متابولیسم فروکتوز درون زا می تواند اثر واربرگ و محافظت از مهارکننده های SGLT2 را در بیماری مزمن کلیوی توضیح دهد.

edmund.chen@wecistanche.com

التهاب مزمن با درجه پایین زمینه ساز پاتوژنز بیماری های غیر واگیر از جمله مزمن است.بیماری های کلیوی(CKD). التهاب یک فرآیند بیولوژیکی فعال است که با تغییرات بیوشیمیایی شامل انرژی، اسید آمینه، لیپید و نوکلئوتید همراه است. اخیراً مشاهده شده است که گلیکولیز در چندین اختلال التهابی از جمله چندین نوع بیماری افزایش یافته است.بیماری کلیوی. با این حال، عوامل آغاز کننده گلیکولیز نامشخص است. قندهای افزوده حاوی فروکتوز در تقریباً 70 درصد غذاهای فرآوری شده وجود دارد و در علل بسیاری از بیماری های غیرواگیر دخیل است. درکلیهفروکتوز از طریق چندین ناقل به داخل لوله های پروگزیمال منتقل می شود تا فرآیندهای پاتوفیزیولوژیکی را واسطه کند. فروکتوز می تواند درکلیهدر طول بازجذب گلوکز (مانند دیابت) و همچنین ازداخل کلیویهیپوکسی که در CKD رخ می دهد. متابولیسم فروکتوز همچنین پیش سازهای بیوسنتزی را برای التهاب با تغییر مشخصات متابولیک درون سلولی از فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری به گلیکولیز فراهم می کند، علی رغم در دسترس بودن اکسیژن، که مشابه اثر واربورگ در سرطان است. نکته مهم این است که اسید اوریک، محصول جانبی متابولیسم فروکتوز، احتمالاً با تحریک التهاب و سرکوب آکونیتاز در چرخه اسید تری کربوکسیلیک، نقش کلیدی در بهبود گلیکولیز دارد. تجمع متعاقباً واسطه‌های گلیکولیتیک به تولید پیش‌سازهای بیوسنتزی، پروتئین‌ها، لیپیدها و اسیدهای نوکلئیک متصل می‌شود تا تقاضای انرژی افزایش یافته برای التهاب موضعی را برآورده کند. در اینجا، ما در مورد احتمال فروکتوز و اسید اوریک که ممکن است واسطه تغییر متابولیک به سمت گلیکولیز در CKD باشد بحث می کنیم. ما همچنین پیشنهاد می‌کنیم که مهارکننده‌های هم‌ترانسپورتر سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) ممکن است با کاهش سرعت پیشرفت CKD را کاهش دهند.داخل کلیویگلوکز و متعاقباً سطح فروکتوز.

کلید واژه ها:فروکتوز، اثر واربورگ، CKD - ​​بیماری مزمن کلیه، التهاب، فیفیبروز، کلیه

مقدمهمزمنبیماری کلیوی(CKD) در دهه‌های اخیر افزایش یافته است و یکی از علل اصلی عوارض و مرگ و میر است. مرکزی برای CKD دیابتی و غیر دیابتی استداخل کلیویالتهاب و فیفیبروز در اینجا ما یک فرضیه جدید ارائه می کنیم که فروکتوز، یا در رژیم غذایی ارائه می شود یا به صورت درون زا تولید می شود، می تواند نقش کلیدی در ایجاد بیماری از طریق توانایی آن در القای التهاب از طریق اثر Warburg داشته باشد. ما همچنین فرض می‌کنیم که این می‌تواند مزایای محافظتی مهارکننده‌های هم‌ترانسپورتر سدیم-گلوکز-2 (SGLT2) را توضیح دهد. در حالی که دیگران پیشنهاد کرده اند که مهارکننده های SGLT2 ممکن است فراهم کنندکلیهحفاظت با معکوس کردن اثر واربورگ (1)، در اینجا ما پیشنهاد می کنیم که متابولیسم فروکتوز درون زا می تواند واسطه اثر واربورگ در این دست نوشته باشد و مکانیسمی را پیشنهاد می کنیم که توسط آن مهارکننده های SGLT2 می توانند متابولیسم فروکتوز را کاهش دهند.کلیهاز آنجایی که فروکتوز به صورت درون زا حتی در شرایط غیر دیابتی تولید می شود، فرضیه ما می تواند در مورد چگونگی بهبود CKD دیابتی و غیر دیابتی توسط مهارکننده های SGLT2 اعمال شود.

