بررسی تفاوت‌های مربوط به جنسیت در میکروگلیا ممکن است یک تغییر بازی در پزشکی دقیق باشد قسمت 1

یکی از حوزه‌های زیست‌شناسی میکروگلیال که تا همین اواخر نسبتاً نادیده گرفته شده بود، تفاوت‌های جنسیتی است و این در حالی است که جنسیت یک عامل خطر در چندین بیماری است که با التهاب عصبی و در نتیجه فعال‌سازی میکروگلیال مشخص می‌شوند.

میکروگلیا یک نوع ضروری از سلول های عصبی در مغز است و نقش مهمی در فرآیند حافظه ایفا می کند. در سال‌های اخیر، مطالعات بیشتر و بیشتری نشان داده‌اند که میکروگلیا با توانایی شناختی و حافظه انسان پیوند ناگسستنی دارد. میکروگلیا وظایف بسیار مهمی دارد. آنها نه تنها می توانند یک سری عوامل رشد و موادی را ترشح کنند که بقای نورون ها را حفظ می کند، بلکه انتقال سیگنال بین نورون ها و ثبات سیناپس ها را نیز تنظیم می کند. این عملکردها نه تنها به مغز کمک می کنند تا عملکردهای فیزیولوژیکی طبیعی خود را حفظ کند، بلکه تعامل و انتقال اطلاعات بین نورون ها را تقویت می کند و در نتیجه توانایی شناختی و حافظه افراد را بهبود می بخشد.

تحقیقات نشان می دهد که میکروگلیا نقش بسیار مهمی در فرآیندهای یادگیری و حافظه دارد. آنها می توانند انواع مولکول های سیگنالینگ را برای ارتقای تعاملات و انتقال اطلاعات بین نورون ها آزاد کنند. در عین حال، می‌تواند ثبات اتصالات سیناپسی بین نورون‌ها را نیز تنظیم کند، در نتیجه به افراد کمک می‌کند اطلاعات را بهتر به خاطر بسپارند.

علاوه بر این، میکروگلیا می تواند در فعالیت های تفکر و توجه انسان نیز شرکت کند. تحقیقات نشان می دهد که میکروگلیا اثر تنظیمی خاصی دارد. آنها می توانند بر انتقال سیگنال بین نورون ها تأثیر بگذارند و در نتیجه بر توانایی های شناختی و تصمیم گیری افراد تأثیر بگذارند و در نتیجه بر فعالیت های فکری پیچیده افراد تأثیر بگذارند.

در مجموع، میکروگلیا نقش بسیار مهمی در مغز بازی می‌کند و تأثیر حیاتی بر توانایی‌های شناختی و حافظه انسان دارد. بنابراین باید به حفظ و حفظ سلامت مغز، حفظ نگرش مثبت نسبت به زندگی و سبک زندگی سالم برای بهبود توانایی های شناختی و حافظه خود توجه کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

علت وجود این تفاوت‌های جنسی مشخص نیست، اما طیف وسیعی از تفاوت‌ها شامل تعداد تومیکروگلیا، ژنوتیپ و فنوتیپ می‌شود. به طور قابل توجهی، چندین مورد از این تفاوت‌های مرتبط با جنسیت نیز در سلامت و تغییر در طول زندگی مشهود است که بر ماهیت پویا و پلاستیکی میکروگلیا تأکید می‌کند.

این بررسی بررسی می‌کند که چگونه سن بر تفاوت‌های مربوط به جنسیت در میکروگلیا تأثیر می‌گذارد و می‌پرسد که آیا پیشرفت پزشکی شخصی‌شده ایجاب می‌کند که تمرکز بیشتری بر روی مطالعه تفاوت‌های مربوط به جنسی در میکروگلیا در بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، و مدل‌های استرس التهابی و تروما، باعث پیشرفت واقعی شود. در مواجهه با این شرایط

کلمات کلیدی: تفاوت های جنسی، سن، بیماری آلزایمر، میکروگلیا، التهاب.

معرفی

چندین بیماری با تفاوت در بروز، علائم و پیشرفت بین زن و مرد مشخص می شوند و جنسیت یک عامل خطر شناخته شده در بیماری هایی است که با التهاب عصبی مشخص می شوند، از جمله اختلالات طیف اوتیسم (ASD)، بیماری آلزایمر (AD)، بیماری پارکینسون (PD)، چندگانه. اسکلروز و میگرن (مورگان و همکاران، 2010؛ هانامساگاراند بیلبو، 2016؛ آیرس و همکاران، 2018؛ لکورس و همکاران، 2018؛ ناوارو و همکاران، 2018).

