تأثیر عملکرد کلیه و دیالیز بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک روکسادوستات، یک مهارکننده پرولیل هیدروکسیلاز با عامل القاکننده هیپوکسی خوراکی

دورین گرونندال وان دی منت¹

خلاصه

پیشینه و اهدافروکسادوستات یک مهارکننده فعال خوراکی عامل القاء کننده هیپوکسی پرولیل هیدروکسیلاز برای کم خونی در بیماران مزمن است.کلیهمرض. فارماکوکینتیک، مشخصات متابولیک و فارماکودینامیک روکسادوستات در افراد با درجات مختلف عملکرد کلیه مورد بررسی قرار گرفت.

مواد و روش هااین مطالعه با برچسب باز فاز 1، افراد دارای اختلال طبیعی و شدید را ثبت نام کردکلیهعملکرد، و بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) در دیالیز صفاقی سرپایی مداوم (CAPD) یا دیالیز صفاقی خودکار (APD) یا همودیالیز/همودیافیلتراسیون (HD/HDF). همه افراد یک دوز واحد 100-میلی گرم روکسادوستات خوراکی دریافت کردند. در یک توالی، طراحی دوره دو درمانی (P1/P2)، افراد مبتلا به ESRD روی HD/HDF روکسادوستات را 2 ساعت پس از (P1) و 2 ساعت قبل از (P2) جلسه دیالیز دریافت کردند. ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) از تجویز تا بی نهایت (AUCinf)، حداکثر غلظت (Cmax)، و نیمه عمر حذف نهایی (t1/2) برای روکسادوستات ارزیابی شد. AUC و Cmax برای اریتروپویتین بررسی شد.

نتایجسی و چهار نفر ثبت نام کردند و روکسادوستات (طبیعی) دریافت کردندکلیهتابع، n=12; اختلال شدید عملکرد کلیه، n=9; ESRD در CAPD/APD، n=1; ESRD در HD/HDF، n=12). نسبت هندسی حداقل مربعات میانگین AUCinf در افراد با اختلال شدید عملکرد کلیه و ESRD در HD/HDF به ترتیب 223 درصد و 195 درصد نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کلیه بود. Cmax و t1/2 قابل مقایسه بودند. مشخصات فارماکوکینتیک روکسادوستات تحت تاثیر HD/HDF قرار نگرفت. AUCinf و t1/2 برای متابولیت های روکسادوستات در افراد مبتلا به نارسایی کلیه افزایش یافت. AUC و Cmax اریتروپویتین در افراد با اختلال شدید افزایش یافتکلیهتابع یا ESRD در HD/HDF. روکسادوستات به خوبی تحمل شد.

نتیجه گیریکلیهاختلال عملکرد باعث افزایش AUC روکسادوستات و متابولیت های آن شد. سی_حداکثرو تی_1/2روکسادوستات در بین گروه ها قابل مقایسه بود. Roxadustat و متابولیت های آن توسط HD/HDF پاکسازی نشدند.

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com

مزایای سیستانچبرایکلیه

1. مقدمه

کم خونی یک عارضه شایع در بیماران مزمن استکلیهبیماری (CKD). پاتوفیزیولوژی کم خونی CKD دارای علل متعددی از جمله اختلال در تنظیم حس اکسیژن توسط بافت کلیه است که منجر به کاهش سنتز اریتروپویتین، کمبود آهن عملکردی و التهاب می شود. کم خونی CKD با افزایش خطر مرگ و میر، عوارض و بستری شدن در بیمارستان همراه است [1، 2]. عوامل محرک اریتروپوئزیس (ESAs) معمولاً برای درمان کم خونی در CKD استفاده می شوند. با این حال، دوزهای بالای ESA تجویز شده برای دستیابی به اهداف هموگلوبین بالاتر (Hb) با افزایش خطر قلبی عروقی مرتبط است [3]. نگرانی های ایمنی مرتبط با درمان ESA منجر به کاهش استفاده و دوز آنها در سراسر جهان شده است.

علاوه بر این، تقریباً 10 درصد از بیماران CKD مبتلا به کم خونی به اندازه کافی به ESA ها پاسخ نمی دهند و برای دستیابی به Hb هدف به دوزهای بالای ESA نیاز دارند [4].

مهارکننده‌های پرولیل هیدروکسیلاز فاکتور القای هیپوکسی (HIF-PHIs) یک دسته از داروهایی هستند که در حال توسعه بالینی برای درمان کم‌خونی CKD هستند. HIF-PHI با فعال کردن پاسخ طبیعی بدن به هیپوکسی مستقل از سطح اکسیژن سلولی، سطح هموگلوبین را افزایش می‌دهد [5]. Roxadustat یک HIF-PHI خوراکی است که ایمنی و اثربخشی را در کارآزمایی های فاز 3 نشان داده است [6-8] و اخیراً در چین برای درمان کم خونی در بیماران CKD وابسته به دیالیز و غیر وابسته به دیالیز و در ژاپن تأیید شده است. برای درمان کم خونی در بیماران CKD وابسته به دیالیز. Roxadustat در حال حاضر در سطح بین المللی در بیماران وابسته به دیالیز و غیر وابسته به دیالیز در حال بررسی است.

روکسادوستات یک اسید لیپوفیلیک است که عمدتاً از طریق اکسیداسیون فاز I (سیتوکروم P{0}}C8) و کونژوگاسیون فاز II (گلوکورونیداسیون از طریق یوریدین دی فسفات-گلوکورونوزیل ترانسفرازها [UGT1A9]) متابولیزه می شود. Roxadustat به طور فعال به کبد منتقل می شود و توسط کبد دفع می شودکلیه. علاوه بر این، روکسادوستات (99 درصد) به پروتئین‌های پلاسمای انسان، عمدتاً آلبومین، پیوند می‌یابد [9].

