مکانیسم های مولکولی اختلالات متابولیسم لیپید در بیماری مزمن کلیه

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

حمید مرادی و همکاران

1. چکیده

بیماری مزمن کلیه (CKD) یک وضعیت پیشرونده است که با آسیب طولانی مدت کلیه مشخص می شود که در طول زمان می تواند منجر به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (ESRD) شود. CKD را می توان بر اساس میزان آسیب کلیوی و درجه اختلال عملکرد کلیه به مراحل مختلف طبقه بندی کرد و ESRD نیاز به درمان جایگزینی کلیه در نظر گرفته شد. توجه به این نکته مهم است که CKD در تمام اشکال آن با تصلب شرایین تسریع شده، بیماری قلبی عروقی (CV) و نتایج ضعیف CV همراه است. در حالی که تعدادی از عوامل در خطر بالای مرگ و میر CV در این جمعیت بیمار نقش دارند، دیس لیپیدمی به عنوان یک بازیکن کلیدی در پاتوژنز بیماری CV در CKD در نظر گرفته می شود. مکانیسم‌های مولکولی مسئول اختلالات لیپیدی مرتبط با CKD منحصربه‌فرد هستند و تا حد زیادی تحت‌تاثیر مرحله بیماری کلیوی، وجود و درجه پروتئینوری و در بیماران مبتلا به ESRD، روش‌های درمان جایگزینی کلیوی قرار دارند. این مقاله یک نمای کلی از مکانیسم‌های مولکولی ایجادکننده دیس لیپیدمی و ماهیت اختلالات چربی مرتبط با CKD و ESRD ارائه می‌کند.

Cistanche deserticola از بیماری کلیوی جلوگیری می کند، برای دریافت نمونه اینجا را کلیک کنید

2. مقدمه

شیوع بیماری مزمن کلیه (CKD) همچنان در سراسر جهان در حال افزایش است و تخمین زده می شود که تقریباً 25 میلیون بیمار مبتلا به CKD متوسط ​​تا شدید (مرحله III-V) در ایالات متحده (ایالات متحده) وجود دارد (1). علاوه بر این، برآوردهای پیش بینی اخیر نشان می دهد که چین ممکن است در آینده نزدیک شیوع بیشتری از بیماران مبتلا به CKD نسبت به ایالات متحده داشته باشد (2، 3). بنابراین، بیماری مزمن کلیه یک اپیدمی جهانی با پیامدهای اجتماعی، بهداشتی و اقتصادی قابل توجهی است که تأثیر کامل آن هنوز کاملاً قابل درک است. توجه به این نکته حائز اهمیت است که در حالی که از دست دادن پیشرونده عملکرد کلیه در CKD عامل مهمی در عوارض و مرگ و میر است، اکثر این بیماران به جای نارسایی کلیوی تسلیم بیماری CV و عوارض آن می شوند (4). بنابراین، درک مکانیسم های مسئول بیماری CV مرتبط با CKD و مرگ و میر دارای ارزش پیشگیرانه و درمانی قابل توجهی است. در این رابطه، به خوبی شناخته شده است که بیماری و آسیب کلیوی با تغییرات قابل توجهی در متابولیسم لیپید و پروفایل لیپوپروتئین پلاسما همراه است. در حالی که CVD مرتبط با CKD پیچیده است با عناصر بسیاری که در پاتوژنز آن نقش دارند، این احتمال وجود دارد که دیس لیپیدمی یکی از عواملی باشد که در عوارض CV از جمله پیشرفت و پیشرفت آترواسکلروز نقش داشته باشد (5). 7). چندین عامل مهم وجود دارد که می تواند متابولیسم لیپید را تغییر دهد و بر ماهیت ناهنجاری های لیپیدی مشاهده شده در بیماران مبتلا به CKD تأثیر بگذارد. اینها شامل مرحله و شدت بیماری کلیوی، وجود و درجه پروتئینوری، و ویژگی های منحصر به فرد برای هر روش درمانی جایگزینی کلیه است. در حالی که ما به طور خلاصه به برخی از ویژگی های منحصر به فرد دیس لیپیدمی مرتبط با پروتئینوری و روش های خاص درمان جایگزینی کلیه اشاره خواهیم کرد، بحث مفصل درباره این موضوعات خارج از محدوده این بررسی است. در این مقاله، مروری بر ماهیت اختلالات لیپیدی و مکانیسم‌های مولکولی مسئول این ناهنجاری‌ها در بیماران مبتلا به CKD ارائه می‌کنیم. عامل

3.1. دیس لیپیدمی CKD و ESRD

دیس لیپیدمی در اکثر بیماران CKD بدون پروتئینوری قابل توجه و در بیماران ESRD که تحت همودیالیز قرار دارند با هیپر تری گلیسیریدمی، افزایش سطح لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم (VLDL)، لیپوپروتئین با چگالی متوسط ​​(IDL) و تجمع شیلومیکرون مشخص می شود. از لیپیدها و لیپوپروتئین های اکسید شده، غلظت کم آپولیپوپروتئین I (ApoAI) و سطوح کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) پلاسما (شکل 1) (8-10). برخلاف بیماران مبتلا به پروتئینوری شدید که هیپرکلسترولمی دارند، مقادیر کلسترول سرم و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) در بیماران ESRD که تحت همودیالیز و بیماران CKD بدون پروتئینوری محدوده نفروتیک هستند، اغلب در محدوده طبیعی یا کمتر از حد طبیعی است. علاوه بر این، LDL آنها بسیار آتروژنیک است و از ذرات با متراکم کوچک حاوی مقادیر قابل توجهی تری گلیسیرید باقیمانده تشکیل شده است (10-12). علاوه بر این، غلظت پلاسمایی لیپوپروتئین (a)، (Lp(a))، به ویژه Lp(a) مولکولی پایین، افزایش می‌یابد و به خطر حوادث قلبی عروقی در بیماران CKD/ESRD کمک می‌کند (13، 14). با این حال، بیماران CKD با پروتئینوری قابل توجه اغلب هیپرکلسترولمی و افزایش غلظت LDL پلاسما را نشان می دهند. به همین ترتیب، از دست دادن پروتئین در مایع دیالیز صفاقی می تواند منجر به هیپرکلسترولمی و افزایش سطح LDL در بیماران ESRD شود که تحت دیالیز صفاقی هستند (15، 16). در نهایت، سطح HDL پلاسما در اقلیتی از بیماران ESRD که خطر مرگ و میر کلی و قلبی عروقی را به طور متناقضی بالاتر دارند، افزایش می‌یابد (17).

