سرمقاله: برنامه ریزی مجدد سلسله سلولی ایمنی در سرطان

کلید واژه ها:

ایمنی تومور، سلول‌های T تنظیمی، سلول‌های T کمکی، ماکروفاژهای مرتبط با تومور، سلول‌های کشنده طبیعی، تنظیم اپی ژنتیک، برنامه‌ریزی مجدد دودمان و ایمونوتراپی سرطان.

فرار سیستم ایمنی سرطان، در نتیجه سرکوب سیستم ایمنی برجسته، مانع اصلی برای ایمنی ضد تومور و ایمونوتراپی موثر است. سلول‌های ایمنی سازگار و ذاتی در سرطان با برنامه‌ریزی مجدد به زیر مجموعه‌های سلولی یا حالت‌هایی که بر رشد، پیشرفت یا متاستاز تومور تأثیر می‌گذارند، بی‌ثباتی فنوتیپی و عملکردی را نشان داده‌اند. موضوع تحقیق ما 18 مشارکت از 145 نویسنده را به خود جلب کرده است که در مجموع تصویر کاملاً کاملی از درک فعلی ما از برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های ایمنی و مکانیسم‌های مرتبط در سرطان، با یا بدون مداخلات درمانی ارائه می‌دهند.

با شیوع جهانی کروناویروس جدید، مردم بیشتر و بیشتر نگران ایمنی خود هستند. مصونیت به مقاومت بدن در برابر پاتوژن های خارجی از جمله سیستم های دفاعی مانند سلول ها، بافت ها، اندام ها و مواد بیوشیمیایی بدن اشاره دارد. در مبارزه با کروناویروس جدید، افرادی که ایمنی قوی‌تری دارند، مقاومت بیشتری در برابر ویروس دارند.

مطالعات نشان داده اند که خواب کافی، رژیم غذایی سالم، ورزش متعادل، کاهش استرس و ترک سیگار و محدود کردن الکل می تواند ایمنی بدن را تقویت کند و در نتیجه توانایی بدن را برای مقاومت در برابر ویروس ها بهبود بخشد. بنابراین، ما می‌توانیم ایمنی خود را از طریق اصلاحات ساده در سبک زندگی بهبود بخشیم، که می‌تواند به ما در مقابله بهتر با ویروس جدید تاج‌خو کمک کند.

علاوه بر این، دانشمندان در حال توسعه و مطالعه واکسن هایی هستند که می توانند ایمنی بدن را در برابر کروناویروس جدید افزایش دهند. حتی اگر خودمان ایمنی قوی نداشته باشیم، واکسن زدن سیستم ایمنی بدن ما را تقویت کرده و خطر عفونت را کاهش می دهد.

در نتیجه، بین ویروس کرونای جدید و ایمنی رابطه معناداری وجود دارد. از طریق شیوه زندگی سالم و واکسیناسیون، می‌توانیم ایمنی خود را برای مبارزه با ویروس‌ها تقویت کنیم و سالم و ایمن بمانیم. می توان دید که ما باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد زیرا پلی ساکاریدهای موجود در سیستانچ می توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی بدن انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشند و اثر باکتری کشی سلول های ایمنی را افزایش دهند.

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

برنامه ریزی مجدد سلول های ایمنی تطبیقی ​​در سرطان

به عنوان یکی از لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک ضد تومور (CTLs)، سلول‌های CD8 به علاوه T عموماً با حالت‌های خسته و ناکارآمد در تومور قرار دارند (1). فرسودگی سلول های CD8 به علاوه T یک موضوع بحث برانگیز در زمینه تحقیقات سرطان است، زیرا دو مدل برای توضیح این شکل گیری پیشنهاد شده است: یکی، ساییدگی سلول های مؤثر بر اثر تحریک مزمن آنتی ژن، و دوم، دوشاخه شدن اولیه یک دودمان خسته در تومورزایی. (1، 2).

