آسیب کلیه ناشی از ونتیلاتور: آیا بیومارکرهای جدید کلید پیشگیری هستند؟

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com

مارک ال. هپوکوسکی و همکاران

خلاصه

تهویه مکانیکی با افزایش قابل توجهی در خطر حاد همراه استکلیه صدمه(AKI). نرخ ازAKIبه دلیل تهویه مکانیکی و مرگ و میر ناشی از آن به طور غیرقابل قبولی بالا است. راهبردهای پیشگیرانه و درمانی به وضوح وجود ندارد. ناشی از ونتیلاتورکلیهاعتقاد بر این است که آسیب به دلیل تغییرات همودینامیک که باعث اختلال می شود رخ می دهدکلیهپرفیوژن، تغییرات با واسطه عصبی-هومورال در جریان خون داخل کلیوی، و واسطه های التهابی سیستمیک ایجاد شده توسط آسیب ریه ناشی از ونتیلاتور. خطر آسیب به کلیه توسط این مکانیسم ها ممکن است با تهویه باز محافظ ریه با حجم جزر و مد کم و فشار بالای بازدمی مثبت اصلاح شود. با این حال، این استراتژی‌ها ممکن است خطر آسیب را در برخی تنظیمات افزایش دهند و پزشکان ابزارهای محدودی برای شناسایی استراتژی بهینه ونتیلاتور برای هر بیمار خاص دارند. بیومارکرهای جدید ادراری توانایی پیش‌بینی AKI را قبل از علائم بالینی کلاسیک مانند کاهش برون ده ادرار و افزایش کراتینین نشان داده‌اند. این نشانگرهای زیستی ممکن است به عنوان یک نشانه اولیه برای فعالان استراتژی ونتیلاتور مضر و شکست مدیریت سنتی عمل کنند.

کلید واژه هاناشی از ونتیلاتورکلیهصدمه· بیومارکرهای ادرار

Cistanche tubulosa از بیماری کلیوی جلوگیری می کند، برای دریافت نمونه اینجا را کلیک کنید

مقدمه

تهویه مکانیکی اغلب به عنوان یک مداخله نجات دهنده در بیماران بدحال مورد نیاز است. با این حال، تهویه مکانیکی نیز خطر حاد را افزایش می دهدکلیهآسیب (AKI) سه برابر [1]. پیامدهای AKI در بیماران تحت تهویه مکانیکی مهم است، زیرا مرگ و میر مستقل AKI در بخش مراقبت‌های ویژه (ICU) 30 تا 50 درصد است [2]، و بیماران مبتلا به نارسایی تنفسی و AKI مرگ‌ومیر 60 تا 80 درصد دارند. [3]. تحقیقات گسترده در مورد اثرات سیستمیک تهویه مکانیکی بینش های مهمی را در مورد مکانیسم های بالقوه آسیب کلیه ناشی از ونتیلاتور (VIKI) ارائه کرده است. متأسفانه، میزان AKI در بیماران تحت تهویه مکانیکی به طور غیرقابل قبولی بالا است و راهبردهای پیشگیری و درمانی بسیار محدود است. در این بررسی، ما دانش فعلی خود را در مورد مکانیسم‌های VIKI توصیف می‌کنیم و نقش بالقوه بیومارکرهای ادراری جدید را به‌عنوان وسیله‌ای برای راهنمایی متخصصان در انتخاب استراتژی تهویه مکانیکی محافظ کلیوی مورد بحث قرار می‌دهیم.

مکانیسم ها و رویکرد فعلی به آسیب کلیه ناشی از تهویه مکانیکی

اثرات نامطلوب کلیوی تهویه مکانیکی بیش از 70 سال است که شناخته شده است. در سال 1947، دروری و همکاران. [4] اولین کسانی بودند که به دانش ما رسیدند که این مفهوم را با اندازه گیری پاکسازی اوره در افراد انسانی که در معرض سطوح مختلف فشار مثبت مداوم راه هوایی قرار داشتند، بررسی کردند. آنها یک رابطه واضح و معکوس بین سطح فشار مثبت مداوم اعمال شده در راه هوایی و عملکرد کلیه مشاهده کردند و نویسندگان به این نتیجه رسیدند که تهویه مکانیکی باعث ایجاد "تنش گردش خون" می شود که با کاهش عملکرد کلیه قابل شناسایی است. مطالعات بعدی در نیش‌ها با نشان دادن اینکه تهویه با فشار مثبت با ممانعت از بازگشت وریدی باعث کاهش برون ده قلبی می‌شود، به روشن شدن مکانیسم‌های درگیر کمک کرد [5]. بعداً مشخص شد که واسطه‌های عصبی-هومورال آزاد شده در طی تهویه مکانیکی نیز جریان خون کلیوی را از قشر به بصل النخاع تغییر می‌دهند که منجر به بازجذب سدیم و کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی می‌شود. بازجذب سدیم در کلیه نیاز به استفاده زیاد از اکسیژن دارد [6]. بنابراین، تهویه مکانیکی ممکن است تحویل اکسیژن را از طریق اثرات همودینامیک سیستمیک کاهش دهد در حالی که متعاقباً استفاده از اکسیژن را از طریق واسطه‌های عصبی-هومورال افزایش می‌دهد.

