ملاتونین خوراکی می تواند به عنوان یک ابزار جدید برای محافظت عصبی در نوزادان نارس باشد؟

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

فرانچسکا گاروفولی1، استفانیا لونگو1، کامیلا پیسونی1*، پاتریزیا آکورسی2، میکول آنجلینی1، سالواتوره آورسا3، کامیلا کاپورالی4،5،

سارا کوچیلیو4، آنالیسا دی سیلوستری6، الیزا فازی2،7، ویتوریا ریزو8، کریسولا تزیلا1، مارکو زکا1 و سیمونا اورسسی4،5

خلاصه

زمینه: پیشگیری ازعصبی رشدیاختلالات ناشی از زایمان زودرس یک چالش بزرگ سلامتی است. علیرغم مراقبت های پیشرفته مامایی و نوزادی، تا به امروز، تعداد کمی وجود داردمحافظ عصبیمولکول های موجود نشان داده شده است که ملاتونین اثرات آنتی اکسیدانی/ضد التهابی دارد و آسیب مغزی را کاهش می دهد، عمدتاً پس از آنسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک. این مطالعه برنامه ریزی شده اولین مطالعه با هدف ارزیابی ظرفیت ملاتونین برای کاهش اختلالات مغزی ناشی از زایمان زودرس خواهد بود.

روش: در مطالعه برنامه‌ریزی‌شده آینده‌نگر، چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی در مقابل پلاسبو، در طی ۹۶ ساعت پس از تولد، ۶۰ نوزاد نارس با سن حاملگی کمتر یا مساوی ۲۹ هفته به اضافه ۶ روز را انتخاب خواهیم کرد. این نوزادان به طور تصادفی به ملاتونین خوراکی، 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، یا دارونما به مدت 15 روز اختصاص داده می شوند. پس از دوره تجویز، ما سطوح پلاسمایی مالون دی آلدئید، یک محصول پراکسیداسیون لیپیدی را که به عنوان یک نشانگر اولیه بیولوژیکی اثربخشی درمان ملاتونین در نظر گرفته می شود (نتیجه اولیه) اندازه گیری می کنیم. در سن معادل ترم، وضعیت عصبی (از طریق سونوگرافی مغزی، تصویربرداری تشدید مغناطیسی مغزی، ارزیابی بینایی و شنوایی، ارزیابی عصبی بالینی، و غربالگری رتینوپاتی نوزادان نارس) و همچنین بروز برونکودیسپلازی و سپسیس را ارزیابی خواهیم کرد. ما نیز نظارت خواهیم کردعصبی رشدیپیامدها در طول 24 ماه اول سن اصلاح شده (با استفاده از تست هوش مصنوعی فاگان اصلاح شده در 4 تا 6 ماهگی و ارزیابی های استاندارد شده عصبی و رشدی در 24 ماهگی).

سیستانچ اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

بحث: بازماندگان زایمان زودرس اغلب به مدت طولانی مراجعه می کنندعصبی رشدیپیامدهایی مانند مشکلات حرکتی، یادگیری، رفتاری اجتماعی و ارتباطی. هدف ما ارزیابی نقش ملاتونین به‌عنوان یک محافظ عصبی در هفته‌های اول زندگی خارج رحمی است، زمانی که نوزادان نارس قادر به تولید خود به خودی آن نیستند. این رویکرد مبتنی بر این فرض است که مکانیسم آنتی اکسیدانی آن می تواند در پیشگیری مفید باشدعصبی رشدیاختلال با توجه به عوارض کوتاه مدت و بلندمدت مربوط به زایمان زودرس و هزینه های مالی و اجتماعی مراقبت از نوزادان نارس چه در بدو تولد و چه در طول زمان، پیشنهاد می کنیم که تجویز ملاتونین می تواند منجر به صرفه جویی قابل توجهی در منابع شود. این اولین مطالعه ای است که به نقش ملاتونین در نوزادان نارس با وزن کم هنگام تولد می پردازد و می تواند مبنایی برای مطالعات بیشتر در مورد ملاتونین به عنوان یکمحافظت عصبیاستراتژی در این جمعیت آسیب پذیر.

ثبت نام آزمایشی: ClinicalTrials.gov NCT04235673. به طور احتمالی در 22 ژانویه 2020 ثبت شده است.

کلیدواژگان: نوزاد نارس، نوزادان، ملاتونین، مالون دی آلدئید،محافظت عصبی, آنتی اکسیدان, رشد عصبی- شناختی

اثرات محافظتی عصبی سیستانچ

مقدمه

پیشینه و منطق {6a}

نرخ زاد و ولد در ایتالیا تقریباً 552،000 در سال است و 1 درصد از این نوزادان نوزادان بسیار کم وزن (کمتر یا مساوی 1500 گرم در بدو تولد) یا متولد شده در سن حاملگی (GA) کمتر هستند. بیش از یا برابر با 29 هفته به اضافه 6 روز [1]. بازماندگان زایمان زودرس اغلب به مدت طولانی مراجعه می کنندعصبی رشدیپیامدهایی مانند مشکلات حرکتی، یادگیری، رفتاری اجتماعی و ارتباطی [2-4]. آسیب منتشر ماده سفید (WM)، نقایص اتصال، و اختلالات نارسایی WM مغزی و ساختارهای ماده خاکستری در حال حاضر به عنوان بستر نوروپاتولوژیک این مشکلات شناخته شده است [5]. یافته‌های تصویر تشدید مغناطیسی (MRI) تأیید می‌کند که WM بسیار مستعد آسیب‌های ناشی از زایمان زودرس است [6]، و مطالعات اخیر [5] نشان داده‌اند که مداخلاتی با هدف پیشگیری یا کاهش «انسفالوپاتی نارسی» (یعنی این ترکیبی از آسیب WM و اختلالات ساختاری ماده خاکستری) ممکن است امکان پذیر باشد.

