درمان نفروپاتی دیابتی: بر اساس نقاط حساس نقطه اصلی و شکستن از کانون هدف

بیماری های مزمن به یک مشکل بهداشت عمومی تبدیل شده است که سلامت ساکنان چین را تهدید می کند. بیماری مزمن کلیه (CKD) به دلیل عوارض زیاد، مرگ و میر بالا و هزینه های پزشکی بالا به یکی از مهم ترین بیماری های مزمن در چین تبدیل شده است. بیماری کلیه دیابتی (DKD) یکی از شایع ترین عوارض میکروواسکولار دیابت است و به علت اصلی CKD در چین تبدیل شده است.

کلیک کنید به cistanche tubulosa مفید برای بیماری کلیوی

آنچه جدی تر است این است که شیوع دیابت در چین 10.9 درصد، شیوع پیش دیابت 35.7 درصد و تعداد بیماران 388 میلیون نفر است. بنابراین، تقویت پیشگیری و کنترل DKD ضروری است. "نظرات شورای دولتی در مورد اجرای اقدام چین سالم" نیز پیشگیری و درمان دیابت و عوارض آن را یکی از چهار بیماری مزمن اصلی می داند که این کشور بر پیشگیری و کنترل آن تمرکز دارد.

با این حال، به دلیل پاتوژنز پیچیده DKD و فقدان اهداف مداخله ای خاص، اثر درمانی ایده آل نیست و بروز DKD در مرحله پایانی همچنان در حال افزایش است [1]. این امر مستلزم توجه بیشتر به استراتژی درمان DKD و درک پیشرفت و جهت آینده درمان DKD است.

در درمان بالینی DKD، نه تنها بر اساس داروهای پایه کلاسیک سنتی [مسدودکننده‌های سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS)]، بلکه همچنین برای ترویج استراتژی‌های کانونی نوظهور [مهارکننده‌های انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز 2 (SGLT2)] ضروری است. بلکه همچنان به کشف اهداف مداخله جدید ادامه دهید. در عین حال، گلوگاه درمان DKD را از درمان بیولوژیکی باز کنید تا پیشرفت DKD را به تاخیر بیندازید و پیش آگهی بیماران را بهبود بخشید.

1. اساس کلاسیک: مسدود کننده های RAS

مسدود کننده های RAS هم داروهای پایه سنتی و هم داروهای کلاسیک در درمان DKD هستند. درمان DKD می تواند نقش "کشتن سه پرنده با یک سنگ" را ایفا کند: کنترل فشار خون، کاهش پروتئین ادرار و به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری کلیوی. چندین مطالعه بالینی بزرگ نیز اثربخشی مسدود کننده های RAS را در DKD تایید کرده اند.

مطالعه IDNT (کارآزمایی irbesartan DKD) شامل 1715 بیمار مبتلا به DKD نوع 2 و فشار خون بالا بود. این مطالعه نشان داد که خطر دو برابر شدن سطح کراتینین سرم در گروه ایربسارتان 33 درصد کمتر از گروه دارونما و 37 درصد کمتر از گروه آملودیپین بود. درصد، خطر پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) در مقایسه با دو گروه 23 درصد کاهش یافت.

مطالعه RENAAL (آنتاگونیست آنژیوتانسین Ⅱ لوزارتان مطالعه نقطه پایانی NIDDM را کاهش می دهد) نیز نتایج مشابهی را نشان داد. این مطالعه شامل 1513 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری کلیوی در 29 کشور بود. در مقایسه با گروه دارونما، خطر دو برابر شدن سطح کراتینین خون در گروه لوزارتان 25 درصد، خطر ابتلا به ESRD تا 28 درصد و سطح پروتئینوری 35 درصد کاهش یافت.

