 4 ماه؛ محدوده 0-6.1 سال) بود و 66.7٪ از بیماران قبل از سال اول زندگی علائم را نشان دادند. میانگین سنی در تشخیص بالینی 13.9±16.6 سال بود (میانگین، 12.1؛ محدوده، 4 ماه تا 45.8 سال). تأخیر تشخیصی به عنوان زمان سپری شده بین اولین علامت و تاریخ تشخیص ژنتیکی یا بالینی محاسبه شد (شکل 1). اگر هر دو تاریخ موجود بود، از اولین تاریخ استفاده می شد. میانگین زمان تأخیر تشخیصی 13.2±13.7 سال (میانگین، 10.1؛ محدوده، 4 ماه تا 44.8 سال) بود که هشت بیمار در دهه سوم یا چهارم زندگی تشخیص داده شدند (شکل 1). زمان مشاهده، محاسبه شده از زمان شروع علائم تا سال 2019، 721.1 سال برای کل گروه، با میانگین دوره پیگیری پس از تشخیص 9.3±7.9 سال برای بیمار (زمان پیگیری، 6.7، محدوده، 2 ماه تا 36.6 سال) و دوره پیگیری تجمعی 278.7 سال برای همه 30 بیمار.

بقا

در سال 2019، 27 بیمار (90 درصد) زنده و سه بیمار (10 درصد) فوت کرده اند. یک بیمار در سن 28 سالگی به دلیل فرسایش ورید برونش در زمینه برونشکتازی شدید پس از 17 سال پیگیری در اثر خونریزی شدید ریوی فوت کرد. بیمار دیگری در سن 39 سالگی، تنها 3 سال پس از تشخیص AD-HIES و ورود به مرکز، به دلیل پیشرفت همزمان لنفوم و سرطان ثانویه سر و گردن درگذشت. سومین بیمار بر اثر سپسیس شدید کنترل نشده در سن 46 سالگی با تشخیص پس از مرگ AD-HIES فوت کرد که با تجزیه و تحلیل ژنتیکی تایید شد. AD-HIES در هر دو بیمار اخیر پس از تشخیص فرزندانشان شناسایی شد. این بیماران با "فنوتیپ کامل AD-HIES" مراجعه کردند: ویژگی های معمولی صورت، عفونت های شدید عود کننده، اگزمای مزمن و غیرقابل درمان شدید و آبسه های پوستی.

شکل 1 سن کل گروه AD-HIES در شروع، تشخیص و زمان پیگیری. نمودار نوار سن بیماران را در سال 2019 نشان می دهد. سه قسمت نوارها از سن شروع (سیاه)، زمان تاخیر تشخیصی (خاکستری روشن) و زمان پیگیری (خاکستری تیره) تشکیل شده است. نماد "Ŧ" سه بیمار مرده را شناسایی می کند

جهش STAT3

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. 11 مورد (36.7%) خانوادگی (شامل 5 خویشاوند) بودند که هیچ کدام فامیلی نبودند و بقیه موارد پراکنده بودند. جهش های شناسایی شده همه نادرست بودند، به جز حذف (V463del) و جهش هتروزیگوت منفی غالب STAT3 [28]، که منجر به تغییرات پروتئینی شد، همانطور که در شکل 2 و جدول 1 توضیح داده شده است. دو جهش STAT3 که قبلا گزارش شده بود (R382W و V637M) به ترتیب در پنج و هفت بیمار شناسایی شد. نوع P639L STAT3 در دو بیمار هم خانواده که با فنوتیپ بالینی معمولی AD-HIES مراجعه کردند، شناسایی شد. پدر سه سال پس از تشخیص AD-HIES بر اثر لنفوم غیر هوچکین درگذشت. آسانو و همکاران جهش های بیماری زا را در همان باقیمانده توصیف کرد (P639) [28]. تنوع Te M660A STAT3 در یک بیمار مبتلا به بثورات پوستی و اگزما، عفونت‌ها و ناهنجاری‌های معمولی صورت نوزادان شناسایی شد و جهش‌های شناخته شده در همان باقیمانده (M660) بیماری‌زا گزارش شده است [28، 29]. گونه‌های STAT3 شناسایی‌شده در این گروه قبلاً از نظر فعالیت بیولوژیکی توسط گروه ما و سایر نویسندگان ارزیابی شده‌اند، که نشان می‌دهد آن‌ها به شکل غالب منفی عمل می‌کنند (جدول 1) [28، 29].

