تعاملات فلاونوئیدها و ماکرومولکول ها در بیماری های انسانی با تمرکز بر آلزایمر، آترواسکلروز و سرطان

دسترسی به ایمیل:tina.xiang@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

خلاصه: فلاونوئیدها، دسته ای از پلی فنول ها، که روزانه در رژیم غذایی ما مصرف می شوند، با کاهش خطر ابتلا به بیماری های مزمن مرتبط با استرس اکسیداتیو (OS) مانند بیماری های قلبی عروقی، بیماری های عصبی، سرطان والتهاب. دخالت فلاونوئیدها با بیماری های مزمن مرتبط با OS به طور سنتی به فعالیت آنتی اکسیدانی آنها نسبت داده می شود. با این حال، شواهد به دست آمده از مطالعات اخیر نشان می دهد که تأثیر مفید فلاونوئیدها ممکن است به تعامل آنها با ماکرومولکول های سلولی نسبت داده شود، نه اعمال یک اثر آنتی اکسیدانی مستقیم. این بررسی مروری بر تحقیقات در حال تحول اخیر در مورد تعاملات بین فلاونوئیدها و لیپوپروتئین‌ها، پروتئین‌ها، کروماتین، DNA و مولکول‌های سیگنال‌دهنده سلولی که در بیماری‌های مزمن مرتبط با OS نقش دارند، ارائه می‌کند. بر روی مکانیسم‌هایی تمرکز دارد که توسط آن فلاونوئیدها از طریق تأثیر مستقیم و غیرمستقیم بر بیان ژن و عملکرد سلولی، توسعه بیماری‌های مزمن فوق‌الذکر را کاهش می‌دهند. مرور کنونی داده‌ها را از ادبیات و تحقیقات اخیر ما خلاصه می‌کند و سپس تعاملات فلاونوئیدهای خاص را با اهدافشان مقایسه می‌کند، با تمرکز برفلاونوئیدروابط ساختار-فعالیت علاوه بر این، روش‌های مختلف ارزیابی تعاملات فلاونوئید-پروتئین و فلاونوئید-DNA ارائه شده است. هدف ما روشن کردن عملکرد فلاونوئیدها در بدن، فراتر از فعالیت آنتی اکسیدانی ثابت و مستقیم آنها، و ارائه بینشی در مورد مکانیسم هایی است که توسط آن این مولکول های کوچک، که روزانه مصرف می شوند، بر عملکرد سلولی تأثیر می گذارند.

کلید واژه ها:فلاونوئید؛ آنتی اکسیدان؛ استرس اکسیداتیو؛ التهاب؛ آلزایمر؛ آترواسکلروز؛ سرطان

1. مقدمه

فلاونوئیدهادسته ای از پلی فنول ها در گیاهان هستند که به طور گسترده در رژیم غذایی ما مصرف می شوند. آنها یک ستون فقرات ساختاری کلی C6-C3-C6 دارند که در آن دو واحد C6 (حلقه A و حلقه B) ماهیت فنلی دارند. فلاونوئیدها را می توان به زیر گروه های مختلفی تقسیم کرد، مانند فلاون ها، فلاونول ها، فلاوانون ها، فلاوانونول ها، فلاوان{4}}ول ها و آنتوسیانین ها (شکل 1). در حالی که در اکثر فلاونوئیدها، حلقه B در موقعیت C2 حلقه C متصل می شود، در برخی مانند ایزوفلاون ها و ایزوفلاوان ها، حلقه B در موقعیت C3 متصل است [1].

غذاییفلاونوئیدهامحصولات طبیعی هستند که به طور گسترده در پادشاهی گیاهان توزیع می شوند. بسیاری از غذاها و نوشیدنی ها مانند میوه ها، سبزیجات، حبوبات، غلات کامل، شکلات، ادویه جات ترشی جات، چای و شراب، منابع غنی فلاونوئیدها هستند [1]. طی دهه‌ها، محققان و تولیدکنندگان مواد غذایی به دلیل خواص آنتی‌اکسیدانی، فراوانی فراوان آن‌ها در رژیم غذایی و نقش پیشنهادی آن‌ها در پیشگیری از بیماری‌های مختلف مرتبط با سیستم‌عامل، مانند سرطان، قلب و عروق و... به طور فزاینده‌ای به فلاونوئیدها علاقه نشان داده‌اند. بیماری های عصبی [2-5]. ادبیات اخیر شواهد فزاینده‌ای از اثرات فلاونوئیدها ارائه می‌دهد که توسط مکانیسم‌هایی غیر از فعالیت آنتی‌اکسیدانی کلاسیک ناشی از خاصیت شیمیایی آن‌ها در اهدای الکترون یا فلزات انتقالی کیلیت انجام می‌شود [6،7]. کاوش در شیوه های اساسی عمل آنها می تواند بینش جدیدی در مورد مکانیسم هایی که فلاونوئیدها بر عملکردهای بیولوژیکی تأثیر می گذارند ارائه دهد.

2. فعالیت های بیولوژیکی فلاونوئید

2.1. فلاونوئیدها به عنوان آنتی اکسیدان

با توجه به فعالیت آنتی اکسیدانی آنها،فلاونوئیدهااعتقاد بر این است که از بیماری‌های مرتبط با سیستم عامل از طریق مهار مستقیم گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) از طریق اهدای اتم هیدروژن، فعال‌سازی آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی، فعالیت کیل‌کننده فلز (مانند آهن و مس) و کاهش اکسیداتیو جلوگیری می‌کنند. استرس ناشی از اکسید نیتریک (NO) [1،8-11]. اگرچه فعالیت آنتی اکسیدانی نمی تواند تنها توضیحی برای اثرات سلولی in vivo فلاونوئیدها باشد، زیرا فعالیت آنتی اکسیدانی در غلظت های فلاونوئیدی بالاتر از 10 میکرومولار بیان می شود، اما غلظت آنها در گردش خون از 2 میکرومولار تجاوز نمی کند [12]. فلاونوئیدهای رژیمی به میزان ضعیفی از روده جذب می شوند، به شدت متابولیزه می شوند یا به سرعت از بین می روند. در طول دوره جذب، فلاونوئیدها در روده کوچک و بعداً در کبد کونژوگه می شوند. این فرآیند عمدتاً شامل متیلاسیون، سولفاته شدن و گلوکورونیداسیون است. این یک فرآیند سم‌زدایی متابولیک است که برای بسیاری از بیگانه‌بیوتیک‌ها مشترک است که اثرات سمی بالقوه آنها را محدود می‌کند و با افزایش آب دوستی، دفع صفراوی و ادراری آنها را تسهیل می‌کند [13]. مطالعات اخیر نشان داده اند که اثرات بیولوژیکی فلاونوئیدها ممکن است با مکانیسم های مختلفی که هنوز به طور کامل کشف نشده اند، واسطه شوند. بررسی حاضر بر نحوه عملکرد فلاونوئیدها از طریق تعامل آنها با ماکرومولکول ها، مانند لیپوپروتئین ها، پروتئین های سلولی و سرم، و DNA و RNA تمرکز دارد (شکل 2).

