توسعه دارو به بهبود پیش آگهی طولانی مدت نفروپاتی IgA کمک می کند

نفروپاتی IgA (IgAN) در حال حاضر شایع ترین گلومرولونفریت اولیه در چین و حتی جهان است. مطالعات قبلی نشان داده است که بیش از یک سوم بیماران بزرگسال چینی IgAN طی 20 سال به مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESKD) پیشرفت خواهند کرد[1]. در حال حاضر، روش های درمان بالینی برای IgAN بسیار محدود است و نیاز بالینی برآورده نشده زیادی وجود دارد.

برای بیماری کلیوی روی سیستانچ ارگانیک کلیک کنید

دستورالعمل‌های عمل بالینی 2021 برای مدیریت بیماری‌های گلومرولی سازمان بهبود پیامدهای کلیوی جهانی (KDIGO) [2] هدف کنترل پروتئینوری را تعیین کرده است.<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

چگونگی کاهش بیشتر پروتئینوری در بیماران IgAN، تثبیت عملکرد کلیه و بهبود پیش آگهی درازمدت بیماری در کانون توجه مشترک پزشکان و بیماران قرار گرفته است. این مقاله بر اساس تحقیقات پروفسور جاناتان بارات و پیشرفت تحقیقات داروهای مرتبط با IgAN است که در نشست سالانه انجمن نفرولوژی اروپا (ERA) 2023 افشا شده است. ما از متخصصان این حوزه دعوت می کنیم تا وضعیت فعلی درمان IgAN در چین را تجزیه و تحلیل کنند، به آینده نگاه کنند و راه حل بهینه برای IgAN را بررسی کنند.

آخرین تحقیقات مبتنی بر شواهد حقیقت را در مورد پیش آگهی طولانی مدت بیماران IgAN نشان می دهد[3]

IgAN عامل اصلی بیماری مزمن کلیه (CKD) و ESKD است و اکثر بیماران آن را در بزرگسالان جوان ایجاد می کنند.<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >چین 70 ساله هنوز فاقد داده های ارزیابی بلندمدت در مورد پیش آگهی بیماری های درازمدت است که برای چندین دهه ادامه دارد.

برای درک بهتر پیش آگهی طولانی مدت بیماران IgAN، پروفسور جاناتان بارات، نفرولوژیست مشهور جهان، رابطه بین پروتئینوری و شیب تخمینی نرخ فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) و خطر طول عمر ESKD را بر اساس داده های بالینی بیماران IgAN تجزیه و تحلیل کرد. از ثبت بیماری های نادر کلیه (RaDaR). این مطالعه شامل 2439 بیمار IgAN بود (IgAN تایید شده توسط بیوپسی کلیه، پروتئینوری > 0.5 گرم در روز یا eGFR <60 ml/min·1.73 ㎡)، از جمله 2299 بزرگسال و 140 خردسال.

نتایج مطالعه نشان داد که پیش آگهی طولانی مدت بیماران IgAN خوش بینانه نیست. پس از میانگین پیگیری 5.9 سال (3.{5}}.5)، 50 درصد از بیماران دچار ESKD شدند یا فوت کردند. میانگین دوره بقای کلیوی 11.4 (10.{11}}.5) سال بود و میانگین سنی ESKD/مرگ فقط 48 سال بود.

بر اساس eGFR و سن در هنگام تشخیص، تقریباً همه بیماران در معرض خطر پیشرفت بیماری به ESKD در طول امید به زندگی خود هستند. به طور خاص، برای بیماران با شیب eGFR بیشتر یا مساوی 3 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع / سال و سن در هنگام تشخیص کمتر یا مساوی 40 سال، خطر ESKD در طول زندگی 100 درصد است. در حالی که برای بیماران مبتلا به شیب eGFR 1 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع / سال و سن در هنگام تشخیص کمتر از یا مساوی 50 سال، خطر ESKD در طول عمر حدود 40 درصد است.