شکل 2 گروه کل AD-HIES: جهش های شناسایی شده در ژن STAT3

جدول 1 انواع STAT3 شناسایی شده است

داده های آزمایشگاهی در هنگام تشخیص

در هنگام تشخیص، سطح IgE سرم از 961 تا 54805 kU/mL، با سطح متوسط ​​بالای 5000 kU/mL (میانگین 10253.2 kU/mL؛ SD±13225.03) بود. میانه تعداد ائوزینوفیل مطلق خون 438.9 سلول در میکرولیتر با دامنه ای از 128 تا 18543 سلول در میکرولیتر (میانگین، 1537 سلول در میکرولیتر؛ SD±3587.7) بود. سطح سرمی IgG در دو بیمار با کمبود IgG2 کمتر از دو انحراف استاندارد بود. یک بیمار کمبود IgA انتخابی داشت.

ویژگی های بالینی در شروع، تشخیص، و پیگیری در شروع بیماری (شکل 3)

سابقه بیمار در 93.3٪ (28/30) برای درگیری پوست قابل توجه بود. بثورات پوستی نوزاد اولین علامت بالینی در 50% (30/15) از بیماران بود، در حالی که 5/61% (26/16) اگزمای شدید را تجربه کردند. در شروع بیماری، 96.7٪ از بیماران (29/30) با حداقل یک عفونت مراجعه کردند که 60٪ آن قبل از 30 ماهگی رخ داده بود. اوتیت راجعه و سینوزیت به ترتیب در 7/46 درصد (30/14) و 30 درصد (30/9) از بیماران وجود داشت. استئومیلیت (2/30) و سپسیس (2/30) هر دو در شروع بیماری در 6.7٪ از بیماران وجود داشتند.

در تشخیص بیماری (شکل 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90 درصد. تست پریک آلرژن مربوطه تنها در چهار بیمار مثبت بود: سه بیمار در 10٪ و یک نفر در 40٪.

در طول پیگیری (دوره بالینی، درمان‌ها و روش‌ها) (شکل 3)

در آخرین پیگیری، شیوع درگیری عفونی راه هوایی 56.7 درصد بود. همه بیماران برای عفونت‌های حاد یا عوارض بر اساس تجزیه و تحلیل‌های میکروبیولوژیکی با استفاده مناسب از آنتی‌بیوتیک‌ها یا داروهای ضد قارچی طبق توصیه‌ها درمان شدند [26]. پس از تشخیص، با توجه به عفونت های مکرر مشخصه این بیماری، پروفیلاکسی مزمن (محلی یا سیستمیک) در 70 درصد (21/30) بیماران شروع شد. پروفیلاکسی آنتی بیوتیکی به 21 بیمار، از جمله 18 بیمار تحت درمان با تری متوپریم سولفامتوکسازول و 2 بیمار با آموکسی سیلین-کلاوولانات انجام شد. آزیترومایسین به بیمار باقی مانده برای پیشگیری از برونشکتازی تجویز شد. (به فایل اضافی 1: جدول S1 مراجعه کنید). در طول پیگیری کلی، تعداد بیماران مبتلا به آبسه های پوستی موضعی از 76.7٪ به 56.7٪ کاهش یافت (شکل 3)، و میزان بیماران مبتلا به پنومونی از 76.7٪ به 46.7٪ کاهش یافت، به خصوص اگر بیمار سازگاری خوبی را نشان داد. با درمان طولانی مدت و پیگیری منظم. در آخرین پیگیری، دو بیمار دیگر برونشکتازی پس از عفونی داشتند و یک بیمار با وجود پروفیلاکسی آنتی بیوتیکی دچار پنوماتوسل شد (شکل 3). خونریزی ریوی در دو بیمار مبتلا به بیماری شدید پارانشیمی ریه پس از عفونی رخ داد که در یکی از بیماران کشنده بود. عفونت ریوی توسط آسپرژیلوس فومیگاتوس پس از تشخیص در چهار بیمار که یکی از آنها آسپرژیلوم داشت، رخ داد.

شکل 3 علائم و نشانه ها در شروع، تشخیص، و در پیگیری. نمودار نوار شیوع (%) علائم و نشانه ها را در شروع، تشخیص و پیگیری در گروه کلی نشان می دهد.

