پیری سلول های مغزی ناشی از تشعشعات یونیزه و مکانیسم های مولکولی بالقوه زیربنایی قسمت 3

روشی که اتوفاژی تولید پروتئین را حفظ می کند شامل ترویج تا زدن نادرست و تخریب پروتئین های انباشته می شود. کنترل کیفیت میتوکندری شامل حذف میتوکندری آسیب دیده از طریق اتوفاژی است.

اهمیت اتوفاژی در حفظ سلامت بدن به طور گسترده توسط محافل دانشگاهی شناخته شده است. علاوه بر نقشی که در حفظ سلامتی دارد، در حفظ حافظه نیز نقش بسزایی دارد.

مکانیسم اتوفاژی فرآیند مهمی برای حذف محصولات متابولیک در سلول ها است. با شکستن قسمت های مرده سلول ها و آزادسازی مواد مغذی مفید جدید، بدن را سالم نگه می دارد. مطالعات نشان داده اند که اتوفاژی بقای نورون ها و از بین بردن پلاک های پروتئینی ناشی از تجمع سمی را نیز افزایش می دهد. این پلاک‌ها طوری عمل می‌کنند که انگار کانال‌های ارتباطی بین نورون‌ها را مسدود می‌کنند و منجر به مشکلاتی مانند از دست دادن حافظه می‌شوند.

با افزایش سن، عملکرد دستگاه اتوفاژی نیز کاهش می یابد. این کاهش نه تنها بر ایمنی و متابولیسم بدن تأثیر می گذارد بلکه بر عملکرد و سلامت نورون ها نیز تأثیر منفی می گذارد. این مشکلات منجر به زوال شناختی و بروز بیماری های نورودژنراتیو در سالمندان خواهد شد. بنابراین، اگر اتوفاژی را بتوان تقویت کرد، می‌تواند پیری اندام‌ها و مغز انسان را به تأخیر بیندازد، سلامت سلول‌ها را ارتقا دهد و حافظه و توانایی‌های شناختی را تقویت کند.

برای بهبود عملکرد اتوفاژی، می‌توانیم برخی تغییرات ساده در سبک زندگی مانند تغییر عادات غذایی، افزایش ورزش و حفظ خواب کافی را اتخاذ کنیم. علاوه بر این، برخی داروها نیز ثابت شده اند که فعالیت مکانیسم اتوفاژی را تقویت می کنند، مانند استفاده از دوزهای زیاد ویتامین D برای ترویج اتوفاژی و تقویت عملکرد مغز.

به طور خلاصه، مکانیسم اتوفاژی نقش مهمی در حفظ سلامت فیزیکی و حافظه دارد. روش‌هایی که اتوفاژی را تقویت می‌کنند می‌توانند به افراد کمک کنند پیری بدن را به تاخیر بیاندازند و خطر ابتلا به بیماری‌های عصبی را کاهش دهند. با ترویج فعالیت مکانیسم اتوفاژی از طریق شیوه زندگی مفید و درمان‌های دارویی، می‌توانیم سلامت جسمی و حافظه را بهتر حفظ کنیم و زندگی بهتری داشته باشیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا سیستانش دسرتیکولا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را نیز تنظیم کند. این مواد برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند. علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را تقویت کند، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز مواد مغذی و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای بهبود حافظه بر روی مکمل های بدانید کلیک کنید

گیرنده های محموله اتوفاژی میتوکندری های اصلاح شده با یوبیکوئیتین را می شناسند و جداسازی آنها را در اتوفاگوزوم ها و تجزیه با واسطه لیزوزوم تسهیل می کنند. الگوی مولکولی مربوط به آسیب میتوکندری نیز یکی از دلایل تحریک تولید سایتوکاین های التهابی است.

روش اتوفاژی برای تنظیم پیری، ترویج تجزیه و تخریب لایه هسته ای است. اسیدهای آمینه آزاد آزاد شده از لیزوزوم در دوران پیری از فعالیت های آنابولیک، از جمله تولید سیتوکین های التهابی که SASP را تشکیل می دهند، پشتیبانی می کنند (شکل 2).