2.2. برهمکنش فلاونوئیدها با ماکرومولکول ها

2.2.1. تداخلات فلاونوئید-پروتئین

فعل و انفعالات مولکولی پروتئین ها و اسیدهای نوکلئیک با ترکیبات با وزن مولکولی کم یک منطقه مورد علاقه اساسی است [14]. در غلظت‌های پایین، مولکول‌هایی مانند یون‌ها، متابولیت‌ها و اسمولیت‌ها ممکن است بر پروتئین‌ها مانند آنزیم‌ها، گیرنده‌ها، آنتی‌بادی‌ها و فاکتورهای رونویسی تأثیر بگذارند [15]. تأثیر ممکن است در سطوح ساختاری، عملکردی یا ساختاری باشد [7]. فلاونوئیدهای رژیمی نمونه خوبی از مولکول های کوچکی هستند که واسطه اثرات سلولی هستند که در آبشارهای سیگنال دهی درون سلولی نقش مرکزی دارند [16]. اثرات کمپلکس های فلاونوئید-آنزیم که از برهمکنش فلاونوئیدها با، به عنوان مثال، هیدرولازها، اکسیدازها و کینازها تشکیل می شوند، بر روی ساختار و فعالیت آنزیم به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته است. تحقیقات نشان داده است که فلاونوئیدها به طور انتخابی با اجزای مختلف پروتئین کینازها تعامل دارند و حالت فسفوریلاسیون آنها را تغییر می دهند، بنابراین مسیرهای سیگنال دهی سلولی متعدد را تنظیم می کنند [17]. به طور مشابه، فلاونوئیدها به عنوان لیگاند برای گیرنده های هسته ای عمل می کنند و باعث تکثیر یا فعال شدن آنها می شوند و هموستاز انرژی را تعدیل می کنند. آپیژنین و کامفرول مستقیماً برهمکنش بین گیرنده مرتبط با استروژن (ERR) و تکثیرکننده پراکسی زوم فعال کننده گیرنده فعال کننده آن-1 (PGC{10}}) را سرکوب کردند. در مقابل، لوتئولین با ترویج تخریب PGC{12}}، فعالیت PGC را سرکوب کرد، که منجر به سرکوب فعالیت ERR در سلول‌های HeLa شد [7،18]. فلاونوئیدها مانند گلابرین و گلابرین همچنین می‌توانند با فعالیت‌های درون‌زای گیرنده‌های استروژن در سلول‌های اندوتلیال و ماهیچه‌های صاف انسان تعامل داشته باشند و آن‌ها را تعدیل کنند، در نتیجه ممکن است بیماری‌های قلبی عروقی و توسعه سرطان سینه و تخمدان را در زنان یائسه کاهش داده و حتی از آن جلوگیری کنند. [19]. علاوه بر این، توانایی فلاونوئیدها برای تعامل با آلبومین سرم و سایر پروتئین های سرم نیز مورد بررسی قرار گرفته است [20،21]. فعل و انفعالات برگشت پذیر یا برگشت ناپذیر پروتئین-فلاونوئید به pH، دما و غلظت پروتئین و فلاونوئید بستگی دارد [22]. اگرچه سرنوشت بیولوژیکی مجتمع های پروتئین-فلاونوئید در داخل بدن هنوز ناشناخته است، فلاونوئیدها بر بیماری های مختلف انسانی که مرتبط با سیستم عامل سیستم عامل هستند، مانند سرطان، و بیماری های قلبی عروقی و نورودژنراتیو تأثیر می گذارند [23-25].

روش‌هایی برای مشخص کردن برهم‌کنش‌های فلاونوئید-پروتئین

مطالعات متعددی برای مشخص کردن فعل و انفعالات بین فلاونوئیدهای رژیم غذایی و پروتئین ها، به طور عمده سرم و پروتئین های مرتبط با غذا، به عنوان مثال، آلبومین سرم و - کازئین انجام شده است [26-30]. برهمکنش‌های فلاونوئید-پروتئین عمدتاً توسط پیوند غیرکووالانسی حاصل می‌شود که از برهم‌کنش‌های آبگریز، واندروالس، اتصال به پل هیدروژنی و برهمکنش‌های یونی ناشی می‌شود، که می‌تواند ترکیبات پروتئین و فعالیت‌های آنزیمی را تغییر دهد [31]. فعل و انفعالات غیرکووالانسی بین فلاونوئیدها و پروتئین ها ضعیف و برگشت پذیر است. مطالعات همچنین اطلاعاتی در مورد واکنش های کووالانسی بین فلاونوئیدها و پروتئین ها ارائه کرده است. فلاونوئیدها می توانند به راحتی اکسید شوند و به صورت کووالانسی با زنجیره های جانبی آمینو و تیول یک پروتئین با اتصال برگشت ناپذیر واکنش نشان دهند [32]. روش‌های متعددی، عمدتاً طیف‌سنجی، برای توصیف برهم‌کنش‌های غیرکووالانسی بین فلاونوئیدها و پروتئین‌ها توسعه یافته‌اند (جدول 1) [33-36].

طیف‌سنجی مرئی UV برای پیش‌بینی برهم‌کنش‌های فلاونوئید-پروتئین و ارائه اطلاعات در مورد ماهیت آن فعل و انفعالات استفاده می‌شود. جذب پروتئین در 280 نانومتر مربوط به اسیدهای آمینه معطر تریپتوفان، تیروزین و فنیل آلانین است که ممکن است در اثر تعامل با فلاونوئیدها بیشتر تحریک شود [37]. طیف‌سنجی دو رنگی دایره‌ای برای تجزیه و تحلیل کمی تغییرات ساختاری، تغییرات مارپیچ و صفحه‌ای در پروتئین‌ها به دلیل برهمکنش‌های غیرکووالانسی با مولکول‌های کوچک، مانند فلاونوئیدها استفاده می‌شود [38]. طیف‌سنجی فروسرخ تبدیل فوریه نیز برای تعیین تغییرات ساختار ثانویه پروتئین‌ها در نتیجه برهمکنش‌های فلاونوئیدی استفاده می‌شود. این روش امکان تفسیر ساختار ثانویه را از شکل نوار آمید I، واقع در حدود 1650-1660 سانتی متر فراهم می کند [38]

خواص ترمودینامیکی برهمکنش اتصال بین فلاونوئیدها و پروتئین ها را می توان با استفاده از کالریمتری تیتراسیون همدما مطالعه کرد، روشی که مبتنی بر اندازه گیری گرمایی است که در طول ارتباط مولکولی تکامل یافته است [39]. ویتالی و همکاران تعاملات اتصال بین چهار فلاونوئید (کمپفرول، لوتئولین، کورستین و رسوراترول) و آلبومین سرم انسانی و ایزوفرم 1 گلوتاتیون S-ترانسفراز Pi را با استفاده از تشدید پلاسمون سطحی پراکندگی تیلور (SPR) ارزیابی کرد - یک تکنیک بسیار حساس و بدون برچسب برای مطالعه این روش. برهمکنش های غیرکووالانسی مولکول های زیستی، به ویژه بین پروتئین ها، و بین پروتئین ها و مولکول های کوچک [40].