پروفیلاکسی ضد قارچی در 12 بیمار به دلیل عفونت های قارچی تهاجمی مکرر (Aspergillus fumigatus) آغاز شد. شش نفر با فلوکونازول، چهار نفر با ایتراکونازول و دو نفر بقیه با وریکونازول درمان شدند. درمان‌های موضعی مزمن در 15 بیمار برای اگزما آغاز شد، در حالی که بقیه فقط در صورت نیاز درمان شدند. تعداد بیماران مبتلا به اگزمای شدید و بسیار خارش‌دار مادام‌العمر که نیاز به درمان مزمن آنتی هیستامینی داشتند، طی پیگیری از 16 به 8 نفر کاهش یافت. بروز کاندیدیاز مخاطی و اونیکومیکوزیس در طول پیگیری به ترتیب از 70 به 7/56 درصد (30/17) و 7/56 تا 40 درصد (30/12) کاهش یافت. چندین دوره عفونت عمیق در طول دوره پیگیری مشاهده شد. یک بیمار یک آبسه مکرر پروستات همراه با کلانژیت باکتریایی و استئومیلیت راجعه داشت. بیمار دیگری آبسه کبد و پانکراس داشت. دو بیمار زن دارای آبسه های مکرر پستان و یک بیمار ماستوئیدیت عود کننده بود. همانطور که قبلاً گزارش شده بود، عفونت ها و عوارض دندانی در این گروه رایج بود و منجر به پیامدهای شدید شد [30]. علائم درگیری اسکلتی، مانند ویژگی‌های معمولی صورت، در 86.7% (30/26) از بیماران تشخیص داده شد، اسکولیوز در 3/43% تشخیص داده شد و مفاصل بسیار گسترده بعد از نوجوانی مشاهده شد. در میان بیماران بالغ، 50% (10/20) دچار پوکی استخوان (شناسایی شده توسط DXA) شدند که پس از 30 سالگی از نظر بالینی آشکار شد. ثبت اطلاعات خاصی در مورد باروری جمع آوری نکرد. با این حال، ما هفت بیمار بالغ، سه زن و چهار مرد را ثبت کردیم که در میان آنها 9 کودک، شش نفر مبتلا و سه نفر سالم بودند. بارداری به صورت آینده نگر مشاهده شد. یکی از بیمارانی که آبسه های مکرر پستان را تجربه کرده بود، در دوران بارداری نیز آن را تجربه کرد. پس از زایمان واژینال، شیردهی به دلیل آبسه های عود کننده پستان قطع شد. پس از 6 ماه، بیمار به سرطان سینه مبتلا شد و تحت درمان ماستکتومی و هورمون درمانی قرار گرفت. بدخیمی در 13.3% (4/30) بیماران تشخیص داده شد. دو بیمار مبتلا به لنفوم غیر هوچکین شدند که در زمان تشخیص تشخیص داده شد. یک بیمار سرطان سینه داشت (همانطور که در بالا ذکر شد). یک بیمار نئوپلاسم نورواندوکرین مخاط معده داشت. واکسن پنوموکوک پس از تشخیص در 30/8 بیمار (7/26%)، از جمله دو بزرگسال، بدون هیچ گونه عارضه جانبی تجویز شد. بیماران درختی با عدم پاسخ آنتی بادی به یک یا چند واکسن و یکی با تیتر IgG2 پایین، تحت درمان جایگزینی ایمونوگلوبولین قرار گرفتند. بسیاری از بیماران از روش های جراحی، از جمله کشیدن دندان جراحی، تخلیه آبسه های پوستی یا سایر نقاط، و بیوپسی از دستگاه گوارش، غدد لنفاوی، کبد و ریه ها گزارش کردند. یک روش جراحی عمده مشاهده شده در چهار بیمار لوبکتومی بود، از جمله دو بیمار که دو بار تحت لوبکتومی قرار گرفتند. نشانه های لوبکتومی تشخیص آبسه ریه در دو بیمار و پنوماتوسل بزرگ در دو بیمار دیگر بود، از جمله یکی که با آسپرژیلوم عارضه داشت و قبلا گزارش شده بود [31]. در سال‌های پس از لوبکتومی، یک بیمار به دلیل آبسه و دیگری به دلیل کلانژیت مزمن و پروستاتیت عودکننده تحت کوله سیستکتومی و پروستاتکتومی قرار گرفتند. یک بیمار تحت عمل ماستوئیدکتومی قرار گرفت. بیمار دیگری در دوران کودکی به دلیل آبسه کلیه تحت نفرکتومی قرار گرفت، در زمان تشخیص در سن 20 سالگی نارسایی کلیه داشت و 2 سال بعد نیاز به همودیالیز مزمن داشت.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

بیماری COVID-19

در طی ویرایش این مقاله، عفونت SARS-CoV-2 باعث بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) شد و همه‌گیری رخ داد و تأثیر زیادی در ایتالیا داشت. از بین 27 بیمار زنده، دو کودک و پنج بیمار بزرگسال (سن<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