بنابراین، دستورالعمل‌های انجمن دیابت آمریکا (ADA) 2020، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین، ACEI) یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، ARB) را برای درمان دیابت با بیماران مبتلا به آلبومین ادراری افزایش‌یافته توصیه می‌کنند. (بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم در گرم)، به ویژه برای سرعت دفع آلبومین ادراری بیشتر از یا مساوی 300 میلی گرم بر گرم و/یا نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) به شدت توصیه می شود.<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

با این حال، برای بیماران دیابتی ساده، استفاده از مسدودکننده های RAS برای جلوگیری از بروز پروتئینوری توسط پزشکی مبتنی بر شواهد تایید نشده است. یک مطالعه شامل 285 بیمار مبتلا به دیابت نوع 1 با فشار خون طبیعی و پروتئینوری نشان داد که لوزارتان یا انالاپریل بروز آلبومینوری را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 کاهش نمی دهد [2]. نتایج کارآزمایی ROADMAP (کارآزمایی پیشگیری از میکروآلبومینوری اولمسارتان و دیابت) نشان داد که اگرچه اولمزارتان می‌تواند شروع میکروآلبومینوری را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به تاخیر بیندازد، اما بروز حوادث قلبی عروقی کشنده نسبتاً بالا است و ایمنی آن نگران‌کننده است [3]. بنابراین، برای بیماران دیابتی با فشار خون نرمال، نسبت آلبومین به کراتینین ادرار نرمال (UACR)<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

از آنجایی که ACEI و ARB اثرات محافظتی کلیوی مشخصی دارند، آیا ACEI و ARB ترکیب شده به شکل بلوک دو کاناله می توانند اثرات بهتری برای کاهش پروتئینوری و محافظت از کلیه داشته باشند؟ چندین کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCTs) مانند ONTARGET (یک کارآزمایی جهانی در مورد اثربخشی تلمیسارتان به تنهایی و در ترکیب با رامی‌پریل) و VA NEPHRON-D (مطالعه نفروپاتی دیابتی کهنه‌سربازان امور جانبازان) نشان داد که ARB همراه با درمان ACEI مزایا را افزایش نمی‌دهد. از بیماران DKD، اما به طور قابل توجهی خطر هیپرکالمی و آسیب حاد کلیه را افزایش می دهد. بنابراین، استفاده ترکیبی از ACEI و ARB در درمان DKD توصیه نمی شود.

2. نقاط داغ در حال ظهور: مهارکننده های SGLT2

مهارکننده‌های SGLT2 که توسط کاناگلیفلوزین، داپاگلیفلوزین، امپاگلیفلوزین و غیره ارائه می‌شوند، می‌توانند بازجذب گلوکز و Na plus را مهار کنند. کاهش پروتئینوری و محافظت مجدد. یک مطالعه شامل 12 900 بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری کلیوی در 34 کشور نشان داد که UACR گروه کاناگلیفلوزین به طور متوسط ​​31 درصد در مقایسه با گروه دارونما کاهش یافته است و خطر نسبی ESRD، دو برابر شده است. سطح کراتینین سرم یا مرگ 34 درصد کاهش یافت [4].

مطالعه DECLARE (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) تایید کرد که داپاگلیفلوزین می تواند DKD جدید را کاهش دهد، از پیشرفت بیماری کلیوی جلوگیری کند، معکوس کند و به تاخیر بیاندازد، و رویدادهای نقطه پایانی سخت کلیه را تا 47 درصد کاهش دهد، از جمله کاهش مداوم در eGFR. بزرگتر یا مساوی 40 درصد [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 میلی گرم بر گرم)، برای کاهش خطر پیشرفت CKD و/یا حوادث قلبی عروقی، مهارکننده های SGLT2 توصیه می شود.

نویسنده معتقد است که مهارکننده‌های SGLT2، به عنوان یک داروی نوظهور، امید و طلوع را برای درمان DKD به ارمغان آورده است. اثر حفاظتی کلیوی دقیق و مؤثر است و ارزش ترویج و کاربرد بالینی را دارد. با این حال، خطرات بالقوه و واکنش های نامطلوب مهارکننده های SGLT2 را نمی توان نادیده گرفت. از یک طرف، این دسته از داروها شریان های آوران را منقبض می کنند، پرفیوژن کلیوی را کاهش می دهند، و خطر کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی را دارند، که تقاضاهای مربوطه را بر روی عملکرد پایه کلیوی ایجاد می کند. از سوی دیگر، مهارکننده‌های SGLT2 ممکن است سیستم ادراری را افزایش دهند و خطر عفونت دستگاه تناسلی، به‌ویژه برای بیماران DKD، کنترل نامطلوب قند خون عفونت را بدتر می‌کند. علاوه بر این، کتوز نیز مشکلی است که نمی توان آن را نادیده گرفت. بنابراین، در ترویج بالینی مهارکننده‌های SGLT2، باید مزایا را در نظر گرفت و از مضرات آن اجتناب کرد و باید تنظیمات به موقع انجام شود.