3.1.1. تغییرات در متابولیسم تری گلیسیرید و لیپوپروتئین غنی از تری گلیسیرید

به منظور درک پاتوژنز متابولیسم غیرطبیعی تری گلیسیرید در CKD، ما یک مرور مختصر از فرآیندهای فیزیولوژیکی که کلید هموستاز تری گلیسیرید در شرایط عادی هستند، ارائه می دهیم. وسایل نقلیه اصلی برای انتقال و تحویل تری گلیسیرید در پلاسما لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم (VLDL) و شیلومیکرون ها هستند. این لیپوپروتئین‌های غنی از تری گلیسیرید منبع حیاتی اسیدهای چرب برای سلول‌ها/بافت‌های بدن هستند که برای تولید و ذخیره انرژی به آنها متکی هستند. اسیدهای چرب جذب شده در روده توسط انتروسیت ها در تری گلیسیریدها جمع می شوند و به آپولیپوپروتئین B-40 (ApoB-40) در داخل سلول های روده وارد می شوند و شیلومیکرون های نوپا را تشکیل می دهند که سپس به گردش خون لنفاوی و در نهایت سیستمیک آزاد می شوند. در همین حال، تری گلیسیریدهای کبدی همراه با استرهای کلسترول و فسفولیپیدها در آپولیپوپروتئین B-100 (ApoB-100) بسته‌بندی می‌شوند تا VLDL نوپا را تشکیل دهند و در گردش خون آزاد شوند. در سرم است که VLDL و شیلومیکرون ها آپولیپوپروتئین E (ApoE) و C (Apoc) را از لیپوپروتئین با چگالی بالا غنی از استر کلسترول-2 (HDL{10}}) بدست می آورند. با توجه به اینکه اتصال آنها به سطح اندوتلیال در مویرگ ها به ApoE وابسته است، به دست آوردن این آپولیپوپروتئین ها یک مرحله مهم در متابولیسم طبیعی لیپوپروتئین های غنی از تری گلیسیرید است. پس از اتصال به اندوتلیوم مویرگ ها در بافت های محیطی، آنزیم لیپوپروتئین لیپاز (LPL) که مسئول هیدرولیز محتوای تری گلیسیرید و آزادسازی اسیدهای چرب از این لیپوپروتئین ها است، از طریق آپولیپوپروتئین CII (ApoCII) فعال می شود. آزادسازی اسیدهای چرب از طریق عمل LPL منجر به تبدیل VLDL به لیپوپروتئین با چگالی متوسط ​​(IDL) و شیلومیکرون ها به بقایای شیلومیکرون می شود. بیشتر اسیدهای چرب آزاد شده در این فرآیند توسط سلول های مجاور جذب شده و یا ذخیره می شوند یا به عنوان منبع انرژی استفاده می شوند. در همین حال، باقی مانده های IDL و شیلومیکرون دوباره وارد گردش خون می شوند، جایی که بقایای شیلومیکرون در نهایت توسط پروتئین مرتبط با گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) کبدی (LRP) پاک می شوند. در مورد IDL، هنگامی که محتویات تری گلیسیرید و فسفولیپید آن با استر کلسترول از HDL از طریق عمل پروتئین انتقال دهنده کلسترول استر (CETP) مبادله می شود، دچار تغییرات بیشتری می شود. علاوه بر این، محتوای تری گلیسیرید و فسفولیپید IDL بیشتر توسط آنزیم لیپاز کبدی برای جذب توسط کبد حذف می شود. مراحل آخر منجر به تخلیه جزء تری گلیسیرید و غنی شدن IDL با استرهای کلسترول می شود که منجر به تبدیل آن به LDL می شود، لیپوپروتئینی که معمولاً حاوی مقادیر قابل توجهی تری گلیسیرید نیست. توجه به این نکته مهم است که بخشی از محتوای VLDL در گردش نیز می تواند توسط گیرنده VLDL پاک شود، عضوی از خانواده گیرنده های LDL که VLDL را متصل و درونی می کند. این گیرنده در بافت هایی مانند میوسیت ها و سلول های چربی که برای تولید و ذخیره انرژی به تری گلیسیرید متکی هستند، به شدت بیان می شود (18، 19).