اخیراً، آسیب ریه ناشی از ونتیلاتور (VILI) به عنوان مکانیسم دیگری از AKI از طریق تداخل التهابی از ریه به کلیه پیشنهاد شده است [7]. اگرچه تهویه مکانیکی نقش عمده‌ای در حمایت از زندگی دارد، شواهد نشان می‌دهد که تنظیمات خاص ونتیلاتور ممکن است در برخی موارد باعث آسیب ریه شود یا ممکن است پس از ایجاد آسیب ریه را بدتر کند [8]. تهویه با فشار مثبت با استفاده از حجم‌های جزر و مدی بالا همراه با فشارهای بالای ریوی می‌تواند ریه را کشیده و منجر به آسیب غشای آلوئولی-مویرگی (یعنی ولوتروما و باروتروما) شود. علاوه بر این، برخی از واحدهای ریه، به ویژه آنهایی که کشش سطحی بالایی دارند، ممکن است در معرض خطر آسیب ریه به دلیل فروپاشی مکرر آلوئول و باز شدن مجدد آن (یعنی آتلکتروما) باشند [8]. VILI منجر به سلول‌های اپیتلیال و اندوتلیال ریوی آسیب‌دیده می‌شود که آبشارهای ایمنی ذاتی را فعال می‌کنند و در نتیجه سیتوکین‌های پیش التهابی مانند IL{5}} و TNF- [8] را آزاد می‌کنند. این سیتوکین ها ممکن است سپس وارد گردش خون سیستمیک شوند و در فرآیندی به نام بیوتروما، آبشارهای التهابی را در کلیه منتشر کنند [8]. ایمای و همکاران [9] نشان داد که بیوتروما مکانیسم احتمالی VIKI است با نشان دادن سرم خرگوش‌هایی که در معرض تهویه مضر با حجم جزر و مد بالا قرار گرفته‌اند منجر به آپوپتوز کلیه در شرایط آزمایشگاهی می‌شود.

تهویه باز محافظ ریه به یک استراتژی تهویه با هدف جلوگیری از VILI و بیوترومای سیستمیک با حجم جزر و مد کم برای جلوگیری از اتساع بیش از حد آلوئولی و فشار بالای مثبت انتهای بازدمی (PEEP) برای جلوگیری از آتلکتروما اشاره دارد. در سال 2000، محققین شبکه سندرم زجر تنفسی حاد، مطالعه برجسته ARMA را منتشر کردند، که نشان داد این استراتژی تهویه محافظ ریه باز، نتایج کلیوی را که با روزهای بدون نارسایی کلیوی اندازه‌گیری می‌شد، بهبود می‌بخشد و مرگ‌ومیر بیماران مبتلا به سندرم زجر تنفسی حاد را کاهش می‌دهد [10] . قابل ذکر است، یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز اخیر نشان داد که تهویه مکانیکی یک عامل خطر مستقل برای AKI با وجود پروتکل تهویه ARMA [1] باقی مانده است و در حال حاضر هیچ روش درمانی دیگری وجود ندارد. یکی از موانع توسعه درمان های جدید این واقعیت است که از مطالعات اپیدمیولوژیک مشخص نیست که آیا تهویه مکانیکی مدرن در واقع یک "علت" AKI است تا یک ارتباط. به عنوان مثال، ممکن است که میزان بالاتر AKI در بیماران تحت تهویه مکانیکی صرفاً به دلیل فرآیندهای بیماری همراه یا درمان‌های رایج، مانند آرام‌بخشی و آنتی‌بیوتیک‌ها، یا صرفاً نشانگر شدت بیماری باشد. علیت به شدت با این واقعیت پیشنهاد می شود که حتی مقادیر متوسط ​​فشار مثبت اعمال شده بر روی سگ های نیش یا انسان های سالم قبلی باعث افت برون ده ادرار می شود [4، 5]، اما مکانیسم های دقیق درگیر به طور کامل مشخص نشده است. تحقیقات بیشتر در این زمینه به وضوح برای اثبات علیت و شناسایی اهداف درمانی بالقوه قابل تغییر مورد نیاز است.