بحث

این نسخه خطی به عنوان نگاهی به تاریخچه طبیعی 30 بیمار با جهش های تایید شده AD-HIES STAT3 در یک ثبت ایتالیایی با زمان مشاهده تجمعی 721.1 سال بیمار (از زمان شروع بیماری) است. این داده‌های STAT3 ارائه‌شده در انتشار قبلی را گسترش می‌دهد که به کل گروه بیماران مبتلا به HIES از رجیستری IPINet نگاه می‌کند [32]. این مطالعه یک دوره پیگیری تجمعی 278.7 بیمار سال‌ها پس از تشخیص را مستند می‌کند که یکی از طولانی‌ترین دوره‌هایی است که تا به امروز گزارش شده است [18، 19] و به ما امکان می‌دهد تاریخ طبیعی این بیماری جذاب و نادر را توصیف و بهتر درک کنیم. در حال حاضر، 150 نوع STAT3 در بیماران مبتلا به HIES گزارش شده است. در یکی از مطالعات قبلی، ما به طور عملکردی چندین جهش STAT3 شناسایی شده در این گروه را مشخص کردیم [29]. در بیماران مبتلا به جهش در دامنه SH2 (V637M)، ما کاهش قابل توجهی در فسفوریلاسیون STAT3 در مقایسه با افراد سالم و فعالیت غیر طبیعی اتصال به DNA مشاهده کردیم. ما یک عدم تعادل سیتوکین عمیق را مشاهده کردیم، به ویژه در اختلال در سیگنال دهی IL-10. در واقع، بیان مولکول‌های ضدالتهابی مانند SOCS3، IL{24}ra، و CXCL8 کاهش یافته است و بلوغ غیرطبیعی سلول‌های دندریتی مشتق از IL ممکن است دلیل افزایش تولید پروفیل باشد. سیتوکین های التهابی یک مطالعه جامع توسط آسانو و همکاران. (2021) انواع STAT3 را در HIES از نظر ژنتیکی مشخص کرد. این شامل تمام انواع یافت شده در بیماران همگروه ما بود. آنها ثابت کردند که مکانیسم‌های بیماری‌زای جهش‌های هتروزیگوت AD-HIES STAT3 ممکن است تنها به تسلط منفی متکی باشد [28]. آنها نشان دادند که 95.3 درصد از انواع STAT3 پروتئین های STAT3 را با فعالیت کم یا بدون فعالیت رمزگذاری می کنند.

داده‌های این مطالعه با تجزیه و تحلیل بروز تظاهرات در زمان تشخیص در مقابل پیگیری ارائه می‌شوند و نتایج بهبود یافته پس از مداخله یک متخصص IEI را نشان می‌دهند. علیرغم وجود ویژگی های بالینی مشخصه از سنین بسیار پایین (67.7٪ بیماران شروع بیماری را قبل از 12 ماهگی تجربه کردند)، میانگین سنی در هنگام تشخیص 12.1 سال بود، مشابه گروه USIDNET (13.8 سال) [19]. و تقریباً دو برابر فرانسوی ها (6.8 سال) [18] و گروه های چینی (5.8 سال) [20]. تأخیر تشخیصی یافت شده در مطالعه حاضر 13.9±16.6 سال بود که با این واقعیت مطابقت دارد که اکثر بیمارانی که به مراکز ارجاع IEI مراجعه کرده بودند در بزرگسالی بودند. در این گروه، دو پدر تنها پس از مراجعه پسرانشان به مرکز ارجاع IEI تشخیص داده شدند. اگرچه هر دو فنوتیپ‌های معمولی را ارائه کردند، عفونت‌های زیادی داشتند و تحت ارزیابی‌های پزشکی زیادی قرار گرفتند، تشخیص قبلاً انجام نشده بود و در مدت کوتاهی پس از رسیدن به مرکز IEI فوت کردند. این ناامیدکننده است زیرا اولین بیمار در این گروه در 10 سالگی در یکی از مراکز IPINet در سال 1977، چند سال پس از اولین گزارش مورد تشخیص داده شد، و تشخیص بر اساس ویژگی‌های بالینی AD-HIES او حتی قبل از آن بود. شناسایی ژن بیماری مسبب STAT3. با این حال، پزشکان عمومی، متخصصان اطفال، متخصصان ریه و پوست که از نقص ایمنی اولیه آگاه نیستند، اغلب هنوز علائم پاتگنومونیک AD-HIES را تشخیص نمی دهند (شکل 4) و اغلب به اشتباه افزایش IgE و اگزما را به عنوان علائم آلرژی یا کهیر مزمن تشخیص می دهند. حتی اگر سابقه پزشکی قابل توجهی برای عفونت های مکرر، حتی به شدت آبسه های پوستی و پنوماتوسل وجود داشته باشد (شکل 3). در بیماران مبتلا به AD-HIES، علیرغم مثبت بودن نتایج RAST برای اکثر آلرژن های آزمایش شده، تست های پریک اغلب منفی هستند و حساسیت به غذا و مواد استنشاقی را تایید نمی کنند. در واقع، نشان داده شده است که IgE، حتی اگر در مقادیر بالاتر تولید شود، تمایل کمتری به آلرژن ها دارد [33]. تامین مالی افزایش IgE سرم و نتایج تست پریک منفی، تشخیص آلرژی را با تردید مواجه می کند. این یک سرنخ برای AD-HIES است: یک اختلاف زیاد باید در تشخیص افتراقی در نظر گرفته شود.