با استفاده از دو مدل متمایز گیرنده سلول T (TCR) تومور تراریخته و قابل پیوند، سالیوان و همکاران. نشان می دهد که اگرچه سلول های CD8 به علاوه سلول های T از طریق گیرنده کموکاین CXCR3 به تومورهای خاص و غیر اختصاصی تومور به تومورهای جامد منتقل می شوند، سلول های قبلی خسته شده اند، در حالی که سلول های دوم در همان ریزمحیط تومور (TME) حافظه و فعالیت عملکردی خود را حفظ می کنند. ، که از این ایده حمایت می کند که تحریک مزمن TCR محرک اصلی فرسودگی سلول T است.

در مقابل، Busselaar و همکاران. دیدگاه جدیدی ارائه می‌کند که پرایمینگ اولیه بدون سلول‌های CD4 به علاوه T باعث تمایز سلول‌های CD8 به علاوه T به یک حالت ناکارآمد برای بیان فاکتور رونویسی TCF-1 و گیرنده‌های همزمان بازدارنده مانند PD-1 می‌شود (3). ). تحریک آنتی ژن بعدی باعث تمایز آنها به سلول های TCF{7}} می شود که در نهایت وابسته به فاکتور رونویسی TOX هستند (4، 5).

نکته مهم، محاصره PD-1 همراه با تحریک همزمان CD27 و سایر رویکردهای جایگزین که کمک سلول های CD4 به علاوه T را خلاصه می کند، می تواند وضعیت ناکارآمد را به طور کامل نجات دهد و راهبردهای جدیدی را برای ایمونوتراپی سرطان پیشنهاد می کند. جالب توجه است که CD8 به علاوه Tcells توسط Sullivan و همکاران گزارش شده است. سطوح بالای PD را بیان نکنید-1.

مشخص نیست که آیا این سلول ها به انسداد PD{0}} به اندازه سلول های CD8 و T ناکارآمد پاسخ می دهند یا خیر. با این وجود، این مطالعات انعطاف پذیری سلول های CD8 داخل توموری به علاوه T را که می توانند برای ایمونوتراپی سرطان مورد استفاده قرار گیرند، برجسته می کند.

سلول‌های CD4 پلاس T نه تنها به سلول‌های CD8 به علاوه T برای بهینه‌سازی پاسخ CTL کمک می‌کنند، بلکه به طور مستقیم میزان و کیفیت ایمنی ضد تومور را تنظیم می‌کنند (6). علاوه بر این، مطالعات نوظهور نشان داده اند که سلول های CD4 به علاوه T به سلول های B کمک می کنند تا پاسخ آنتی بادی هومورال ضد توموری و تشکیل ساختارهای لنفاوی سوم تومور را تحریک کنند، که به عنوان عوامل پیش بینی کننده و پیش آگهی در بیماران مبتلا به سرطان و کسانی که دریافت می کنند عمل می کند. ایمونوتراپی (7، 8).

برعکس، تجمع سلول‌های T تنظیم‌کننده CD4 (Tregs) در بسیاری از تومورها، مشخصه TME سرکوب‌کننده سیستم ایمنی است (9). تطبیق پذیری فعالیت عملکردی سلول های CD4 به علاوه T در زیرمجموعه ها و حالت های ناهمگن این سلول ها نهفته است، همانطور که توسط DiToro و Basu بررسی شده است، که همچنین یک بررسی جامع از شبکه های رونویسی پیچیده و پاسخ های دینامیکی زیر مجموعه های CD4 به علاوه سلول T در روده ارائه می کنند. التهاب و سرطان کولورکتال. علاوه بر این، آنها به هدف گیری درمانی از طریق انعطاف پذیری عملکردی سلول های CD4 به علاوه T، از جمله دستکاری میکروبیوتای کولون می پردازند.