در بیماران مبتلا به اختلالکلیهعملکرد، متابولیسم کبدی و انتقال ممکن است به دلیل مهار آنزیم با تجمع سموم اورمیک و کاهش بیان پروتئین‌های انتقال و آنزیم‌ها کاهش یابد. ترکیبی از هر دو اختلال عملکرد کلیه و کبد ممکن است به تغییر فارماکوکینتیک و ترخیص کالا از گمرک داروهای مورد استفاده برای درمان CKD کمک کند [10-12]. از آنجایی که روکسادوستات در بیماران CKD با درجات مختلف عملکرد کلیه که وابسته به دیالیز یا وابسته به دیالیز نیستند استفاده می شود، مهم است که فارماکوکینتیک روکسادوستات و متابولیت های در گردش آن به خوبی مشخص شود. این مطالعه فاز 1 به منظور بررسی فارماکوکینتیک، مشخصات متابولیک، فارماکودینامیک، و ایمنی و تحمل یک دوز واحد 100- میلی گرم روکسادوستات در افراد مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیه یا بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) انجام شد. در افراد با عملکرد طبیعی کلیه

2 روش

2.1 نقاط پایانی مطالعه

نقاط پایانی اولیه شامل ارزیابی (1) فارماکوکینتیک روکسادوستات و متابولیت های در گردش آن (O-glucuronide-، O-glucoside- و سولفات هیدروکسی روکسادوستات) در پلاسما و ادرار افراد دارای وضعیت طبیعی بود.کلیهعملکرد، اختلال شدید عملکرد کلیه، ESRD در دیالیز صفاقی سرپایی مداوم (CAPD) یا دیالیز صفاقی خودکار (APD)، و ESRD در همودیالیز (HD) یا همودیافیلتراسیون (HDF). و (2) اثر دیالیز بر فارماکوکینتیک روکسادوستات و متابولیت های آن در افراد مبتلا به ESRD در HD/HDF. نقاط پایانی ثانویه ارزیابی فارماکودینامیک (ارزیابی شده با اندازه گیری اریتروپویتین) و ایمنی و تحمل روکسادوستات بود. علاوه بر این، مقایسه ای برای فارماکوکینتیک روکسادوستات و متابولیت های در گردش آن بین افراد مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیه یا ESRD در HD/HDF و افراد با عملکرد طبیعی کلیه انجام شد.

2.2 طراحی مطالعه

این یک مطالعه با برچسب باز فاز 1 بود که در یک واحد بالینی در آلمان و یکی در بریتانیا بین دسامبر 2016 و دسامبر 2017 انجام شد (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT02965040؛ شماره EudraCT: 2015-002565- 28). برای سوژه های عادیکلیهعملکرد، به شدت آسیب دیده استکلیهعملکرد یا مبتلایان به ESRD در CAPD یا APD، مطالعه شامل یک دوره غربالگری بین روزهای 30- تا 3-، به دنبال پذیرش در کلینیک در روز 2- و درمان با دوز واحد 100- میلی گرم روکسادوستات خوراکی در روز 1. ارزیابی فارماکوکینتیک روکسادوستات و متابولیت های در گردش آن (O-glucuronide-، O-glucoside-، و سولفات هیدروکسی-روکسادوستات) در همه افراد در پلاسما (روز 1-6) و ادرار (روز 1-1) انجام شد. 4). ویزیت پایان مطالعه (ESV) 5 تا 9 روز پس از آخرین ارزیابی یا ترک زودهنگام انجام شد (شکل 1a). برای افراد مبتلا به ESRD در HD/HDF، یک دوره دو درمانی، از طرح تک دنباله ای برای ارزیابی اثر دیالیز بر فارماکوکینتیک روکسادوستات استفاده شد. این مطالعه شامل یک دوره غربالگری (روز 30- تا روز 3-)، دوره درمان 1 (P1، روز 2- تا روز 6)، دوره شستشو (1-3 هفته)، دوره درمان 2 (P2، روز 1- تا روز 6)، و ESV 5 تا 9 روز پس از آخرین ارزیابی P2 یا ترک زودهنگام. در طول درمان P1، افراد در روز اولین جلسه دیالیز در هفته (روز 2-) در کلینیک بستری شدند و یک بار مصرف 100 میلی گرم روکسادوستات خوراکی 2 ساعت پس از اتمام یک جلسه دیالیز 4- ساعت انجام شد. در روز 1. در طول درمان P2، افراد در روز قبل از دومین جلسه دیالیز در هفته (روز 1-) در کلینیک بستری شدند و یک بار مصرف 100 میلی گرم روکسادوستات خوراکی 2 ساعت قبل از شروع یک {{{ 46}}ساعت جلسه دیالیز در روز اول. برای همه بیماران، یک وعده غذایی تقریباً 3 ساعت قبل از تجویز روکسادوستات ارائه شد، پس از آن غذا و آب قبل از دوز مجاز نبود. پس از دوز، بیماران مجبور بودند بیش از یا مساوی 2 ساعت از مصرف آب و غذا خودداری کنند. دوز 100- میلی‌گرم روکسادوستات انتخاب شد زیرا بر اساس یافته‌های مطالعات قبلی امکان افزایش بالقوه در مواجهه را بدون هیچ گونه نگرانی ایمنی فراهم می‌کرد [13-15]. علاوه بر این، این سطح دوز برای ارزیابی غلظت روکسادوستات و متابولیت های آن کافی در نظر گرفته شد. ارزیابی فارماکوکینتیک روکسادوستات و متابولیت های آن در پلاسما (روزهای 1-6) و ادرار (روزهای 1-4) در طول هر دوره درمان انجام شد (شکل 1). اتصال روکسادوستات به پروتئین پلاسما در روز اول بررسی شد.