همانطور که در شکل 5 نشان داده شده است، تجزیه و تحلیل تاخیر تشخیصی در گروه ما بهبودی را در تعداد تشخیص ها پس از سال 2007 نشان داد، جایی که ژن مسئول ایجاد AD-HIES شناسایی شد، به ویژه در میان بزرگسالانی که از نظر بالینی در دوران کودکی تشخیص داده نشده بودند. درک ژنتیک پشت این بیماری همچنین تشخیص قبل از 5 سالگی را در بسیاری از کودکان بهبود بخشید و تاخیر تشخیصی را کاهش داد. تصاویر و یافته های بالینی بیماران در این مطالعه شبیه سایر گروه های گزارش شده AD-HIES [18-23] است. با این حال، ما تنوع بالینی قابل توجهی را در بین افرادی که دارای جهش STAT3 هتروزیگوت مشابهی بودند، مشاهده کردیم، از جمله بین افرادی که از یک خانواده بودند. بثورات نوزادی که پاتگنومونیک در نظر گرفته می شود، در 50 درصد موارد مانند سایر گروه ها مشاهده شد [18، 34]. همانطور که در جاهای دیگر توضیح داده شد [18، 20، 22]، شایع ترین علائم در شروع، اگزما (86.7%) و عفونت ها (76.7%) مانند آبسه های پوستی مکرر، ذات الریه و موکوکاندیازیس بود. بیماری ریوی و عوارض ناشی از آن از ویژگی های اصلی موثر بر پیش آگهی این بیماران گزارش شده است. مشابه گروه USIDNET [19]، 76.7٪ از بیماران ما حداقل یک مورد سابقه ذات الریه گزارش شده در هنگام تشخیص داشتند. میزان بیماران مبتلا به برونشکتازی (46.7٪) یا پنوماتوسل (43.3٪) در هنگام تشخیص بیشتر از گروه USIDNET [19] بود، اما تفاوت قابل توجهی با گروه فرانسوی [18] نداشت. داده های طولی نشان داد که میزان بیمارانی که در طول دوره پیگیری حداقل یک بار پنومونی داشتند به دلیل پیشگیری از میکروبی و ضد قارچی از 76.7 درصد به 46.7 درصد کاهش یافت. صرف نظر از این، آسیب ریه پیشرفت کرد (برونشیکتازی+6.6% و پنوماتوسل+3.3%)، و چهار بیمار برای درمان موکوسل به لوبکتومی نیاز داشتند. تأخیرهای تشخیصی طولانی همچنین به آسیب ریه و ترمیم ضعیف بافت ریوی به دلیل جهش STAT{36}}LOF [35] کمک کرد.

توصیه‌های فعلی برای درمان AD-HIES عمدتاً حمایتی هستند و شامل آنتی‌بیوتیک‌های پیشگیرانه مستمر، پوشش ضد قارچی و درمان زودهنگام عفونت‌ها هستند. در میان گروه کلی، 70 درصد از بیماران در زمان تشخیص، پروفیلاکسی ضد میکروبی را شروع کردند که با گروه USIDNET قابل مقایسه است [19]. در بین بیماران تحت درمان، 95٪ با تری متوپریم-سولفامتوکسازول یا معادل آن و 57.1٪ با پروفیلاکسی ضد قارچی درمان شدند. ما مشاهده کردیم که تعداد بیمارانی که پروفیلاکسی ضد قارچ دریافت می‌کردند با گذشت زمان افزایش یافت زیرا میزان بیمارانی که به ایتراکونازول و وریکونازول از فلوکونازول تغییر می‌دادند به دلیل مقاومت گونه‌های Aspergillus و Candida افزایش یافت. درمان موضعی اگزما، در ترکیب با پروفیلاکسی آنتی بیوتیکی، میزان بیماران مبتلا به اگزمای شدید (-19.4٪) و آبسه های پوستی (-20٪) را کاهش داد. STAT3 با کاهش تولید آنتی بادی و تعامل با سلول های T کمک کننده فولیکولی در عملکرد سلول های B نقش دارد. توجه ویژه ای باید به ارزیابی سطوح سرمی زیر کلاس IgG، درصد تغییر حافظه سلول B و پاسخ به واکسیناسیون پنوموکوک در هنگام تشخیص (و در حین پیگیری) داده شود. با وجود میزان بالای آسیب ریوی، تنها هشت بیمار واکسن پنوموکوک دریافت کردند. در گزارش اخیر USIDNET [19]، واکسیناسیون پنوموکوک بیماران را در معرض خطر زخم پوست قرار می دهد. ما چنین عوارض جانبی را در بیماران خود مشاهده نکردیم، نه در کودکان و نه در بزرگسالانی که تحت واکسیناسیون پنوموکوکی (هر دو پلی ساکارید یا کونژوگه) قرار گرفتند. طبق نظر و تجربه ما، واکسن پنوموکوک هم برای بزرگسالان و هم برای کودکان باید به شدت توصیه شود. مطالعات بیشتر برای تایید اثرات این واکسن ها ضروری است. در طول همه‌گیری کووید{15}}، واکسیناسیون با واکسن‌های mRNA به‌طور گسترده در گروه ما بدون هیچ عارضه‌ای انجام شد و پاسخ‌های آنتی‌بادی طبیعی مشاهده شد.