فروکتوز، سندرم متابولیک و CKDفروکتوز قند ساده ای است که در میوه و عسل وجود دارد و همچنین جزء اصلی قندهای افزوده شده مانند ساکارز (دی ساکارید فروکتوز و گلوکز) و شربت ذرت با فروکتوز بالا (HFCS، ترکیبی از مونوساکارید فروکتوز و گلوکز) است. مصرف فروکتوز در طول قرن گذشته در ارتباط با افزایش مصرف کلی قندهای افزوده افزایش یافته است. فروکتوز همچنین می تواند با فعال شدن آلدوز ردوکتاز (AR) در مسیر پلیول در بدن تولید شود (شکل 1). انواع محرک ها برای افزایش بیان AR شناخته شده اند، از جمله ایسکمی، هیپوکسی، هیپرگلیسمی، هیپراسمولالیته و اسید اوریک (2-5). در حالی که تولید فروکتوز درون زا معمولا کم است، شواهد فزاینده ای وجود دارد که نشان می دهد تولید فروکتوز درون زا نه تنها در دیابت (6، 7)، بلکه از رژیم غذایی پر کربوهیدرات، غذاهای شور و الکل رایج در رژیم غذایی غربی افزایش می یابد (8-11). ).

تحقیقات نقش فروکتوز را در بسیاری از بیماری‌های غیرواگیر، از جمله چاقی، دیابت، بیماری کبد چرب غیرالکلی و بیماری قلبی (12، 13) و هر دو حاد و مزمن نشان داده است.بیماری کلیوی(5، 6، 14، 15). به طور کلاسیک، این به اثر فروکتوز برای تحریک استرس اکسیداتیو، اختلال عملکرد اندوتلیال، تحریک وازوپرسین و تولید اسید اوریک نسبت داده شده است (12، 13، 16).

اخیراً ما شواهدی را بررسی کردیم که نشان می‌دهد فروکتوز ممکن است با روشن کردن یک سوئیچ متابولیک که تنفس میتوکندریایی را به گلیکولیز ترجیح می‌دهد، به رشد سرطان کمک کند، شبیه به اثر Warburg (17، 18). اثر واربورگ همچنین احتمالاً در پیشرفت اختلالات غیر توموری، از جمله فشار خون ریوی، بیماری های قلبی عروقی، اختلالات عصبی، وبیماری های کلیوی(19). در اینجا ما پیشنهاد می کنیم که اثر واربورگ ناشی از فروکتوز ممکن است در مزمن نقش داشته باشدبیماری کلیوی(CKD).