در میان مولکول‌های امیدوارکننده در این سناریو، ملاتونین (ME) را می‌توان به‌عنوان نامزد اصلی برای اعطا در نظر گرفت.محافظت عصبیدر نوزادان نارس این هورمون و متابولیت های آن آنتی اکسیدان های بسیار کارآمد و پاک کننده رادیکال های آزاد هستند. ME در کبد متابولیزه می شود، اما همچنین می تواند توسط رادیکال های آزاد و اکسیدان ها متابولیزه شود و به c3-hydroxyME تبدیل شود، که به نوبه خود مستقیماً رادیکال های آزاد را از بین می برد. در مغز، به مشتقات کینورنین متابولیزه می شود که مسئول پاسخ آنتی اکسیدانی/ضد التهابی آن هستند [7، 8]. قبلاً نشان داده شده است که ME به عنوان یک محافظت کننده عصبی در ایسکمی مغزی بزرگسالان عمل می کند [9]، و تعداد فزاینده ای از مطالعات به طور مداوم نشان داده اند که ME با جلوگیری از میلیناسیون غیر طبیعی و واکنش گلیال التهابی [10، 11] از مغز در حال رشد محافظت می کند. علل اصلی آسیب WM [12]. همچنین نشان داده شده است که ME قادر به کاهش آسیب مغزی پس از انسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک نوزادان (HIE) و جلوگیری از اختلالات مربوط به پره اکلامپسی، محدودیت رشد داخل رحمی جنین، آسیب ناشی از تهویه، و دیسپلازی برونش ریوی (BPD) است [13-16]. ]. در کارآزمایی‌های آینده‌نگر بر روی نوزادان مبتلا به HIE [17، 18]، نشان داده شد که ME داخل وریدی نتایج آسیب مغزی را بهبود می‌بخشد و غلظت محصول پراکسیداسیون لیپیدی مالون دی‌آلدئید (MDA) و نیتریت/نیترات را به طور قابل‌توجهی کاهش می‌دهد. علاوه بر این، کارآزمایی‌های مداوم متعددی که با تجویز ME در نوزادان سروکار دارند (ثبت‌شده در ClinicalTrials.gov) عدم وجود عوارض جانبی (AEs) مرتبط با ME را گزارش می‌کنند و مفید بودن آن را در محیط نوزادی (یعنی در HIE) تأیید می‌کنند. جنین ME ترشح نمی کند بلکه آن را با انتقال از طریق جفت دریافت می کند، طبق الگوی ترشح شبانه روزی مادر. تولید عملکردی ME تا حدود 12 هفته پس از تولد ایجاد نمی شود، اگرچه نوزادی که از شیر مادر تغذیه می کند می تواند از مزیت ME مادر استفاده کند که غلظت آن در شب افزایش می یابد [19]. برعکس، نوزادان نارس از ME مادری که معمولاً در هفته‌ها/ماه‌های آخر بارداری دریافت می‌کردند محروم شده‌اند و علاوه بر این، تولید درون‌زای این هورمون ممکن است حتی با ماه‌ها به تعویق بیفتد [20]. بنابراین، تجویز اگزوژن ME در هفته‌های اول زندگی خارج رحمی می‌تواند به پیشگیری/کاهش اثرات منفی زودرس بر رشد مغز کمک کند.

علاوه بر این، فارماکوکینتیک ME در نوزادان نارس [19] نیمه عمر طولانی و کلیرانس و کاهش حجم توزیع را نشان می دهد. نتایج یک مطالعه فارماکوکینتیک دیگر [21] امکان حفظ غلظت فعال ME در خون را از طریق یک تجویز خوراکی که هر 12/24 ساعت تکرار می شود، برجسته کرد.

تا به حال، هیچ مطالعه‌ای در نوزادان بسیار نارس برای ارزیابی ظرفیت ME برای محافظت از مغز در برابر اختلالات ناشی از استرس اکسیداتیو ناشی از زایمان زودرس انجام نشده است. این هدف پروژه ما است، زیرا ما معتقدیم که دانش بهبود یافته در این زمینه می تواند بر و حتی به طور دائمی آن را تغییر دهد.عصبی رشدینتایج در نوزادان نارس از ادبیات مربوطه در مورد نوزادان نارس [19، 21] و نوزادان ترم [13-18]، ما تمام اطلاعات موجود در مورد دوز، مسیر تجویز، فاصله دوز، و مدت درمان را ادغام کردیم. با توجه به تازگی کارآزمایی، دوز mg/kg/day 3 به مدت 15 روز انتخاب شده است.

مزایای سلامتی سیستانچ: ضد بیماری آلزایمر

اهداف {7}

این مطالعه 3 هدف خاص دارد:

1. اندازه گیری MDA پلاسما و ارتباط آن با ME پلاسما (هدف اولیه مطالعه) در نمونه ای از نوزادان نارس پس از 15 روز تجویز کور ME یا دارونما.

2. برای ارزیابی در سن معادل ترم (TEA 40 هفته) که آیا پس از 15 روز تجویز ME، نوزادان نتیجه بالینی و ابزاری بهتری دارند، همانطور که با کاهش عوارض نوزادی مانند BPD، عفونت/سپسیس، اختلال شنوایی نشان داده شده است. اختلال بینایی (رتینوپاتی نوزادان نارس (ROP) یا رفتار بینایی غیرطبیعی)، معاینه عصبی پاتولوژیک، و آسیب مغزی با سونوگرافی مغزی (cUS) و MRI مغز ارزیابی شده است.