شکل 4 علائم پاتوگنومونیک. شکل وقایع مشخصه بیماران مبتلا به AD-HIES را نشان می دهد: اگزمای مزمن A و B. C آبسه سرد پوست قفسه سینه. D پای راست با سلولیت نکروزان پس از جراحی لیپوساکشن. پنوماتوسل E با آسپرژیلوما؛ F پنوماتوسل با آمپیما؛ اونیکومیکوز G؛

شکل 5 توزیع تشخیص بر اساس سال تشخیص بیمار و سن وی در هنگام تشخیص. نمودار سن بیماران در هنگام تشخیص مربوط به سال تشخیص را نشان می دهد. در سال 2007 ژن STAT3 شناسایی شد

بیماران درختی به دلیل عدم پاسخ به واکسیناسیون و سطوح پایین IgG2 سرم، تحت درمان جایگزینی ایمونوگلوبولین (Ig RT) قرار گرفتند. گزارش‌های قبلی توسط USENET و گروه‌های فرانسوی نشان داد که استفاده از Ig RT در بیماران مبتلا به AD-HIES می‌تواند تعداد موارد پنومونی باکتریایی را کاهش دهد [18، 19]، همانطور که مشاهده کردیم. با این حال، هنوز هیچ مطالعه ای وجود ندارد که به اثربخشی استفاده منظم از Ig RT در بیماران مبتلا به AD-HIES، و اینکه آیا ایمنی آن در بیماران با سطوح سرمی Hyper-IgG، که در چهار بزرگسال مبتلا به AD- با آن مواجه شد، باید اعتماد کرد یا خیر، وجود ندارد. HIES در این گروه. هیچ یک از بیماران این گروه تحت پیوند مغز قرار نگرفته بودند. هنوز اختلافات زیادی در مورد این درمان برای AD-HIES وجود دارد [36، 37] و داده های بیشتری در مورد جامعیت این بیماری مورد نیاز است. به نظر می رسد که بقای بیمار عمدتاً تحت تأثیر عوارض دائمی و غیرقابل برگشت مربوط به چندین عفونت است که قبل از تشخیص رخ داده است. در بسیاری از بیماران، تشخیص درست انجام شد و زمانی که بیمار به متخصص IEI ارجاع شد، درمان شروع شد. با این حال، بیماران اغلب در بزرگسالی به مراکز IEI می رسند و در حال حاضر عوارض دائمی و غیر قابل برگشت زیادی دارند. بروز عوارض مرتبط با سن، مانند پوکی استخوان و بدخیمی ها، با افزایش سن بیمار بیشتر بود و ممکن است به نقص ژنتیکی زمینه ای مرتبط باشد. پوکی استخوان باید از دوران کودکی مورد ارزیابی قرار گیرد و درمان پیشگیرانه کافی باید اجرا شود.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

عاملی در اجتناب از عوارض و بهبود امید به زندگی، به ویژه در مرحله انتقال از مراکز IEI کودکان به بزرگسالان. یک ابزار مناسب برای ارزیابی کیفیت زندگی می تواند به بهبود مدیریت و نتایج بیماران در این دوره انتقال کمک کند. در نتیجه، از طریق تجزیه و تحلیل طولی از تشخیص تا پیگیری، این مطالعه برخی از نکات محوری را برای اختلال نادر AD-HIES برجسته می‌کند که می‌خواهیم پیشنهاد کنیم: از تأخیر تشخیصی باید اجتناب شود. بهبود دانش متخصصان غیر IEI در مورد کارآزمایی بالینی AD-HIES و فاگ های قرمز آن باید در اولویت باشد. سابقه پزشکی باید به دقت ارزیابی شود و در صورت مشکوک بودن به AD-HIES، ژنتیک باید همیشه مورد توجه قرار گیرد. در هنگام تشخیص، همه بیماران مبتلا به AD-HIES باید برای هر گونه عارضه، به ویژه برای عوارض ریوی، غربالگری و تحت درمان قرار گیرند. هر دو پروفیلاکسی آنتی بیوتیکی و ضد قارچی به علاوه درمان موضعی برای پیشگیری از اگزمای مزمن و موکوکاندیدیازیس باید شروع شود. واکسیناسیون باید پیشنهاد شود زیرا واکسیناسیون فعلی پنوموکوک در بیماران مبتلا به HIES ایمن به نظر می رسد. نقایص سلول B باید رد شود و بیماران باید در صورت وجود هیپوگاماگلوبولینمی تحت درمان قرار گیرند. پوکی استخوان باید در هر سنی مورد ارزیابی و پیشگیری یا درمان قرار گیرد. و بیماران زن بالغ باید به دقت از نظر آبسه پستان و همچنین مردان بالغ برای آبسه پروستات غربالگری شوند. تاریخچه پزشکی بسیار پیچیده برخی از این بیماران باعث ایجاد این نسخه خطی شد، و همچنین قصد کمک به ایجاد سنگ بنای پروتکل بین المللی مشترک برای مدیریت و درمان این بیماری نادر بود. این کار با هدف بهبود رنج این بیماران انجام شد که اغلب همه چیز را با ضرب المثل «صبر ایوب» تحمل می کنند.