متابولیسم فروکتوز و اثر واربورگگلیکولیز مسیر متابولیکی است که گلوکز را به پیروات تبدیل می کند، که می تواند وارد چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) در میتوکندری شود، جایی که ATP از طریق فسفوریلاسیون اکسیداتیو تولید می شود. فروکتوز از گلوکز متمایز است زیرا به طور منحصر به فرد به فروکتوز 1-فسفات (Fru1P) متابولیزه می شود. Fru1P می‌تواند متابولیزه شود تا با مسیر گلیکولیتیک ارتباط برقرار کند (شکل 1). در طی متابولیسم فروکتوز، فعال شدن ایزوفرم C آفروکتوکیناز (Ketohexokinase-C؛ KHK-C) هم فسفات و هم آدنوزین تری فسفات (ATP) را در سلول کاهش می دهد و باعث تخریب آدنوزین مونوفسفات (AMP) توسط تولید اسید آمپر اسید آمینه به دآمیناز می شود. . اسید اوریک یک پرواکسیدانت درون سلولی است و قادر به سرکوب آکونیتاز، آنزیم کاتالیزور سیترات به ایزوسیترات در چرخه TCA است. در نتیجه، فروکتوز می‌تواند به‌عنوان یک سوئیچ متابولیک عمل کند که در مقایسه با انرژی تولید شده توسط تنفس میتوکندری، علی‌رغم در دسترس بودن اکسیژن، به تولید انرژی سریع‌تر از گلیکولیز کمک می‌کند. مشابه اثر واربورگ در رشد سرطان، گلیکولیز فعال چندین واسطه مرتبط با مسیرهای متابولیک بعدی، از جمله مسیر پنتوز فسفات، مسیر هگزوزامین، و سنتز لیپید را تامین می‌کند و این پیش سازهای بیوسنتزی به واکنش التهابی کمک می‌کنند (17).

مکانیسم هایی که فروکتوز باعث تحریک التهاب کلیه می شوددرکلیهفروکتوز غذایی به طور کامل از طریق گلومرول فیلتر می شود و در سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال از طریق ناقلان فروکتوز بیان شده در غشای آپیکال دوباره جذب می شود. فروکتوز از نظر فیزیولوژیکی در سیتوزول به عنوان بستری برای گلوکونئوژنز برای حفظ غلظت گلوکز سیستمیک استفاده می شود (18). اینکلیهقادر به تولید فروکتوز درون زا برای مقابله با چندین شرایط پاتولوژیک است. به عنوان مثال، ایسکمی، گلوکز بالا و اسمولاریته بالا، که همگی اجزای اصلی CKD هستند، آلدوز ردوکتاز را تحریک می کنند و مسیر پلیول را فعال می کنند (شکل 2).

مقدار بیش از حد فروکتوز در رژیم غذایی مضر استکلیه. در واقع، موش‌های معمولی در رژیم غذایی با فروکتوز بالا دچار التهاب خفیف توبولو بینابینی و فیبروز می‌شوند. بیان ویمنتین اپیتلیال لوله ای، رسوب کلاژن III و نفوذ سلول های ایمنی توسط فروکتوز غذایی در جوندگان القا شد (15، 20). در از قبل موجودآسیب کلیه، فروکتوز پیشرفت را تسریع می کندآسیب های کلیویبا تغییرات التهابی برجسته در گلومرول ها و توبولو اینترستیتیوم (14). سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال کشت شده، سیتوکین‌های التهابی، از جمله پروتئین شیمی‌جذب مونوسیتی{1}} (MCP{2}}) را در پاسخ به فروکتوز، یک پاسخ متابولیکی با واسطه اسید اوریک، آزاد می‌کنند (21).

پاسخ التهابی به فروکتوز نه تنها با فروکتوز رژیم غذایی بلکه با تولید درون زا فروکتوز در سلول های اپیتلیال لوله ای نیز ایجاد می شود. در واقع، مطالعات موش نشان داد که دیابت یا هیپوکسی باعث ایجاد این بیماری می شودکلیهسلول‌های اپیتلیال لوله‌ای برای آزادسازی چندین سایتوکین التهابی، از جمله فعال‌سازی NFkB، بیان IL6 و CCL2، که همگی در موش‌های دارای کمبود فروکتوکیناز کم‌رنگ شدند (5، 6). سلول های اندوتلیال نیز تحریک می شوند تا مولکول چسبندگی بین سلولی-1 (ICAM-1) را در پاسخ به فروکتوز آزاد کنند (22). یک مکانیسم احتمالی توانایی فروکتوز برای کاهش در دسترس بودن اکسید نیتریک (NO) در سلول‌های اندوتلیال است زیرا اهداکنندگان NO بیان ICAM{9}} ناشی از فروکتوز را کاهش می‌دهند. نشان داده شد که این اثر به دلیل جدا شدن NO سنتاز اندوتلیال (eNOS) ناشی از استرس اکسیداتیو ناشی از فروکتوز است (23-25). تولید اسید اوریک ناشی از فروکتوز نیز می تواند در این فرآیند دخیل باشد زیرا اسید اوریک مستقیماً عملکرد اندوتلیال را مختل می کند (16، 26، 27).