3. ارزیابی نوزادانعصبی رشدینتیجه، ارتباط نتایج با درمان ME در مقابل دارونما. به طور خاص، در 4 تا 6 ماه سن اصلاح شده (CA)، ما ترجیحات جدید و مدت زمان تثبیت را با استفاده از تست فاگان اصلاح شده با ردیابی چشم ارزیابی می کنیم [22]، که به طور متوسط ​​توانایی های شناختی بعدی را پیش بینی می کند. در 18 تا 24 ماه CA، نتیجه با استفاده از اندازه‌گیری‌های آنتروپومتریک، ارزیابی‌های عصبی و رشدی و بررسی‌های استاندارد رشدی که برای والدین انجام می‌شود، ارزیابی می‌شود.

طراحی آزمایشی {8}

مطالعه برنامه ریزی شده دارای طرح برتر، آینده نگر، چند مرکزی، گروه های موازی، تصادفی، دوسوکور در مقابل کنترل شده با دارونما خواهد بود. شرکت کنندگان به طور تصادفی به گروه مداخله یا گروه کنترل به نسبت 1:1 تقسیم می شوند. دوره مداخله 15 روز طول خواهد کشید. بیماری های زودرس وعصبی رشدینتایج در طول 24 ماه اول CA ارزیابی خواهد شد. جدول 1 ارزیابی هایی را نشان می دهد که باید در ابتدا و بلافاصله پس از مداخله انجام شوند. این پروتکل آزمایشی مطابق با آیتم های پروتکل استاندارد: توصیه هایی برای آزمایشات مداخله ای (SPIRIT) 2013 طراحی شده است.

چه چیزی از cistanche استفاده می شود: محافظت از نورون ها

روش ها: شرکت کنندگان، مداخلات و پیامدها

تنظیم مطالعه {9}

نقش مرکز هماهنگ کننده توسط Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo، Pavia، و IRCCS Mondino Foundation، Pavia، مشترک خواهد بود، در حالی که مرکز همکاری، بیمارستان کودکان ASST "Spedali Civili" در برشا (جایی که کمیته اخلاق محلی تایید می کند) خواهد بود. روند هنوز ادامه دارد). نوزادان نارس در 96 ساعت پس از تولد در بخش مراقبت‌های ویژه نوزادان دو مرکز (NICU) استخدام می‌شوند. ME و دارونما در این NICU تجویز خواهند شد. غلظت پلاسمایی MDA و ME در آزمایشگاه مرکز هماهنگ کننده تعیین خواهد شد. بنابراین، کارکنان NICU مرکز همکار، نمونه‌های پلاسمای نوزادان منجمد شده را به مرکز هماهنگ‌کننده ارسال خواهند کرد. ارزیابی هایی که قرار است انجام شود

جدول 1 موارد پروتکل استاندارد: توصیه هایی برای آزمایشات مداخله ای (SPIRIT) با جدول زمانی برای استخدام، ارزیابی ها و مداخلات

اختصارات: پاسخ های برانگیخته شنوایی ساقه مغز BAERs، دیسپلازی برونش ریوی BDP، سن اصلاح شده CA، چک لیست رفتار کودک CBCL، سونوگرافی مغزی cUS، روز D، سن حاملگی GA، حرکات عمومی GMs، ماه M، MDA مالون دی آلدئید، ME ملاتونین مغناطیسی، تصویر MRI NAVEG Neonatal Assessment Visual European Grid، مقیاس عصبی رفتاری شبکه بخش مراقبت ویژه نوزادان NNNS، رتینوپاتی ROP نارس، محل هفته W در TEA در NICU تولد انجام خواهد شد. ارزیابی‌های بعدی، برنامه‌ریزی‌شده برای انجام در 4 تا 6 ماه و در 18 تا 24 ماه CA، در بخش‌های روان‌پزشکی کودکان پاویا و برشا انجام خواهد شد.

معیارهای واجد شرایط بودن {10}

30 نوزاد نارس در هر یک از دو گروه مطالعه ثبت نام خواهند شد. نوزادان ثبت نام شده به طور تصادفی ME (3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) یا دارونما را به مدت 15 روز دریافت خواهند کرد.

معیارهای ورود عبارتند از:

GA کمتر یا مساوی 29 به اضافه 6 (هفته به اضافه روز)

توانایی دریافت 20 میلی لیتر/کیلوگرم شیر مادر یا شیر خشک در 96 ساعت پس از تولد

رضایت نامه کتبی و آگاهانه امضا شده توسط هر دو والدین.

معیارهای خروج عبارتند از:

GA > 29 به علاوه 6 (هفته به اضافه روز)

ناتوانی در دریافت حداقل تغذیه روده ای

بیماری های ژنتیکی، مادرزادی، متابولیک و/یا TORCH

خونریزی دور بطنی/داخل بطنی (PVH/IVH) > درجه III [23] و/یا لکومالاسی اطراف بطنی (PVL) بزرگتر یا مساوی درجه II [24] در 96 ساعت پس از تولد (بر اساس ارزیابی cUS)

رضایت آگاهانه رد شد.

چه کسی رضایت آگاهانه را خواهد گرفت؟ {26a}

پزشکان NICU که در این تحقیق شرکت می کنند، شرکت کنندگان را استخدام می کنند و رضایت آگاهانه را از هر دو والدین دریافت می کنند. والدین در جلسه مشاوره به طور کامل از مطالعه مطلع می شوند و سپس برگه اطلاعات به آنها داده می شود.