فواید سیستانچ: درمان بیماری کلیوی

به خوبی شناخته شده است که CKD با اختلال در ترخیص کالا از گمرک شیلومیکرون ها، VLDLها و بقایای آنها مرتبط است که منجر به افزایش قابل توجهی در تری گلیسیرید سرم می شود (20). چندین مکانیسم مولکولی وجود دارد که این ناهنجاری ها را توضیح می دهد. اول، کاهش قابل توجهی در گیرنده های VLDL وجود دارد که می تواند منجر به کاهش کلیرانس VLDL شود (21-23). این در مطالعاتی که بر روی حیوانات مبتلا به CKD تجربی انجام شد نشان داده شد که در آنها بیان mRNA عضلات قلب و اسکلتی و فراوانی پروتئین گیرنده VLDL در مقایسه با گروه شاهد به طور قابل توجهی کاهش یافت (21). این یافته‌ها بیشتر توسط شواهد اخیر تأیید می‌شوند که نشان می‌دهد افزایش سطح VLDL و شیلومیکرون در بیماران دیابتی مبتلا به CKD با کاهش تولید کبدی VLDL ApoB مرتبط است، بنابراین کاهش حذف آپولیپوپروتئین به جای افزایش سنتز را به عنوان یک علت اصلی شناسایی می‌کند. افزایش تری گلیسیریدمی در این جمعیت بیمار (24). مکانیسم مهم دیگری که مسئول هیپرتری گلیسیریدمی در CKD است، سطح و فعالیت آنزیم LPL را به طور قابل توجهی کاهش داده است (25، 26). به عنوان مرحله محدود کننده سرعت در هیدرولیز اسیدهای چرب در شیلومیکرون ها و VLDL، LPL نقش مهمی در متابولیسم تری گلیسیرید و انرژی ایفا می کند. مشابه گیرنده VLDL، LPL در سلول های درگیر در متابولیسم انرژی بسیار بیان می شود. این آنزیم در داخل سلول‌ها سنتز می‌شود و در فضای خارج سلولی آزاد می‌شود، جایی که از طریق تعامل دامنه‌های اتصال هپارین با بار مثبت با پروتئوگلیکان‌های هپاران سولفات با بار منفی به اندوتلیوم مویرگ‌ها متصل می‌شود (27). این امر عمدتاً از طریق پروتئین لنگردار 1 گلیکوزیل فسفاتیدیل لینوزیتول مشتق از اندوتلیوم (GPIHBP1) حاصل می شود که LPL را روی اندوتلیوم لنگر می اندازد و به عنوان لیگاند برای اتصال شیلومیکرون ها عمل می کند (28، 29). این به LPL اجازه می دهد تا با هیدرولیز تری گلیسیرید در شیلومیکرون و VLDL تماس برقرار کند و واسطه آن شود. عملکرد LPL معمولاً با اندازه‌گیری فعالیت آنزیمی آن در بافت یا پلاسمای تحت درمان با هپارین ارزیابی می‌شود، زیرا هپارین می‌تواند LPL را از اندوتلیوم خارج کرده و آزاد کند. همانطور که قبلا ذکر شد، محتوای ApoCII لیپوپروتئین های غنی از تری گلیسیرید با فعال کردن LPL نقش کلیدی در این فرآیند ایفا می کند. این برخلاف آپولیپوپروتئین CIII (ApoCIII) است که نشان داده شده است عملکرد LPL را مهار می کند. مکانیسم های مولکولی زمینه ساز کاهش بیان و فعالیت LPL در CKD چندین برابر است. اول، نسبت ApoCIII به ApoCII در بیماران مبتلا به CKD به طور قابل توجهی افزایش می یابد که منجر به یک اثر بازدارنده کلی بر فعالیت LPL می شود (9، 30). علاوه بر این، هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه، که معمولا در CKD رخ می دهد و به تدریج با پیشرفت بیماری کلیوی شدیدتر می شود، نشان داده شده است که بیان mRNA LPL و فراوانی پروتئین آن را در حیوانات مبتلا به CKD تجربی کاهش می دهد (31-35). تأثیر مضر هیپرپاراتیروئیدیسم بر سطح LPL در مطالعاتی که نشان داد فعالیت لیپولیتیک پلاسمایی پس از هپارین به طور قابل توجهی در حیوانات CKD که تحت پاراتیروئیدکتومی قرار گرفتند، تأیید شد (36). مکانیسم مهم دیگری که مسئول اختلال عملکرد LPL در CKD است، کمبود GPIHBP1 است. همانطور که قبلاً ذکر شد، GPIHBP1 با اتصال LPL به اندوتلیوم و افزایش تعامل آن با لیپوپروتئین های غنی از تری گلیسیرید مانند شیلومیکرون، نقش کلیدی در عملکرد و متابولیسم LPL ایفا می کند. نشان داده شده است که حیوانات مبتلا به CKD تجربی کاهش قابل توجهی در بیان mRNA و فراوانی پروتئین GPIHBP1 در عضله اسکلتی، میوکارد و بافت چربی در مقایسه با گروه شاهد عادی دارند (37). مطالعات انجام شده در بیماران مبتلا به ESRD در مورد همودیالیز نگهدارنده نیز کاهش قابل توجه فعالیت لیپولیتیک پس از هپارین پلاسما را تایید کرده است (38-40). تصور می شود که ضد انعقاد هپارین مورد استفاده برای جلوگیری از لخته شدن در مدار همودیالیز باعث آزاد شدن و تخریب LPL متصل به اندوتلیوم می شود که در نهایت منجر به کمبود LPL می شود (41). علاوه بر این، هپارینیزاسیون بیماران تحت همودیالیز منجر به آزادسازی پروتئین های شبه آنژیوپویتین (ANGPTL) 3 و 4 می شود که به نوبه خود باعث هیپرتری گلیسیریدمی می شود. ANGPTL4 یک گلیکوپروتئین است که در کبد، روده کوچک، عضله اسکلتی، میوکارد و بافت چربی بیان می شود (42، 43). اتصال ANGPTL4 به LPL منجر به تبدیل LPL از دایمر فعال به مونومر غیرفعال می شود و از این رو منجر به مهار LPL می شود. در نتیجه، تنظیم مثبت ANGPTL4 باعث اختلال در متابولیسم VLDL و شیلومیکرون می شود و از طریق غیرفعال کردن LPL باعث افزایش تری گلیسیریدمی می شود. نشان داده شده است که سطح ANGPTL4 پلاسما در بیماران مبتلا به ESRD تحت همودیالیز نگهدارنده چندین برابر بیشتر از افراد کنترل است و با سطح اسیدهای چرب بدون سرم ارتباط مثبت دارد (44). همچنین مهم است که توجه داشته باشید که ANGPTL4 لیپاز کبدی را مهار می کند، در نتیجه حذف محتوای تری گلیسیرید HDL و IDL توسط کبد را محدود می کند که می تواند غلظت تری گلیسیرید پلاسما را بیشتر افزایش دهد (45). اثرات مخرب ANGPTL4 و ANGPTL3 بر LPL توسط GPIHBP1 کاهش می یابد که این آنزیم را تثبیت می کند و از مهار آن جلوگیری می کند (46). بنابراین، افزایش غلظت سرمی ANGPTL4 و 3 همراه با کاهش فراوانی پروتئین GPIHBP1 با هم کار می کنند تا باعث اختلال قابل توجه LPL در CKD و ESRD شود (47). همچنین باید توجه داشت که عوامل دیگری که باعث کاهش بیان و فعالیت LPL می شوند مانند مقاومت به انسولین، کاهش فعالیت بدنی و کاهش تبدیل تیروکسین (T4) به تری یدوتیرونین (T3) معمولاً در CKD پیشرفته رخ می دهند و بنابراین می توانند به کمبود LPL کمک کنند (48). -51). مکانیسم مهم دیگری که مسئول متابولیسم غیرطبیعی تری گلیسیرید در CKD است، کمبود پروتئین مرتبط با گیرنده LDL (LRP) است. بیان ژن LRP کبدی و فراوانی پروتئین در حیوانات مبتلا به CKD تجربی در مقایسه با گروه شاهد به طور قابل توجهی کاهش می یابد (52).