سنجش خاموش کردن فلورسانس تریپتوفان (Trp) یکی دیگر از روش های حساس، انتخابی و پرکاربرد برای تعیین برهمکنش بین فلاونوئیدها و پروتئین ها است [21،41،42]. تحریک پروتئین ها در 280-290 نانومتر باعث انتشار فلورسانس در محدوده 340-350 نانومتر به دلیل وجود Trp می شود. رفع فلورسانس در این محدوده را می توان به اتصال فلاونوئید نسبت داد. در حین استفاده از این روش، مکانیسم خاموشی - ایستا (تشکیل پیچیده بین پلی فنل و پروتئین) یا دینامیک (برخورد فلوروفور با کوئنچر) - می تواند با استفاده از معادله استرن-ولمر و محاسبه ثابت استرن-ولمر و ثابت سرعت خاموشی تعیین شود. . برای خاموش کردن استاتیک، ثابت اتصال و تعداد مکان‌های اتصال در مولکول پروتئین را می‌توان محاسبه کرد و سپس خواص ترمودینامیکی را مشخص کرد. در نهایت، محاسبات اتصال را می توان برای پیش بینی تناسب لیگاند ارزیابی شده در پروتئین، جایی که شکل مکمل محل اتصال است، استفاده کرد. مدل‌سازی محاسباتی داده‌های تجربی در مورد اتصال فلاونوئید-پروتئین را تکمیل می‌کند و امکان غربالگری در مقیاس بزرگ را برای اهداف پروتئینی مختلف انتخاب شده از ساختارهایی که در بانک داده‌های پروتئین (PDB) موجود است، فراهم می‌کند [43].

2.2.2. تعامل فلاونوئید با DNA و کروماتین

شواهد زیادی در متون علمی در مورد تنظیم ژنوم توسط فلاونوئیدها از طریق بیان ژن و تغییرات کروموزومی وجود دارد [24،51]، اگرچه مکانیسم دقیق عمل همچنان نامشخص است [48،52]. نشان داده شده است که فلاونوئیدها مانند کورستین و EGCG به غشای سلولی نفوذ کرده و در هسته سلول های روده و کبد انسان تجمع می یابند [53،54]. ساختار کوئرستین اجازه می دهد تا نوع آبگریز آبگریزترین بخش آن در داخل مارپیچ DNA قرار گیرد [55]. کوئرستین با DNA و RNA دوبلکس ترکیب می شود و ترجیحاً به DNA تریپلکس و تتراپلکس در سلول های سرطان پروستات انسانی (DU 145) متصل می شود [53]. اگرچه همان تعداد گروه OH، که عمدتاً در مکانیسم انتقال هیدروژن درگیر هستند، در کامفرول و لوتئولین وجود دارند، دومی میل کمی بالاتری به DNA نشان می‌دهد. این ممکن است به دلیل وجود OH در موقعیت 30 آن باشد. روابط ساختار-فعالیت در تعاملات فلاونوئید-DNA در واقع به طور گسترده شناسایی شده است. پیشنهاد شده است که میل ترکیبی فلاونوئیدها برای DNA در امتداد همان توالی افزایش می یابد که توسط فعالیت بیولوژیکی آنها نشان داده می شود [44]. پس از درمان DNA با EGCG یا کوئرستین، اثرات مختلفی از جمله آسیب DNA در لنفوسیت های محیطی انسان مشاهده شد [56،57]. مطالعات نشان می‌دهد که EGCG فعالیت‌های پروتئین‌های کروماتین مختلف، مانند پروتئین متصل شونده به عنصر پاسخ cAMP، DNA پلیمراز، DNA متیل ترانسفراز و DNA توپوایزومراز را در ریه‌های انسان و سلول‌های آدنوم کولورکتال و در کبد، ریه و کلیه موش‌ها مهار می‌کند [6،24]. ]. این واکنش ها احتمالاً تحت تأثیر اتصال EGCG به DNA و RNA یا پروتئین هایی هستند که در انواع مختلف برهمکنش به اسیدهای نوکلئیک متصل هستند. در حالی که فعل و انفعالات فلاونوئیدها مانند رسوراترول، کورستین، EGCG و جنیستئین با DNA شناخته شده است، مکان دقیق محل های اتصال فلاونوئیدی روی DNA، نحوه برهمکنش و عملکرد آن در ژنوم کاملاً مشخص نیست. درک کرد.

روش های شخصیت پردازیفلاونوئید– فعل و انفعالات DNA
اتصال کووالانسی مولکول های کوچک به DNA برای اولین بار در اوایل دهه 1980 مشاهده شد [58]. پس از اتصال کووالانسی [14C]، کوئرستین به DNA مشخص شد، استدلال شد که فلاونوئیدها دارای فعالیت های بیوشیمیایی متناقضی هستند (اثر جهش زا از یک طرف و اثر ضد سرطان از طرف دیگر) [44]. علاوه بر اتصال کووالانسی، فلاونوئیدها می توانند با DNA از طریق پیوند، اتصال شیار و اتصال به ستون فقرات برهم کنش داشته باشند. روش‌های متعددی برای روشن کردن برهم‌کنش‌های غیرکووالانسی بین فلاونوئیدها و DNA، از جمله تکنیک‌های الکتروشیمیایی و SPR، دو رنگی خطی، جذب، فلورسانس و طیف‌سنجی‌های تشدید مغناطیسی هسته‌ای استفاده شده است [44-46]. اتصال 10 آگلیکون و گلیکوزید فلاونوئید با DNA دوبلکس با استفاده از طیف سنجی جرمی یونیزاسیون الکترواسپری (ESI-MS) مورد بررسی قرار گرفت [47]. تجزیه و تحلیل ESI-MS و SPR نشان داد که دقیقاً سه مولکول EGCG از طریق یک گروه هیدروکسیل از گروه تری هیدروکسی فنیل در EGCG به الیگومرهای DNA تک رشته ای پلی (dT) 18 mer متصل می شوند. پس از اتصال، EGCG از الیگومرهای DNA دو رشته ای از ذوب شدن به DNA تک رشته ای محافظت کرد [59].