مفاد رضایت اضافی برای جمع‌آوری و استفاده از داده‌های شرکت‌کننده و نمونه‌های بیولوژیکی {26b} قابل اجرا نیست زیرا هیچ مطالعه جانبی برنامه‌ریزی نشده است.

cistanche tubolosa

مداخلات

توضیح انتخاب مقایسه کننده های {6b} ME با دارونما مقایسه خواهد شد. در حال حاضر، هیچ مولکول محافظت کننده عصبی دیگری برای استفاده در بیماران NICU ثبت نشده است.

شرح مداخله {11a}

مداخله شامل تجویز دوسوکور ME یا دارونما، بر اساس فهرست تصادفی‌سازی خواهد بود. نوزادان نارس واجد شرایط برای ورود پس از اعمال تمامی معیارهای ورود و خروج، به طور تصادفی برای دریافت 3 میلی گرم/کیلوگرم ME به صورت قطره یا مقدار معادل دارونما به صورت قطره ای به مدت 15 روز تخصیص داده می شوند. هماهنگ کننده مطالعه پس از بررسی لیست، بطری قطره مناسب را به متخصص نوزادان می دهد. هر بطری دارای برچسب "A" یا "B" خواهد بود - مطابق با پروتکل تجویز دوسوکور، نه کارکنان و نه بیماران (والدین) نمی دانند که حاوی ME و کدام دارونما است، و همچنین هویت بیمار، تاریخ مصرف را نشان می دهد. اولین دولت و شماره دسته. متخصص نوزادان دوز تجویز شده هر شب را بر اساس وزن بیمار که روزانه اندازه گیری می شود تعیین و ثبت می کند. یک پرستار قطره ها را در ساعت 11 شب هر شب بعد از تغذیه روده ای به مدت 15 روز متوالی تجویز می کند. این زمان برای تقلید از غلظت ME شیر مادر در نظر گرفته شده است که در طول شب بالاترین میزان است.

معیارهای توقف یا اصلاح مداخلات اختصاص داده شده {11b}

مطالعه را می توان در یک شرکت کننده در کارآزمایی معین به دلیل موارد زیر متوقف کرد: شروع AE های احتمالاً مرتبط با مداخله، قضاوت بالینی، یا لغو رضایت والدین.

استراتژی‌هایی برای بهبود پایبندی به مداخلات {11c}

ME/Placebo به مدت 15 روز در طول بستری شدن در NICU تحت نظارت و مسئولیت مستقیم محققین مطالعه تجویز می شود.

مراقبت همزمان مرتبط مجاز یا ممنوع است

در طول دوره آزمایشی {11d}

همه شرکت کنندگان در کارآزمایی مراقبت های استاندارد لازم را دریافت خواهند کرد: تمام درمان های مورد نیاز بیماران، با توجه به شرایط بالینی آنها، مجاز خواهد بود. هر دارو یا مداخله همزمان توسط پزشکان ثبت خواهد شد.

مقررات مراقبت پس از آزمایش {30}

همانطور که در بخش "توضیحات مداخله" گزارش شده است، یک پیگیری بالینی و ابزاری تا 24 ماه CA برنامه ریزی شده است و بخشی از مطالعه است. هیچ مراقبت جانبی یا خاصی پس از آزمایش برنامه ریزی نشده است.

عصاره cistanche tubolosa

نتایج {12}

1. نتایج مرتبط با هدف اولیه:

کاهش معنی دار آماری در غلظت MDA پلاسما (nmol/ml) در گروه تحت درمان با ME پس از 15 روز تجویز ME / دارونما، تفاوت بین دو گروه را ایجاد کرد.

در همان زمان، افزایش معنی‌دار آماری در غلظت ME پلاسما (ug/mL)، مسئول کاهش MDA بالا فرض شد که تفاوت بین دو گروه را تشکیل می‌دهد.

2. پیامدهای مرتبط با هدف ثانویه: بروز، در 40 هفته CA، موارد:

موارد آسیب مغزی، توسط cUS و MRI مغز آشکار شد.

موارد ROP، نقص شنوایی، سپسیس، BPD

موارد با معاینه عصبی غیرطبیعی [25]، حرکات عمومی غیرطبیعی (GMs) [26]، رفتار بصری غیرطبیعی، همانطور که با استفاده از شبکه اروپایی بصری ارزیابی نوزادان (NAVEG) [27] ارزیابی شد.

3. نتایج مربوط به هدف سوم:

➣ در 4 تا 6 ماه CA:

امتیاز عملکرد بصری، در آزمون فاگان اصلاح شده [22].

➣ در 18 تا 24 ماه CA:

اندازه گیری های آنتروپومتریک

توسعه عصبیو رفتار، همانطور که با استفاده از مقیاس های گریفیث برای رشد کودک ویرایش 3 [28] و چک لیست رفتار کودک (CBCL) [29] ارزیابی شد.

جدول زمانی شرکت کنندگان {13}

جدول 1 را ببینید.

اندازه نمونه {14}

ادبیات شامل تنها یک مقاله به اندازه کافی مشابه مطالعه ما است [30]. این مقاله به عنوان منبع مرجع برای انتخاب پیامد اولیه (غلظت MDA در دو گروه) و محاسبه حجم نمونه برای مطالعه پیشنهادی ما در نظر گرفته شد. در مجموع 26 بیمار در هر گروه برای تشخیص، با توان بیش از 80 درصد، یک تفاوت آماری معنادار معادل 8 نانومول بر میلی لیتر (انحراف استاندارد در دو گروه برابر با 7) بین فرضیه صفر (H0) کافی تلقی می شود. همان غلظت MDA 16 نانومول در میلی لیتر در دو گروه و فرضیه جایگزین (H1) کاهش غلظت MDA به 8 نانومول در میلی لیتر در گروه 2 (آزمون t برای گروه های مستقل با خطای آلفا=5 درصد) . با در نظر گرفتن نرخ احتمالی ترک تحصیل 15 درصد، 30 نوزاد در هر گروه ثبت نام خواهند شد.