2.3 جمعیت مورد مطالعه

سن افراد 18 تا 75 سال بود (به جز افراد عادیکلیهعملکرد، در سنین 40-75 سال) با وزن بدن 45-160 کیلوگرم. افراد با عملکرد طبیعی کلیه دارای نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده قبل از دوز (eGFR) بیشتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بودند. افراد مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیه تحت دیالیز نبودند و پیش دوز eGFR داشتند.<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">کلیهعملکرد یا ESRD که قبلاً با ESA های کوتاه اثر درمان شده اند باید بیش از 14 روز قبل از پذیرش درمان را قطع کرده باشند.

موضوعات با نرمالکلیهعملکرد بالای یا مساوی 40 و کمتر از 65 سال در صورتی که میانگین نبض کمتر از 45 یا > 90 ضربان در دقیقه، میانگین فشار خون سیستولیک (SBP) داشتند، حذف شدند.<90 mmhg="" and="">140 میلی‌متر جیوه، و میانگین خون دیاستولیک (DBP) کمتر از 50 میلی‌متر جیوه و > 90 میلی‌متر جیوه در روز 2-. در حالی که، افراد با عملکرد طبیعی کلیه با سن بیشتر از یا مساوی 65 سال و کمتر از یا مساوی 75 سال در صورت داشتن میانگین نبض از مطالعه حذف شدند.<45 or="">90 bpm، میانگین SBP<90 mmhg="" and="">160 میلی متر جیوه و میانگین DBP<50 mmhg="" and="">100 میلی‌متر جیوه در روز - 2. افراد مبتلا به اختلال شدیدکلیهعملکرد یا ESRD در صورت داشتن میانگین نبض از مطالعه حذف شدند<45 or="">90 ضربه در دقیقه؛ به معنای SBP است<90 mmhg="" and="">160 میلی متر جیوه؛ به معنای DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 گرم در روز یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی. برای همه افراد، استفاده از هر داروی غیرضروری تجویز شده یا بدون تجویز در طی 2 هفته قبل از پذیرش در کلینیک، معیار خروج بود.

این مطالعه مطابق با اصول اخلاقی اعلامیه هلسینکی، عملکرد بالینی خوب، دستورالعمل‌های شورای بین‌المللی هماهنگ‌سازی و قوانین و مقررات قابل اجرا انجام شد. پروتکل مطالعه بالینی توسط کمیته اخلاق مستقل بررسی و تایید شد و همه افراد رضایت نامه آگاهانه کتبی را امضا کردند.

2.4 ارزیابی های مطالعه

نمونه های خون سریال برای اندازه گیری غلظت روکسادوستات و متابولیت های آن از قبل از مصرف تا 120 ساعت پس از مصرف از طریق یک کانول IV محیطی یا با سوراخ کردن مستقیم رگ در ورید ساعد جمع آوری شد. خون در لوله های 4- میلی لیتری حاوی هپارین سدیم گرفته شد. برای افراد مبتلا به ESRD در HD/HDF، نمونه‌های خون نیز از خطوط دسترسی شریانی و وریدی از شروع تا پایان دیالیز در طول P2 جمع‌آوری شد. ارزیابی‌های فارماکوکینتیک برای روکسادوستات در پلاسما شامل حداکثر غلظت (Cmax)، سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان برون‌یابی دوز تا زمان بی‌نهایت (AUCinf)، کلیرانس کلی سیستمیک ظاهری (CL/F)، کسری از ترکیب اصلی یا متابولیت در دسترس از نظر سیستمی بدون پیوند (fu)، زمان تا Cmax (Tmax)، نیمه عمر حذف نهایی (t½)، نیمه عمر موثر بر اساس فاصله دوز 48 ساعت (t1/2 موثر)، و حجم ظاهری توزیع (Vz) /F). ارزیابی های فارماکوکینتیک برای متابولیت های روکسادوستات Cmax، AUCinf، tmax، t½ و نسبت متابولیت به والد (MPR) بود. ارزیابی ادرار روکسادوستات و متابولیت‌های آن تنها زمانی انجام شد که نمونه‌های ادرار در دسترس بود و شامل کلیرانس کلیوی (CLR) و مقدار تجمعی دارو دفع شده در ادرار از زمان دوز برون‌یابی شده تا زمان بی‌نهایت (Aeinf) بود. پارامترهای به دست آمده از غلظت های غیر متصل در پلاسما و ادرار از طریق فو محاسبه شد. نمونه های ادرار از قبل از مصرف تا 72 ساعت پس از دوز جمع آوری شد. نمونه‌های مایع دیالیز از افراد مبتلا به ESRD در CAPD/APD پس از هر چرخه دیالیز تا 24 ساعت پس از دوز و از افراد مبتلا به ESRD روی HD/HDF از شروع تا پایان دیالیز جمع‌آوری شد. نمونه های دیالیز برای محاسبه ترخیص کالا از گمرک دیالیز (CLD) برای روکسادوستات و متابولیت های آن، و کسری از دوز پاک شده توسط دیالیز (PD) برای روکسادوستات استفاده شد. نقاط زمانی برای نمونه گیری خون، ادرار و دیالیز در روش های تکمیلی گزارش شده است. غلظت روکسادوستات و متابولیت‌های آن در پلاسما و ادرار با استفاده از کروماتوگرافی مایع همراه با طیف‌سنجی جرمی پشت سر هم با روش‌هایی که قبلاً مطابق با راهنمای اعتبارسنجی روش تحلیلی زیستی آژانس دارویی اروپا (21 ژوئیه 2011) تأیید شده بود اندازه‌گیری شد [16]. روش‌های تحلیلی مختلفی برای روکسادوستات و متابولیت‌های آن استفاده شد، همه آنها بر اساس استخراج فاز جامد از ماتریس بیولوژیکی و سپس جداسازی بر روی ستون کروماتوگرافی C18 فاز معکوس و تشخیص طیف‌سنجی جرمی پشت سر هم بر روی طیف‌سنج جرمی 4000 QTrap با استفاده از یون توربو مثبت است. یونیزاسیون اسپری برای هر ترکیب، یک برچسب ایزوتوپ پایدار مربوطه به عنوان استاندارد داخلی استفاده شد.