امروزه، شبیه‌سازی محاسباتی و طیف‌سنجی عمدتاً برای کشف اطلاعات بیوفیزیکی (مثلاً حالت برهمکنش) روی برهم‌کنش‌های بین فلاونوئیدها و DNA مورد استفاده قرار می‌گیرند [60]. آزمایش‌هایی که در سال‌های اخیر انجام شد، مکان‌های خاص اتصال DNA را برای فلاونوئیدها پیشنهاد کردند. به عنوان مثال، کوئرستین به دنباله دوبلکس dodecamer CGCGAATTCGCG متصل می شود، که ساختار نامحدود آن سال ها پیش حل شد (PDB ID: 1BNA) [61]. در حال حاضر، ژنوم کامل یک موجود زنده را می‌توان با استفاده از فناوری‌های توالی‌یابی نسل بعدی (NGS) مانند ماشین‌های توالی‌یابی موازی انبوه ایلومینا یا سانگر آشکار کرد. همچنین با رعایت پروتکل های تخصصی می توان DNA را در نواحی خاص یا با عملکردهای خاص استخراج کرد و سپس از NGS برای بدست آوردن توالی DNA استفاده کرد. Chem-seq (گرفتن میل ترکیبی شیمیایی همراه با توالی یابی DNA انبوه موازی) یک برنامه جدید NGS است که اخیراً برای استخراج و توالی یابی مناطق DNA که به مولکول های کوچک متصل شده بودند استفاده شده است. این روش امکان گرفتن نواحی کروماتین متصل به مولکول های کوچک را بدون هیچ اطلاعات قبلی، به عنوان مثال، با یک نشانگر بی طرف و غیر اختصاصی می دهد [49]. آخرین مطالعات قبلاً توانایی جداسازی فعل و انفعالات شناخته شده دارو-کروماتین را با استفاده از Chem-seq نشان داده اند [49،50]. آتراهیموویچ و همکاران از تکنیک Chem-seq برای توصیف برهمکنش‌های بین کوئرستین و DNA سلولی استفاده کرد و تأثیر بعدی آن را بر رونویسی پایین‌دست نشان داد [48]. نتایج نشان می‌دهد که کورستین به کروماتین مونوسیت‌ها متصل می‌شود و بیان ژن‌هایی را که در چرخه سلولی و رشد سلولی نقش دارند تعدیل می‌کند [48]. با استفاده از کاربرد Chem-seq، برهمکنش فلاونوئیدها با DNA و کروماتین ممکن است برای مطالعه اهمیت آن تعیین شود. این توانایی می تواند برای پزشکی و سلامت انسان بسیار مهم باشد و برای طراحی مداخلات غذایی و داروهای مناسب برای درمان سرطان مفید باشد.

3. فلاونوئیدها از طریق برهمکنش مستقیم با پروتئین ها، لیپوپروتئین ها و DNA، بیماری های انسانی را کاهش می دهند.

3.1. تعاملات فلاونوئیدها با پروتئین های کلیدی درگیر در التهاب

التهابپاسخ محافظتی سیستم ایمنی را مشخص می کند که شامل تولید سیتوکین ها و کموکاین های پیش التهابی مختلف است که تولید اینترفرون، پروتئازها، NO و ROS را افزایش می دهد [62]. سیتوکین ها همچنین بیان سیکلواکسیژناز (COX{3}}) را القا می کنند، آنزیمی که تولید پروستاگلاندین ها (PGs) را که واسطه های اصلی التهاب هستند کاتالیز می کند [63]. زانتین اکسیداز (XO) یکی دیگر از منابع مهم ROS است که به التهاب کمک می کند. شرایط التهابی منجر به افزایش سطح XO و در نتیجه افزایش تولید ROS و تشکیل پراکسی نیتریت می شود. پراکسی نیتریت یک گونه قوی نیتروژن فعال (RNS) همراه با OS است که از واکنش NO و رادیکال های سوپراکسید تولید می شود [64].

چندین مکانیسم عمل برای توضیح فعالیت ضد التهابی فلاونوئیدها در داخل بدن پیشنهاد شده است، مانند فعالیت آنتی اکسیدانی و تعدیل تولید سیتوکین های پیش التهابی و بیان ژن [11]. جالب توجه است که فلاونوئیدها نه تنها با کاهش بیان سیتوکین ها و سایر نشانگرهای التهابی مرتبط، بلکه از طریق تعامل با پروتئین هایی که مربوط بهالتهاب. نشان داده شده است که فلاونوئیدها فعالیت آنزیم های متابولیزه کننده اسید آراشیدونیک (AA) مانند فسفولیپاز A2 (PLA2)، COX و لیپوکسیژناز (LOX) و آنزیم تولید کننده NO اکسید نیتریک سنتاز (NOS) را تعدیل می کنند. مهار این آنزیم‌ها توسط فلاونوئیدها باعث کاهش تولید AA، PG، لکوترین و NO می‌شود که واسطه‌های حیاتی هستند.التهاب. بنابراین، مهار فلاونوئیدی این آنزیم ها قطعاً یکی از مکانیسم های سلولی مهم ضد التهاب است [65].

کوئرستین اولین مهارکننده فلاونوئیدی کشف شده PLA2 از نوتروفیل های انسانی بود. نشان داده شد که کورستین به طور انتخابی PLA2 ترشحی گروه II را مهار می کند [66]. به همین ترتیب، روتین به طور انتخابی PLA انسانی را از مایع سینوویال مهار می‌کند، در حالی که یک مهارکننده ضعیف PLA انسانی2- از آب پانکراس بود. هنگامی که فلاونوئیدهای مختلف از نظر توانایی آنها در مهار PLA2 مقایسه شدند، به نظر می رسد تغییرات کوچک در ساختار بر مهار کلی PLA2 و انتخاب گروه II تأثیر می گذارد. موقعیت گروه‌های هیدروکسیل یکی از جنبه‌های مهم حلقه C-2، 3-پیوند دوگانه است. به نظر می رسد گروه های هیدروکسیل در موقعیت های 3 و 4 روی حلقه B برای مهار انتخابی PLA{13}}II مهم هستند، در حالی که گروه 5-هیدروکسیل در حلقه A، غیراشباع بودن و 4-اکسی روی حلقه C برای توانایی کلی فلاونوئیدها در مهار فعالیت PLA2 مهم است [67]. مهار PLA2 بسیار وابسته به موقعیت گروه های هیدروکسیل بر روی حلقه های A، B و C بود، در حالی که گروه های هیدروکسیل در موقعیت های 5، 6، و 7 در حلقه A برای اتصال به PLA2 ضروری فرض شدند. بنابراین، کورستین، کامفرول و گالانژین فعالیت بازدارندگی بالایی بر روی PLA2 نشان دادند، در حالی که نارینگین فعالیت بازدارندگی کمتری را نشان داد [68].

COX PG و ترومبوکسان تولید می کند و حداقل در دو ایزوفرم مختلف COX-1 و COX-2 وجود دارد. COX{2}} یک آنزیم سازنده است که تقریباً در هر نوع سلولی وجود دارد. در حالی که COX{3}} یک آنزیم القایی است که به شدت در آن بیان می شودالتهابانواع سلول های مرتبط، از جمله ماکروفاژها و ماست سل ها [69]. از آنجایی که COX{2}} PG تولید می کند، ارتباط نزدیکی با انواع حاد و مزمن اختلالات التهابی دارد. برخی از فلاونوئیدها مانند لوتئولین، 3'،4'-دی هیروکسی فلفلاوون، گالانژین و مورین، کاتچین و اپی کاتچین، با IC50 100-130 میکرومولار، COX مغز کلیوی موش را مهار می کنند [70]. در پلاکت‌های جمع‌شده با ترومبین انسانی، فلفلاونوئیدهای خاصی مانند کریزین و آپیژنین نشان داده شد که مهارکننده‌های COX با IC50 13 و 18 میکرومولار هستند، در حالی که میریستین و کورستین در 10 میکرومولار مهار قوی LOX را اعمال می‌کنند. به طور خاص، کاهش C{15}}، 3-پیوند مضاعف، و گلیکوزیلاسیون فعالیت های مهاری فلاونوئیدها را کاهش داد [71]. تجزیه و تحلیل درون سیلیکونی نشان داد که کورستین می تواند تا حدی آنزیم COX{19}} را با اتصال به زیر واحد A، که دارای فعالیت پراکسیداز است و به عنوان منبع ROS عمل می کند، مهار کند [72].