این مطالعه بیشتر ارتباط بین پروتئینوری و پیامدهای کلیوی را نشان داد. تجزیه و تحلیل پروتئینوری میانگین زمانی نشان داد که هر چه میانگین پروتئینوری زمانی بالاتر باشد، بقای کلیوی بدتر و کاهش eGFR سریعتر است. به طور خاص، بیماران IgAN با میانگین زمان پروتئینوری 0.{4}}.88 گرم در روز، 30 درصد خطر ESKD در طی 10 سال داشتند. بیماران مبتلا به پروتئینوری متوسط ​​زمانی<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

به طور خاص، این مطالعه اشاره کرد که برای آن دسته از بیماران به طور کلی "خطر کم"، یعنی پروتئینوری در نظر گرفته می شود<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

مطالعه کوهورت Q1 پروفسور جاناتان بارات بر اساس جمعیت بریتانیا نشان داد که اکثر بیماران IgAN طی 10-15 سال به ESKD پیشرفت خواهند کرد و نتیجه بالینی عموماً ضعیف است. همراه با این داده ها، لطفاً در مورد وضعیت فعلی مدیریت طولانی مدت بیماران IgAN در چین صحبت کنید؟

پروفسور لو جیچنگ:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/d یا eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1.8 گرم در روز) پس از 10 سال به ESKD تبدیل می شود.

این دو مطالعه کوهورت از چین نشان می دهد که پیش آگهی بیماران IgAN در چین ممکن است بدتر از بیماران غربی باشد. این به ما یادآوری می کند که ما باید از طرق مختلف روی IgAN کار کنیم:

1. بهینه سازی استراتژی درمانی فعلی و ترویج استانداردسازی تشخیص و درمان.

2. برای بهبود پیش آگهی بیماران، به تقویت تحقیقات داروهای جدید ادامه دهید.

3. پیشبرد زمان بیوپسی کلیه برای دستیابی به تشخیص زودهنگام و درمان تا حد امکان.

نتایج تحقیق پروفسور جاناتان بارات Q2 نشان می دهد که برای بیماران IgAN "کم خطر" مبتلا به پروتئینوری<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

پروفسور لو جیچنگ:

هدف مدیریت کاهش پروتئینوری به<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

Q3 از تحقیقات پروفسور جاناتان بارات، ما می دانیم که کنترل دقیق سطح پروتئینوری برای بهبود پیش آگهی طولانی مدت بیماران IgAN اهمیت زیادی دارد. برای دستیابی بهتر به هدف بهبود پیش آگهی طولانی مدت بیماران، چگونه باید عمل بالینی و طراحی کارآزمایی را بهینه کنیم؟

پروفسور لو جیچنگ: برای کنترل بهتر پروتئینوری در بیماران، می توانیم روی سه جنبه زیر کار کنیم.

1. به مدیریت طولانی مدت بیماران توجه کنید. کلیه یک "ارگان خاموش" است و پیشرفت بیماری اغلب به طور نامحسوس رخ می دهد، بنابراین مدیریت بیماری بیماران را نمی توان صرفاً بر اساس علائم بالینی انجام داد. در طول مدیریت بیمار، بیماران باید به طور کامل در جریان باشند تا آنها را از اهمیت نظارت بر فشار خون، نظارت منظم بر پروتئین ادرار (حداقل هر 3 ماه یکبار تحت کنترل پایدار) و اهمیت نظارت منظم بر عملکرد کلیه آگاه کنند.

2. بهینه سازی بر اساس درمان سنتی برای کنترل هر چه بیشتر سطح پروتئینوری. یک مطالعه کوهورت نشان داد که بهینه‌سازی استراتژی‌های درمانی موجود، مانند رژیم غذایی و کنترل فشار خون، و درمان حمایتی مسدودکننده RAS (RASi) می‌تواند به طور قابل‌توجهی پروتئینوری را در بیماران بهبود بخشد.

3. توجه به تحقیق و توسعه داروهای جدید. اقدامات درمانی موجود هنوز قادر به رفع نیازهای درمانی نیست. بر اساس نتایج مطالعه TESTING، خطر نارسایی کلیه در آینده برای بیمارانی که پروتئینوری آنها پس از درمان حمایتی به خوبی کنترل نشده است، هر ساله 7.8 درصد افزایش می‌یابد، یعنی نزدیک به 80 درصد بیماران در عرض 10 سال به نارسایی کلیه مبتلا می‌شوند. . پس از هورمون درمانی ترکیبی، اثر درمانی آشکار است اما عوارض جانبی افزایش می یابد. اگرچه هورمون درمانی خطر نارسایی کلیوی را تا 40 درصد کاهش می دهد، اما خطر نارسایی کلیوی باقی مانده همچنان 4.9 درصد در سال افزایش می یابد، یعنی 50 درصد از بیماران هنوز در عرض 10 سال به ESKD مبتلا می شوند. بنابراین، ما نیاز فوری به داروهای موثرتری در بازار داریم تا خطر باقیمانده 4.9 درصدی سالانه نارسایی کلیه را به کمتر از 1 درصد یا کمتر در سال کاهش دهیم.