تمامی بیماران شرکت کننده توسط دو NICU شرکت کننده ثبت نام خواهند شد.

استخدام {15}

استخدام در Fondazione IRCCS انجام خواهد شد

Policlinico S. Matteo، پاویا، ایتالیا (مرکز هماهنگی مشترک) و ASST "Spedali Civili" di Brescia، Brescia، ایتالیا (مرکز شرکت کننده). مرکز هماهنگ کننده مجوز قانونی لازم برای شروع محاکمه را زودتر از مرکز شرکت کننده که در حال حاضر در انتظار تایید اخلاقی است، اخذ کرد. هر دو بیمارستان مراکز سطح سوم هستند و نوزادان را از هفته 23 GA به بعد می پذیرند. محقق اصلی (PI) و سایر متخصصین نوزادان که در کارآزمایی شرکت می کنند، به طور فعال در بخش ها کار می کنند، با زمان بندی برنامه ای که حضور ثابت (24 ساعت در روز) PI یا حداقل یکی از محققین مشترک مسئول جذب بیماران را تضمین می کند. ، دادن اطلاعات کافی به والدین و پیگیری مطالعه در حال انجام. شیوع این مراکز در حدود 4 تا 8 بیمار واجد شرایط در ماه است (بیماران مبتلا به GA کمتر یا مساوی 29 هفته به اضافه 6 روز، قادر به دریافت 20 میلی لیتر/کیلوگرم تغذیه روده ای در 96 ساعت پس از تولد). این باید جذب 60 بیمار را تضمین کند (حتی با احتساب ترک تحصیل).

این دو مرکز از نظر ابزار موجود مشابه هستند و هر دو دارای خدمات اختصاصی اعصاب و روان کودک هستند. محققان درگیر در این مطالعه به طور مشابه دارای تخصص بالایی هستند، آموزش های تخصصی مشابهی را گذرانده اند و از ابزارهای روش شناختی یکسانی استفاده می کنند. علاوه بر این، اکثر آنها در سال های گذشته اغلب در پروژه های تحقیقاتی دیگر با هم کار کرده اند.

تخصیص مداخلات: تخصیص

تولید توالی {16a}

تصادفی‌سازی توسط واحد اپیدمیولوژی و بیومتری بالینی (تیم کورکور نشده) در مرکز هماهنگ‌کننده، با توجه به نسبت تخصیص 1:1، با استفاده از اعداد تصادفی تولید شده توسط رایانه که امکان تخصیص بیماران اضافی را در صورت بروز بیماری فراهم می‌کند، ایجاد خواهد شد. ترک تحصیل دنباله تصادفی سازی توسط یک مولد اعداد تصادفی در همان واحد تولید می شود. PIهای دو NICU به ترتیب شرکت کنندگان را بر اساس لیست های تولید شده به دو گروه تخصیص می دهند.

مکانیسم پنهان سازی {16b}

کارکنان واحد اپیدمیولوژی و بیومتری بالینی که لیست تصادفی سازی را تهیه می کنند، به عنوان تیم بدون کور، مسئول ایجاد و همچنین ذخیره لیست تصادفی سازی و برقراری ارتباط با سایر محققین مشترک یا با تامین کنندگان ME/placebo در صورت لزوم عمل خواهند کرد. ME/placebo در ویال‌های ناشناس، حاوی کدهای عددی الفا، شماره لات، و تاریخ انقضا نگهداری می‌شود. این ویال ها ثبت و در یک اتاق قفل شده در هر NICU ذخیره می شوند.

پیاده سازی {16c}

هماهنگ کننده مطالعه محلی، پس از بررسی واجد شرایط بودن بیمار و لیست تصادفی سازی، بطری قطره مناسب را به متخصص نوزاد می دهد. هر بطری دارای برچسب "A" یا "B" است و همچنین هویت بیمار، تاریخ اولین تزریق و شماره دسته را نشان می دهد.

تخصیص مداخلات: کور کردن

چه کسی کور خواهد شد {17a}

به استثنای کارکنان واحد اپیدمیولوژی بالینی و بیومتری در مرکز هماهنگ‌کننده، کل کارکنان مطالعه (متخصصین مراقبت‌های بهداشتی، ارزیابی‌کنندگان نتایج و تحلیل‌گران داده‌ها) و همچنین والدین هر شرکت‌کننده کور خواهند شد. واحد اپیدمیولوژی بالینی و بیومتری در صورت لزوم (AEهای شدید که احتمالاً مربوط به مداخله باشد) مسئول رفع کور خواهد بود.

مراحل کور کردن در صورت نیاز {17b}

پس از اتمام مطالعه، کورسازی انجام خواهد شد. در شرایط عادی، پس از تکمیل پایگاه داده، همه شرکت کنندگان به طور همزمان کور خواهند شد. کور کردن فوری و برنامه ریزی نشده قبل از این مرحله در صورت نیاز برای اطمینان از ایمنی شرکت کننده انجام می شود، به عنوان مثال، برای شناسایی داروی درگیر در طی یک واکنش حاد. اطلاعات بدون کور تنها بر اساس نیاز به دانستن به اشتراک گذاشته خواهد شد.