پارامترهای فارماکوکینتیک با استفاده از Phoenix® 6.2 (یا بالاتر) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, USA) محاسبه شد.

فارماکودینامیک روکسادوستات با اندازه گیری سطوح اریتروپویتین از قبل از دوز تا روز 6 هر دوره درمان (پیش از دوز تا 120 ساعت پس از مصرف) ارزیابی شد. پارامترهای فارماکودینامیک شامل حداکثر اثر مشاهده شده اصلاح شده با خط پایه (Emax)، سطح زیر منحنی موثر تا آخرین نمونه قابل سنجش اصلاح شده برای خط پایه (AUCE، آخرین)، و زمان حداکثر اثر اریتروپویتین اصلاح شده برای پایه (tmax، EPO) بود. ایمنی در طول مطالعه با پایش عوارض جانبی (AEs)، علائم حیاتی، آزمایش‌های آزمایشگاهی بالینی، 12-الکتروکاردیوگرام سرب معمولی، و 24- ساعت اندازه‌گیری ضربان قلب مداوم مورد ارزیابی قرار گرفت. AE هر رخداد پزشکی نامطلوب در یک آزمودنی که داروی مورد مطالعه را تجویز کرده بود، یا در افرادی که تحت مراحل مطالعه قرار گرفته بودند، بود و لزوماً با این درمان رابطه علّی نداشت. AE در صورتی که تهدید کننده زندگی باشد یا منجر به مرگ، ناتوانی در انجام عملکردهای عادی زندگی، ناهنجاری مادرزادی یا نقص مادرزادی، بستری شدن در بیمارستان یا سایر رویدادهای مهم پزشکی شود، توسط محقق "جدی" در نظر گرفته می‌شود.

2.5 تجزیه و تحلیل آماری

مشخصات دموگرافیک/پایه و پارامترهای فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک با استفاده از آمار توصیفی خلاصه شد. مجموعه آنالیز فارماکوکینتیک (PKAS) شامل افرادی بود که حداقل یک دوز روکسادوستات دریافت کردند و غلظت پلاسمایی آنها برای تعیین بیشتر یا مساوی 1 پارامتر فارماکوکینتیک در دسترس بود. مجموعه آنالیز فارماکودینامیک (PDAS) شامل همه افراد در مجموعه آنالیز ایمنی (SAF) بود که حداقل یک دوز روکسادوستات دریافت کردند و غلظت پلاسمایی آنها برای تعیین بیشتر یا مساوی 1 پارامتر فارماکودینامیک در دسترس بود. SAF شامل تمام افراد ثبت نام شده ای بود که بیش از یا مساوی 1 دوز روکسادوستات دریافت کردند. برای ارزیابی رابطه بین تخمین زده شده از مدل رگرسیون خطی استفاده شدکلیهعملکرد (eGFR) و فارماکوکینتیک روکسادوستات (CL/F، CLR) یا فارماکوکینتیک متابولیت های در گردش آن (CLR). برای ارزیابی اثر دیالیز بر فارماکوکینتیک روکسادوستات و متابولیت‌های آن در افراد مبتلا به ESRD بر روی HD/HDF، Cmax و AUCinf تبدیل‌شده با لگاریتمی طبیعی با استفاده از مدل آنالیز واریانس با اثرات مختلط (ANOVA) با دوره درمان به‌عنوان یک آنالیز شدند. اثر ثابت و موضوع به عنوان یک اثر تصادفی. برای ارزیابی اثر عملکرد کلیه بر روی فارماکوکینتیک روکسادوستات، Cmax و AUCinf تبدیل شده لگاریتمی طبیعی با استفاده از مدل تحلیل کوواریانس (ANCOVA) با استفاده از آنالیز شد.کلیهبه عنوان یک اثر ثابت و سن، جنس و وزن به عنوان متغیرهای کمکی عمل می کنند. جامعه هدف برای این مطالعه دقت کافی 95 درصد CI را برای شیب رگرسیون در یک مدل‌سازی رگرسیون خطی ساده از متغیر وابسته، CL/F، و متغیر مستقل، eGFR ارائه کرد. با فرض انحراف معیار (SD) 88/0 0 و 62/39 برای باقیمانده‌ها و eGFR، به ترتیب، حجم نمونه 48 نفر نصف عرض 0062/0 0 را برای 95 درصد فاصله اطمینان (CI): شیب رگرسیون

فواید سالسا سیستانچبرایکلیه

3 نتیجه

3.1 موضوع

از 73 آزمودنی غربالگری شده، 34 نفر (46.6 درصد) در مطالعه ثبت نام کردند و روکسادوستات (طبیعی) دریافت کردند.کلیهتابع، n=12; به شدت آسیب دیده استکلیهتابع، n=9; ESRD در CAPD، n=1; ESRD در HD/HDF، n=12). همه افراد در SAF، PKAS و PDAS قرار گرفتند. مشخصات دموگرافیک و پایه در جدول 1 گزارش شده است.

3.2 فارماکوکینتیک پلاسما روکسادوستات

پروفایل غلظت-زمان پلاسما برای روکسادوستات، جذب کندتر و فاز توزیع/حذف اولیه را در افراد مبتلا نشان داد.کلیهاختلال نسبت به کسانی که عملکرد طبیعی دارند. در افراد مبتلا به ESRD در HD/HDF، تفاوت معنی‌داری در پروفایل غلظت-زمان پلاسما روکسادوستات بین درمان P1 (تجویز 2 ساعت پس از اتمام دیالیز) و درمان P2 (تجویز 2 ساعت قبل از شروع دیالیز) وجود نداشت (شکل 2) ). مشخصات غلظت-زمان پلاسمایی روکسادوستات برای تنها فرد مبتلا به ESRD در CAPD با افرادی که عملکرد کلیه آنها به شدت آسیب دیده بود، قابل مقایسه بود. تحلیل بیشتری برای این موضوع انجام نشد.