CKD با بدتر شدن هیپوکسی کلیه مرتبط استدر شرایط عادی فیزیولوژیکی،کلیهبصل النخاع تحت شرایط اکسیژن کم با فشار جزئی اکسیژن در محدوده 10 تا 20 میلی متر جیوه قرار دارد، در تضاد با فشار قشر مغز که حدود 50 میلی متر جیوه است (28). هیپوکسی فیزیولوژیکی تا حد زیادی به تقاضای بالای اکسیژن بستگی داردکلیهسلول های لوله ای برای حفظ انتقال الکترولیت. عرضه اکسیژن نیز در این ناحیه محدود است زیرا سیستم عروقی با یک سیستم جریان مخالف کار می‌کند، که در آن اکسیژن از شریانی به وازا رکتا وریدی پخش می‌شود و بصل النخاع خارجی را دچار کمبود اکسیژن می‌کند (28). در شرایط پاتولوژیک، سطح پایین اکسیژن بیشتر تسریع می شود. به عنوان مثال، از دست دادن مویرگ های گلومرولی در اسکلروز گلومرولی باعث کاهش جریان خون به مویرگ های دور لوله ای با کاهش بیشتر اکسیژن می شود. به طور مشابه، کم خونی مرتبط با CKD می تواند عرضه اکسیژن را کاهش دهد، در حالی که انقباض شریان وابران توسطداخل کلیویفعال شدن سیستم رنین آنژیوتانسین آلدوسترون جریان خون را به ناحیه لوله بینابینی با اثرات مشابه بر اکسیژن رسانی کاهش می دهد (28). از آنجایی که اینها احتمالاً مکانیسم های مشترک در پیشرفت هستندبیماری های کلیویهیپوکسی به عنوان یک مسیر متحد کننده به سمت مرحله نهایی در نظر گرفته می شودبیماری کلیوی (28, 29).

اینکلیه هااز نظر فیزیولوژیکی مجهز به پاسخ های جبرانی به هیپوکسی هستند. سیستم‌های حفاظتی شامل فعال‌سازی فاکتور القای هیپوکسی-1a (HIF-1a)، که قادر به تحریک بیان اریتروپویتین برای افزایش گلبول‌های قرمز است، و القای فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) است. برای القای رگ زایی (30)، که هر دو به رساندن اکسیژن به بافت های محیطی هیپوکسیک کمک می کنند. با این حال، این واکنش های جبرانی می تواند تحت چندین شرایط پاتولوژیک مضر باشد. به طور خاص، HIF می تواند تحت هیپوکسی پایدار در CKD به سودآوری تبدیل شود (31). این مکانیسم احتمالاً در توانایی HIF در ترجیح گلیکولیز بر تنفس میتوکندری و القاء

تولید فروکتوز درون زا (32، 33). با این وجود، در شرایط هیپوکسی مزمن، این احتمال وجود دارد که عملکرد میتوکندری به تدریج کاهش یابد، به طوری که یک سوئیچ برای گلیکولیز مورد نیاز است.