این تفاوت مربوط به جنس در این مرحله قابل توضیح نیست، اگرچه مطالعات شرح مفصلی از تفاوت ها در تعداد میکروگلیال و مورفولوژی، امضای ژن میکروگلیال، فنوتیپ میکروگلیال شامل خواص الکتروفیزیولوژیکی، و عملکرد میکروگلیال از جمله فاگوسیتوز و نمایش آنتی ژن ارائه کرده است که در اوایل زندگی، با افزایش سن و در موارد مختلف تغییر می کند. آسیب شناسی (Guneykayaet al., 2018؛ Crespo-Castrillo and Arevalo, 2020).

در حدود یک دهه گذشته، به‌ویژه با توسعه تکنیک‌های جدیدتر، مشخص شده است که دیدگاه ساده‌سازی میکروگلیا که «فعال می‌شود» یا نه، حالت‌های چندگانه‌ای را که سلول‌ها می‌توانند اتخاذ کنند، منعکس نمی‌کند. در عوض، باید به محرکی که باعث تغییر میکروگلیال می‌شود و توصیف دقیق‌تری از تغییر که نه تنها نشانگرهای سنتی فعال‌سازی، بلکه عملکرد سلولی را نیز شامل می‌شود، توجه کرد.

در حالی که درک فزاینده ای از نیاز به پرداختن به این پیچیدگی ها در مطالعات فعلی و آینده وجود دارد، بسیاری از متون مربوط به این نقطه، از جمله موارد ذکر شده در این بررسی، میکروگلیا را هنگامی که مورفولوژی متفاوتی اتخاذ می کنند و/یا بیان می کنند، توصیف می کنند. نشانگرهای فعال سازی، و/یا تغییر در عملکرد را نشان می دهند. بنابراین اصطلاح "فعال سازی میکروگلیال" در اینجا استفاده می شود، اما، تا آنجا که ممکن است، با توصیف تغییر توصیف شده توسط نویسندگان واجد شرایط است.

تفاوت های جنسی در میکروگلیا در سراسر زندگی

زندگی جنینی و اوایل پس از زایمان

چندین گروه تفاوت‌های مربوط به جنسیت را در تعداد میکروگلیال‌ها در اوایل دوره پس از زایمان برجسته کرده‌اند که در چندین نواحی مغز مرد از جمله کورتکسان و هیپوکامپ در P4 بیشتر است (شوارتز و همکاران، 2012). در P20 تفاوت مربوط به نوسکس در تعداد سلول های Iba شناسایی شد (تیون و همکاران، 2018) در حالی که با P30، تعداد میکروگلیال در مغز موش های ماده افزایش یافت (Schwarz et al., 2012).

تجزیه و تحلیل نشانگرهای فعال‌سازی میکروگلیال نشان داد که موش‌های ماده عموماً فنوتیپ P{0}} فعال‌تر و فنوتیپ کمتر فعال‌تر در P4 نسبت به نرها نشان می‌دهند. با P30 و P60، میکروگلیا فرآیندهایی را توسعه داده بود اما یک تفاوت مرتبط با جنسیت در مورفولوژی همچنان ادامه داشت که به موجب آن سلول‌های ماده دارای فرآیندهای ضخیم‌تری طولانی‌تر بودند (Schwarz et al., 2012).

پیشنهاد شده است که افزایش تستوسترون، که در روزهای اولیه پس از زایمان رخ می دهد، مسئول تفاوت در تعداد و وضعیت فعال سازی میکروگلیا در مردان است و استرادیول این تفاوت مربوط به جنسیت را حذف کرد، حداقل در ناحیه پیش از بینایی در P2. موش های صحرایی نر (Lenz et al., 2013). شواهد همچنین نشان دهنده تغییرات مربوط به زمان و جنسیت در عملکرد فاگوسیتی است.

تعداد سلول های فاگوسیتیک در زنان P2 (Nelson et al., 2017) و P8 (Weinhard et al., 2018) در مقایسه با مردان بیشتر است و این با درمان با استرادیول حذف شد (Nelson et al., 2017) اما شواهد نشان می دهد که در p28، عملکرد فاگوسیتیک میکروگلیای بزرگتر از مردان است (Weinhard et al., 2018). با این حال، در میکروگلیاهای اولیه نوزادی، فعالیت فاگوسیتیک پایه در زنان در مقایسه با مردان بیشتر بود (Yanguas-Casas et al., 2018).