AUCinf در افراد با اختلال شدید بالاتر بودکلیهعملکرد و ESRD در HD/HDF در مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی کلیه، در حالی که میانگین Cmax و t1/2 در همه گروه ها قابل مقایسه بود (جدول 2). میانگین t1/2 موثر در افراد عادی 9.7 ساعت بودکلیهعملکرد، 14.9 ساعت در افراد با اختلال شدیدکلیهعملکرد، و 15.1 ساعت و 15.9 ساعت، به ترتیب، در افراد مبتلا به ESRD در HD/HDF با تجویز بعد یا قبل از دیالیز. میانگین Tmax در افراد با عملکرد طبیعی کلیه نسبت به سایر گروه‌ها کوتاه‌تر بود. Vz/F در افراد با اختلال شدید مشابه بودکلیهعملکرد و با ESRD بر روی HD/HDF و در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه کمتر بود. در افراد مبتلا به ESRD در HD/HDF، پارامترهای فارماکوکینتیک روکسادوستات در درمان P1 (تجویز پس از دیالیز) و درمان P2 (تجویز قبل از دیالیز) قابل مقایسه بود. میانگین فو روکسادوستات در پلاسما در افراد مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیه یا با ESRD در HD/HDF بیشتر از افراد با نرمال بود.کلیهعملکرد و تحت تأثیر دیالیز قرار نگرفت (جدول 2).

تجزیه و تحلیل رگرسیون خطی پارامترهای فارماکوکینتیک و eGFR مطلق روکسادوستات یک همبستگی مثبت بین CL/F، CLR، CLu/F، و CLR، و eGFR را نشان داد (جدول تکمیلی S1). ارزیابی اثرکلیهعملکرد روی فارماکوکینتیک روکسادوستات نشان داد که نسبت هندسی حداقل مربعات متوسط ​​(GMR) (90 درصد فاصله اطمینان [CI]) AUCinf در افراد دارای اختلال شدید 223 درصد (185، 268) بود.کلیهعملکرد و 195 درصد (165، 229) در افراد مبتلا به ESRD در HD/HDF نسبت به افراد عادیکلیهعملکرد، در حالی که تفاوت معنی داری برای Cmax GMR بین گروه ها مشاهده نشد، با نسبت های 107 درصد و 102 درصد در افراد دارای اختلال شدید عملکرد کلیه و افراد مبتلا به ESRD در HD/ HDF، به ترتیب (جدول تکمیلی S2). یک ANOVA که اثر دیالیز را بر قرار گرفتن در معرض روکسادوستات ارزیابی می‌کند نشان داد که GMR (P2/P1) و 90 درصد فاصله اطمینان (CI) برای AUCinf کل (99 [92، 106]) و Cmax (102 [91، 114]) و برای AUCinf، u (104 [95، 113]) و Cmax,u (107 [93، 123])، در محدوده هم ارزی 80-125 درصد بودند، که نشان می دهد HD/HDF به طور قابل توجهی بر فارماکوکینتیک روکسادوستات تأثیر نمی گذارد (جدول تکمیلی S3). ). برای افراد مبتلا به ESRD در HD/HDF (P2)، CLD روکسادوستات (میانگین [SD]، 0.128 [0.0584 L/h]) در مقایسه با CL/F پایین بود. در مجموع 2.34 درصد (SD، 1.26 درصد) روکسادوستات در طول دیالیز استخراج شد (محاسبه شده از دوز کل). علاوه بر این، غلظت پلاسمایی روکسادوستات و متابولیت ها در خطوط دسترسی شریانی و وریدی قابل مقایسه بود (جدول تکمیلی S4). بنابراین، نه روکسادوستات و نه متابولیت های آن به طور قابل توجهی با یک جلسه دیالیز 4-ساعت حذف نشدند.

3.3 فارماکوکینتیک پلاسما متابولیت های روکسادوستات

پروفایل غلظت پلاسمایی-زمان سه متابولیت در گردش روکسادوستات در شکل 3 نشان داده شده است. در همه گروه ها، غلظت پلاسمایی هر سه متابولیت در مقایسه با مادر آنها، روکسادوستات، با میانگین MPR پایین بود.<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">کلیهعملکرد. میانگین Cmax O-glucoside-roxadustat در افراد با اختلال شدید عملکرد کلیه و با ESRD در HD/HDF بالاتر بود، در حالی که کمترین میانگین Cmax برای سولفات هیدروکسی-روکسادوستات در افراد با اختلال شدید مشاهده شد.کلیهعملکرد. برای هر سه متابولیت، بالاترین میانگین t1/2 در افراد با اختلال شدید عملکرد کلیه و با ESRD در HD/HDF مشاهده شد.

آنالیز رگرسیون خطی یک همبستگی مثبت بین CLR و eGFR را برای هر سه متابولیت روکسادوستات نشان داد (جدول تکمیلی S1). نسبت به افراد با نرمالکلیهعملکرد، GMR ها برای AUCinf برای O-glucuronide-، O-glucoside- و سولفات هیدروکسی-روکسادوستات به ترتیب 174 درصد، 376 درصد و 210 درصد در افراد دارای اختلال شدید بود.کلیهعملکرد؛ و 253 درصد، 294 درصد و 227 درصد به ترتیب در افراد مبتلا به ESRD در HD/HDF. نسبت های مشابه برای Cmax برای O-glucuronide-، O-glucoside-، و سولفات هیدروکسی روکسادوستات به ترتیب 74 درصد، 170 درصد و 87 درصد در افراد دارای اختلال شدید عملکرد کلیه بود. و 101 درصد، 132 درصد و 107 درصد، به ترتیب، در کسانی که ESRD روی HD/HDF دارند (جدول تکمیلی S2). GMRs (P1/P2) برای AUCinf برای O-glucuronide-، O-glucoside-، و سولفات هیدروکسی روکسادوستات به ترتیب 89 درصد، 90 درصد و 96 درصد بود. همین نسبت برای Cmax به ترتیب 98 درصد، 101 درصد و 102 درصد بود. برای همه متابولیت‌ها، هر دو AUCinfand Cmax در محدوده هم ارزی 80-125 درصد بودند، که نشان می‌دهد HD یا HDF تأثیر قابل‌توجهی بر قرار گرفتن در معرض متابولیت‌های در گردش روکسادوستات ندارد (جدول تکمیلی S3).