بطور کلی،فلاونوئیدهاممکن است عمدتاً درگیر باشدالتهابفرآیند از طریق مهار و تنظیم آنزیم هایی که سیتوکین های پیش التهابی یا مولکول های کوچک مانند ROS و RNS را تعدیل می کنند.

3.2. تعاملات فلاونوئیدها با پروتئین های کلیدی در بیماری آلزایمر (AD)

AD یک بیماری نورودژنراتیو گسترده است که با پیچیدگی‌های نوروفیبریلاری، پلاک‌های پیری و از دست دادن سیناپسی مشخص می‌شود که در نهایت منجر به مرگ نورون‌ها می‌شود [78،79]. AD نوعی زوال عقل است که با از دست دادن تدریجی حافظه، کاهش مهارت های زبانی و سایر اختلالات شناختی مشخص می شود و بیشتر افراد مسن را تحت تاثیر قرار می دهد [80]. علت AD نامشخص است. با این حال، عوامل مختلفی در پاتوفیزیولوژی بیماری در نظر گرفته می شود، مانند تشکیل پلاک های پروتئین آمیلوئید (A)، سطوح پایین استیل کولین، استرس اکسیداتیو، و تغییرات غیر طبیعی پس از ترجمه پروتئین تاو [81،82]. برش متوالی پروتئین پیش ساز آمیلوئید، تجمعاتی از پپتیدهای A از 39 تا 43 اسید آمینه را تشکیل می دهد که به عنوان پلاک های آمیلوئید نامحلول به نورون ها می چسبند. A از پروتئین پیش ساز آمیلوئید توسط آنزیم شکاف دهنده پروتئین پیش ساز آمیلوئید سایت-1 (BACE{10}}، -secretase) و -secretases تولید می شود [83،84]. بنابراین فرض بر این است که مهار BACE نقش مهمی در پیشگیری از AD ایفا می کند [85].

انتقال دهنده عصبی استیل کولین نقش مهمی در فرآیند یادگیری و حافظه در هیپوکامپ دارد. دو آنزیم استیل کولین استراز (AChE) و بوتیریل کولین استراز (BChE) در هیدرولیز استیل کولین نقش دارند و سطح آن را در طول توسعه AD کاهش می دهند. بنابراین، مهار AChE و BChE یک استراتژی بسیار مطلوب برای درمان AD [86-88] است. داروهای تایید شده بالینی تاکرین، دونپزیل، گالانتامین و ریواستیگمین از طریق مهار AChE، حافظه کوتاه مدت و سطوح شناختی را بهبود بخشیدند. مضرات این داروها و عوارض جانبی تدریجی آنها، مانند عوارض جانبی محیطی، سمیت کبدی، و اختلالات دستگاه گوارش، محققان را تشویق کرده است تا مهارکننده های AChE موثرتری تولید کنند [89-91].
فلاونوئیدها محصولات طبیعی امیدوار کننده ای با پتانسیل محافظت کننده عصبی هستند که یا از شروع بیماری های عصبی مرتبط با افزایش سن جلوگیری می کنند یا پیشرفت بیماری های عصبی را کند می کنند. مکانیسمی که توسط آن فلاونوئیدها از پیشرفت AD جلوگیری یا کند می کنند ممکن است از طریق تعامل مستقیم با آنزیم های کلیدی باشد که در این بیماری دخیل هستند [81،85،92-95]. شیمیو و همکاران پتانسیل فلاونول‌ها و فلاون‌ها را برای مهار BACE بررسی کرد{5}}. آنها دریافتند که چهار فلاونول: میریستین، کورستین، کامفرول و مورین و یک فلاون: آپیژنین، مستقیماً فعالیت آنزیم BACE{6}} را به روشی وابسته به غلظت، با مقادیر IC50 2.8، 5.4، 14.7، 21.7، مهار می کنند. و 38.5 میکرومولار، به ترتیب [95]. مطالعات بر روی موش‌های تراریخته TASTPM سالخورده (یک مدل از AD) نشان داد که تجویز خوراکی (-)-اپیکاتچین از طریق مهار غیرمستقیم و غیر کاتالیزوری BACE{22}} و نه از طریق تعدیل فعالیت سکرتاز، آسیب شناسی را کاهش می‌دهد [96] ]. اپی گالوکاتچین{26} گالات (EGCG) و کورکومین برای کاهش تنظیم مثبت BACE با واسطه A در کشت های عصبی، که جالب توجه است، پردازش غیرآمیلوئیدوژنیک پروتئین پیش ساز آمیلوئید را با افزایش برش -سکرتاز افزایش داد [95] ]. پویو و همکاران ادبیات مربوط به فلاونوئیدهای طبیعی و مصنوعی با فعالیت مهاری AChE را بررسی کرد. آنها 128 فلفلاوونوئید را یافتند: 41 فلفلاوون، 21 فلفلاوانون، 35 فلفلاوونول، 25 ایزوفلاون و شش چالکون. در میان آنها، هشت فلاونوئیدهای مصنوعی استیل کولین را با IC50 <100 نانومتر="" مهار="" کردند.="" سه="" فلاونوئید="" طبیعی،="" آکاسین="" از="" گل="" های="" داودی="" هندی،="" و="" دسمتیلان="" هیدرویکاریتین="" و="" کامفرول="" از="" ریشه="" های="" sophora="" flavescens،="" ache="" را="" با="" مقادیر="" ic50="" به="" ترتیب="" 3.2،="" 6.7="" و="" 3.3="" نانومولار="" مهار="" کردند="" [97].="" اورهان="" و="" همکاران="" مشتقات="" فلاونوئیدی="" مختلف="" را="" برای="" مهار="" ache="" و="" bche="" غربالگری="" کردند.="" در="" غلظت="" 1="" میلی‌گرم="" در="" میلی‌لیتر،="" کورستین="" با="" 76.2="" درصد="" مهار،="" بیشترین="" تأثیر="" را="" در="" برابر="" ache="" داشت.="" درصد="" و="" 51.4="" درصد،="" به="" ترتیب)="" [98،99].="" در="" مطالعه="" دیگری،="" citrus="" junos="" اثر="" مهاری="" قابل="" توجهی="" بر="" روی="" ache="" در="" شرایط="" آزمایشگاهی="" و="" درون="" تنی="" داشت="" و="" ترکیب="" فعال="" به="" عنوان="" نارینژنین،="" یک="" مشتق="" اصلی="" فلاوانون،="" شناسایی="" شد="" [100].="" لی="" و="" همکاران="" اثر="" مهاری="" فلاوانون="" های="" مرکبات="" را="" بر="" روی="" bace{61}}،="" ache="" و="" bche="" بررسی="" کرد.="" در="" میان="" همه="" فلفلاوانون‌های="" بررسی‌شده،="" هسپریدین="" بهترین="" مهار="" bace{62}}،="" ache="" و="" bche="" را="" با="" مقادیر="" ic50="" به="" ترتیب="" 10.02،="" 22.80="" و="" 48.09="" میکرومولار="" نشان="" داد.="" مطالعات="" جنبشی="" نشان="" داد="" که="" همه="" فلاوانون‌ها="" مهارکننده‌های="" غیررقابتی="" bace{70}}="" و="" کولین="" استراز="" هستند="">