در مطالعه ای که توسط Fraga و همکاران انجام شد، برخی از بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی دهان (OSCC) دارای افزایش T helper نفوذ کننده تومور (TH) 2-مثل و CCR8 به علاوه سلول های T effector (Teff) و Tregs هستند که زیر مجموعه هستند. با پیش آگهی ضعیف همراه است. سنجش‌های هم‌کشت و آنالیز پروتئومی ترشحات ناشی از OSCC ارتباط مهمی با افزایش تولید پروستاگلاندین E2 و سیگنال‌دهی ویتامین D فعال به فنوتیپ TH{6}}مانند Treg و Teff و القای CCR8 اما مهار سیتوکین را شناسایی کرده‌اند. ترشح در تف

علاوه بر این، نمونه‌های بدخیم OSCC افزایش CCL18، لیگاند CCR8 را برای ترویج دخول CCR8 در Teff بیان می‌کنند و یک حلقه بازخورد سرکوب‌کننده ایمنی را تشکیل می‌دهند. بررسی متمرکز تر Tregs توسط دیکسون و همکاران ارائه شده است، که در مورد ثبات و عملکرد سرکوب کننده Tregs تومور، از جمله زیر مجموعه ای از Tregs موثر، سلول های T تنظیم کننده فولیکولی (TFR) که در تنظیم ضد تومور نقش دارند، بحث کرده اند. پاسخ هومورال (10)، و پتانسیل درمانی با هدف قرار دادن برنامه‌ریزی مجدد Treg برای درمان‌های سرطان.

برنامه ریزی مجدد سلول های ایمنی ذاتی در سرطان

علاوه بر سیستم ایمنی تطبیقی، اجزای سیستم ایمنی ذاتی در رشد، پیشرفت و پاسخ به ایمونوتراپی تومور نقش دارند.

انواع مختلفی از سلول های ایمنی ذاتی وجود دارد. برخی از آنها ظرفیت کشتن تومور را نشان می دهند، در حالی که برخی دیگر ویژگی های ضد تومور را نشان می دهند. سلول های کشنده طبیعی (NK) با سمیت سلولی طبیعی خود در کنترل انواع مختلف سرطان بسیار مهم هستند. هو و همکاران یک نمای کلی از اینکه چگونه TME فنوتیپ، عملکرد، متابولیسم و ​​مهاجرت سلول NK را تغییر می دهد، ارائه می دهد، در حالی که Xia و همکاران. تمرکز بر تنظیم اپی ژنتیک ناهمگونی سلول های NK در سرطان، و بحث در مورد داروهای اپی مورد استفاده برای هدف قرار دادن ایمنی ضد تومور با واسطه NK.

مانند لنفوسیت‌های سرکوب‌کننده، سلول‌های میلوئیدی ذاتی، از جمله سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSC) و ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) نیز در بسیاری از انواع تومورها تجمع می‌یابند. چندین فاکتور رونویسی، مانند C/EBPb و c-Rel، برای تنظیم تمایز و عملکرد MDSC گزارش شده‌اند (11، 12)، اما تنظیم‌کننده خاص دودمان نامشخص است.

Fultang و همکاران یک تقویت کننده c-Rel-C/EBPb حاوی این فاکتورهای رونویسی شناخته شده در پیش سازهای میلوئیدی را به عنوان مکانیزم یکپارچه برای تنظیم ژن های امضای MDSC در طی تمایز آنها در پاسخ به سیگنال های سیتوکین التهابی نابهنجار پیشنهاد می کند، که استراتژی های درمانی بالقوه را از طریق هدف قرار دادن خاص MDSC پیشنهاد می کند. بررسی دقیق TAM ها توسط هر دو Ricketts و همکاران ارائه شده است. و Pan et al.، که انعطاف پذیری TAM و رویکردهای هدف قرار دادن TAMs برای بهبود پاسخ ضد تومور را مورد بحث قرار داده اند.

اولی همچنین با اشاره به اینکه مدل تجربی M1/M2 در شرایط آزمایشگاهی نمی‌تواند ناهمگنی TAM درون توموری را به‌طور دقیق نشان دهد، سؤالات فعالانه جالبی ارائه کرده است، در حالی که فناوری‌های جدید، مانند توالی‌یابی RNA تک سلولی و محلی‌سازی فضایی، به اصلاح درک ما کمک می‌کنند. از TAM ها

اگرچه این مجموعه نمی‌تواند فهرست جامعی از سلول‌های ایمنی ذاتی ارائه کند، مطالعات فوق اهمیت تنظیم ذاتی ایمنی تومور، و پتانسیل مهار انعطاف‌پذیری این سلول‌های ایمنی ذاتی را برای درمان سرطان برجسته می‌کند.