3. هدف اکتشاف: درمان دقیق

چه مسدودکننده‌های سنتی RAS یا مهارکننده‌های SGLT2، و همچنین آگونیست‌های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون (GLP{3}})، مهارکننده‌های دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP-4)، این داروها در DKD موثر هستند. اثر درمانی دارو ممکن است ناشی از کاهش فشار داخلی گلومرول، بهبود فیلتراسیون بالا، یا از اثر محافظت کلیوی هیپوگلیسمی و غیر از هیپوگلیسمی باشد، نه از یک هدف دقیق خاص. بنابراین، چگونگی کشف اهداف مداخله جدید برای DKD توجه بیشتری را به خود جلب کرده است.

مطالعه ای اثر آنتاگونیست انتخابی گیرنده اندوتلین آتراسنتان را بر پروتئینوری و پیش آگهی کلیه در دیابت نوع 2 بررسی کرد. زمان پیگیری 2.2 (1.4، 2.9) سال بود و رویداد نقطه پایانی به عنوان دو برابر شدن کراتینین سرم (مداوم بیشتر از یا مساوی 30 روز) یا ESRD [eGFR تعریف شد.<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

از سوی دیگر، احتباس آب و سدیم ناشی از آتراسنتان، خطر نارسایی قلبی و بستری مجدد را افزایش می‌دهد که کاربرد بالینی آن را رضایت‌بخش نمی‌سازد.

علاوه بر این، سایر مطالعات نشان داده‌اند که مهارکننده‌های کیناز 1 تنظیم‌شده با سیگنال آپوپتوز (ASK{2}}) و پروتئین چسبندگی عروقی 1 (VAP{4}}) می‌توانند آلبومینوری را در DKD کاهش دهند. گروه تحقیقاتی ما بیش از 30 سال تحقیق در مورد DKD انجام داده است، به ویژه اکتشاف عمیق و سیستماتیک اهداف مداخله DKD در 10 سال گذشته، و تایید کرده است که مهار گلیکوژن سنتاز کیناز 3 (GSK-3) می تواند پودوسیت DKD را کاهش دهد مشخص شد که تجویز آگونیست های گیرنده ویتامین D می تواند از پودوسیت ها محافظت کرده و پروتئینوری را کاهش دهد [9، 10].

بر این اساس، گروه تحقیقاتی ما در حال انجام تحقیقات مشاهده‌ای بالینی بر روی مهارکننده‌های GSK-3 و آگونیست‌های گیرنده ویتامین D در درمان DKD، برای کشف ارزش کاربردی جدید داروهای سنتی و درک استفاده جدید از داروهای قدیمی. همچنین روی سنتز مهارکننده‌ها کار می‌کند. انتظار می‌رود ترکیب مولکولی کوچک GSK{1}} اهداف درمانی دقیق و داروهای درمانی را برای درمان DKD ارائه دهد.

4. تمرکز آینده: درمان بیولوژیکی

در دیابت با گلوکز بالا، عملکرد پاراکرین سلول های پیش ساز اندوتلیال (EPCs) مختل می شود که منجر به کاهش بیان فاکتورهای رگ زایی در EPC ها، کاهش توانایی تکثیر و مهاجرت، و افزایش فاکتور رشد تبدیل کننده فاکتور پیش التهابی و پیش فیبروتیک می شود. ترشح 1 (TGF- 1). علاوه بر این، دیابت تشکیل EPC در مغز استخوان را کاهش می دهد و در نتیجه باعث کاهش EPCs در گردش می شود. EPCهای ناکارآمد و کاهش سطح گردش خون EPC با پیشرفت DKD مرتبط است.

حفاظت از تعداد و عملکرد EPC ها ممکن است به یک هدف جدید برای درمان DKD تبدیل شود. در مدل گلومرولونفریت حاد (AGN)، تزریق EPC های مشتق از مغز استخوان می تواند آسیب اندوتلیال گلومرولی و فعال سازی مزانژیال را بهبود بخشد، که نشان می دهد EPC ها می توانند آسیب اندوتلیال گلومرولی را ترمیم کنند. علاوه بر این، مطالعات نشان داده‌اند که تجویز موبیلایزرهای EPCs برای ترویج تحرک EPCs در مغز استخوان، پتانسیل ترمیم آسیب اندوتلیال گلومرولی را دارد.