آنزیم داخل سلولی، 11بتا هیدروکسی استروئید دهیدروژناز (11بتا-HSD)، تبدیل کورتیزون بی اثر به کورتیزول فعال و کورتیکوسترون را کاتالیز می کند. 11بتا-HSD نوع 1 که نسخه غالب 11بتا-HSD در اکثر سلول ها است، بازسازی گلوکوکورتیکوئیدهای فعال را کاتالیز می کند و در نتیجه عملکرد سلولی گلوکوکورتیکوئیدها را تقویت می کند. 11بتا-HSD1 به طور گسترده در کبد، بافت چربی، ماهیچه، جزایر پانکراس، مغز بالغ، سلول های التهابی و غدد جنسی بیان می شود (53). آزمایش‌های آزمایشگاهی اخیر و مطالعات in vivo روی مدل‌های حیوانی CKD نشان داد که CKD منجر به افزایش 11بتا-HSD1 کبدی می‌شود که با تقویت سیگنال‌های گلوکوکورتیکوئیدی درون سلولی به تنظیم مثبت ژن‌های لیپوژنیک، تجمع چربی‌های داخل سلولی و افزایش گلوکز سرم کمک می‌کند. اسیدهای چرب و تری گلیسیرید (54 و 55).

در مجموع، هیپرتری گلیسیریدمی CKD توسط تعدادی مکانیسم از جمله کمبود و اختلال عملکرد LPL و LRP، کمبود گیرنده VLDL، و تنظیم مثبت 11بتا-HSD نوع 1 کبدی ایجاد می شود (شکل 2 را ببینید).

3.1.2. تغییرات در متابولیسم کلسترول و لیپوپروتئین با چگالی کم

دو منبع کلسترول جذب رژیم غذایی و تولید درون زا هستند. تولید درون زا کلسترول معمولاً با کاتابولیسم آن از طریق تبدیل به اسیدهای صفراوی جبران می شود. آنزیم محدود کننده سرعت در بیوسنتز کلسترول HMG-CoA ردوکتاز و آنزیم محدود کننده سرعت در کاتابولیسم کلسترول کلسترول 7 آلفا هیدروکسیلاز است. استرهای کلسترول تولید شده توسط کبد یا سایر بافت های محیطی از طریق لیپوپروتئین های غنی از کلسترول، عمدتا LDL، در سرم منتقل می شوند. در شرایط عادی، اکثر ذرات IDL از طریق عمل آنزیم هایی مانند LPL، CETP و لیپاز کبدی به LDL تبدیل می شوند. این فرآیند منجر به غنی سازی کلسترول و استخراج تری گلیسیرید باقیمانده IDL می شود و از این رو آن را به LDL تبدیل می کند. ذرات LDL از طریق گیرنده LDL که در کبد و بافت های محیطی از جمله ماکروفاژها و سلول های مزانژیال بیان می شود از گردش خون خارج می شوند. در کبد، کلسترول تازه سنتز شده یا وارد شده توسط کلسترول آسیل ترانسفراز (ACAT) استری می شود که امکان ذخیره سازی درون سلولی آن در وزیکول های سیتوپلاسمی یا بسته بندی و ترشح در VLDL را فراهم می کند. با ترویج استریفیکاسیون و حفظ درون سلولی کلسترول در بافت های محیطی، افزایش فعالیت ACAT می تواند سمیت لیپیدی و تشکیل سلول های کف را افزایش دهد. علاوه بر این، با کاهش کلسترول آزاد داخل سلولی، ACAT نقش مهمی در تنظیم رونویسی و پس از ترجمه ماشین آلات تولید کلسترول سلولی ایفا می کند. بیماری مزمن کلیه در غیاب پروتئینوری شدید، بیان یا فعالیت HMG CoA ردوکتاز یا کلسترول 7 آلفا هیدروکسیلاز را به طور قابل توجهی تغییر نمی دهد (56). این برخلاف CKD با پروتئینوری با دامنه نفروتیک است که منجر به افزایش قابل توجه بیان ژن ردوکتاز HMG-CoA، فراوانی پروتئین و فعالیت آنزیمی می شود (57). علاوه بر این، بیماران مبتلا به ESRD که تحت دیالیز صفاقی مزمن قرار می‌گیرند، پروفایل لیپیدی سرم مشابهی را نشان می‌دهند، زیرا از دست دادن پروتئین قابل توجه در پساب دیالیز صفاقی می‌تواند پروتئینوری سنگین را تقلید کند (15). نشان داده شده است که بیان گیرنده LDL کبدی در مدل های تجربی CKD بدون پروتئینوری قابل توجه بدون تغییر است (56). با این حال، در حضور گلومرولواسکلروز قابل توجه و پروتئینوری شدید، کمبود گیرنده LDL کبدی ایجاد می شود که منجر به هیپرکلسترولمی می شود (16). در همین حال، نشان داده شده است که CKD با افزایش قابل توجه بیان ژن ACAT، فراوانی پروتئین و فعالیت آنزیمی در بافت های کبد، کلیه و عروق همراه است (58-60). افزایش فعالیت ACAT منجر به تجمع لیپیدهای داخل سلولی می شود که می تواند باعث سمیت چربی و آترواسکلروز شود. در حالی که ناهنجاری های اخیر ممکن است در متابولیسم نابهنجار کلسترول در CKD نقش داشته باشند، یک جزء ظریف تر و در عین حال حیاتی تر دیس لیپیدمی مرتبط با CKD، تبدیل معیوب IDL به LDL است. همانطور که قبلا ذکر شد، کمبود لیپاز کبدی و عضلات اسکلتی و LPL بافت چربی در CKD منجر به اختلال در تبدیل IDL غنی از تری گلیسیرید به LDL غنی از کلسترول فاقد تری گلیسیرید می شود (22، 61). بنابراین، ترکیب LDL در بیماران مبتلا به CKD پیشرفته به گونه‌ای تغییر می‌کند که عمدتاً از ذرات کوچک و متراکم (LDL متراکم کوچک) تشکیل می‌شود که حاوی سطوح غیرطبیعی تری گلیسیرید باقیمانده است (26، 62). این ذرات LDL به طور قابل توجهی مستعد اکسید شدن هستند و پاکسازی آنها توسط گیرنده های LDL دشوارتر است. در این رابطه، شواهد قابل توجهی نیز وجود دارد که نشان می دهد CKD پیشرفته با افزایش سطح سرمی Lp(a) مرتبط است. Lp(a) یک لیپوپروتئین آتروژن و پروترومبوتیک است که از نظر ساختاری از یک ذره LDL اصلاح شده تشکیل شده است که دارای ApoA بسیار گلیکوزیله است که توسط یک پل دی سولفیدی به ApoB{27}} متصل شده است. Lp(a) اثرات آتروژنیک خود را با ترویج اکسیداسیون LDL، مهار فیبرینولیز از طریق رقابت با مکان های اتصال پلاسمینوژن و تسهیل چسبندگی مونوسیت اعمال می کند (63-65). افزایش سطح سرمی ایزوفرم های کوچک Lp(a) به عنوان یک عامل خطر برای CVD در نظر گرفته می شود و غلظت های Lp(a) بالا در برابر داروهای کاهش دهنده چربی مانند مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها) مقاوم است. سطوح سرمی Lp(a) در بیماران مبتلا به ESRD تحت همودیالیز افزایش یافته است و نشان داده شده است که زمان ماندن این ذرات در پلاسما در مقایسه با افراد بدون CKD دو برابر می شود (66). میزان سنتز Lp(a) در این بیماران مشابه با گروه شاهد بود و از این رو کمتر احتمال دارد که افزایش سنتز عاملی در افزایش سطح سرمی Lp(a) باشد (67، 68). از سوی دیگر، این احتمال وجود دارد که افزایش سطح سرمی Lp(a) در CKD ناشی از عدم کاتابولیسم کلیوی این لیپوپروتئین باشد. این فرض با مشاهده اینکه بازیابی عملکرد کلیه با پیوند با کاهش سطح Lp(a) همراه است، پشتیبانی می شود (13). از آنجایی که روش‌های معمولی که برای اندازه‌گیری کلسترول استفاده می‌شوند، بین کلسترول LDL و Lp(a) تمایز قائل نمی‌شوند، اندازه‌گیری کلسترول LDL سرم محتوای کلسترول هر دو لیپوپروتئین را منعکس می‌کند. بنابراین، در حالی که سطح کلسترول LDL سرم ممکن است در بیماران مبتلا به CKD پیشرفته در محدوده طبیعی باشد، محتوای Lp(a) سرم بالا ممکن است به طور قابل توجهی به کل کلسترول LDL اندازه گیری شده یا محاسبه شده کمک کند. بنابراین، جای تعجب نیست که بیماران مبتلا به CKD پیشرفته و ESRD از خطر ابتلا به بیماری CV و مرگ و میر به طور قابل توجهی رنج می برند، علیرغم این واقعیت که اکثر آنها فاقد کلسترول خون بالا و سطح کلسترول LDL بالا هستند که به طور سنتی با نتایج بدتر CV همراه بوده است (69). ). همچنین می توان تصور کرد که تجمع Lp(a) پرواتروژنیک و LDL متراکم کوچک اکسید شده که می تواند به استرس اکسیداتیو و التهاب CKD کمک کند، بدون در نظر گرفتن سطح کلسترول تام و LDL سرم، تأثیر قابل توجهی بر دیاتز آتروژنیک در این جمعیت بیمار دارد.