هایپرفسفوریلاسیون پروتئین‌های تاو با تجمع بعدی به‌عنوان درهم‌تنیدگی‌های فیبریلاری عصبی، عامل اصلی اختلالات شناختی و یکی از اولین نشانگرهای AD است. چندین کیناز، مانند GSK-3b و CDK5/p25، در فسفوریلاسیون پروتئین‌های تاو نقش دارند و در پاتوژنز AD نقش دارند. فلاونوئیدهایی که فعالیت چندین کیناز را مهار می کنند را می توان در پیشگیری از AD استفاده کرد. نشان داده شده است که درمان با فلاونوئید مورین باعث کاهش هیپرفسفوریلاسیون تاو در شرایط in vitro و in vivo در نورون های هیپوکامپ حیوانات تراریخته (موش های 3xTg-AD) می شود [103]. کوئرستین فعالیت PI{6} کیناز را مهار کرد و سیانیدین 3-O-گلوکوزید همچنین محافظت قابل توجهی در برابر اختلالات شناختی ایجاد کرد که توسط تجویز A در مدل‌های حیوانی ایجاد می‌شود، به واسطه مدولاسیون GSK{{9} }b/tau. [104,105].

به طور کلی، فلاونوئیدها ممکن است از طریق تعامل با پروتئین های کلیدی که در AD نقش دارند، اثرات محافظت کننده عصبی بالقوه خود را اعمال کنند. درک بهتر فعل و انفعالات فلاونوئید-پروتئین در AD می تواند یک استراتژی امیدوارکننده برای توسعه درمان های محافظ عصبی جدید برای پیشگیری و درمان بیماری های عصبی باشد.

3.3. تعامل فلاونوئیدها با پروتئین های کلیدی و لیپوپروتئین ها در آترواسکلروز

آترواسکلروز بیماری دیگری است که نشان داده شده است فلاونوئیدها آن را تضعیف می کنند. اولین مرحله در آترواسکلروز، تجمع لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، حامل اصلی کلسترول، در دیواره شریان است. از سوی دیگر، لیپوپروتئین‌های با چگالی بالا (HDL)، یک عامل ضد آتروژنیک اصلی در خون هستند که سطح کلسترول کل بدن را در حالت ثابت نگه می‌دارد. بیش از 80 پروتئین در پروتئوم HDL شناسایی شده است که آپولیپوپروتئین های A1 و A2 به ترتیب تقریباً 65 درصد و 15 درصد از توده پروتئین را تشکیل می دهند. سایر پروتئین ها شامل انواع آنزیم ها مانند پاراکسوناز 1 (PON1) هستند. PON1 مسئول بسیاری از خواص ضد آتروژنیک HDL است. ارتباط بین PON1، HDL و آترواسکلروز، هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی، به خوبی ثابت شده است [106،107]. به غیر از جریان کلسترول، HDL دارای فعالیت های بیولوژیکی قوی دیگری است: آنتی اکسیدان [108]، ضد التهاب [109]، ضد آپوپتوز [110] و گشادکننده عروق [111]. این فعالیت ها لزوماً به کمیت HDL بستگی ندارند، اما احتمالاً به کیفیت آن بستگی دارند [112,113]. با توجه به سلامت قلب و عروق، قبلاً نشان داده‌ایم که فلاونوئید گلابیدین استخراج‌شده از ریشه شیرین بیان، به عنوان یک آنتی اکسیدان عالی عمل می‌کند و خواص آنتی‌اکسیدانی و ضدآتروژنیک افزودنی را نشان می‌دهد. گلابریدین به PON1 نوترکیب (rePON1) متصل می شود و Cys284 خود را از اکسیداسیون توسط جزء آترواسکلروتیک اسید لینولئیک هیدروپراکسید (LA-OOH) محافظت می کند. این ظرفیت خاص گلابیدین منحصر به فرد است. رافلاونوئیدکاتچین هیچ تمایل اتصالی به rePON1 نشان نمی دهد [21]. ارتباط بین ساختار فلاونوئیدها و اثرات آنها بر فعالیت rePON1 بیشتر مورد بررسی قرار گرفت. برهمکنش‌های 12 فلاونوئید نماینده از زیر کلاس‌های شیمیایی مختلف با rePON1 مشخص شد [42]. علاوه بر این، پتانسیل کمپلکس‌های rePON1-فلاونوئید برای جلوگیری از اکسیداسیون LDL، یک فرآیند کلیدی در آتروژنز، مورد بررسی قرار گرفت. کاتچین، که به rePON1 متصل نمی شود، اکسیداسیون LDL را تسریع کرد. در مقابل، گلابیدین میل اتصال بالایی به rePON1 نشان داد و اثر محافظتی آن را در برابر اکسیداسیون LDL افزایش داد [42]. علاوه بر این، ما به طور مداوم برهمکنش‌های فلاونوئیدهای خاص را با ذره HDL یا پروتئین‌های متصل به آن، آپولیپوپروتئین A1 و PON1 مشاهده کرده‌ایم. ما نشان داده‌ایم که کورستین و پونیکالاگین به ذره HDL متصل می‌شوند و خواص ضد التهابی آن را افزایش می‌دهند [41]، در حالی که، پس از اتصال به ذره LDL یا آپولیپوپروتئین B100 متصل به آن، پانیکالاژین هجوم LDL به سلول‌های ماکروفاژ J774A.1 را القا کرد. ممکن است سطح LDL در گردش را کاهش دهد [114]. به طور کلی، فلفلاوونوئیدها و به طور کلی پلی فنول ها، علائم آترواسکلروز را مهار می کنند و از طریق برهمکنش فلفلاوونوئیدهای خاص با پروتئین های سلولی و سرم و لیپوپروتئین ها، رشد آن را کاهش می دهند.