اثر واربورگ در CKD دخیل استمیتوکندری به مدت طولانی به عنوان محل افزایش استرس اکسیداتیو در دیابت شناخته شده است، و فعال شدن نابجای میتوکندری نیز می تواند نقش کلیدی در عوارض دیابت ایفا کند (34-36)، اگرچه هنوز اختلاف نظر وجود دارد (37). با این حال، شواهد اخیر نشان داده است که عملکرد میتوکندری در دیابت سرکوب می شود و بازیابی سلامت میتوکندری طبیعی بهبود می یابد.کلیهپیامدهای قلبی عروقی و عصبی (38-42). مطابق با این یافته ها، مطالعات تجربی نشان داده اند که واسطه های گلیکولیتیک و آنزیم ها درکلیهقشر در دیابت نوع 2 (42). به طور مشابه، متابولیت های چرخه سیترات میتوکندری در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی در مقایسه با افراد سالم به طور قابل توجهی کاهش یافت (43). این داده ها نشان می دهد که گلیکولیز فعال بر عملکرد میتوکندری غالب است و نقش پاتولوژیک در نفروپاتی دیابتی ایفا می کند.

همچنین شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه ممکن است در انواع دیگر CKD تغییری از استرس اکسیداتیو به گلیکولیز وجود داشته باشد. یک مثال پلی کیستیک اتوزومال غالب استبیماری کلیوی(ADPKD)، که به دلیل جهش های از دست دادن عملکرد در PDK1 یا PKD2 ایجاد می شود (44). روو و همکاران دریافتند که فیبروبلاست‌های جنینی موش کشت شده (MEFs) مشتق شده از موش‌های Pkd-/- ترجیحاً از مقدار بیشتری گلوکز استفاده می‌کنند، اما مقدار بیشتری لاکتات را در محیط کشت نسبت به سلول‌های موش‌های نوع وحشی دفع می‌کنند (45). علاوه بر این، Pkd-/- MEFs محتوای ATP بالاتری تولید می‌کنند که با تنظیم مثبت آنزیم‌های گلیکولیز مرتبط بود و تنها یک اثر جزئی توسط اولیگومایسین، یک مهارکننده سنتز ATP میتوکندری، داشت، که نشان می‌دهد ATP توسط گلیکولیز تولید می‌شود، اما نه توسط میتوکندری. تنفس به همین ترتیب، ماوس فاقد Pkd درکلیهلوله‌ها، به عنوان یک مدل موشی برای ADPKD، فعال‌سازی گلیکولیز را نشان دادند در حالی که گلیکولیز را با 2DG، یک آنالوگ گلوکز، مسدود کردند، موفق شدند تکثیر سلولی لوله‌ای را کاهش دهند و منجر به کاهش درکلیهاندازه و تشکیل کیست (45، 46).

تغییر به گلیکولیز نیز در مدل انسداد یک طرفه حالب و در درمان TGF-b1- مشاهده شده است.کلیهمدل فیفیبروز به طور خاص، دینگ و همکاران. متوجه شد که فعال شدن میوفیبروبلاست درکلیه هابا افزایش جذب گلوکز و تولید لاکتات در ارتباط بودکلیه هاکه می تواند با مسدود کردن گلیکولیز توسط 2-درمان گلوکز دئوکسی کاهش یابد. سپس نشان داده شد که این یک سوئیچ متابولیک وابسته به TGF b{1} را نشان می دهد که گلیکولیز را نسبت به تنفس میتوکندریایی ترجیح می دهد. این داده‌ها نشان می‌دهند که اثر واربورگ می‌تواند نقشی کلیدی در فرآیند بازی کندکلیهفیفیبروز (47).

فروکتوز به عنوان مکانیزمی برای القای اثر واربورگ در بیماری مزمن کلیهمشاهده که CKD با بدتر شدن همراه استداخل کلیویایسکمی و هیپوکسی می توانند اثرات عمده ای بر روی داشته باشندداخل کلیویمتابولیسم همانطور که اشاره کردیم، HIF{1}a مرتبط با هیپوکسی تولید فروکتوز درون زا و متابولیسم را تحریک می کند. پارک و همکاران نقش فروکتوز را با موش‌های مول برهنه مورد مطالعه قرار داد، که می‌توانند زمان بیشتری را در شرایط هیپوکسیک زنده بمانند، و دریافتند که مکانیسمی برای تحمل هیپوکسی به توانایی آنها در تولید فروکتوز درون زا نسبت داده می‌شود (32). فروکتوز می تواند حتی تحت شرایط اکسیژن کم متابولیزه شود در حالی که می تواند چندین واسطه بیوسنتزی را از طریق چندین مسیر برای پاسخگویی به تقاضای محافظت از سلول فراهم کند (همانطور که در بخش بالا بحث شد).