تفاوت مربوط به جنس در فاگوسیتوز با افزایش بیان ژن های فاگوسیتوز به ویژه Cd68 و گیرنده محرک بیان شده بر روی سلول های میلوئید (Trem)2 همراه بود. Themicroglia به طور خاص سلول های پیش ساز عصبی را فاگوسیتوز می کند و پیشنهاد شده است که در نهایت، این ممکن است به معنای کاهش تکثیر سلولی در زنان باشد. مطالعات اخیر با استفاده از RNAseq برای توصیف رشد جنینی میکروگلیا و زندگی اولیه، یافته های متناقضی را گزارش کرده اند.

از یک طرف، تجزیه و تحلیل حجیم RNAseq تعداد کمی از ژن‌های بیان شده متفاوت را در موش‌های نر و ماده E18.5 شناسایی کرد، اما نشان داد که بیان ژن‌های مرتبط با آپوپتوز و پاسخ التهابی، به‌ویژه ژن‌های تحریک‌شده با اینترفرون، در میکروگلیا از موش‌های ماده E18.5 بیشتر بود. در مقایسه با مردان (تیون و همکاران، 2018).

در سن کمی زودتر، E14.5، RNAseq تک سلولی هیچ تغییری در رونوشت میکروگلیال بین موش‌های نر و ماده نشان نداد، و تفاوت‌هایی نیز در P4/5 یافت شد (Hammond et al., 2019).

تجزیه و تحلیل GeneOntology (GO) در P20 نشان داد که ژن‌هایی که با عباراتی مانند «پاسخ التهابی»، «پاسخ ایمنی»، «فرایندهای سیستم ایمنی» و «پاسخ به لیپوپلی‌ساکارید (LPS)» توصیف می‌شوند، در میکروگلیا از ماده‌ها در مقایسه با مردان تنظیم مثبتی داشتند. به عنوان نشان دهنده این است که میکروگلیا در زنان در این سن در حالت اولیه تری قرار دارد (Thionet al., 2018). این شاید در تغییرات مورفولوژیکی که در این سن توصیف شده است نیز منعکس شود (شوارتز و همکاران، 2012).

در حالی که تفاوت‌های مرتبط با جنسیت و ماهیت بسیار پلاستیکی میکروگلیا در دوران جنینی و اوایل زندگی عمیق است، درک کامل تأثیر این تغییرات در دوران نوزادی، بزرگسالی و فراتر از آن همچنان یک چالش است. این امر به دلیل دانش مبنی بر اینکه میکروگلیا در نواحی مختلف مغز دارای علائم متفاوتی است پیچیده می شود (Bordt et al., 2020)، که نیاز به احتیاط را در تفسیر یافته های حاصل از تجزیه و تحلیل انبوه میکروگلیا برجسته می کند.

با این حال، شواهد زیادی وجود دارد که نشان می‌دهد اختلالات میکروگلیالدینامیک، ناشی از عوامل استرس‌زا از جمله عفونت، در این دوره با تفاوت‌های مرتبط با جنسیت در اختلالاتی مانند ASD و اسکیزوفرنی مرتبط است. چندین بررسی عالی این موضوع را در نظر گرفته اند (المن و ساسر، 2009؛ مک کارتی و رایت، 2017؛ بیلبو و همکاران، 2018؛ اردلان و همکاران، 2019؛ برگدولت و دانایفسکی، 2019).

با این حال، فعال سازی میکروگلیال تا بزرگسالی ادامه دارد (سوزوکی و همکاران، 2013)، و تغییرات التهابی در مغز پس از مرگ افراد مبتلا به ASD تایید شده است (لی و همکاران، 2009؛ تسیلیونی و همکاران، 2019) که نشان می دهد این تغییرات مداوم ممکن است به ASD، به عنوان عوامل محیطی. اختلالات طیف اوتیسم ارثی هستند و تجزیه و تحلیل ژنتیکی اختلال در ژن هایی را که سنتز پروتئین را کنترل می کنند، شناسایی کرده است (De La Torre-Ubieta et al., 2016).

یک مطالعه اخیر گزارش داد که افزایش سنتز پروتئین، با بیان بیش از حد فاکتور شروع ترجمه eIF4E در میکروگلیا، منجر به رفتارهای مشابه ASD در موش‌های نر شد اما نه در ماده‌ها (Xu et al., 2020). افزایش سنتز پروتئین باعث تغییر حالت هموستاتیک، تغییر مورفولوژی میکروگلیال و کاهش تحرک شد که نویسندگان پیشنهاد کردند که مسئول تراکم بیشتر ستون فقرات، کاهش سیناپسیزاسیون و تغییر عملکرد سیناپسی است.