3.4. فلاونوئیدها به عنوان عوامل ضد سرطان از طریق تعامل با DNA و کروماتین

فعالیت های ضد سرطانی فلاونوئیدها ممکن است نتیجه تعامل این ترکیبات طبیعی با مولکول های زیستی (DNA، RNA و پروتئین) باشد. ما تشخیص می‌دهیم که فلاونوئیدهای غذایی می‌توانند به طور خاص یا تصادفی به DNA متصل شوند و عملکرد آن را تغییر دهند [115]. مطالعات قبلی در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که فلاونوئیدها به طور موثری تکثیر سلولی را کاهش می دهند، آپوپتوز را القا می کنند و خطر متاستاز را کاهش می دهند [24]. اثرات شیمیایی پیشگیرانه فلاونوئیدها، از جمله لوتئولین، اپی گالوکاتچین گالات، کورستین، آپیژنین و کریزین، با تمرکز بر محافظت در برابر آسیب DNA که توسط عوامل مختلف سرطان زا ایجاد می شود، نشان داده شد. این فلاونوئیدها به طور انتخابی از سلول‌های طبیعی محافظت می‌کنند و مکانیسم‌های مرگ سلولی را در سلول‌های سرطانی در ریه‌های انسان و سلول‌های آدنوم کولورکتال در طول شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی القا می‌کنند [24]. مشخص شد که فلاونوئیدها، یعنی کورستین، میریستین، کامفرول، آپیژنین و لوتئولین، که محلول در چربی و اسیدی ضعیف هستند، می توانند آزادانه در سراسر غشای سلولی پخش شوند و به طور خاص در داخل سلول های لوسمی K562 تجمع کنند [116]. از این رو،

به طور ضمنی گفته می شود که فلاونوئیدها بیشتر احتمال دارد به DNA یا پروتئین ها در هسته سلول سرطانی متصل شوند و به طور خاص تنظیم ژنوم سرطان را مختل کنند. علاوه بر این، نتایج in-silico نشان داده است که کورستین، به ویژه، به خوبی با DNA G-quadruplex، که مربوط به تلومراز است، تعامل دارد. کوئرستین از طریق تنظیم فعالیت تلومراز به عنوان یک عامل ضد سرطانی عمل می کند [117]. با مقایسه پروفایل‌های اتصال محاسباتی و تجربی، یک مطالعه جدید تأیید کرد که کورستین قوی‌ترین میل اتصال به DNA را در میان فلاونوئیدهای مورد مطالعه دارد. علاوه بر این، این مطالعه نشان داد که فلاونوئیدها می توانند ترکیب DNA را تغییر داده و از تقویت DNA جلوگیری کنند، آنها القای چشمگیر توقف چرخه سلولی را نشان می دهند و ممکن است آپوپتوز را در سلول های سرطانی HepG2، MCF-7 و A549 ترویج دهند [60] به منظور دستیابی به دوزهای درمانی موثر مورد استفاده در مطالعات پیش بالینی، باید به تکنیک های دارورسانی بهبود یافته و هدفمند اهمیت داده شود تا حداکثر کارایی با حداقل عوارض جانبی حاصل شود. پیشرفت‌ها در سیستم‌های دارورسانی مبتنی بر فناوری نانو فرصت‌های بهتری را برای افزایش حلالیت، بهبود فراهمی زیستی و افزایش قابلیت‌های هدف‌گیری فلاونوئیدها باز می‌کند [118]. نانوذرات مبتنی بر لیپوزوم ها، لیپوزوم های پلی اتیلن گلیکول، بر پایه نیکل، بر پایه لسیتین و نانوروبان حامل های مولکولی مناسبی برای رساندن داروهای فلاونوئیدی به بافت های هدف هستند. گزارش شد که نانوذرات با موفقیت برای رساندن کورستین به تومورهای جامد در مدل‌های in vitro و in vivo سرطان‌های سیستم عصبی مرکزی، ریه‌ها، روده بزرگ، کبد و سینه‌ها استفاده شدند [119].
بنابراین، مطالعات متعددی از پتانسیل فلاونوئیدها به عنوان محصولات بهداشتی طبیعی در پیشگیری از سرطان سرطان حمایت می‌کند. با این حال، مطالعات بیشتری برای پیکربندی مکانیسم عمل آنها برای بهبود درک ما از فرآیندهای اپی ژنتیک مورد نیاز است که ممکن است مبنای منطقی تری برای ترکیب ترکیبات غذایی خاص در یک محیط بالینی فراهم کند [24].

دانا آتراهیموویچ 1،2، دوریت آونی 3 و سلیمان خطیب 1،2،*

1 آزمایشگاه ترکیبات طبیعی و شیمی تحلیلی، موسسه تحقیقاتی MIGAL–Galilee، Kiryat Shmona 11016، اسرائیل. Danaa@migal.org.il
2 گروه بیوتکنولوژی، کالج تل های، گالیله بالا، 12210، اسرائیل
3 آزمایشگاه اسفنگولیپیدها، متابولیت های زیست فعال و تعدیل ایمنی، MIGAL-موسسه تحقیقاتی گالیله، Kiryat Shmona 11016، اسرائیل. dorita@migal.org.il* مکاتبه: solimankh@migal.org.il; تلفن: plus 972-4-6953512; فکس: به علاوه 972-4-6944980

4. نتیجه گیری

مشارکت نویسنده:DA (دانا آتراهیموویچ)، نوشتن – آماده سازی و ویرایش پیش نویس اصلی، DA (دوریت آونی) نوشتن بخش «تداخلات فلاونوئیدها با پروتئین های کلیدی درگیر در التهاب» و ویرایش. نظارت SK، نوشتن - بررسی و ویرایش. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.
منابع مالی:این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.
تضاد علاقه:نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

دانا آتراهیموویچ 1،2، دوریت آونی 3 و سلیمان خطیب 1،2،*

منابع

1. Procházková، D. بوشووا، آی. Wilhelmová, N. خواص آنتی اکسیدانی و پرواکسیدانی فلفلاوونوئیدها. فیتوتراپیا 2011، 82، 513-523. [CrossRef]