برنامه ریزی مجدد میکرو محیط تومور

سرطان به طور فزاینده ای به عنوان یک "اکوسیستم توموری" در نظر گرفته می شود که در آن سلول های تومور با سایر سلول های تومور، سلول های استرومایی و انواع سلول های ایمنی تعامل می کنند تا یک TME سرکوب کننده سیستم ایمنی را تشکیل دهند که مانع اصلی برای ایمنی موثر ضد سرطانی است. یانگ و وانگ به جای تمرکز بر نوع خاصی از سلول‌های ایمنی، تنظیم اپی ژنتیکی سلول‌های تومور، سلول‌های ایمنی داخل توموری، تداخل تومور-ایمنی، و ناهمگونی TME از دیدگاه سیستمی را مورد بحث قرار داده‌اند و پیشنهاد کرده‌اند که ترکیبی از epi-داروها و ایمونوتراپی یک استراتژی موثر برای درمان سرطان است.

این بررسی همچنین به طور خلاصه نشان می دهد که چگونه سیگنال ها یا متابولیت های مشتق شده از میکروبیوتا می توانند به طور اپی ژنتیکی TME را تنظیم کنند، منطقه ای باز برای اکتشافات آینده. TME شرایطی را ایجاد می کند که برای جذب مواد مغذی و متابولیسم سلول های عامل ایمنی بدن مضر است. لی وای و همکاران در مورد اینکه چگونه متابولیت‌های مشتق شده از TME سلول‌های ایمنی را از طریق تنظیم اپی ژنتیکی برنامه‌ریزی مجدد می‌کنند و از یک استراتژی برای افزایش کارایی ایمونوتراپی با استفاده از اصلاح‌کننده‌های متابولیک حمایت می‌کنند، بحث کرده‌اند. مروری بر TME سرطان تخمدان توسط لو و همکاران. همچنین سلول‌های ایمنی نفوذگر تومور را توصیف کرده است که توسط عوامل ژنتیکی و اپی ژنتیکی، به‌ویژه RNA‌های غیرکدکننده، به صورت درونی یا بیرونی از سلول‌های تومور تعدیل می‌شوند. سیگنال دهی سیتوکین و اجزایی مانند JAK-STAT که واسطه تعاملات تومور-ایمنی در TME هستند نیز تمرکز این بررسی است.

پیچیدگی و شکل پذیری TME تحت تأثیر ناهمگنی ژنومی سلول های تومور است که می تواند از طریق توالی یابی هدفمند نسل بعدی ارزیابی شود. با استفاده از این فناوری، لین و همکاران. می تواند ناهمگنی فضایی تومورهای متعدد سرطان کبدی چند کانونی برداشته شده را تعریف کند. علاوه بر این، DNA بدون گردش خون محیطی قبل از عمل به طور موثر این تغییرات ژنومی را ثبت می‌کند و به عنوان ابزاری امیدوارکننده برای اطلاع از پیشرفت سرطان و به طور بالقوه راهنمای انتخاب بهترین درمان‌ها، از جمله ایمونوتراپی، برای بیماران سرطانی عمل می‌کند.

برنامه ریزی مجدد سلول های ایمنی و TME در پاسخ به درمان سرطان

انتظار می‌رود درمان‌های سرطانی که با هدف تبدیل TME از سرکوب‌کننده سیستم ایمنی (سرد) به حمایت‌کننده ایمنی (گرم) انجام می‌شوند، برنامه‌ریزی مجدد سلسله سلول‌های ایمنی را القا کنند، که به دلیل برگشت‌پذیری آن به طور بالقوه برای مداخلات درمانی جدید قابل هدف است. روش‌های ایمنی درمانی سرطان مختلفی در حال حاضر در کلینیک استفاده می‌شود که مهارکننده‌های ایمن بازرسی (ICIs) با هدف قرار دادن PD-1، PD-L1 و CTLA4 امیدوارکننده‌ترین نتایج را نشان داده‌اند، با وجود اینکه نرخ پاسخ کلی در سطوح پایین باقی می‌ماند. در بسیاری از انواع سرطان، به ویژه برای آن دسته از سرطان هایی که سطوح بالای سلول های سرکوب کننده سیستم ایمنی در TME یا نفوذ ناکافی سلول های موثر به تومور دارند.