جمع آوری و مدیریت داده ها

طرح هایی برای ارزیابی و جمع آوری نتایج {18a}

همه کارکنان کارآزمایی در مورد رویه‌های پروتکل و الزامات عملکرد بالینی خوب (GCP)، رویه آزمایشگاهی خوب، و دستورالعمل‌های عملکرد تجربی خوب به خوبی آموزش دیده‌اند و قبلاً روی کارآزمایی‌های بالینی کار کرده‌اند. علاوه بر این، کارآزمایی در طول دوره خود توسط تیم تضمین کیفیت کمیته اخلاق مرکز هماهنگ کننده (ECQT) نظارت خواهد شد. همه کارکنان درگیر در این مطالعه بخشی از یک تیم بالینی هستند که به طور معمول از نوزادان نارس از هفته 23 GA مراقبت می کنند. هر اپراتور درگیر در ارزیابی نتیجه، تجربه تلفیقی در استفاده از ابزارهای انتخابی دارد و در صورت نیاز، آموزش خاصی را گذرانده است (مثلاً برای ارزیابی GM ها یا برای اجرای پروتکل NAVEG برای ارزیابی توانایی های بینایی). تمام آزمایش‌ها، روش‌ها و ارزیابی‌های بالینی که انجام خواهند شد تأیید شده‌اند. در پاراگراف زیر، تمام ارزیابی‌هایی که برای جمع‌آوری نتایج مورد استفاده قرار می‌گیرند، به تفصیل و توسط مراجع مربوطه پشتیبانی می‌شوند که اعتبار و استفاده فعلی آنها را تأیید می‌کند.

هدف طراحی آزمایشی 1

مطابق با طرح دوسوکور و با بازوی موازی مطالعه، در مجموع 60 نوزاد نارس با GA کمتر یا مساوی 29 به علاوه 6 (هفته به علاوه روز)، در صورتی که بتوانند 20 میلی لیتر/کیلوگرم در روز تغذیه روده ای در 96 دریافت کنند. ساعت تولد، به‌طور تصادفی برای دریافت 3 میلی‌گرم/کیلوگرم قطره ME یا همان مقدار قطره دارونما، به مدت 15 روز اختصاص داده می‌شود. در پایان 15 روز، هدف ما ارزیابی تفاوت در غلظت پلاسمایی MDA و ME در گروه مکمل در مقابل گروه بدون مکمل و در مقایسه با وضعیت پایه است.

در زمان استخدام و سپس پس از 15 روز درمان، 250 میکرولیتر نمونه پلاسما از 500 میکرولیتر نمونه خون نوزاد با استفاده از اتیلن-دیامین- تترا استیک اسید گرفته می شود. این نمونه‌های پلاسما برای اندازه‌گیری غلظت MDA (nmol/ml)، توسط کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC، Chromsystems Instruments & Chemicals؛ Grafelfing/Germany)، و غلظت ME (pg/ml) استفاده می‌شوند، که در یک اجرا کروماتوگرافیک توسط HPLC با تشخیص فلورمتری [31] (یک پمپ LC-10AD، یک آشکارساز فلورسانس RF-551 و یک نمونه‌بر خودکار SIL{11}}AD، Shimadzu Italia، ایتالیا).

تمام اندازه گیری ها در آزمایشگاه شیمی بالینی مرکز هماهنگ کننده (Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo، پاویا، ایتالیا) انجام خواهد شد.

هدف طراحی تجربی 2

داده های زایمان و پری ناتال برای هر نوزاد بر اساس معیارهای شبکه ورمونت آکسفورد [32] ثبت می شود. علاوه بر این، در TEA (هفته 40)، نتایج بالینی و ابزاری با جمع‌آوری/انجام موارد زیر ارزیابی می‌شود:

اندازه گیری های آنتروپومتریک؛

میزان بروز و درجه ROP، اندازه‌گیری شده با افتالموسکوپی غیرمستقیم (سیستم تصویربرداری چشم، RetCam 3، Clarity Medical Systems، Pleasanton، CA، USA).

بروز ناهنجاری شنوایی، با پاسخ‌های برانگیخته شنوایی ساقه مغز ارزیابی شد (سیستم‌های شنوایی شناسی اتودینامیک، هتفیلد، هرتس، انگلستان).

بروز و شدت عفونت/سپسیس؛

بروز و شدت BPD؛

نتایج معاینه عصبی انجام شده بر اساس روش آمیل تیسون [25].

ارزیابی GMs [26];

ارزیابی رفتار بصری، با استفاده از ابزار استاندارد شده جدید (NAVEG) و بررسی جنبه های مختلف عملکرد بینایی نوزادان [27];

مدیریت مقیاس عصبی رفتاری شبکه بخش مراقبت ویژه نوزادان [33];

یافته های cUS: PVH/IVH طبق طبقه بندی Papile [23]، PVL طبقه بندی شده توسط de Vries [24]، و اتساع بطنی بر اساس Ment [34] (مدل اولتراسوند: Hitachi ALOKA Arietta V70، Hitachi Medical Systems Europe Holding AG, Zug ، سوئیس، www.hitachi-medical-systems.com). یافته های cUS نیز طبق Rademaker طبقه بندی و گروه بندی می شوند [35].

MRI مغز در طول خواب خود به خود، با استفاده از یک اسکنر 1.{1}}تسلا MRI (زیمنس) توسط رادیوگرافی‌هایی که برای تخصیص شرکت‌کنندگان به گروه دارونما یا ME کور شده‌اند. تکنیک‌های حجمی کمی و کیفی برای تخمین حجم کلی و منطقه‌ای مغز برای انواع مختلف بافت استفاده خواهد شد. تصویربرداری تانسور انتشار برای ارزیابی یکپارچگی و بلوغ WM با ضریب انتشار ظاهری و ناهمسانگردی کسری استفاده خواهد شد. هماهنگی اسکن ها در مراکز مختلف تضمین می شود.