3.4 فارماکوکینتیک ادرار

میانگین Aeinf و CLR روکسادوستات در افراد با نرمال پایین بودکلیهعملکرد و در افراد با نارسایی شدید کلیه یا با ESRD در HD/HDF کاهش یافته است. O-glucuronide-roxadustat متابولیت غالب در ادرار افراد مبتلا به نرمال بود.کلیهعملکرد. برای همه متابولیت ها، Aeinf و CLR با بدتر شدن عملکرد کلیه کاهش یافت (جدول 4).

3.5 فارماکودینامیک پلاسما اریتروپویتین

میانگین AUCE، آخرین و Emax اصلاح شده با پایه اولیه برای اریتروپویتین در افراد دارای اختلال شدید بیشتر بود.کلیهعملکرد یا در افرادی که ESRD روی HD/HDF دارند نسبت به افراد عادیکلیهعملکرد. میانگین Tmax برای اریتروپویتین بین گروه های عملکرد کلیه تفاوتی نداشت و بین 8 تا 12 ساعت بود. سطح اریتروپویتین در 24 ساعت پس از مصرف دارو در افراد عادی به سطح اولیه بازگشت.کلیهعملکرد اما تا 36 تا 48 ساعت پس از مصرف در افراد مبتلا به نارسایی کلیه بالاتر از سطح پایه باقی ماند. علاوه بر این، زمانی که روکسادوستات قبل از دیالیز (P2) تجویز شد، اریتروپویتین به معنای AUCE اصلاح شده پایه، آخرین و Emax بالاتر از موارد مشاهده شده در هنگام تجویز روکسادوستات پس از دیالیز (P1) بود (جدول 5).

3.6 ایمنی

هیچ مورد مرگ یا AEهای اضطراری درمان (TEAEs) که منجر به ترک مطالعه شود در طول مطالعه گزارش نشده است. یک TEAE جدی کم خونی توسط یک زن سفید پوست 59- ساله با اختلال شدید گزارش شد.کلیهعملکرد. این رویداد پس از عفونت دستگاه ادراری رخ داد و علائم کم خونی پیشرونده پس از دوره غربالگری مشاهده شد. کم خونی نیاز به انتقال خون با کنسانتره گلبول قرمز داشت و پس از اتمام مطالعه برطرف شد. در سراسرکلیهگروه‌های عملکردی، TEAEهای گزارش شده توسط بیشتر یا مساوی 1 نفر شامل سردرد، اسهال، حالت تهوع، آستنی و عفونت دستگاه ادراری بودند. پایش مداوم ضربان قلب تغییرات مرتبط بالینی را در میانگین ضربان قلب در نقاط مطابق با زمان در روز 1 در مقایسه با خط پایه (روز 1-) نشان نداد.

گیاه سیستانچمی شود بهترش کردعملکرد کلیه

4. بحث

روکسادوستات یک درمان موثر برای کم خونی CKD است که برای بیماران CKD با درجات مختلف تجویز می شود.کلیهعملکرد. این مطالعه ارزیابی کرد که آیا فارماکوکینتیک، مشخصات متابولیک، و فارماکودینامیک یک دوز واحد 100- میلی گرمی روکسادوستات خوراکی تحت تأثیر درجهکلیهاختلال عملکرد/اختلال، و اثر دیالیز بر روی فارماکوکینتیک روکسادوستات و متابولیت های آن در افراد مبتلا به ESRD در CAPD/APD یا HD/HDF بررسی شد. تنها یک فرد مبتلا به ESRD در CAPD در این مطالعه ثبت‌نام شد، بنابراین نتیجه‌گیری آماری در مورد این گروه ممکن نبود. با این حال، فارماکوکینتیک این موضوع مشابه با فارماکوکینتیک افراد دارای اختلال شدید عملکرد کلیه است. قرار گرفتن در معرض روکسادوستات در افراد دارای اختلال شدید تقریباً دو برابر بودکلیهعملکرد یا با ESRD در HD/HDF در مقایسه با کسانی که عملکرد کلیه طبیعی دارند، در حالی که Cmax تحت تأثیر قرار نگرفت. این یافته نشان می‌دهد که CKD بر حذف غیرکلیوی روکسادوستات تأثیر می‌گذارد، احتمالاً به دلیل وجود سموم اورمیک بالا در گردش خون و التهاب که منجر به تغییر بیان و/یا فعالیت‌های پروتئین‌های پلاسما، آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو و ناقل‌های دارو می‌شود [17، 18] . روکسادوستات عمدتاً به صورت متابولیت ها دفع می شود و دفع خود روکسادوستات کم بود. میزان حذف روکسادوستات با عملکرد کلیه تغییری نکرد. با این حال، شکل پروفیل میانگین غلظت پلاسما زمان در بیماران مبتلا به اختلال متفاوت بودکلیهعملکرد، با جذب کندتر و فاز توزیع/حذف اولیه در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه. این امر در افزایش t1/2 موثر در افراد مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیه یا با ESRD در HD/HDF در مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی منعکس می‌شود.کلیهعملکرد. برای داروهایی با سینتیک چند بخشی مانند روکسادوستات، t1/2 موثر پارامتر مناسب تری نسبت به t1/2 برای پیش بینی تجمع دارو در نظر گرفته می شود [19]. از آنجایی که نیمه عمر موثر کل مشخصات غلظت پلاسمایی-زمان دارو را در نظر می گیرد، ممکن است بهتر منعکس کننده کلیرانس کل باشد. کسری از روکسادوستات متصل نشده در پلاسما در افراد با اختلال شدید عملکرد کلیه یا با ESRD در HD/HDF بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کلیه بود. AUCinf و t1/2 ترمینال از سه متابولیت در گردش در افراد با اختلال شدید عملکرد کلیه یا با ESRD در HD/HDF بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کلیه بود. برای تمام متابولیت‌های روکسادوستات، میانگین MPR در همه گروه‌های عملکرد کلیه قابل مقایسه بود<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">