3.1. استرس اکسیداتیو

تولید ROS درون زا محصول جانبی متابولیسم سلولی منظم است، اما تولید ROS بیرونی نیز ممکن است به دلیل تشعشعات و ترکیبات شیمیایی رخ دهد [107]. ROS را می توان از چندین منبع پس از تابش تولید کرد [108]. رادیوبیولوژی کلاسیک نشان می‌دهد که در مقایسه با سایر تنش‌های اکسیداتیو، مقدار ROS تولید شده توسط رادیولیز آب کمتر و زمان نگهداری کوتاه‌تر است. قرار گرفتن در معرض پرتوهای یونیزه کننده، ROS را در محدوده 2 نانومتری DNA تولید می کند و DSB های پیچیده را تشکیل می دهد، در نتیجه باعث ایجاد سمیت سلولی بالا می شود.

اکسیدازهای نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات اکسیداز (NOX) یا سایر اکسیدازها متصل به غشای میتوکندریایی ممکن است ارتباط غیرمستقیم با مسیر DDR داشته باشند.

این اکسیدازها منبع اصلی ROS سلولی ناشی از استرس اکسیداتیو هستند. [109-111]. تابش همچنین می تواند با آسیب رساندن به میتوکندری و تحریک NOX یا سایر اکسیدازها [110،111]، تولید ROS از این منابع را ایجاد کند که منجر به آزادسازی ATP، فعال شدن کانال یونی [112] و سیگنال دهی پورینرژیک [113] می شود. یک نمونه از یک الگوی مولکولی مرتبط با آسیب (DAMP) که پس از تابش مشاهده شد، بیان پروتئین جعبه 1 گروه با تحرک بالا (HMGB1) است، یک پروتئین هسته ای متصل به کروماتین که از طریق سیگنال دهی گیرنده 4 (TLR4) برای ارتقاء ROS بیشتر عمل می کند. تولید [114].

فعالیت بالای ROS می تواند مستقیماً ماکرومولکول هایی مانند لیپیدها، اسیدهای نوکلئیک و پروتئین ها را از بین ببرد. آسیب DNA، معمولاً به شکل شکستن رشته ها و پیوندهای متقابل، منجر به جهش ژنومی می شود. علاوه بر این، ROS باعث استرس اکسیداتیو بالا در سلول های آسیب دیده می شود. در سلول ها، آسیب اکسیداتیو به غلظت ROS و تعادل بین سطوح نسبی ROS و آنتی اکسیدان ها بستگی دارد.

هنگامی که تعادل اکسیدان-آنتی اکسیدان از بین می رود، استرس اکسیداتیو رخ می دهد و چندین ماکرومولکول درون سلولی را تغییر داده و از بین می برد، همانطور که قبلا ذکر شد [115]. نظریه رادیکال آزاد پیری توسط هارمن در سال 1956 مطرح شد و متعاقباً نشان داد که تنفس میتوکندریایی اولیه است. منبع درون زا استرس اکسیداتیو [116]. افزایش سن با افزایش سطح ROS و کاهش فعالیت و بیان آنزیم های آنتی اکسیدانی از جمله سوپراکسید دیسموتاز، کاتالاز و گلوتاتیون پراکسیداز همراه است [117,118].

علاوه بر این، آسیب های ناشی از تشعشع، چندین ویژگی را نشان می دهد که اغلب برای فرسودگی و پارگی سلولی معمول است، مانند جهش های جسمی، که می تواند باعث ایجاد بیماری های مرتبط با پیری شود [119]. ROS و گونه‌های نیتروژن فعال (RNS) به ماکرومولکول‌ها حمله می‌کنند و باعث استرس اکسیداتیو می‌شوند و این فرآیند در چندین بیماری نقش دارد. همچنین مشخص شده است که حتی سطوح پایین ROS و RNScan منجر به پیری مغز می شود [120]. تصور می شود که حساسیت ذاتی سلول ها به تشعشع به تولید ROS حاصل بستگی دارد.