بیومارکرهای ادرار در تشخیص زودهنگام VIKI و تهویه مکانیکی «ویژه بیمار» در حال حاضر، پروتکل ARMA تقریباً برای همه بیماران در بخش مراقبت‌های ویژه به‌عنوان رویکرد «یک اندازه متناسب با همه» برای تهویه مکانیکی اعمال می‌شود. با این حال، داده‌های اخیر نشان داده‌اند که حجم جزر و مدی مورد استفاده در این پروتکل (۶ تا ۸ میلی‌لیتر/کیلوگرم وزن ایده‌آل بدن) ممکن است همچنان در برخی از بیماران منجر به VILI شود، در حالی که برخی دیگر ممکن است با حجم جزر و مدی کمی بالاتر به دلیل سطوح بالاتر، عملکرد بهتری داشته باشند. آرام بخش مورد نیاز برای حفظ حجم جزر و مدی کم [11]. "بهترین PEEP" برای جلوگیری از الکتروما در حالی که پرفیوژن کلیوی کافی را حفظ می کند نیز نامشخص است. بنابراین، بسیاری از متخصصان بر این باورند که یک رویکرد خاص تر برای بیمار ممکن است بهتر باشد، و کار گسترده ای با تمرکز بر اندازه گیری های جدید وجود دارد که می تواند پزشکان را در انتخاب مناسب ترین تنظیمات ونتیلاتور برای هر بیمار خاص راهنمایی کند [11]. به عنوان مثال، اگر پزشکان می‌دانستند که تنظیمات فعلی ونتیلاتور که در یک بیمار خاص استفاده می‌کنند، بر کلیه تأثیر منفی می‌گذارد، تقریباً مطمئناً تغییری را در نظر می‌گیرند. اخیراً چندین بیومارکر ادراری جدید توانایی پیش‌بینی AKI را قبل از تشخیص بالینی نشان داده‌اند. کاربرد این نشانگرهای زیستی در جلوگیری از VIKI هنوز مشخص نیست، اما اطلاعات ارائه شده می تواند برای متخصصان به عنوان خروجی بلادرنگ پس از شروع تهویه مکانیکی بسیار ارزشمند باشد.

نشان داده شده است که غلظت ادراری مهارکننده بافتی متالوپروتئیناز 2 در غلظت پروتئین اتصال دهنده فاکتور رشد شبه انسولین 7 به طور دقیق پیشرفت AKI متوسط ​​تا شدید را در بیماران ICU با نارسایی تنفسی یا قلبی عروقی پیش بینی می کند [12، 13]. ]. این ترکیب از نشانگرهای زیستی به طور گسترده در ICU در سراسر جهان مورد استفاده قرار می گیرد، و توانایی آنها برای جلوگیری از AKI امیدوارکننده به نظر می رسد. سایر بیومارکرهای ادراری که امیدوارکننده هستند، آنهایی هستند که بر اساس آسیب میتوکندری کلیوی کشف شده توسط ویتاکر و همکارانشان انجام شده است. [14، 15]. این محققان از مدل های حیوانی استفاده کردند تا نشان دهند که محصولات جانبی میتوکندری، DNA میتوکندری [15] و ATP Synthase Subunit- [14]، تنها پس از 10 دقیقه ایسکمی کلیوی و خونرسانی مجدد در ادرار آزاد می شوند. آنها بعداً نشان دادند که سطوح ادراری این قطعات میتوکندری، توسعه AKI را در افراد انسانی پس از جراحی قلب و عروق پیش‌بینی می‌کند. نشانگرهای زیستی مبتنی بر میتوکندری ممکن است کاربرد خاصی در پیش‌بینی VIKI داشته باشند، زیرا منطقی است که VIKI باعث آسیب میتوکندری شود. همانطور که قبلاً گفته شد، تهویه مکانیکی باعث تغییراتی در جریان خون کلیوی می شود که ممکن است به طور همزمان باعث کاهش اکسیژن رسانی و افزایش مصرف اکسیژن شود. انتظار می رود این عدم تعادل در استفاده از اکسیژن رسانی باعث آسیب عمیق میتوکندری کلیوی شود که احتمالاً قبل از کاهش برون ده ادرار و افزایش کراتینین رخ می دهد.