بر اساس این پیوند مکانیکی بالقوه، درمان‌های ترکیبی با ICIs و مهارکننده‌های رگ‌زایی که می‌توانند سرکوب سیستم ایمنی را کاهش دهند اما نفوذ سلول‌های مؤثر به تومورها را برای برنامه‌ریزی مجدد TME افزایش دهند، می‌توانند نتیجه درمان مبتنی بر ICI را بهبود بخشند (رن و همکاران). این مرور همچنین مطالعات پیش بالینی و بالینی استفاده از رویکرد ترکیبی برای درمان سرطان ریه سلول غیر کوچک پیشرفته، علاوه بر بحث مفصل در مورد مکانیسم های سیگنال دهی فاکتور رشد اندوتلیال عروقی در فرار و پیشرفت تومور را خلاصه کرده است.

برخلاف اثرات سودمند، اثرات نامطلوب مربوط به سیستم ایمنی یکی از نگرانی های اصلی برای درمان مبتنی بر ICI است. کیم و همکاران گزارش می دهد که سلول های IFNg به علاوه IL-17- CD8 پلاس T و CXCR3 به علاوه CCR6 به علاوه TH17/TH1 در مایع لاواژ برونکوآلوئولار از 11 بیمار مبتلا به لوسمی میلوئید حاد و سندرم میلودیسپلاستیک پس از درمان مبتنی بر ICI غنی شده و به صورت کلونی گسترش یافته اند. که این سلول ها ممکن است به عوارض ریوی مرتبط با ICI کمک کنند و به عنوان نشانگرهای زیستی پیش بینی و تشخیصی برای این اثرات نامطلوب عمل کنند.

جالب توجه است، دخالت تنظیم ایمنی در درمان‌های استاندارد مراقبت مانند برداشتن جراحی و شیمی‌درمانی نیز شناسایی می‌شود. شیبویا و همکاران یک زیر مجموعه مونوسیت Ym1 به علاوه Ly6Chi که باعث ترمیم بافت می شود را شناسایی کرد که از التهاب پس از برداشتن تومور اولیه ناشی می شود و متاستاز ریه سلول های تومور در گردش را حداقل تا حدی از طریق بیان متالوپروتئیناز-9 و CXCR4 ترویج می کند. این یافته‌ها این زیر مجموعه مونوسیت تعدیل‌کننده ایمنی خاص را به‌عنوان یک نشانگر زیستی پیش‌بینی‌کننده برای عود متاستاتیک پس از برداشتن تومور اولیه پیشنهاد می‌کنند.

شناخته شده است که شیمی درمانی سیس پلاتین به طور گسترده در تومورهای متعدد استفاده می شود، اما عوارض جانبی شدیدی از جمله سمیت عصبی و سرکوب سیستم ایمنی ایجاد می کند. یک درمان مکمل ایمن و موثر برای جلوگیری از سمیت و حفظ خون‌سازی مغز استخوان و پاسخ‌های ایمنی محیطی مورد نیاز است. لی اس و همکاران نشان داد که طب سوزنی الکتریکی می‌تواند با واسطه‌سازی PAC{0}}عصب‌سازی خون‌سازی را القا کند و سرکوب سیستم ایمنی را در موش‌های ساده و حامل تومور در طول درمان‌های سیس پلاتین کاهش دهد. این مطالعه ممکن است مسیر تحقیقاتی جالبی را باز کند که در آن می توان محور عصبی-ایمنی را برای درمان سرطان و عوارض جانبی مرتبط با درمان دستکاری کرد.