منابع

1. Tsilifs C، Freeman AF، Gennery AR. به روز رسانی سندرم STAT3 hyper-IgE و سوالات بی پاسخ. جی کلین ایمونول. 2021؛ 41 (5): 864–80. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

2. Holland SM، DeLeo FR، Elloumi HZ، و همکاران. جهش STAT3 در سندرم hyper-IgE. N Engl J Med. 2007؛ 357 (16): 1608-19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. دیویس اس دی، شالر جی، ودگوود آر جی. سندرم جاب. آبسه های استافیلوکوکی عود کننده، "سرد". لانست. 1996؛ 1 (7445): 1013-5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66){10}}x.

4. Buckley RH، Wray BB، Belmaker EZ. هیپرایمونوگلوبولینمی شدید E و حساسیت بی مورد به عفونت. اطفال. 1972؛ 49 (1): 59-70.

5. Hill HR، Ochs HD، Quie PG، و همکاران. نقص در کموتاکسی گرانولوسیت نوتروفیل در سندرم جاب آبسه های استافیلوکوک "سرد" عود کننده. لانست. 1974؛ 2 (7881): 617-9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74){10}}.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. سندرم Hyper-IgE با عفونت های مکرر - یک اختلال چند سیستمی اتوزومال غالب. N Engl J Med. 1999؛ 340 (9): 692-702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y، Saito M، Tsuchiya S، و همکاران. جهش های غالب منفی در حوزه اتصال به DNA STAT3 باعث سندرم hyper-IgE می شود. طبیعت. 2007؛ 448 (7157): 1058-62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C، Gertz EM، Schäfer AA، و همکاران. جهش در STAT3 و دستورالعمل های تشخیصی برای سندرم hyper-IgE. J Allergy Clin Immunol. 2010؛ 125 (2): 424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. الشیخلی ت، اوچس اچ دی. سندرم هایپر IgE: ویژگی های بالینی و مولکولی. Immunol Cell Biol. 2019؛ 97 (4): 368-79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y، Saito M. مکانیسم‌های مولکولی ناهنجاری‌های ایمنی در سندرم hyper-IgE. ان NY Acad Sci. 2011؛ ​​1246:34-40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT، Deenick EK، Ma CS، و همکاران. سیگنال دهی ذاتی سلول B از طریق گیرنده IL-21 و STAT3 برای ایجاد پاسخ آنتی بادی طولانی مدت در انسان مورد نیاز است. J Exp Med. 2010؛ 207 (1): 155-71. https://doi.org/10. 1084/جم.20091706.

12. Avery DT، Ma CS، Bryant VL، و همکاران. STAT3 برای ترشح IgE ناشی از IL از سلولهای B ساده انسان مورد نیاز است. خون 2008؛ 112 (5): 1784-93. https://doi.org/10.1182/blood{10}}.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. مکانیسم های مولکولی ایمنی پوستی مخاطی در برابر گونه های کاندیدا و استافیلوکوک. J Allergy Clin Immunol. 2012؛ 130 (5): 1019-27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 011.09.2012.

14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. یک شکل مغلوب سندرم hyper-IgE با اختلال در رونویسی و فعالیت STAT3 وابسته به ZNF. Sci Immunol. 2018؛ 3 (24): 4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. یک جهش بی آللی در IL6ST که گیرنده مشترک GP130 را کد می کند باعث نقص ایمنی و کرانیوسینوستوز می شود. J Exp Med. 2017؛ 214 (9): 2547-62. https://doi.org/10. 1084/جم.20161810.