تابش سلول های پیری که قبلاً حاوی مقادیر زیادی اکسیژن فعال هستند، بدون شک سیستم آنتی اکسیدانی مسئول حذف مقادیر اضافی متابولیت های اکسیژن را تحت تأثیر قرار می دهد [121]. محافظت آنتی اکسیدانی در برابر درمان و دوزهای کاهش یافته IR در خون انسان با افزایش سن کاهش می یابد [122]. این مطالعات نقش سیستم های تنظیم استرس اکسیداتیو را در تعیین حساسیت تابشی سلول های پیر نشان می دهد.

3.2. اختلال عملکرد میتوکندری

میتوکندری ها در دندریت های عصبی و آکسون های نورون ها وجود دارند و آدنوزین تری فسفات (ATP) مورد نیاز برای انتقال عصبی الکتروشیمیایی و نگهداری و تعمیر سلول را تولید می کنند [123].

با افزایش سن سلول ها و ارگانیسم ها، کارایی زنجیره انتقال الکترون (ETC) کاهش می یابد و نشت الکترون افزایش می یابد و تولید ATP کاهش می یابد [124]. اکثر سلول های مغزی تجمع تدریجی میتوکندری های ناکارآمد را نشان می دهند، همانطور که در مطالعات مقایسه ای نورون ها و آستروسیت ها در موش های گروه های سنی مختلف مشاهده شد [125,126]. با افزایش سن، اختلال عملکرد میتوکندری منجر به افزایش تولید ROS می شود و به نوبه خود باعث تخریب بیشتر میتوکندری و آسیب کلی سلول می شود [127].

نقش اصلی اکسیژن فعال فعال کردن پاسخ حالت پایدار جبرانی است. اگر سطوح ROS بیش از یک آستانه خاص افزایش یابد، عدم تعادل در هموستاز ROS رخ می دهد و در نهایت آسیب های مربوط به سن را تشدید می کند [128]. اختلال عملکرد میتوکندری همچنین می تواند از طریق مسیرهای مستقل از ROS باعث پیری شود. نقص‌های میتوکندری ممکن است با افزایش حساسیت میتوکندری به پاسخ‌های استرس [129] بر سیگنال‌های آپوپتوز تأثیر بگذارد و با ترویج فعال‌سازی التهابی با واسطه ROS و/یا نفوذپذیری، پاسخ التهابی را تحریک کند [124].

علاوه بر این، میتوکندری‌های ناکارآمد می‌توانند از طریق اثرات منفی روی رابط غشاء بیرونی-شبکه آندوپلاسمی، تأثیر مستقیمی بر سیگنال‌دهی سلولی و تداخل بین اندامی داشته باشند [130].

میتوکندری‌های جدا شده از بافت مغز حیوانات، تغییرات مرتبط با افزایش سن را نشان می‌دهند، از جمله افزایش آسیب اکسیداتیو DNA میتوکندری [131]، بزرگ شدن یا تکه تکه شدن میتوکندری [132]، افزایش تعداد میتوکندری‌ها با غشاهای دپلاریزاسیون [133] و اختلال در عملکرد ETC [134]. جهش و حذف DNA میتوکندری (mtDNA) در افراد مسن نیز ممکن است منجر به پیری شود [135].

به دلیل میکرومحیط اکسیداتیو در میتوکندری، mtDNA فاقد هیستون های محافظ است. کارایی مکانیسم های ترمیم mtDNA نیز کمتر از مکانیسم های ترمیم DNA هسته ای است. بنابراین تصور می شود mtDNA هدف اصلی جهش های سوماتیک مرتبط با افزایش سن است [136].

در طول رشد مغز، شکستگی غیرطبیعی میتوکندری می‌تواند منجر به اختلال در عملکرد میتوکندری و تولید بیش از حد ROS شود که در نهایت منجر به پیری سلول‌های مغز، اختلالات شناختی و رفتار غیرعادی می‌شود [137]. قرار گرفتن در معرض IR می‌تواند باعث اختلال عملکرد میتوکندری شود که به طور غیرمستقیم باعث تغییرات زمانی می‌شود. که پس از قرار گرفتن در معرض تابش پنج گری به شرح زیر است.