2. دوتی، جی.جی. دوتی، اس جی. کایل، جم پلی فنول های گیاهی در سرطان و بیماری های قلبی: مفاهیم به عنوان آنتی اکسیدان های تغذیه ای. Nutr. Res. Rev. 2000, 13, 79-106. [CrossRef] [PubMed] 3. Ramos، S. پیشگیری از سرطان و شیمی درمانی: پلی فنول های رژیم غذایی و مسیرهای سیگنالینگ. مول. Nutr. مواد غذایی Res. 2008، 52، 507-526. [CrossRef] [PubMed] 4. Jaeger, BN; پاریلاک، اس ال. Gage، FH مکانیسم‌های اثر فلاونوئید رژیم غذایی در عملکرد عصبی و التهاب عصبی. مول. جنبه های پزشکی. 2018، 61، 50-62. [CrossRef] [PubMed] 5. Devi, S.; کومار، وی. سینگ، SK; دوبی، AK; کیم، جی جی فلاونوئیدها: نامزدهای بالقوه برای درمان اختلالات عصبی. Biomedicines 2021, 9, 99. [CrossRef] 6. Williams, RJ; اسپنسر، JPE؛ رایس ایوانز، سی. فلاونوئیدها: آنتی اکسیدان ها یا مولکول های سیگنال دهنده؟ رادیک آزاد. Biol. پزشکی 2004، 36، 838-849. [CrossRef] 7. Virgili, F.; Marino, M. تنظیم سیگنال های سلولی از مولکول های تغذیه ای: نقش خاصی برای فیتوکمیکال ها، فراتر از فعالیت آنتی اکسیدانی. رادیک آزاد. Biol. پزشکی 2008، 45، 1205-1216. [CrossRef] 8. Grotewold, E. The Science of Flavonoids; Springer: Columbus, OH, USA, 2006; شابک 9780387288215. 9. آگیتی، گ. برونتی، سی. فینی، ا. گوری، ع. گیدی، ال. لندی، م. سباستینی، ف. تاتینی، ام. آیا فلاونوئیدها آنتی اکسیدان های موثر در گیاهان هستند؟ بیست سال از تحقیقات ما. آنتی اکسیدان ها 2020، 9، 1098. [CrossRef] 10. Liu, Y.; ونگ، دبلیو. گائو، آر. لیو، ی. موناسلی، اف. بینش های جدید برای مکانیسم های سلولی و مولکولی پیری و بیماری های مرتبط با پیری: طب گیاهی به عنوان رویکرد درمانی بالقوه. اکسید. پزشکی سلول. لانگف. 2019، 2019. [CrossRef] 11. Rolt, A.; Cox، LS اساس ساختاری اثرات ضد پیری پلی فنولیک ها: کاهش استرس اکسیداتیو. BMC Chem. 2020، 14، 1-13. [CrossRef] 12. Manach, C.; اسکالبرت، ا. موراند، سی. رمسی، سی. Jiménez, L. Polyphenols: منابع غذایی و فراهمی زیستی. صبح. جی. کلین. Nutr. 2004، 79، 727-747. [CrossRef] 13. Thilakarathna, SH; Vasantha Rupasinghe، فراهمی زیستی فلاونوئید HP، و تلاش برای افزایش فراهمی زیستی. مواد مغذی 2013، 5، 3367-3387. [CrossRef] [PubMed] 14. Haq، I. ترمودینامیک تداخلات دارو و DNA. قوس. بیوشیمی. بیوفیز. 2002، 403، 1-15. [CrossRef] 15. Uversky، VN پروتئین‌های ذاتاً بی‌نظم و محیط آنها: اثرات دناتوره‌کننده‌های قوی، دما، pH، یون‌های متقابل، غشاها، شرکای اتصال، اسمولیت‌ها و ازدحام ماکرومولکولی. پروتئین J. 2009، 28، 305-325. [CrossRef] 16. Hou, D.-X.; کوماموتو، T. فلاونوئیدها به عنوان مهارکننده‌های پروتئین کیناز برای پیشگیری از سرطان: اتصال مستقیم و مدل‌سازی مولکولی. آنتی اکسیدان سیگنال ردوکس 2010، 13، 691-719. [CrossRef] 17. اسپنسر، JPE فراتر از آنتی اکسیدان ها: فعل و انفعالات سلولی و مولکولی فلاونوئیدها و این که چگونه آنها بر روی مغز تأثیر می گذارند. Proc. Nutr. Soc. 2010، 69، 244-260. [CrossRef] [PubMed] 18. Huang, Z.; نیش، اف. وانگ، جی. وانگ، سی.- دبلیو. رابطه فعالیت ساختاری فلاونوئیدها با گیرنده گامای مرتبط با استروژن FEBS Lett. 2010، 584، 22-26. [CrossRef] [PubMed] 19. سومجن، دی. نول، ای. وایا، ج. استرن، ن. تامیر، S. فعالیت شبه استروژنی ترکیبات ریشه شیرین بیان: گلابرین و گلابرین، در بافت های عروقی در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی. J. استروئید بیوشیمی. مول. Biol. 2004، 91، 147-155. [CrossRef] 20. Jin, X.-L.; وی، ایکس. چی، F.-M. یو، اس.-س. ژو، بی. Bai, S. خصوصیات اتصال مشتقات اسید هیدروکسی سینامیک به آلبومین سرم گاوی. سازمان بیومول. شیمی. 2012، 10، 3424-3431. [CrossRef] 21. Atrahimovich, D.; وایا، ج. تاوری، ح. خطیب، اس. گلابرین از پاراکسوناز 1 از مهار هیدروپراکسید اسید لینولئیک از طریق برهمکنش خاص محافظت می کند: یک مطالعه خاموش کننده فلورسانس. جی. آگریک. مواد شیمیایی مواد غذایی 2012، 60، 3679-3685. [CrossRef] 22. شانس، جی. لیائو، اچ. موری، نیوجرسی؛ گریمر، منابع انسانی؛ وارمینسکی، EE; ویلیامسون، نماینده مجلس؛ لیلی، تی. Haslam، E. پلی فنول ها، قابض، و پروتئین های غنی از پرولین. فیتوشیمی 1994، 37، 357-371. [CrossRef] 23. Ciumărnean, L.; Milaciu، MV; رانکن، او. Vesa, SC; راچیسان، آل. نگارن، وی. پرنه، ام جی; دونکا، VI; الکسسکو، TG; پارا، من. و همکاران تاثیر فلاونوئیدها در بیماری های قلبی عروقی Molecules 2020, 25, 4320. [CrossRef] [PubMed] 24. Cijo, V.; دلر، جی. روپاسینگه، فلاونوئیدهای گیاهی HPV ScienceDirect در پیشگیری از سرطان سرطان: نقش در پایداری ژنوم. جی. نوتر. بیوشیمی. 2017، 45، 1-14. [CrossRef] 25. Maher, P. پتانسیل فلاونوئیدها برای درمان بیماری های عصبی. بین المللی جی. مول. علمی 2019, 20, 3056. [CrossRef] [PubMed] 26. Gecibesler, IH; آیدین، M. اتصال پروتئین پلاسما فلاونوئیدهای گیاهی به آلبومین سرم انسانی و فعالیت های ضد تکثیر آنها. یک آکادمی سوتین. Cienc. 2020، 92، 1-16. [CrossRef] 27. Lin, CZ; هو، م. وو، AZ Zhu، CC بررسی تفاوت چهار فلاونوئید با ساختار مشابه اتصال به آلبومین سرم انسانی. جی فارم. مقعدی 2014، 4، 392-398. [CrossRef] 28. Mondal, P.; بوز، الف. مروری طیف‌سنجی کوئرستین و برهمکنش کمپلکس مس (II) آن با آلبومین‌های سرم. BioImpacts 2019، 9، 115-121. [CrossRef] 29. Geng, R.; ما، ال. لیو، ال. Xie، Y. تأثیر برهمکنش آلبومین-فلاونوئید سرم گاوی بر فعالیت آنتی اکسیدانی فلاونوئیدهای رژیم غذایی: شواهد جدید از کمی سازی الکتروشیمیایی. Molecules 2019, 24, 70. [CrossRef] [PubMed] 30. Ma, CM; Zhao، XH تعامل غیر کووالانسی پروتئین‌های آب پنیر با گالانژین یا جنستئین را با استفاده از تکنیک‌های چند طیف‌سنجی و اتصال مولکولی به تصویر می‌کشد. Foods 2019, 8, 360. [CrossRef] 31. Tang, F.; زی، ی. کائو، اچ. یانگ، اچ. چن، ایکس. Xiao, J. سرم جنین گاوی بر ثبات و زیست فعالی آنالوگ های رسوراترول تأثیر می گذارد: یک رویکرد تعامل پلی فنل-پروتئین. مواد شیمیایی مواد غذایی 2017، 219، 321-328. [CrossRef]