Q4 بر اساس روشنگری حاصل از تحقیقات پروفسور جاناتان و وضعیت تشخیص بالینی و درمان فعلی، فکر می کنید کدام جهت های تحقیق و توسعه دارو در آینده قابل انتظار است؟

پروفسور لو جیچنگ:

درمان سنتی IgAN عمدتاً مبتنی بر درمان‌های غیر اختصاصی مانند داروهای ضد فشار خون، RASi، هورمون‌ها و غیره است. اکنون بر اساس پاتوژنز IgAN است و توسعه داروهای جدید عمدتاً شامل سه دسته است.

دسته اول داروها با مهار تولید IgA بالادست، عمدتاً شامل آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که لیگاند تحریک‌کننده تکثیر (APRIL) را هدف قرار می‌دهند، مهارکننده‌های دوگانه سلول B (BAFF)/APRIL، و سرکوب‌کننده‌های ایمنی روده را هدف قرار می‌دهند، نقش درمانی دارند.

دسته دوم داروها مکمل هستند. پس از تشکیل کمپلکس ایمنی و رسوب در کلیه، کمپلمان را فعال کرده و باعث آسیب کلیه می شود. بنابراین، داروهای مختلفی که مکمل را هدف قرار می‌دهند، به طور فعال مورد بررسی قرار گرفته‌اند، که عمدتاً شامل مهارکننده فاکتور B LNP023، نوکلئوتیدهای آنتی‌سنس، و داروهایی که مهارکننده‌های پروتئاز سرین مرتبط با لکتین متصل به مانان را هدف قرار می‌دهند (MASP{4}}) هستند.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 درصد

ما دلایلی برای پیش‌بینی داریم که در آینده، انتظار می‌رود که استفاده ترکیبی از سه نوع داروی فوق به طور قابل‌توجهی خطر نارسایی کلیوی باقی‌مانده را در بیماران مبتلا به IgAN کاهش دهد.

امید از پیشرفت داروی IgAN ERA 2023 را ببینید

اگرچه وضعیت کنترل نفروپاتی IgAN هنوز ضعیف است، طلوع امید در حال چشمک زدن است. در شصتمین کنگره ERA که در سال 2023 برگزار شد، تحقیقات در مورد داروهای جدید که اهداف مختلف را برای بهبود درمان IgAN هدف قرار می دهند، همچنان به ظهور می رسد.

این دارو در منبع "ضربه چهارگانه" برای هدف قرار دادن تولید Gd-IgA بالادست استفاده می شود و به عنوان یک داروی درمانی توجه زیادی را به خود جلب کرده است. Zigakibart (BION{1}})، یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی جدید (mAb) که APRIL را متصل و مسدود می کند، منتشر شد [4] نتایج تجزیه و تحلیل موقت آخرین مطالعه بالینی فاز I/II نشان داد که در همه بیماران در ترکیب تجزیه و تحلیل گروه‌های 1 و 2، درمان BION{5}} می‌تواند پروتئینوری را به طور متوسط ​​20 درصد در هفته 12، 39 درصد در هفته 24 و 67 درصد در هفته 52 کاهش دهد. در عین حال، این مطالعه همچنین نشان داد که درمان طولانی مدت با BION{12}} می‌تواند مزایای بالینی پایداری برای بیماران به همراه داشته باشد: در 76 هفته درمان، میانگین پروتئینوری 7 بیمار تا 67 درصد کاهش یافت. در 100 هفته درمان، میانگین پروتئینوری 5 بیمار 72 درصد کاهش یافت.

داروی VIS649 که یک آنتی بادی مونوکلونال ضد APRIL نیز هست، در کاهش پروتئینوری نیز کارایی خوبی نشان داد. نتایج تجزیه و تحلیل موقت مطالعه فاز دوم آن نشان داد که در مقایسه با گروه دارونما، درمان با VIS649 به مدت 36 هفته به طور قابل توجهی پروتئینوری را تا 43 درصد کاهش داد [5].

علاوه بر این، نتایج مطالعه بالینی فاز 2b (ORIGIN) فاکتور فعال کننده سلول B (BAFF) / مهارکننده دوگانه APRIL آتاسیسپت در درمان بیماران IgAN نشان داد که پس از 36 هفته درمان با آتاسیسپت، تغییرات پروتئینوری توسط UPCR ارزیابی شد. در مقایسه با پایه [6] به طور متوسط ​​35 درصد کاهش یافت.