استاتین‌ها، مانند آتورواستاتین، به تحرک EPCها در مغز استخوان کمک می‌کنند و EPCs در گردش خون را در حالت دیابتی، مستقل از اثرات کاهش کلسترول، افزایش می‌دهند. اریتروپویتین انسانی نوترکیب (rhEPO) یا داروهای مشابه آن می توانند در روند ترمیم سیستم قلبی عروقی هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی شرکت کنند. تزریق زیر جلدی داربپول آلفا به مدت 4 هفته می تواند تعداد زیر مجموعه های EPCs را افزایش دهد، عملکرد اندوتلیال و واکنش عروقی را بهبود بخشد و تکثیر سلول های اندوتلیال را افزایش دهد [11، 12]. آنتاگونیست گیرنده کموکاین AMD3100 (Plerixafor) می‌تواند با به حرکت درآوردن EPCs، ترمیم زخم را در موش‌های دیابتی تقویت کند [13].

سلول درمانی مستقیم دارای واکنش های نامطلوبی مانند رد سیستم ایمنی و خطر تومور است که محبوبیت و کاربرد سلول درمانی را تا حدی محدود می کند. اگزوزوم های مشتق شده از سلول های بنیادی نه تنها می توانند پتانسیل درمانی عظیم سلول های بنیادی را اعمال کنند، بلکه خطرات ناشی از سلول درمانی را نیز جبران می کنند و قابلیت ترمیم و محافظت قوی در برابر آسیب کلیوی و سایر بیماری ها از خود نشان می دهند.

اگزوزوم‌های سلول‌های بنیادی مزانشیمی بند ناف انسان (hucMSC-Exo) می‌توانند تکثیر سلول‌های اپیتلیال کلیه را تقویت کنند و به طور موثر استرس اکسیداتیو کلیه و آپوپتوز ناشی از سیس پلاتین را کاهش دهند [14]. miR-let7c-MSC اگزوزومی مشتق از سلول های بنیادی می تواند به طور موثری فیبروز کلیه را مهار کرده و آسیب کلیوی را در مدل های موش کاهش دهد [15]. علاوه بر این، برخی از محققان دریافته‌اند که اگزوزوم‌های مشتق از سلول‌های بنیادی مزانشیمی مغز استخوان (BMSC) می‌توانند با کاهش آپوپتوز و فعال کردن فسفاتیدیل‌لینوزیتول 3-کیناز/پروتئین کیناز B (PI3K/Akt) تکثیر سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیوی را افزایش دهند. مسیر، برای ایفای نقش حفاظتی [16].

تیم تحقیقاتی دریافت که miRNA اگزوزومی BMSC آسیب پودوسیت DKD را با تنظیم متیلاسیون (هنوز منتشر نشده) بهبود می بخشد. بنابراین، انتظار می‌رود که اگزوزوم‌های مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی به یک روش درمانی نوظهور «بدون سلول» برای درمان DKD تبدیل شوند و چشم‌انداز کاربرد گسترده‌ای داشته باشند.

به طور خلاصه، بروز دیابت در چین در حال افزایش است، تعداد بیماران DKD در حال افزایش است، نسبت DKD در مرحله پایانی در بیماران دیالیزی در حال افزایش است، و بار اقتصادی و اجتماعی ناشی از DKD سنگین تر می شود. پیشگیری و کنترل به مسیر اصلی و میدان نبرد اصلی پیشگیری و درمان بیماری مزمن کلیه تبدیل شده است.

از یک سو، ما باید به استراتژی ملی پاسخ دهیم و آموزش علمی DKD و پیشگیری اولیه را تقویت کنیم. از طرف دیگر، ما باید تحقیقات اساسی را برای آشکار کردن مکانیسم DKD تشدید کنیم و روی چهار نقطه برای درمان DKD تمرکز کنیم: درک نقطه اساسی، فشار دادن به نقطه داغ، و شکستن نقطه هدف، تمرکز برای بهبود پیش آگهی. بیماران DKD و کاهش وقوع ESRD.

برای اطلاعات بیشتر:Ali.ma@wecistanche.com