فواید سیستانچ: ضد التهاب

3.1.3. تغییرات در متابولیسم لیپوپروتئین با چگالی بالا

مطالعات متعددی وجود دارد که نشان می‌دهد در جمعیت عمومی افزایش غلظت سرمی کلسترول HDL با کاهش خطر بیماری CV و مرگ‌ومیر و نتایج بهبود یافته مرتبط است (70، 71). در واقع، HDL یک لیپوپروتئین چند وجهی است که نه تنها نقش کلیدی در دفع کلسترول اضافی از بافت محیطی (انتقال معکوس کلسترول) ایفا می کند، بلکه دارای خواص کلیدی آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد ترومبوتیک است که نقش مهمی در کلی آن ایفا می کند. اثر محافظتی از این رو، مهمتر از غلظت کلسترول HDL سرم، خواص عملکردی آن است. اهمیت این نکته با توجه به شواهد در حال ظهور آشکارتر می شود که تحت شرایط خاص، مانند التهاب مزمن در بیماران مبتلا به CKD پیشرفته، HDL ممکن است به یک ذره پیش التهابی تبدیل شود که می تواند نقش مسببی در بیماری CV داشته باشد (72). به منظور درک فرآیندهای مولکولی که ممکن است HDL توسط آنها ناکارآمد شود، ابتدا مروری مختصر از فرآیندهای دخیل در متابولیسم HDL و عملکردهای مرتبط با آن در شرایط عادی ارائه می دهیم.