یک دوز واحد 100-میلی گرم روکسادوستات در افراد با درجات مختلف به خوبی تحمل شد.کلیهعملکرد. یک TEAE جدی کم خونی پس از عفونت دستگاه ادراری در یک بیمار با اختلال شدید رخ داده است.کلیهعملکرد. محدودیت های احتمالی این مطالعه شامل تعداد کم افراد (تمام سفیدپوستان) ثبت نام شده در هر گروه و فقدان اطلاعات آماری در مورد افراد مبتلا به ESRD در CAPD یا APD به دلیل ثبت نام تنها یک آزمودنی است.

با این مطالعه، ما بینشی در مورد فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک روکسادوستات پس از تجویز به بیماران به دست آوردیم. علاوه بر این، یافته ها مبنی بر اینکه روکسادوستات و متابولیت های آن توسط HD/HDF پاک نشده اند، نشان می دهد که روکسادوستات ممکن است به طور موثر قبل یا بعد از دیالیز تجویز شود. یک پیامد بالینی این مطالعه این است که روکسادوستات به خوبی در همه افراد بدون توجه به درجه تحمل شد.کلیهاختلال

5 نتیجه گیری در

نتیجه گیری، این مطالعه پروفایل های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک روکسادوستات و متابولیت های در گردش آن را در افراد مبتلا به نرمال توصیف می کند.کلیهعملکرد، اختلال شدید عملکرد کلیه، و ESRD در CAPD/APD یا HD/HDF، و نشان می‌دهد که AUC روکسادوستات و متابولیت‌های آن در افراد دارای اختلال شدید بالاتر بود.کلیهعملکرد یا ESRD در HD/HDF در مقایسه با موارد عادیکلیهعملکرد، در حالی که Cmax تحت تأثیر نارسایی کلیه قرار نگرفت. Roxadustat و متابولیت های آن به طور قابل توجهی توسط HD/HDF پاکسازی نشدند.

Cistanche tubulosaجلوگیری می کندبیماری کلیوی، برای دریافت نمونه اینجا کلیک کنید

قدردانیپشتیبانی نوشتاری/ویراستاری پزشکی توسط روزالبا ساتا، دکترا، و الیزابت هرمانز، دکترای تخصصی، از OPEN Health Medical Communications، شیکاگو، IL، ایالات متحده، و توسط حامی مطالعه تامین شد.

اعلامیه ها

منابع مالیRoxadustat توسط FibroGen، AstraZeneca و Astellas در حال توسعه است. این مطالعه توسط Astellas Pharma, Inc.

تضاد منافعV. Kerbusch هزینه های شخصی Astellas Pharma, Inc را در طول انجام مطالعه و خارج از کار ارسالی گزارش کرد. B. Barroso-Fernandez، M. den Adel و R. Kasper کارمندان Astellas Pharma, Inc. در طول انجام این مطالعه بودند. P. Galletti توسط Astellas Pharma, Inc در طول انجام این مطالعه قرارداد گرفت. D. Groenendaal-van de Meent کارمند Astellas Pharma, Inc است. G. Klein چیزی برای فاش کردن ندارد.

تایید اخلاقیهمه رویه‌های انجام شده در مطالعاتی که شامل شرکت‌کنندگان انسانی بود، مطابق با استانداردهای اخلاقی کمیته تحقیقات سازمانی و/یا ملی و با اعلامیه هلسینکی 1964 و اصلاحات بعدی آن یا استانداردهای اخلاقی مشابه بود. پروتکل مطالعه (NCT02965040) توسط دو کمیته مستقل اخلاق (شرق انگلستان - کمیته اخلاق تحقیقات شرق کمبریج و دانشگاه فنی مونیخ، رضایت آگاهانه، بررسی و تایید شد. همه شرکت کنندگان در مطالعه رضایت نامه کتبی آگاهانه را امضا کردند.

به اشتراک گذاری داده هامحققان می‌توانند از طریق کارآزمایی‌های بالینی تحت حمایت Astellas در www.clinicalstudydatarequest.com به داده‌های سطح شرکت‌کننده، داده‌های سطح کارآزمایی و پروتکل‌های ناشناس دسترسی پیدا کنند. برای معیارهای Astellas در مورد داده ها، به اشتراک گذاری به مطالعه -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx مراجعه کنید.

مشارکت های نویسندهDGM، MA، و VK به مفهوم و طراحی مطالعه کمک کردند. BBF، PG، GKK، و VK به جمع آوری داده ها کمک کردند. GKK به تجزیه و تحلیل و تفسیر داده ها کمک کرد. DGM، MA، RK، و VK در تجزیه و تحلیل و تفسیر داده ها و در تهیه پیش نویس این مقاله شرکت داشتند. همه نویسندگان بازبینی انتقادی مقاله را برای محتوای فکری مهم ارائه کردند.