اول، سطح ROS سلولی در چند دقیقه اول به طور قابل توجهی افزایش می یابد اما در عرض 30 دقیقه کاهش می یابد. متعاقباً، اختلال عملکرد میتوکندری 12 ساعت پس از تابش شناسایی می شود، همانطور که با کاهش فعالیت نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NADH) دهیدروژناز، تنظیم کننده اولیه انتشار ROS از ETC نشان داده می شود [138]. Limoli et al. پتانسیل غشای میتوکندری در سلول‌های ناپایدار GM10115 پس از قرار گرفتن در معرض تابش را بررسی کرد.

 آنها مشاهده کردند که تعداد میتوکندری های ناکارآمد افزایش یافته و پتانسیل غشای میتوکندری کاهش یافته است [139]. مولکول‌های آب (H2O) را یونیزه می‌کند، که عمدتاً منجر به تولید OH، ROS با بالاترین توانایی ایجاد آسیب می‌شود [140]. OH می تواند مولکول های بیولوژیکی مانند آسپروتئین ها و لیپیدها را اکسید کند [121,141].

غشای میتوکندری داخلی حاوی فسفولیپیدهایی مانند فسفاتیدیل کولین، فسفاتیدیل اتانول آمین و کاردیولیپین است که برای بهینه سازی و کمک به عملکرد آنزیم های مختلف میتوکندری ETC مورد نیاز است [142,143].

هر گونه تغییر در پروفایل لیپیدی غشاء، مانند کاهش محتوای لیپید و پراکسیداسیون، ممکن است منجر به یا افزایش تولید O2- از طریق نشت الکترون از آنزیم های ETC شود. بنابراین، OH تولید شده در اثر تابش، اکسیداسیون میتوکندری را از طریق پراکسیداسیون فسفولیپید القا می کند، در نتیجه تولید O2- را افزایش می دهد.

3.3. ساییدگی تلومر

تلومرها مجتمع های پروتئین هسته ای ویژه ای هستند که از انتهای کروموزوم های خطی در سلول های یوکاریوتی محافظت می کنند. تلومرها توسط یک پناهگاه پیچیده پلی پروتئینی مشخص [144] که از ورود ترمیم DNA به تلومرها که در غیر این صورت به دلیل وجود شکستگی های ظاهری DNA "ترمیم" می شوند، جلوگیری می کند و منجر به ظرفیت کم برای ترمیم آسیب DNA در این ناحیه می شود.

بنابراین، آسیب تلومر اغلب باعث پیری سلولی و/یا آپوپتوز می شود [145،146]. از دست دادن عملکرد اجزای پناهگاه باعث تضعیف سریع بازسازی بافت و تسریع پیری می شود، حتی زمانی که تلومرها دارای طول نرمال هستند [147]. IR می تواند تکثیر سلولی، آپوپتوز و پیری را که همگی با تلومرها مرتبط هستند، از طریق القا کند. آسیب اکسیداتیو و اختلال در DNA.

مطالعه‌ای بر روی خون محیطی به‌دست‌آمده از 83 پاک‌کننده Chornobyl نشان داد که در مقایسه با اهداکنندگان خون سالم، طول نسبی تلومرها در پاک‌کننده‌های Chornobyl به طور قابل‌توجهی کوتاه‌تر بود. این مطالعه نشان داد که تابش با دوز پایین منجر به کوتاه شدن تلومر می شود و تغییرات حتی 20 سال پس از تابش نیز ادامه داشت [148].

پیری میکروگلیال ممکن است با کوتاه شدن تلومرها نیز مرتبط باشد. کاهش طول تلومر این میکروگلیا ممکن است منجر به توانایی این سلول ها برای پاسخ مناسب به عفونت آسیب رسان CNS شود و منجر به آپوپتوز شود [149].

توجه به این نکته ضروری است که در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر، سوء تغذیه میکروگلیا قوی ترین ارتباط را با انحطاط نورون های تاو مثبت نشان می دهد، به عنوان مثال، آسیب شناسی تاو با سوء تغذیه میکروگلیال همراه است.