مرحله اولیه در تولید HDL، سنتز ستون فقرات پروتئین آن است که بیشتر از ApoAI و تا حدودی آپولیپوپروتئین AII (ApoAII) تشکیل شده است. پس از تولید در کبد و روده، این آپولیپوپروتئین‌ها به گردش خون رها می‌شوند و در آنجا ناقل کاست متصل شونده به ATP کبدی و روده‌ای A1 (ABCA{2}}) را می‌بندند و فسفولیپیدها و کلسترول را به دست می‌آورند و نوپا را تشکیل می‌دهند (فقیر از چربی). ذرات HDL (73-75). علاوه بر این، اتصال HDL در حال تولد به ABCA{6}} و ناقل کاست اتصال دهنده ATP G1 (ABCG{9}}) روی بافت محیطی (مانند ماکروفاژها) منجر به فعال شدن کلسترول استر هیدرولاز (CEH) و بسیج مازاد می شود. کلسترول داخل سلولی به شکل کلسترول آزاد و جریان آن به سطح ذرات HDL فقیر از چربی (73-77). علاوه بر این، HDL مقادیر قابل توجهی از لیپیدها و فسفولیپیدها را از لیپوپروتئین های حاوی ApoB در گردش (مانند شیلومیکرون ها و VLDL و IDL) به دست می آورد. سپس کلسترول آزاد توسط لسیتین-کلسترول آسیل ترانسفراز (LCAT) دوباره استری می شود و این تبدیل استرهای کلسترول آبگریز را تولید می کند که در هسته ذره دیسکوئید HDL فاقد چربی جاسازی می شود، عملی که می تواند به عنوان "بارگیری" HDL توصیف شود. ذره این فرآیند منجر به تبدیل HDL3 فقیر از چربی دیسکوئید به HDL2 کروی غنی از استر کلسترول می شود که به عنوان HDL بالغ نیز شناخته می شود (78). بلوغ HDL با توجه به اینکه HDL فقیر از چربی را می توان از گردش خون خارج کرد و توسط زنجیره بتا ATP سنتاز کبدی تجزیه شد، مهم است. HDL همچنین تری گلیسیرید را از IDL و LDL در ازای استرهای کلسترول از طریق عمل CETP دریافت می کند. متعاقباً، چربی های اضافی و سایر محموله ها به کبد بازگردانده می شوند. HDL در این مرحله می تواند به گیرنده های کبدی خود از جمله گیرنده روبنده-B1 (SR-B1) متصل شود. اتصال HDL به SR-B1 منجر به درونی سازی آن نمی شود. بلکه محتوای لیپید خود را از طریق اعمال لیپوپروتئین و لیپاز کبد تخلیه و تخلیه می کند. اتصال HDL به آن اجازه می دهد تا متعاقباً به شکل خالی از چربی و تری گلیسیرید به گردش خون رها شود تا این چرخه تکرار شود (73-76). این فرآیند که شامل حذف چربی ها و تری گلیسیریدهای اضافی از بافت محیطی (مانند ماکروفاژهای مملو از چربی) برای متابولیزه شدن در کبد است، انتقال معکوس کلسترول نامیده می شود و یک جنبه حیاتی از عملکرد HDL است. علاوه بر این، برای معکوس کردن انتقال کلسترول، HDL دارای تعدادی خواص ضد التهابی، آنتی اکسیدانی و ضد ترومبوتیک حیاتی است (79). مجموعه HDL حاوی تعداد زیادی پروتئین از جمله آنزیم های آنتی اکسیدانی مانند پاراکسوناز{33}} و گلوتاتیون پراکسیداز است که می تواند آسیب اکسیداتیو ناشی از گونه های فعال اکسیژن (ROS) را مهار یا معکوس کند (78). HDL همچنین دارای فعالیت ضد ترومبوتیک از طریق ارتباط با فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF) استیل هیدرولاز (80). علاوه بر این، شواهد فزاینده ای وجود دارد که نشان می دهد HDL از طریق مکانیسم های مختلف دارای فعالیت ضد التهابی مهمی است (81). به عنوان مثال، HDL به خودی خود می تواند از تولید LDL یا سیتوکین های ناشی از سیتوکین های التهابی مانند پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت (MCP{42}}) جلوگیری کند (82، 83). علاوه بر این، HDL و ApoAI قادر به جلوگیری از چسبندگی مونوسیت ها به سلول های اندوتلیال، با کاهش بیان مولکول های چسبنده ناشی از LDL مانند مولکول چسبندگی سلول عروقی{46}} و مولکول چسبندگی بین سلولی{47}} بر روی سلول های اندوتلیال و CD 11b روی مونوسیت ها (84، 85). در واقع، خواص ضد التهابی قابل توجه ApoAI منجر به استفاده بالقوه از پپتیدهای تقلیدی ApoAI به عنوان یک ابزار درمانی در درمان انواع شرایط التهابی شده است ({52}}، 87). مزایای سلامتی عملکرد ضد التهابی HDL فراتر از نقش محافظت کننده قلبی آن است زیرا شواهدی وجود دارد که HDL همچنین می تواند با حذف فسفولیپیدهای اکسید شده و اسیدهای چرب از سایر لیپوپروتئین ها و از بین بردن پیش التهابی، در پیشگیری/برگرداندن التهاب مزمن سیستمیک نقش داشته باشد. مولکول هایی مانند اندوتوکسین ها و آمیلوئید-A سرم (SAA) (88-90). در نتیجه، HDL دارای تعدادی ویژگی عملکردی است که فراتر از نقش آن در انتقال معکوس کلسترول است و سهم قابل توجهی در اثرات محافظتی کلی آن دارد.

فواید سیستانچ: درمان بیماری کلیوی و بهبود عملکرد کلیه

سه جزء در متابولیسم و ​​عملکرد غیرطبیعی HDL مرتبط با CKD وجود دارد. اول، CKD با کمبود قابل توجه ApoAI و HDL همراه است و این می تواند منجر به کاهش انتقال معکوس کلسترول و کاهش عملکرد HDL شود. دوم، CKD با بلوغ HDL معیوب و اختلال در انتقال معکوس کلسترول همراه است که عمدتاً ناشی از اختلال در جریان کلسترول با واسطه ApoAI، کمبود LCAT و بیان بیش از حد ACAT است. در نهایت، CKD با کاهش قابل توجهی در فعالیت ضد ترومبوتیک، آنتی اکسیدانی و ضد التهابی HDL همراه است که می تواند علت و پیامد اصلاح اکسیداتیو HDL باشد که در بیماران مبتلا به ESRD نشان داده شده است (91). در نتیجه، کمبود HDL، اختلال در بلوغ و اختلال عملکرد HDL می‌تواند منجر به تشدید استرس اکسیداتیو، التهاب، و تجمع LDL اکسیده شده و فسفولیپیدها شود که یک محیط پیش‌آتروژنیک و التهابی ایجاد می‌کند که منجر به پیامدهای نامطلوب می‌شود (92).