اشتیاق نسبت به این نشانگرهای زیستی با این واقعیت که کارآزمایی‌های مداخله‌ای که نتایج بهبودیافته را نشان می‌دهند، کم می‌شود. پیشگیری از VIKI یک فرصت منحصر به فرد برای یک کارآزمایی مداخله ای ارائه می دهد، زیرا اغلب اوقات پزشکان نمی دانند دقیقا چه زمانی استرس کلیوی رخ می دهد (به عنوان مثال، شروع تهویه با فشار مثبت). سطوح بیومارکر ادراری را می توان قبل و بعد از شروع تهویه مکانیکی ارزیابی کرد و پزشکان می توانند تنظیمات ونتیلاتور را تغییر داده یا حفظ کنند یا پشتیبانی همودینامیک اضافی را بر اساس نتایج در نظر بگیرند. این نشانگرهای زیستی همچنین می‌توانند در ترکیب با نمرات آسیب ریه و ارزیابی‌های مکانیک ریه برای شناسایی بیمارانی که به تهویه محافظ ریه باز سنتی پاسخ نمی‌دهند و ممکن است به محاصره عصبی عضلانی اولیه، موقعیت مستعد یا اکسیژن‌رسانی غشای خارج بدنی نیاز داشته باشند، استفاده شوند.

نتیجه

AKI معمولاً در بیماران تحت تهویه مکانیکی رخ می دهد و میزان مرگ و میر مرتبط با آن فوق العاده بالا است. علیرغم پیشرفت های مهم در دانش ما در مورد فعل و انفعالات ریه و کلیه، تعدادی سوال در مورد مکانیسم های دقیق دخیل در VIKI باقی مانده است. با توجه به تأثیر بالینی عمده، بی‌شمار سؤالات باز برای پزشکان و دانشمندان، و فرصت منحصر به فرد برای درمان‌های پیشگیرانه، ما از تمرکز بیشتر روی این موضوع حمایت می‌کنیم. استراتژی‌های درمانی جدید افزوده‌ای خوش‌آمد به تسلیحات ما خواهد بود و احتمالاً نیازمند یک رویکرد چند رشته‌ای با مشارکت نفرولوژیست‌ها، ریه‌شناسان، دانشمندان و متخصصان خواهد بود.

قدردانی ها

دکتر Mark L. Hepokoski توسط NIH T32 DK104717 پشتیبانی می شود. دکتر Atul Malhotra PI در NIH RO1 HL085188، K24 HL132105، و T32 HL134632 و محقق مشترک در R21 HL121794، RO1 HL119201، و RO1 HL081823 است. دکتر Atul Malhotra به عنوان یک افسر انجمن قفسه سینه آمریکا، از سال 2012 تمام درآمد شخصی خود را رها کرده است. ResMed, Inc. برای حمایت از یک مرکز خواب، کمکی بشردوستانه به UC San Diego ارائه کرد. دکتر پرابهلین سینگ جایزه شایستگی BX002175 و NIH R03 DK101841 را بر عهده دارد. دکتر کروتی الکساندر PI در شروع کمک هزینه انجمن قلب آمریکا 16BGIA27790079، جایزه دانش پژوه دانیل اوکانر مرکز UAB-UCSD O'Brien NIH P{24}}DK079337، جایزه توسعه شغلی VA BLR&D33BX01، و1 جایزه بنیاد مسئولیت محتوا صرفاً بر عهده نویسندگان است و لزوماً بیانگر دیدگاه‌های رسمی منابع مالی نیست.

بیانیه افشا

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ منافع مالی رقیب وجود ندارد.

منابع

1 van den Akker JP، Egal M، Groeneveld AB: تهویه مکانیکی تهاجمی به عنوان یک عامل خطر برای آسیب حاد کلیه در بیماران بدحال: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. Crit Care 2013؛ 17: R98.

2 Chawla LS، Amdur RL، Shaw AD، Faselis C، Palant CE، Kimmel PL: ارتباط بین AKI و پیامدهای کلیوی و قلبی عروقی طولانی مدت در جانبازان ایالات متحده. Clin J Am Soc Nephrol 2014؛ 9:448-456.

3 Chertow GM، Christiansen CL، Cleary PD، Munro C، Lazarus JM: طبقه بندی پیش آگهی در بیماران بدحال مبتلا به نارسایی حاد کلیه که نیاز به دیالیز دارند. Arch Intern Med 1995؛ 155:1505-1511.

4 Drury DR، Henry JP، Goodman J: اثرات تنفس فشار مداوم بر عملکرد کلیه. J Clin Invest 1947؛ 26:945-951.

5 Priebe HJ، Heimann JC، Hedley-Whyte J: مکانیسم‌های اختلال عملکرد کلیه در طول تهویه با فشار انتهای بازدمی مثبت. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981؛ 50:643-649.