16. Lyons JJ، Liu Y، Ma CA، و همکاران. کمبود ERBIN نقایص مسیر STAT3 و TGF را با آتوپی در انسان پیوند می دهد. J Exp Med. 2017؛ 214 (3): 669-80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. پیوند ژنتیکی سندرم hyper IgE به کروموزوم 4. Am J Hum Genet. 1999؛ 65 (3): 735-44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO، Melki I، Natividad A، و همکاران. کمبود اتوزومال غالب STAT3 و سندرم Hyper-IgE: ویژگی های مولکولی، سلولی و بالینی از یک نظرسنجی ملی فرانسه. دارو. 2{10}}12;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. سندرم هیپر IgE اتوزومال غالب در رجیستری USENET. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018؛ 6 (3): 996-1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, et al. تظاهرات بالینی و تجزیه و تحلیل ژنتیکی 17 بیمار مبتلا به سندرم اتوزومال غالب hyper-IgE در سرزمین اصلی چین: گزارش های جدید و بررسی ادبیات. جی کلین ایمونول. 2017؛ 37 (2): 166-79. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

21. Xiang Q، Zhang L، Liu X، و همکاران. سندرم هایپر IgE اتوزومال غالب از یک مرکز واحد در چونگ کینگ، چین (2009-2018). Scand J Immunol. 2020؛ 91 (6): e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. توسلی م، ابوالحسنی ح، یزدانی ر، و همکاران. اولین گروه از بیماران ایرانی مبتلا به سندرم هیپرایمونوگلوبولین E: پیگیری طولانی مدت و تجزیه و تحلیل ژنتیکی. ایمونول آلرژی کودکان. 2019؛ 30 (4): 469-78. https://doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, et al. مشخصات بالینی سندرم hyper-IgE در هند. جلو ایمونول. 2021؛ 12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. لوگاریس V، Pession A، Baronio M، و همکاران. رجیستری ایتالیا برای نقص ایمنی اولیه (شبکه نقص ایمنی اولیه ایتالیا؛ IPINet): بیست سال تجربه (1999-2019). جی کلین ایمونول. 2020؛ 40 (7): 1026-37. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

25. Pession A، Rondelli R. جمع آوری و انتقال داده ها: مدل AIEOP. پیوند مغز استخوان. 2008؛ 41 (ضمیمه 2): S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. برگرفته از http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P، Novara F، Montagna D، و همکاران. سندرم Hyper IgE: آنافیلاکسی در بیمار حامل جهش N567D STAT3. ایمونول آلرژی کودکان. 2014؛ 25 (5): 503-5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. آسانو تی، خوریه ج، ژانگ پی، و همکاران. انواع STAT3 انسانی با تسلط منفی زمینه ساز سندرم اتوزومال غالب hyper-IgE است. J Exp Med. 2021؛ 218 (8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. جهش‌های دامنه SH در STAT3 در بیماران مبتلا به سندرم Hyper-IgE منجر به اختلال در عملکرد IL{4}} می‌شود. Eur J Immunol. 2011؛ ​​41 (10): 3075-84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. اسپوزیتو ال، پولتی ال، ماسپرو سی، و همکاران. سندرم Hyper-IgE: پیامدهای دندانی Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012؛ 114 (2): 147- 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L، Nosotti M، Pavoni G، و همکاران. پنوماتوسل عارضه دار با آبسه ریه قارچی در سندرم جاب. لوبکتومی موفقیت آمیز با کمک توراکوسکوپی ویدئویی. Scand Cardiovasc J. 1997؛ 31 (3): 177-9. https://doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T، Giacomelli M، Scomodon O، و همکاران. سندرم اتوزومال غالب hyper-IgE با ظهور عفونت در اوایل زندگی و/یا بثورات نوزادی مرتبط است: شواهدی از گروه ایتالیایی 61 بیمار با IgE بالا. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019؛ 7 (6): 2072–5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. درماتیت آتوپیک، STAT3- و سندرم DOCK8-هیپر-IgE در الگوی حساسیت مبتنی بر IgE متفاوت است. آلرژی. 2014؛ 69 (7): 943-53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. درماتیت و بثورات نوزادی با سندرم hyper-IgE. آرک درماتول. 2004؛ 140 (9): 1119-25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. سطح متالوپروتئیناز پلاسما در مبدل سیگنال و فعال کننده سندرم جهش یافته hyper-IgE رونویسی 3 تنظیم نمی شود. J Allergy Clin Immunol. 2011؛ ​​128 (5): 1124- 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, et al. استراتژی‌های درمان سندرم هیپر IgE اتوزومال غالب و نتایج بالینی. جی کلین ایمونول. 2016؛ 36 (2): 107-9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. پیوند سلول های بنیادی خونساز نقص ایمنی مرتبط با سندرم hyper-IgE غالب-منفی STAT را برطرف می کند. جی کلین ایمونول. 2021؛ 41 (5): 934- 43. https://doi.org/10.1007/s{11}}.