CKD و پیشرفت آن به ESRD منجر به ناهنجاری های قابل توجهی در اندازه HDL، محتوا و متابولیسم می شود (79). CKD پیشرفته با کاهش سطح کلسترول HDL سرم و اختلال در بلوغ HDL از HDL دیسکوئیدی فقیر از استر کلسترول به HDL غنی از استر کلسترول کروی مرتبط است (8، 17، 93، 94). یکی از مکانیسم های اساسی برای کمبود HDL در CKD، کاهش سطح ApoAI پلاسما است که همانطور که در یک سری از مطالعات in vivo و in vitro نشان داده شده است، ناشی از بی ثباتی RNA ApoAI و تنظیم پایین بیوسنتز کبدی آن است (95، 96). علاوه بر این، نشان داده شده است که بیماران مبتلا به CKD و ESRD تحت همودیالیز نگهدارنده کاتابولیسم ApoAI را افزایش داده اند که باعث کاهش تولید آن می شود (97، 98). علاوه بر این، بیماران مبتلا به ESRD شیوع بالایی از اتوآنتی بادی‌های ضد ApoAI دارند که می‌تواند باعث کمبود و اختلال عملکرد ApoAI شود (99). عامل مهم دیگری که به اختلال عملکرد HDL در CKD کمک می کند، تغییرات اکسیداتیو و ناشی از میلوپراکسیداز ApoAI است که با محدود کردن توانایی HDL برای اتصال به ABCA{14}}، انتقال معکوس کلسترول را در CKD مختل می کند (100) (101). یک مکانیسم اصلی مسئول اختلال در بلوغ HDL در CKD، کاهش قابل توجه بیان mRNA LCAT کبدی و کاهش سطح و فعالیت LCAT پلاسما است که با محدود کردن تبدیل کلسترول آزاد به استرهای کلسترول، جذب کلسترول توسط HDL را محدود می کند (102-106) (107) ). علاوه بر این، افزایش محتوای تری گلیسیرید HDL در بیماران مبتلا به ESRD وجود دارد که به احتمال زیاد به دلیل کاهش LPL و فعالیت لیپاز کبدی است که سطح سرمی CETP و فعالیت آن در این بیماران طبیعی است (35، 108، 109). علاوه بر این، CKD منجر به تنظیم مثبت ACAT1 کلیوی و شریانی می شود که به ذخیره لیپیدهای داخل سلولی به شکل استرهای کلسترول کمک می کند و از این رو در دسترس بودن کلسترول آزاد برای جذب توسط HDL را کاهش می دهد (58-60).

شواهد انباشته ای وجود دارد که نشان می دهد CKD با اختلال قابل توجهی در خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی HDL مرتبط است (79، 110). اختلال در فعالیت آنتی اکسیدانی HDL در بیماران ESRD با کاهش قابل توجه آنزیم های آنتی اکسیدانی مرتبط با HDL، پاراکسوناز 1 و گلوتاتیون پراکسیداز همراه است (107، 111). علاوه بر این، کاهش خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی HDL در بیماران CKD بدون در نظر گرفتن سن، جنسیت، مرحله CKD، بیماری های همراه یا روش های جایگزینی کلیوی نشان داده شده است (112-114) (115). همچنین شواهد در حال ظهوری وجود دارد که نشان می‌دهد CKD و ESRD پیشرفته نه تنها با کاهش قابل‌توجه فعالیت ضد التهابی HDL مرتبط هستند، بلکه در زیر مجموعه‌ای از بیماران، HDL به طور متناقضی ماهیت پیش‌التهابی دارد (116، 117). این در یک سری مطالعات نشان داده شد که نشان داد HDL از بیماران همودیالیزی فعالیت ضد کموتاکتیک را کاهش داده و به طور متناقضی باعث تحریک تولید سیتوکین التهابی توسط سلول های ایمنی شده است (113، 118). مشخص شد که ویژگی های پیش التهابی HDL بیماران ESRD با وجود محتوای پروتئین آتروژنیک از جمله لیپوپروتئین غنی شده با آمیلوئید A سرم مرتبط است که اثرات پیش التهابی آن توسط آزمایش های آزمایشگاهی نشان داده شده است (119). ماهیت پیش التهابی HDL می تواند استرس اکسیداتیو و التهاب فراگیر را در بیماران ESRD تشدید کند. در واقع، شواهدی وجود دارد که افزایش سطح ApoAI اکسید شده با خطر بالای مرگ و میر قلبی عروقی در بیماران همودیالیزی مرتبط است (120). اهمیت بالینی ناهنجاری های ذکر شده در بالا در مطالعات اخیر برجسته شده است که نشان داده است ارتباط سطح کلسترول HDL سرم با بهبود مرگ و میر CV در بیماران با کاهش GFR تخمینی به طور قابل توجهی کاهش می یابد (121). علاوه بر این، ما نشان دادیم که در بیماران مبتلا به ESRD که تحت همودیالیز نگهدارنده هستند، کاهش نسبت تری گلیسیرید سرم به HDL و افزایش سطح کلسترول HDL سرم به طور متناقضی با افزایش CV و مرگ و میر ناشی از همه علل مرتبط بود (122). یک مطالعه اخیر در گروه بزرگی از جانبازان ایالات متحده نشان داد که پایین ترین و بالاترین دهک های سطح کلسترول HDL سرم با افزایش قابل توجهی خطر بروز و پیشرفت CKD مرتبط است (123). از این رو، افزایش غلظت کلسترول HDL سرم لزوماً با نتایج بهبود یافته در بیماران مبتلا به CKD مرتبط نیست (121). این همراه با این واقعیت که HDL بیماران مبتلا به CKD/ESRD تحت همودیالیز نگهدارنده، توانایی‌های انتقال معکوس کلسترول را مختل می‌کند که می‌تواند منجر به اختلال عملکرد HDL شود و ارتباط متناقض سطح HDL سرم با نتایج ذکر شده در مطالعات اپیدمیولوژیک را نشان دهد (124). ، 125).

فواید سیستانچ: درمان بیماری کلیوی

4. خلاصه و دیدگاه

CKD منجر به تغییرات عمیق در متابولیسم لیپیدها و پروفایل لیپیدی پلاسما می شود که با هیپرتری گلیسریدمی، افزایش لیپوپروتئین های غنی از تری گلیسیرید، افزایش LDL متراکم کوچک، افزایش Lp(a) و کاهش سطح پلاسما مشخص می شود.