با این حال، در حالی که فروکتوز احتمالاً در شرایط ایسکمی محافظت کننده بود، در شرایط پاتولوژیک فروکتوز ممکن است عواقب مضری داشته باشد. میرتشینک و همکاران دریافت که فروکتوکیناز تحت شرایط اکسیژن کم به عنوان یک ژن هدف HIF تنظیم مثبت می شود، اما به توسعه قلب هیپرتروفیک در موش کمک می کند در حالی که هیپرتروفی قلبی در موش های دارای کمبود فروکتوکیناز مسدود می شود (33). درکلیه ها،فروکتوز درون زا می تواند در چندین شرایط پاتولوژیک مضر باشد. آندرس هرناندو و همکاران نشان داد که ایسکمی گذرا قادر به القای فروکتوز درون زا در بدن استکلیهلوله ها، و دوباره مشخص شد که مضر است زیرا مسدود کردن متابولیسم فروکتوز باعث بهبودآسیب کلیهدر مدل موش ایسکمی-پرفیوژن مجدد (5).

محیط دیگری که در آن تولید فروکتوز درون زا درکلیهبالا در نفروپاتی دیابتی است. در نفروپاتی دیابتی نه تنها وجود داردداخل کلیویایسکمی و هیپوکسی، اما حمل و نقل بالای گلوکز در لوله های پروگزیمال. افزایش موضعی گلوکز یکی دیگر از محرک های اصلی برای تولید فروکتوز است. از آنجایی که فروکتوکیناز در لوله های پروگزیمال (S1 تا S3) وجود دارد، این احتمال وجود دارد که تولید فروکتوز درون زا بالا باشد (7). در واقع، بلوک کردن فروکتوکیناز در نفروپاتی دیابتی تجربی محافظت کننده بود (6).

سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال معمولاً لیپیدها را به گلوکز برای تولید انرژی ترجیح می‌دهند، بنابراین گلیکولیز در این نوع سلول انجام نشده است. علت آن عدم تعادل فعال‌های آنزیمی برای گلیکولیز نسبت به فعالیت‌های گلوکونئوژنز است (18). از آنجایی که سلول های لوله ای پروگزیمال محل اصلی متابولیسم فروکتوز هستندکلیهاز آنجایی که در اینجا فروکتوکیناز عمدتاً بیان می شود، متابولیسم فروکتوز از نظر فیزیولوژیکی با گلوکونئوژنز ارتباط دارد، اما نه با گلیکولیز (18). با این حال، این مورد برای لوله های آسیب دیده صدق نمی کند. در واقع، سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال آسیب‌دیده اغلب با تغییر میتوکندری همراه هستند، که منجر به تغییر متابولیک از فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری به گلیکولیز با بیان تقویت‌شده آنزیم‌های گلیکولیتیک می‌شود (48). نکته مهم، هنگامی که فروکتوز با گلوکز متابولیزه می شود، فعالیت گلوکوکیناز افزایش می یابد (49-52).