6 Bullen A، Liu ZZ، Hepokoski M، Li Y، Singh P: اکسیژن رسانی کلیوی و همودینامیک در آسیب کلیه. نفرون 2017؛ 137:260-263.

7 Hepokoski M، Englert JA، Baron RM، Crotty-Alexander LE، Fuster MM، Beitler JR، Malhotra A، Singh P: آسیب ریه ناشی از ونتیلاتور بیان را افزایش می دهد که واسطه های التهابی آنها را در کلیه آزار می دهد. Am J Physiol Renal Physiol 2017؛ 312: F654– F660.

8 Slutsky AS، Ranieri VM: آسیب ریه ناشی از ونتیلاتور. N Engl J Med 2014؛ 370:980.

9 Imai Y، Parodo J، Kajikawa O، de Perrot M، Fischer S، Edwards V، Cutz E، Liu M، Kes-have S، Martin TR، Marshall JC، Ranieri VM، Slutsky AS: تهویه مکانیکی آسیب‌رسان و اندام انتهایی آپوپتوز سلول های اپیتلیال و اختلال عملکرد اندام در یک مدل تجربی از سندرم زجر تنفسی حاد جاما 2003؛ 289:2104-2112.

10 شبکه سندرم دیسترس تنفسی حاد، Brower RG، Matthay MA، Morris A، Schoenfeld D، Thompson BT، Wheeler A: تهویه با حجم جزر و مد کمتر در مقایسه با حجم های جزر و مدی سنتی برای آسیب حاد ریه و سندرم زجر تنفسی حاد. N Engl J Med 2000؛ 342:1301-1308.

11 Hepokoski M، Owens RL، Malhotra A، Beitler JR: تهویه مکانیکی در سندرم دیسترس تنفسی حاد در ATS 2016: جستجو برای یک استراتژی خاص بیمار. J Thorac Dis 2016; 8 (ضمیمه 7): S550–S552.

12 کاشانی ک، الخفاجی ع، آردیلس تی، آرتیگاس ا، باگشاو اس ام، بل ام، بیهوراک آ، بیرخان آر، سلی سی ام، چاولا ال اس، دیویسون دی ال، فلد کمپ تی، فورنی ال جی، گونگ ام. ان، گانرسون کی جی، Haase M، Hackett J، Honore PM، Hoste EA، Joannes-Boyau O، Joannidis M، Kim P، Joyner JL، Laskowitz DT، Lissauer ME، Marx G، McCullough PA، Mullaney S، Ostermann M، Rimmele T، Shapiro NI، Shaw AD، Shi J، Sprague AM، Vincent JL، Vinsonneau C، Wagner L، Walker MG، Wilkerson RG، Zacharowski K، Kellum JA: کشف و اعتبار بیومارکرهای توقف چرخه سلولی در آسیب حاد کلیه انسان. Crit Care 2013;

17:R25.

13 Bihorac A، Chawla LS، Shaw AD، Al Khafaji A، Davison DL، Demuth GE، Fitzgerald R، Gong MN، Graham DD، Gunnerson K، Heung M، Jordan S، Kleerup E، Joyner JL، Krell K، Letourneau J ، لیساور ام، ماینر جی، نگوین اچ بی، اورتگا LM، سلف دبلیو اچ، سلمن آر، شی جی، استراسکی جی، ساالادوس جی، ویلبر اس‌تی، واکر ام جی، ویلسون جی، ووندرینک آر، زیمرمن جی، کلوم جی‌ای: اعتبارسنجی بیومارکرهای توقف چرخه سلولی برای آسیب حاد کلیه با استفاده از قضاوت بالینی Am J Respir Crit Care Med 2014؛ 189:932-939.

14 Whitaker RM، Korrapati MC، Stallons LJ، Jesinkey SR، Arthur JM، Beeson CC، Zhong Z، Schnellmann RG: واحد فرعی ATPsynthase ادراری یک بیومارکر جدید از اختلال عملکرد میتوکندری کلیوی در آسیب حاد کلیه است. Toxicol Sci 2015؛ 145:108-117.

15 Whitaker RM، Stallons LJ، Knaff JE، Alge JL، Harmon JL، Rahn JJ، Arthur JM، Beeson CC، Chan SL، Schnellmann RG: DNA ادراری میتوکندری بیومارکر اختلال میتوکندری و اختلال عملکرد کلیه در حاد کلیه است. کلیه Int 2015؛ 88: 1336-1344.