ترکیب و عملکرد مختل HDL و تجمع لیپوپروتئین های اکسید شده آتروژنیک و پیش التهابی. ناهنجاری های متابولیسم لیپیدها به التهاب سیستمیک غالب، استرس اکسیداتیو، و بروز بالای بیماری قلبی عروقی و کلی مرگ و میر در این جمعیت کمک می کند. علاوه بر این، اختلال در تحویل سوخت لیپیدی به ماهیچه‌های اسکلتی و بافت‌های چربی که منجر به هیپرتری گلیسریدمی می‌شود، نقش عمده‌ای در پاتوژنز سندرم هدر رفتن، ضعف و کاهش ظرفیت فیزیکی دارد که معمولاً در بیماران مبتلا به CKD پیشرفته مشاهده می‌شود. عوامل درمانی موجود در حال حاضر برای درمان دیس لیپیدمی در جمعیت عمومی در بهبود اختلالات لیپیدی مرتبط با CKD موثر نیستند. با توجه به نقش مضری که متابولیسم لیپید تغییر یافته ممکن است در پاتوژنز پیامدهای نامطلوب در جمعیت CKD ایفا کند، استراتژی‌های تشخیصی و درمانی جدید و مؤثر برای بهبود نتایج در این جمعیت آسیب‌پذیر و در حال گسترش به فوریت مورد نیاز است. در این رابطه، توجه به این نکته مهم است که ارزیابی ترکیب و جنبه‌های عملکردی لیپیدها/لیپوپروتئین‌ها در CKD نه تنها ممکن است اطلاعات ارزشمندی در مورد خطر CVD و مرگ و میر ارائه دهد، بلکه می‌تواند در شناسایی اهداف درمانی بالقوه نیز استفاده شود. به عنوان مثال، مطالعات بالینی اخیر در بیماران غیر CKD ارتباط قوی بین ظرفیت خروج کلسترول HDL در شرایط آزمایشگاهی و بروز/شیوع CVD126 را نشان داده است. در حالی که مشخص نشده است که ظرفیت خروج کلسترول HDL در بیماران مبتلا به CKD دارای ارزش پیش آگهی یکسانی باشد، ارزیابی های دقیق بیشتر از این جنبه های عملکرد لیپوپروتئین (مانند خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی HDL) ممکن است اطلاعات مهمی را نشان دهد که می تواند در مراقبت از بیماران مبتلا به CKD127-129. مطالعات آینده برای تعیین بیشتر نقش این مناطق در حال توسعه تحقیقات لیپید و لیپوپروتئین در پاتوژنز، پیشرفت و مرگ و میر CVD مرتبط با CKD مورد نیاز است.

5. قدردانی

HM توسط یک جایزه توسعه شغلی از دفتر تحقیقات و توسعه وزارت امور کهنه سربازان (1 IK CX 001043- 01A2) پشتیبانی می شود. دکتر وزیری و دکتر مرادی به طور مساوی به این مقاله کمک کردند.

6. مراجع

1. USDS. USRDS، گزارش داده های سالانه: اطلس مرحله پایانی بیماری کلیوی در ایالات متحده. مؤسسه ملی بهداشت NIDDK. (2016)

2. سی پی کووسدی و ک. کلانتر زاده: وارد اژدها شوید: اپیدمی چینی بیماری مزمن کلیه؟ لانست. 379, 783-5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12){10}}

3. L. Zhang، F. Wang، L. Wang، W. Wang، B. Liu، J. Liu، M. Chen، Q. He، Y. Liao، X. Yu، N. Chen، JE Zhang، Z Hu، F. Liu، D. Hong، L. Ma، H. Liu، X. Zhou، J. Chen، L. Pan، W. Chen، W. Wang، X. Li، و H. Wang: شیوع بیماری مزمن کلیه در چین: یک بررسی مقطعی لانست. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12){10}}

4. RT Gansevoort، R. Correa-Rotter، BR Hemmelgarn، TH Jafar، HJ Heerspink، JF Mann، K. Matsushita و CP Wen: بیماری مزمن کلیه و خطر قلبی عروقی: اپیدمیولوژی، مکانیسم‌ها و پیشگیری. لانست. 382، 339-52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura، و AM Gotto، Jr.: ناهنجاری های لیپید و لیپوپروتئین در بیماری کلیوی. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159-200 (1976)

6. PO Attman و P. Alaupovic: پاتوژنز هیپرلیپیدمی در سندرم نفروتیک. جی نفرول هستم. 10, 69-75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter، HC Goodman و RJ Havel: تغییرات لیپید و لیپوپروتئین سرم در نفروز. جی کلین سرمایه گذاری. 39, 455-65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND وزیری: دیس لیپیدمی نارسایی مزمن کلیه: ماهیت، مکانیسم ها و پیامدهای بالقوه. Am J Physiol Renal Physiol. 290، F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ن.د وزیری، ح. مرادی: مکانیسم های دیس لیپیدمی نارسایی مزمن کلیه. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: بینش جدید در مورد متابولیسم لیپید در بیماری مزمن کلیه. جی رن نوتر. 21, 120-3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal، P. Lee، B. Murphy و J. Best: توزیع اندازه ذرات لیپوپروتئین با چگالی کم در بیماری کلیوی در مرحله پایانی که با همودیالیز یا دیالیز صفاقی درمان می شود. جی کیدنی دیس هستم. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96){11}}

12. I. Rajman، L. Harper، D. McPake، MJ Kendall، و DC Wheeler: پروفایل های زیربخشی لیپوپروتئین با چگالی کم در نارسایی مزمن کلیه. پیوند نفرول دیال. 13، 2281-7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg، E. Kuen، E. Ritz، R. Junker، P. Konig، G. Kraatz، K. Lhotta، JF Mann، GA Muller، U. Neyer، W. Riegel، P. Reigler، V. Schwenger و A. Von Eckardstein: غلظت سرمی لیپوپروتئین (a) و فنوتیپ های آپولیپوپروتئین (a) در نارسایی کلیوی خفیف و متوسط. جی ام سوک نفرول. 11، 105-15 (2000)