ارزیابی استرس والدین با نظرسنجی های معتبر، به عنوان یک عامل کنترل، به منظور در نظر گرفتن تأثیر استرس والدین بر رشد کودکان [33]. این کار با اجرای مقیاس استرسور والدین: واحد مراقبت ویژه نوزادان، پرسشنامه اصلاح شده اختلال استرس پس از سانحه پری ناتال، پرسشنامه اضطراب دولتی، و مقیاس افسردگی پس از زایمان ادینبورگ انجام خواهد شد. همه نظرسنجی ها تایید شده و توسط پرسنل آموزش دیده اداره خواهد شد.

هدف طراحی تجربی 3

در 4 تا 6 ماه CA، موارد زیر را جمع‌آوری/اجرا خواهیم کرد:

اندازه گیری های آنتروپومتریک؛

معاینه عصبی؛

تست اصلاح شده Fagan برای هوش نوزاد [22]، که به طور متوسط ​​توانایی های شناختی بعدی را پیش بینی می کند. این آزمایش با استفاده از یک روش نوآورانه جدید شامل ردیابی خودکار چشم (Tobii TX 300, Tobii AB, publ, Danderyd, Stockholm, SE. https://www.tobiipro.com) با هدف اطمینان از دقت و عینیت انجام خواهد شد. اولین هدف، ترجیح تازگی است، که نسبت زمانی است که نوزاد صرف نگاه کردن به یک محرک جدید در مقایسه با زمانی که صرف تماشای یک محرک ارائه شده قبلی می کند. هدف دوم مدت زمان تثبیت است، یعنی میانگین مدت زمان نگاه کردن به یک محرک.

در 18 تا 24 ماه CA،عصبی رشدینتایج در دو گروه از طریق:

اندازه گیری های آنتروپومتریک؛ معاینه عصبی؛ ارزیابی رشد استاندارد شده، با استفاده از مقیاس‌های گریفیث برای رشد کودک ویرایش سوم [28]. CBCL، یک نظرسنجی است که توسط والدین تکمیل شده است [29].

برنامه‌هایی برای ترویج حفظ مشارکت‌کنندگان و پیگیری کامل {18b}

کارکنان کارآزمایی مسئول پیگیری بیماران خواهند بود. در اولین پیگیری (40 هفته GA)، بیماران عمدتاً همچنان در بیمارستان بستری خواهند شد. بازدیدهای بعدی بعدی با والدین برنامه ریزی خواهد شد. به منظور تشویق به رعایت ارزیابی های برنامه ریزی شده، هماهنگ کننده مطالعه یک هفته قبل از هر ارزیابی برنامه ریزی شده با والدین تماس می گیرد. همچنین در صورت غیبت بیماران از قرار ملاقات، با والدین تماس گرفته خواهد شد.

مدیریت داده {19} و محرمانگی {27}

تمام اطلاعات مربوط به مطالعه ابتدا در فرم های گزارش موردی (CRFs) جمع آوری می شود و سپس توسط اعضای اختصاصی کارکنان کارآزمایی وارد پایگاه داده می شود. سپس تمام داده های جمع آوری شده به طور ایمن در مرکز هماهنگ کننده ذخیره می شود. ورود دوگانه داده توسط پرسنل اختصاصی، مطابقت بین CRF و داده های پایگاه داده را تضمین می کند. محدوده مقادیر داده مورد استفاده در این مطالعه برای نوزادان نارس خواهد بود که توسط متخصص نوزادان و توسط مدیر داده در مرکز هماهنگ کننده بررسی می شود. تمام اطلاعات شرکت‌کنندگان در کابینت‌های بایگانی قفل‌شده در اتاق‌های ایمن ذخیره می‌شود که فقط برای کارکنان تعیین‌شده مطالعه (PIs، محققین مشترک، تحلیلگران داده‌ها) قابل دسترسی است. همه سوابق حاوی نام یا سایر شناسه‌های شخصی جدا از سوابق مطالعه ذخیره می‌شوند، ناشناس می‌شوند و با کد شناسایی محافظت می‌شوند که فقط توسط پرسنل مجاز قابل دسترسی است. اطلاعات مطالعه شرکت کنندگان خارج از چارچوب مطالعه حاضر بدون اجازه کتبی شرکت کننده (والدین) منتشر نخواهد شد.

طرح‌هایی برای جمع‌آوری، ارزیابی آزمایشگاهی و ذخیره‌سازی نمونه‌های بیولوژیکی برای آنالیز ژنتیکی یا مولکولی در این آزمایش/استفاده آینده {33}

قابل اجرا نیست زیرا هیچ نمونه بیولوژیکی برای آنالیز ژنتیکی یا مولکولی به عنوان بخشی از این آزمایش جمع آوری نخواهد شد.

فواید سیستانچ: محافظت از نورون ها و ضد بیماری آلزایمر

روش های آماری

روش های آماری برای پیامدهای اولیه و ثانویه {20a}

با توجه به تجزیه و تحلیل نتایج کارآزمایی، یک آزمون نرمال بودن (آزمون Shapiro-Wilk) برای تعیین اینکه آیا مجموعه داده ها به خوبی با یک توزیع نرمال مدل شده اند استفاده خواهد شد. متغیرهای طبقه بندی شده به صورت شمارش و درصد توصیف می شوند و بین گروه های درمانی با آزمون کای اسکوئر یا آزمون دقیق فیشر مقایسه می شوند. متغیرهای پیوسته به صورت میانگین و انحراف معیار یا میانه و محدوده بین چارکی بیان می شوند و مقایسه بین گروه های درمانی انجام خواهد شد.