نتایج پیگیری 2-ساله مطالعه فاز III NeflgArd در مورد کپسول‌های بودزونید تأخیر رهش برای ایمنی روده (Nefecon) نشان داد که در مقایسه با گروه دارونما، گروه 16 میلی‌گرمی Nefecon دارای UPCR قابل‌توجهی پایین‌تر از شروع بود (30.7). درصد در مقابل 1 درصد )[7]، و کاهش قابل توجهی کمتر در eGFR از پایه (-6.11 در مقابل -12.00 ml/min·1.73 ㎡، P<0.0001).

آتراسنتان که گیرنده های اندوتلین نوع A (ETA) را هدف قرار داده و مسدود می کند، یک داروی تحقیقاتی است که توجه زیادی را در این زمینه به خود جلب کرده است. در این کنفرانس ERA، طراحی مطالعه ASSIST برای بررسی درمان ترکیبی Atrasentan و SGLT2i [8] اعلام شد، که انتظار می‌رود استراتژی غیرایمونوتراپی برای IgAN را غنی‌تر کند. آتراسنتان یک داروی جدید امیدوارکننده برای IgAN است. نتایج مطالعه بالینی فاز دوم آن (AFFINITY) نشان می‌دهد که آتراسنتان می‌تواند به طور مداوم و قابل توجهی پروتئینوری را با کاهش متوسط ​​پروتئینوری به میزان 54.7 درصد پس از 24 هفته درمان کاهش دهد و ایمن و به خوبی قابل تحمل است[9].

مطالعه همگروهی پروفسور جاناتان بارات، ما را به فکر کردن بسیار واداشته است. این مطالعه نشان می دهد که به طور سنتی بیماران "کم خطر" مبتلا به پروتئینوری در نظر گرفته می شود<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

در حال حاضر انواع داروهای جدید با مکانیسم های مختلف ما را امیدوار می کند. این داروها شامل هدف قرار دادن آنتی‌بادی‌های مونوکلونال APRIL، مهارکننده‌های دوگانه BAFF/APRIL، و سرکوب‌کننده‌های ایمنی روده‌ای هستند که تولید IgA بالادستی را مهار می‌کنند. هدف قرار دادن داروهای مکمل - مهارکننده های فاکتور B و هدف قرار دادن مهارکننده های MASP-2. داروهای جدید غیر اختصاصی قابل استفاده برای درمان طولانی مدت مسدود کننده های گیرنده اندوتلین آتراسنتان، اسپارسنتان و SGLT2i و غیره. اعتقاد بر این است که با توسعه مطالعات بالینی بیشتر، داروهای جدید بیشتری وارد کاربرد بالینی خواهند شد، که موظف است معضل درمان فعلی IgAN را "شکسته" و پیش آگهی طولانی مدت بیماران IgAN را بهبود بخشد.

ارجاع:

[1] Le W، و همکاران. پیوند نفرول دیال. 27 آوریل 2012 (4): 1479-1485.

[2] رهنمودهای عملکرد بالینی سازمان جهانی (KDIGO) برای نفروپاتی IgA 2021 بهبود پیامدهای کلیه.

[3]Pitcher D و همکاران. Clin J Am Soc Nephrol. 13 آوریل 2023.

[4] پس از "ازدواج" با Novartis، شینوک دو دارایی اصلی را برای "انفجار میدان" جلسه سالانه ERA به ارمغان آورد. پزشکی مکعب روبیک، 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5] کیران مک کافرتی و همکاران. پاسخ‌های واکسن کووید در طی درمان نفروپاتی IgA (IgAN): یک تحلیل موقتی Sibeprenlimab. ارائه شده در ERA2023.

[6] ریچارد لافایت، و همکاران. 36-اثربخشی و ایمنی هفتگی آتاسیسپت 150 میلی‌گرم در مطالعه فاز 2b تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در ORIGIN در IgAN و پروتئینوری پایدار. ارائه شده در ERA2023.

[7]ریچارد لافایت و همکاران. منفعت کلیوی درازمدت بیش از 2 سال با Nefecon تأیید شد: نتایج کارآزمایی کامل فاز III NefIgArd. ارائه شده در ERA2023.

[8]Hiddo Lambers Heerspink، و همکاران. طرح مطالعه ASSIST: یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، متقاطع آتراسنتان در بیماران مبتلا به نفروپاتی IgA (IgAN) در SGLT2i. ارائه شده در ERA2023.

[9] 2022ASNKW. چکیده:TH-PO497.

[10] WCN'23 venue express 丨 3 نتیجه تحقیقاتی مهم به روز شده است و الهامات بالینی ادامه دارد. ییمایتونگ. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html