آیا اثرات مفید مهارکننده‌های SGLT2 در بیماری مزمن قلبی دیابتی و غیردیابتی می‌تواند به دلیل پیشگیری از تغییر متابولیک به سمت گلیکولیز باشد؟مهارکننده‌های SGLT2 اخیراً مورد توجه پزشکان و محققان به دلیل مزایای عمده درمانی خود قرار گرفته‌اند که فراتر از کنترل گلیسمی آن در افراد غیر دیابتی و دیابتی است.بیماری های کلیویو در عوارض قلبی عروقی مرتبط با CKD (53، 54). در حالی که مکانیسم های دقیق نامشخص هستند، مطالعات اخیر نشان داده اند که اثرات محافظتی ممکن است با جلوگیری از تغییر متابولیک از اکسیداسیون لیپید به گلیکولیز به حساب آید، زیرا گلیکولیز نابجا احتمالاً با تبدیل سلول های اپیتلیالی به مزانشیمی سلول های لوله پروگزیمال در دیابتی ها مرتبط است. نفروپاتی (55، 56). علاوه بر این، مهارکننده های SGLT2 ممکن است کاهش دهندداخل کلیویبا مسدود کردن جذب گلوکز و در نتیجه کاهش آن عمل می کندداخل کلیویهیپوکسی با مسدود کردن HIF{0}} تجمع، و با جلوگیری از کاهش کلوتو، رویدادهایی که انتظار می‌رود گلیکولیز را کاهش دهند (57، 58). یک اثر محافظتی اضافی که توسط مهار SGLT2 اعمال می‌شود، تغییر مزمن مصرف سوخت به سمت بسترهای چرب است تا افزایش قابل توجهی در لیپولیز و کتوژنز ایجاد کند (59). افزایش محتوای کتون همچنین نشان‌دهنده افزایش اکسیداسیون b و کاهش سرعت گلیکولیز است (60) که ممکن است اثرات محافظتی قلبی و نفرو محافظتی را توضیح دهد (61). تحریک AMPK و سیرتوئین{7}} احتمالاً مکانیسم دیگری برای اثر محافظتی مهارکننده‌های SGLT2 است (62).

یکی از اقدامات اصلی مهارکننده‌های SGLT2 مسدود کردن جذب گلوکز در بخش‌های S1 و S2 لوله پروگزیمال است و این باید مقدار گلوکز تبدیل شده به فروکتوز را کاهش دهد. از آنجایی که مقداری فروکتوکیناز در محل بیان می شود (15)، این می تواند راهی برای جلوگیری از اثر واربورگ باشد. مطابق با این پیشنهاد، مسدود کردن فروکتوکیناز شدت نفروپاتی دیابتی را در موش کاهش می دهد (6، 7). با این حال، ما قبلاً پیشنهاد کرده‌ایم که مسدود کردن جذب گلوکز به بخش‌های S1 و S2 لوله پروگزیمال ممکن است میزان گلوکز بازجذب شده توسط بخش S3 را افزایش دهد، که می‌تواند منجر به تولید فروکتوز کافی شود که متابولیسم آن توسط فروکتوکیناز می‌تواند منجر به لوله‌ای شود. آسیب و حادآسیب کلیه(63). با این حال، در تعادل کلی، انتظار می رود استفاده از مهارکننده های SGLT2 برای محافظت ازکلیه.

نقش بحث برانگیز برای گلیکولیز در مقابل. متابولیسم اکسیداتیو در فعال سازی ماکروفاژهاماکروفاژها در ایجاد فروکتوز نقش دارندکلیهالتهاب (14، 15، 22). دو فنوتیپ عمده ماکروفاژ وجود دارد: یک فنوتیپ التهابی (M1) که به گلیکولیز متکی است و یک فنوتیپ ضد التهابی/حافظه‌گشایی (M2) که به فسفوریلاسیون اکسیداتیو بستگی دارد (64، 65). از آنجایی که ماکروفاژها Glut5 را در سطح خود بیان می کنند (66)، و فروکتوز ماکروفاژها را تحریک می کند تا سیتوکین های التهابی را آزاد کنند (67، 68)، فروکتوز ممکن است به دلیل توانایی آن در تحریک گلیکولیز، سوخت ایده آلی برای ماکروفاژ M1 باشد. اگرچه چندین مطالعه نشان می دهد که زنجیره تنفسی میتوکندری در ماکروفاژهای التهابی M1 نیز فعال است، ممکن است برای تولید گونه های اکسیژن فعال برای کشتن باکتری های عفونی به جای تحریک سنتز ATP عمل کند (69).