دسترسی آزاداین مقاله دارای مجوز Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 بین‌المللی است که هرگونه استفاده غیرتجاری، اشتراک‌گذاری، اقتباس، توزیع، و بازتولید را در هر رسانه یا قالبی مجاز می‌دهد، تا زمانی که اعتبار مناسب را به نویسنده(های) اصلی و منبع، پیوندی به مجوز Creative Commons ارائه دهید و نشان دهید که آیا تغییراتی ایجاد شده است یا خیر. تصاویر یا سایر مطالب شخص ثالث در این مقاله در مجوز Creative Commons مقاله گنجانده شده است، مگر اینکه در خط اعتباری مطالب به شکل دیگری مشخص شده باشد. اگر مطالب در مجوز Creative Commons مقاله گنجانده نشده است و استفاده مورد نظر شما توسط مقررات قانونی مجاز نیست یا از استفاده مجاز فراتر می رود، باید مستقیماً از دارنده حق نسخه برداری مجوز دریافت کنید. برای مشاهده یک کپی از این مجوز.

منابع

1. بابیت جی ال، لین هی. مکانیسم های کم خونی در بیماری مزمن کلیه جی ام سوک نفرول. 2012؛ 23 (10): 1631-4.

2. KDOQI، ملیکلیهپایه. دستورالعمل های عمل بالینی KDOQI و توصیه های عمل بالینی برای کم خونی در مزمنکلیهمرض. من جیکلیهDis, 2006. 47 (5 Suppl 3): S11–145.

3. Del Vecchio L, Locatelli F. مروری بر مسائل ایمنی مربوط به عوامل تحریک کننده گلبول قرمز برای درمان کم خونی در بیماران مبتلا به مزمنکلیهمرض. نظر متخصص داروی Saf. 2016؛ 15 (8): 1021-30.

4. Johnson DW، Pollock CA، Macdougall IC. اریتروپویزیس - کم پاسخگویی عامل محرک. نفرولوژی (کارلتون). 2007؛ 12 (4): 321-30.

5. گوپتا ان، ویش جی بی. مهارکننده های پرولیل هیدروکسیلاز عامل القاء کننده هیپوکسی: یک درمان جدید بالقوه برای کم خونی در بیماران مبتلا به CKD. من جیکلیهدیس 2017؛ 69 (6): 815-26.

6. آکیزاوا تی، و همکاران. دوز متناوب خوراکی روکسادوستات در دیالیز صفاقی مزمنکلیهبیماران مبتلا به کم خونی: یک مطالعه تصادفی، فاز 3، چند مرکزی، برچسب باز. Apher Dial. 2019؛ 24 (2): 115-25.

7. چن ن و همکاران. درمان روکسادوستات برای کم خونی در بیماران تحت دیالیز طولانی مدت. N Engl J Med. 2019؛ 381 (11): 1011-22.

8. چن ن و همکاران. روکسادوستات برای کم خونی در بیماران مبتلا بهکلیهبیماری که دیالیز نمی شود N Engl J Med. 2019؛ 381 (11): 1001-10.

9. Groenendaal-van de Meent D, et al. تأثیر دوزهای متعدد امپرازول بر فارماکوکینتیک، ایمنی و تحمل روکسادوستات در افراد سالم. Eur J Drug Metab Pharmacoki-net. 2018؛ 43 (6): 685-92.

10. Ladda MA، Goralski KB. اثرات CKD بر متابولیسم دارو با واسطه سیتوکروم P{1}. Adv مزمنکلیهدیس 2016؛ 23 (2): 67-75.

11. لیو بی، و همکاران. سیستم آنزیمی متابولیک و مسیرهای انتقال در مزمنکلیهبیماری ها Curr Drug Metab. 2018؛ 19 (7): 568-76.

12. Matzke GR، و همکاران. توجه به دوز دارو در بیماران مبتلا به حاد و مزمنکلیهبیماری - به روز رسانی بالینی ازکلیهبیماری: بهبود نتایج جهانی (KDIGO). کلیه بین المللی 2011؛ ​​80 (11): 1122-37.

13. آکیزاوا تی و همکاران. روکسادوستات خوراکی سه بار در هفته در بیماران مبتلا به کم خونی مزمن که دارای ESA ساده و تبدیل به ESA هستند.کلیهبیماری تحت همودیالیز: نتایج دو مطالعه فاز 3 Apher Dial. 2019.13468.

14. چن ن، و همکاران. درمان روکسادوستات برای کم خونی در بیماران تحت دیالیز طولانی مدت. N Engl J Med. 2019؛ 381 (11): 1011-22.

15. چن ن، و همکاران. روکسادوستات برای کم خونی در بیماران مبتلا بهکلیهبیماری که دیالیز نمی شود N Engl J Med. 2019؛ 381 (11): 1001-10.

16. آژانس دارویی اروپا. راهنمای اعتبارسنجی روش تحلیلی زیستی. کمیته محصولات دارویی برای استفاده انسانی (CHMP). لازم الاجرا از 1 فوریه 2012. [نقل شده در 20 دسامبر 2019]؛ مشاهده شده در 20 دسامبر 2019.

17. Nolin TD، Frye RF، Matzke GR. متابولیسم کبدی و انتقال دارو در بیماران مبتلا بهکلیهمرض. جی کیدنی دیس هستم. 2003؛ 42 (5): 906-25.

18. Rowland Yeo K، و همکاران. مدل سازی و پیش بینی فارماکوکینتیک دارو در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی. متخصص Rev Clin Pharmacol. 2011؛ ​​4 (2): 261-74.

19. آکیزاوا تی، و همکاران. فاز 3، مطالعه تصادفی، دوسوکور، مقایسه کننده فعال (Darbepoetin Alfa) روکسادوستات خوراکی در بیماران CKD مبتلا به کم خونی تحت همودیالیز در ژاپن. جی ام سوک نفرول. 2020؛ 31 (7): 1628-39.

20. لوکاتلی اف، و همکاران. هدف قرار دادن عوامل القا کننده هیپوکسی برای درمان کم خونی در مزمنکلیهبیماران بیماری جی نفرول هستم. 2017؛ 45 (3): 187-99.