نتیجه گیری

این موضوع تحقیقاتی «برنامه‌ریزی مجدد دودمان سلولی ایمنی در سرطان» به‌روزرسانی‌هایی را در مورد تأثیر برنامه‌ریزی مجدد دودمان سلولی ایمنی بر شروع، پیشرفت و نتایج درمان ارائه می‌کند. اگرچه ایمونوتراپی سرطان به عنوان یک روش امیدوارکننده برای بیماران سرطانی ظاهر شده است، با توجه به اهمیت تنظیم TME که به دلیل انعطاف پذیری و ناهمگونی سلول های ایمنی و سلول های تومور پیچیده است، چیزهای زیادی برای آموختن باقی مانده است. ما (ویراستاران) قویاً معتقدیم که هر مقاله منتشر شده تحت این موضوع تحقیقاتی به کشف نامزدهای سلولی و مولکولی جدید یا مسیرهایی برای توسعه استراتژی‌های ضد سرطان کمک خواهد کرد.

مشارکت های نویسنده

JWL موضوع تحقیق را راه اندازی و سازماندهی کرد. همه نویسندگان کمک های اساسی، مستقیم و فکری به این اثر کردند و آن را برای انتشار تأیید کردند.

منابع مالی

JWL توسط صندوق های راه اندازی هیئت علمی دانشگاه آلاباما در بیرمنگام (UAB)، DoD W81XWH-18-1-0315 و NIH R01AI148711 پشتیبانی می شود. XW توسط کمک های مالی وزارت علوم و فناوری جمهوری خلق چین (2014CB910100) و بنیاد ملی علوم طبیعی چین (81972652) پشتیبانی می شود. ال. 13}}A1 و صندوق راه‌اندازی از دپارتمان انکولوژی رادیویی در UAB.

قدردانی

مایلیم از همه نویسندگان برای مشارکت در این موضوع تحقیقاتی تشکر کنیم.

منابع

1.Blank CU، Haining WN، Held W، Hogan PG، Kallies A، Lugli E، و همکاران. تعریف "فرسودگی سلول T". Nat Rev Immunol (2019) 19 (11): 665-74. doi: 10.1038/s{8}}

2. Miller BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. زیرمجموعه‌های سلول‌های T خسته‌شده CD8 (بعلاوه) به‌طور متمایز کنترل تومور را واسطه می‌کنند و به بلوک ایست بازرسی پاسخ می‌دهند. Nat Immunol (2019) 20 (3): 326-36. doi: 10.1038/s41590-019-0312-6

3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D, et al. سلول های T داخل توموری Tcf1( plus )PD-1( plus )CD8( plus ) T با ویژگی های بنیادی، کنترل تومور را در پاسخ به واکسیناسیون و ایمونوتراپی مسدود کننده نقطه بازرسی ارتقا می دهند. مصونیت (2019) 50(1): 195-211.e10. doi 10.1016/j.immuni.2018.12.021

4. اسکات AC، دوندار اف، زومبو پی، چاندران اس اس، کلبانوف کالیفرنیا، شکیبا ام، و همکاران. TOX یک تنظیم کننده حیاتی برای تمایز سلول های T خاص تومور است. Nature (2019) 571 (7764): 270–4. doi: 10.1038/s41586-019-1324-y

5. Seo H، Chen J، Gonzalez-Avalos E، Samaniego-Castruita D، Das A، Wang YH، و همکاران. فاکتورهای رونویسی TOX و TOX2 با فاکتورهای رونویسی NR4A برای تحمیل خستگی سلول T CD8(+) همکاری می کنند. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116(25):12410-5. doi: 10.1073/pnas.{13}}

6. Borst J، Ahrends T، Babala N، Melief CJM، Kastenmuller W. CD4(+) T Cell Help در ایمونولوژی سرطان و ایمونوتراپی. Nat Rev Immunol (2018) 18 (10): 635-47. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0

7. Sautes-Fridman C، Petitprez F، Calderaro J، Fridman WH. ساختارهای لنفوئیدی سوم در عصر ایمونوتراپی سرطان. Nat Rev Cancer (2019) 19 (6): 307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6

8. Sharonov GV، Serebrovskaya EO، Yuzhakova DV، Britanova OV، Chudakov DM. سلول های B، سلول های پلاسما و مجموعه آنتی بادی در ریزمحیط تومور. Nat Rev Immunol (2020) 20(5): 294-307. doi: 10.1038/s41577-019-0257-x

For more information:1950477648nn@gmail.com