بنابراین، به جای التهاب مغز، فقدان حمایت میکروگلیال علت اصلی تخریب عصبی است. سن میکروگلیا ممکن است مربوط به کوتاه شدن توتلومر باشد. تلومرها انتهای کروموزوم‌های یوکاریوتی هستند و پیری را کوتاه می‌کنند که منجر به احساس "تکثیر" در میکروگلیا با قابلیت خود تجدیدی می‌شود [150].

مطالعه 20 بیمار مسن مبتلا به سرطان پیشرفته سر و گردن توسط Unryn و همکاران. نشان داد که پرتودرمانی منجر به کوتاه شدن شدید طول تلومر در همه بیماران شد [151].

ژانگ و همکاران اثرات اختلال عملکرد تلومر را از طریق مهار فاکتور تکرار شونده تلومر 2 (TRF2) به واسطه مهار نورون‌ها و سلول‌های عصبی میتوز (آستروسیت‌ها و سلول‌های نوروبلاستوما) بررسی کرد. آنها نشان دادند که اختلال عملکرد تلومر باعث ایجاد DDRs می شود و باعث فعال شدن p53 و p21 و پیری می شود [152]. پاسخ های سلولی به IR شامل توقف ایست بازرسی چرخه سلولی و مرگ برنامه ریزی شده سلولی است. از آنجایی که تشعشع منجر به شکست های دو رشته ای در DNA می شود که منجر به کاهش طول تلومر می شود، به نظر می رسد که پاسخ تابشی ناشی از پیری سلولی القا شده نامناسب است [153].

مکانیسم زیربنای پیری تسریع شده ناشی از IR همانند پیری با واسطه ROS است. آسیب تشعشع به تلومرها نیز مشابه آسیب اکسیداتیو مشاهده شده در این مناطق است و منجر به کوتاه شدن بیشتر تلومرها و تسریع پیری سلولی می شود. دوز زیاد IR می تواند باعث مرگ سلولی فوق العاده شود و در نتیجه تقسیم سلولی جبران ناپذیر شود. تکثیر سریع منجر به کوتاه شدن تلومر می شود، در نتیجه پیری را در کل ارگانیسم تسریع می کند، همانطور که در افراد در معرض IR مشاهده شد.

3.4. آسیب DNA

IR از طریق مسیرهای مستقیم و غیر مستقیم باعث آسیب DNA می شود. مسیر مستقیم به یونیزاسیون DNA از طریق انرژی تابش اشاره دارد و مسیر غیر مستقیم به تولید تعداد زیادی ROS پس از تجزیه رادیویی مولکول‌های آب اشاره دارد. مسیر دوم می تواند از طریق مکانیسم های مختلفی از جمله آسیب و رهاسازی پایه، پلیمریزاسیون، اتصال متقابل و شکستن زنجیره، آسیب DNA را القا کند [156].

چنین آسیب DNA، به ویژه DSB ها، مسیرهای پیچیده و بسیار تنظیم شده DDR و ترمیم را ایجاد می کند. یونیزاسیون DNA به طور مستقیم باعث آسیب به درشت مولکول های ژنتیکی می شود، در حالی که یونیزاسیون سیتوزول منجر به تولید مواد فعال مانند OH می شود. الکترون های هیدراته و اتم های هیدروژن، که در رویدادهای یونیزاسیون در ناحیه نانومقیاس منتشر می شوند، ناگزیر با اجزای DNA واکنش داده و به طور غیرمستقیم به آنها آسیب می رسانند. بخشی از این آسیب در زنجیره مولکولی ژنتیکی رخ می دهد که منجر به تولید آسیب DNA انباشته یا مکان های آسیب متعدد می شود.

با توجه به ماهیت درون‌زای چنین آسیب‌هایی، احتمال ترمیم مستعد خطا نسبت به آسیب‌های پراکنده که منجر به آسیب سلولی غیرقابل برگشت می‌شود، بیشتر است. توقف چرخه و مسیرهای استرس اکسیداتیو [158،159]. Cellshave یک شبکه تشخیص و ترمیم آسیب DNA بسیار حفاظت شده و پیچیده (DDR) دارند که برای پاسخ به انواع آسیب های DNA استفاده می کنند [160]. مطالعات با استفاده از خطوط سلولی تجاری و کشت اولیه نشان داده‌اند که آسیب DNA می‌تواند منجر به توقف دائمی چرخه سلولی شود [161]، که منجر به حالت برگشت ناپذیری می‌شود که در آن سلول‌های آسیب‌دیده می‌توانند زنده بمانند اما نمی‌توانند تکثیر شوند، معروف به پیری سلولی [162].