در مقابل، یک مطالعه اخیر نشان داد که متابولیسم اکسیداتیو، اما نه گلیکولیز، نقش غالب فعال‌سازی ماکروفاژها را در التهاب ناشی از فروکتوز ایفا می‌کند، زیرا مسدود کردن فسفوریلاسیون اکسیداتیو، اما نه مهار گلیکولیز، باعث سرکوب آزادسازی التهاب‌کننده‌های التهابی می‌شود (67cytokins). یک یافته کلیدی این بود که فروکتوز جذب گلوتامین را برای فعال کردن چرخه TCA تحریک می‌کند و منجر به فعال شدن mTORC1 برای آزادسازی سایتوکین‌های التهابی در مونوسیت‌های انسان و ماکروفاژهای موش می‌شود. در حالی که متابولیسم فروکتوز آکونیتاز را مهار می‌کند و بنابراین چرخه TCA را سرکوب می‌کند، متابولیسم گلوتامین a-ketoglutarate را تامین می‌کند که می‌تواند این مرحله را دور بزند و اجازه می‌دهد فسفوریلاسیون اکسیداتیو رخ دهد (70، 71).

با توجه به این حقایق، ماکروفاژها احتمالاً از گلیکولیز یا فسفوریلاسیون اکسیداتیو برای فعال سازی خود استفاده می کنند و مکانیسم دقیق نحوه انتخاب مسیرهای متابولیک ماکروفاژها نامشخص است. یک توضیح بالقوه این است که در دسترس بودن اکسیژن یک عامل تعیین کننده است زیرا فعالیت سیتوکروم c اکسیداز زمانی که غلظت اکسیژن به زیر 1 می رسد کاهش می یابد.{1}}mM (72). به همین ترتیب، Semba و همکاران. همچنین اخیراً نقش اکسیژن در مهاجرت ماکروفاژها را بررسی کرد و نشان داد که در هیپوکسی شدید، گلیکولیز غالب است در حالی که فعالیت سیتوکروم c اکسیداز به شدت مسدود شده است (73). به نوبه خود، فعالیت سیتوکروم c با در دسترس بودن اکسیژن روشن می شود و گلیکولیز به طور کامل برای فسفوریلاسیون اکسیداتیو تحت شرایط هوازی جایگزین می شود.

روی هم رفته، این مطالعات نشان می‌دهد که ماکروفاژها برای فعال‌سازی خود به گلیکولیز یا فسفوریلاسیون اکسیداتیو وابسته هستند و انتخاب مسیرهای متابولیک ممکن است تا حدی به در دسترس بودن اکسیژن بستگی داشته باشد. این احتمال وجود دارد که گلیکولیز باعث فعال شدن ماکروفاژ M1 در شرایط هیپوکسیک شود، در حالی که فسفوریلاسیون اکسیداتیو در شرایط هوازی استفاده می شود (73). این مطالعات نشان می‌دهد که متابولیسم فروکتوز می‌تواند تحت‌تاثیر در دسترس بودن اکسیژن نیز قرار گیرد، به طوری که فعال شدن مسیر متابولیک در ماکروفاژها ممکن است با غلظت فروکتوز و سطح اکسیژن تعیین شود.

نتیجه گیریمطالعات ما نشان می دهد که فروکتوز ممکن است در CKD نقش داشته باشد. این ممکن است به دلیل دریافت بیش از حد فروکتوز غذایی از رژیم غذایی رخ دهد. با این حال، ممکن است نتیجه تولید فروکتوز درون زا نیز باشدداخل کلیویایسکمی یا افزایش قاچاق گلوکز. در نهایت، سرکوب این مسیرها ممکن است اثر محافظتی مهارکننده‌های SGLT2 را در CKD دیابتی و غیردیابتی توضیح دهد.