نقش مهم میکروگلیا در پیکرتراشی سیستم عصبی مرکزی (CNS) و به ویژه نورون‌ها نشان می‌دهد که تغییرات در عملکرد آنها مانند اینها ممکن است به طور قابل توجهی به تفاوت‌های عصبی آناتومیکی که در ASD توصیف شده‌اند کمک کند.

شناسایی علل ASD ساده نیست، اما به دنبال درک بیشتر تفاوت‌های مرتبط با جنسیت در پویایی میکروگلیال است، به این امید که استراتژی‌های کاهش تأثیر این اختلال شناسایی شوند، باید تمرکز داشته باشند.

تفاوت های مربوط به جنسی در میکروگلیا در حیوانات بالغ ادامه دارد

تفاوت‌های مرتبط با جنسیت در فنوتیپ میکروگلیال تا بزرگسالی ادامه دارد. گونیکایا و همکاران (2018) گزارش کرد که میکروگلیال دانسیته و حجم بدن سلولی در هیپوکامپ موش‌های نر 13-هفته‌ای در مقایسه با ماده‌ها افزایش یافته است، در حالی که در موش‌های 3-هفته‌ای برعکس است.

این گروه همچنین گزارش دادند که میکروگلیاهای موش‌های نر دارای خواص ارائه آنتی‌ژن بالاتری هستند، همانطور که با افزایش بیان MHCII نشان داده شد، در حالی که فعالیت فاگوسیتی میکروگلیا در نر و ماده مشابه بود.

تفاوت‌های مشخص مرتبط با جنسیت در بیان ژن در میکروگلیا تهیه‌شده از هیپوکامپ و قشر مغز شناسایی شد و تجزیه و تحلیل GO نشان داد که در هیپوکامپ، بیان بیش از حد ژن‌ها در مردان با عبارات «پاسخ دفاعی به باکتری‌ها»، «مسیر گیرنده انسولین» و "تمایز سلول های گلیا"، در حالی که ژن های مربوط به اصطلاحات "GABA و فعالیت گیرنده گلوتامات"، "بیان پروتئین یوبیکوئیتین" و "انتقال آهن منیزیم" در زنان بیش از حد بیان شد (Guneykaya و همکاران، 2018).

در مقابل، آنالیز پروتئومیکال نشان داد که فاکتور تنظیم‌کننده اینترفرون (Irf)3 در میکروگلیا موش‌های ماده (Guneykaya و همکاران، 2018) غنی‌شده است، مطابق با یافته‌ها که این سلول‌ها به فعال‌سازی اینترفرون (IFN) پاسخ بیشتری می‌دهند (Thion et al., 2018). و این نیز با تجزیه و تحلیل RNAseq در میکروگلیاهای جدا شده پیشنهاد شد (Gal-Oz et al., 2019).

یکی از تفسیرهای این موضوع این است که هوشیاری افتراقی سیستم ایمنی بدن زن، آن را کمتر در برابر الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) آسیب‌پذیر می‌کند، اما نسبت به سایر محرک‌هایی که می‌توانند واکنش التهابی بیش از حد ایجاد کنند، واکنش‌پذیرتر است، استدلالی که برای توضیح التهاب عصبی استفاده شده است که به نظر می‌رسد در آن وجود دارد. قلب پاتوژنز برخی بیماری های نورودژنراتیو است.

به طور خلاصه، به نظر می‌رسد که پاسخ‌دهی محرک‌های میکروگلیاتو در بزرگسالی وابسته به جنسیت است، زیرا در زندگی اولیه وجود دارد، و شواهد نشان می‌دهند که انعطاف‌پذیری و ماهیت پویای این سلول‌ها در طول زمان باقی می‌ماند.

برخی از این تغییرات مرتبط با جنسیت در شکل 1 نشان داده شده است. RNAseq، که روی میکروگلیا از نمونه های مغز جمع شده موش های کمی مسن تر و 3-ماهه انجام شد، نشان داد که ژن های بیان شده در مغز موش های نر فرآیندهای التهابی را منعکس می کنند (Villaet al. .، 2018) به طور کلی با یافته های خلاصه شده در بالا موافق است.

در این مطالعه، ژن‌های مغز زنان بیشتر با مورفوژنز، رشد و سازمان‌دهی اسکلت سلولی مرتبط بودند که نشان می‌دهد ترمیم بافت یک عملکرد خاص میکروگلیا از زنان است.

جالب توجه است که فنوتیپ ترمیمی که میکروگلیا را از موش‌های ماده نشان می‌دهد، پس از آسیب ایسکمی در مغز موش‌های نر پیوند می‌خورد (Villa et al., 2018).

For more information:1950477648nn@gmail.com