در نورون‌های بالغ، نوترکیبی همولوگ و اتصالات انتهایی غیر همولوگ برای ترمیم مناسب DSBs کافی نیستند، احتمالاً به این دلیل که این سلول‌ها تقسیم نمی‌شوند. بنابراین، به طور کلی اعتقاد بر این است که نورون ها آسیب DNA ترمیم نشده را در طول زمان افزایش می دهند، که ممکن است در بیماری های عصبی دژنراتیو نقش داشته باشد [163]. در مراحل حاد پس از قرار گرفتن در معرض پرتو، تابش منجر به آپوپتوز اولیه سریع با واسطه بالا و آپوپتوز ثانویه دیررس (مرتبط با جهش‌های میتوتیک) می‌شود، در نتیجه سلول‌های آسیب دیده جدی را از بین می‌برد.

سلول های مغز اغلب از طریق توقف دائمی چرخه سلولی به جای آپوپتوز به فعال شدن p53 پاسخ می دهند [164]. با افزایش سن، آسیب DNA تجمع می یابد و باعث از بین رفتن عملکرد سلولی و انحطاط سلول ها و بافت ها می شود. با این حال، تعمیر معیوب می تواند منجر به جهش و انحرافات کروموزومی شود. آسیب DNA ترمیم نشده اغلب باعث اختلال در عملکرد سلولی یا پیری می شود که منجر به آسیب شناسی های متعدد و مرگ سلولی در طول پیری می شود [165,166]. تحریک DDR توسط IR باعث ایجاد تنظیم ایمنی ذاتی و سازگار می شود. فعال‌سازی مداوم DDR تولید سیتوکین‌های التهابی شامل IL-6و IL-8 [167] را ترویج می‌کند و پاسخ‌های التهابی را آغاز می‌کند که ممکن است به بافت‌های اطراف آسیب برساند.

قابل ذکر است که آسیب DNA نه تنها در هسته بلکه در میتوکندری نیز می تواند رخ دهد و mtDNA نسبت به DNA هسته ای در برابر آسیب آسیب پذیرتر است. ROS منبع اصلی جهش‌های mtDNA است که می‌تواند با افزایش سن و پیشرفت بیماری انباشته شود [168,169]. علاوه بر این، DDR منجر به پیری سلولی می‌شود و پیری ادامه‌دار باعث القای SASP می‌شود که در آن سیتوکین‌های التهابی آزاد می‌شوند.

این واسطه‌ها بر سلول‌های همسایه تأثیر می‌گذارند و پاتولوژی‌های مختلفی را ایجاد می‌کنند [170]. DDR ترمیم‌نشده از طریق مسیر p53 پیری سلولی را القا می‌کند، SASP را فعال می‌کند، باعث ترشح سایتوکاین‌های پیش‌التهابی می‌شود، و بیشتر پاسخ ایمنی ذاتی را فعال می‌کند، که منجر به پیری و پیری بافت می‌شود. بیماری های مرتبط [171-173]. سلول های پیر با افزایش فعالیت رایج ترین نشانگر پیری، SA{6}}gal، و بیان بزرگ p21WAF1/Cip1 مشخص می شوند. در حالی که p21 می تواند پیری سلولی را در معرض IR افزایش دهد، همچنین می تواند باعث توقف چرخه سلولی G1 شود.

با این حال، این همیشه با فعالیت p53 مرتبط نیست. هر دو فعال‌سازی p53 و p21 در سلول‌های پیر موقتی هستند زیرا بیان p53 و p21 در نهایت کاهش می‌یابد و p16Ink4 در سلول‌های پیر متوقف می‌شود [174]. در تضاد مستقیم با پیری همانندسازی، پیری زودرس ناشی از استرس (SIPS) ناشی از آسیب DNA از طول یا عملکرد تلومر مستقل است [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com