ساخته شده با استفاده از آزمون t برای گروه های مستقل یا an

آزمون ناپارامتریک مشابه در صورتی که متغیر به طور معمول توزیع نشده باشد. تحلیل چند متغیره بالقوه با مدل های رگرسیونی انجام خواهد شد. برای محاسبه عدم استقلال مشاهدات در صورت ثبت دوقلوها، از معادلات تخمین عمومی (GEE) یا مدل های رگرسیون مختلط استفاده خواهد شد. تجزیه و تحلیل آماری توسط واحد اپیدمیولوژی و بیومتری بالینی در مرکز هماهنگ کننده با استفاده از بسته آماری STATA (Stata، نسخه 16 یا بالاتر، StataCorp، College Station، TX، ایالات متحده آمریکا) انجام خواهد شد.

هیچ تحلیل موقتی برنامه ریزی نشده است زیرا هیچ مشکلی که احتمالاً برای شرکت کنندگان مضر باشد پیش بینی نشده است.

روش‌هایی برای تحلیل‌های اضافی (به عنوان مثال، تجزیه و تحلیل‌های زیر گروهی) {20b}

این قابل اجرا نیست. هیچ تحلیل اضافی برنامه ریزی نشده است.

روش‌های تجزیه و تحلیل برای رسیدگی به عدم پایبندی پروتکل و هر روش آماری برای رسیدگی به داده‌های از دست رفته {20c} همه شرکت‌کنندگان تصادفی‌شده، صرف‌نظر از پایبندی پروتکل، تجزیه و تحلیل خواهند شد. داده های از دست رفته با چندین انتساب رسیدگی می شود.

برنامه‌هایی برای دسترسی به پروتکل کامل، داده‌های سطح مشارکت‌کننده و کد آماری {31c}

حداکثر 3 سال پس از پایان مطالعه (فازهای پیگیری و تجزیه و تحلیل آماری شامل)، ما یک مجموعه داده کاملاً شناسایی نشده را به یک آرشیو داده مناسب برای اهداف به اشتراک گذاری تحویل خواهیم داد.

نظارت و نظارت

ترکیب مرکز هماهنگی و کمیته راهبری آزمایشی {5d}

کارکنان مرکز هماهنگ کننده متشکل از متخصصین نوزادان و روانپزشکان اعصاب کودکان مسئول ثبت نام بیمار و ارزیابی نتایج بالینی و کارکنان آزمایشگاه، محققان و تحلیلگران داده مسئول ذخیره و ارائه دارونما و ME به متخصصان نوزادان، اندازه گیری نشانگرهای زیستی، جمع آوری داده ها، و گردآوری CRF و پایگاه داده. همه این کارکنان با هم فعالیت سایر پزشکان و محققان مرکز شرکت کننده را هماهنگ خواهند کرد.

کمیته راهبری (SC) از PIهای هر مرکز و "پشتیبانی از کارکنان تحقیقاتی" تشکیل شده است. وظایف شورای عالی نظارت بر پیشرفت مطالعه، شناسایی مشکلات و اجرای اقدامات اصلاحی مناسب است.

ترکیب کمیته نظارت بر داده ها، نقش و ساختار گزارش دهی آن {21a}

در بیمارستان‌هایمان، ما پرسنل اختصاصی نظارت بر داده‌ها داریم که از کمیته‌های اخلاقی سازمانی و PI و Co-PI پشتیبانی می‌کنند. ما به ویژه به ECQT در مرکز هماهنگ کننده اشاره می کنیم. ECQT مذکور خارج از مطالعه برنامه‌ریزی‌شده است و تا پایان پیگیری به طور فعال آن را نظارت و ممیزی خواهد کرد. پرسنل کمیته نظارت بر داده ها (DMC) مطالعه در حال انجام را در فواصل زمانی منظم (دو بار در سال) نظارت خواهند کرد.

علاوه بر این، ما اعلام می کنیم که هیچ حامی مالی نداریم. کارآزمایی برنامه ریزی شده یک مطالعه خودجوش است و ما هیچ منفعت رقابتی نداریم.

گزارش رویدادهای نامطلوب و آسیب‌ها {22}

تمامی بیماران در طول بستری شدن در NICU تحت نظر پزشک خواهند بود. برخی AEها به دلیل ماهیت جمعیت مورد مطالعه مورد انتظار هستند: انتروکولیت نکروزان، BPD، ROP، سپسیس، مرگ. هیچ واکنش نامطلوبی از تجویز ME انتظار نمی رود. تفاوت در نرخ AEهای فوق در این دو

گروه های مطالعه به عنوان شاخص اثربخشی ME در نظر گرفته می شوند. اینها به عنوان نتیجه (بروز رویدادها) و به عنوان AE به طور مناسب ثبت و در تجزیه و تحلیل آماری وارد می شوند. همه AE ها مطابق با دستورالعمل های کنفرانس بین المللی هماهنگ سازی و GCP مدیریت خواهند شد. کل کارکنان در مورد مراحل و زمان ثبت انواع مختلف AE آموزش دیده اند. واکنش‌های جانبی جدی و واکنش‌های جانبی غیرمنتظره جدی مشکوک ثبت و به مقامات ذیصلاح، کمیته‌های اخلاقی و DMC ظرف 24 ساعت پس از شناسایی گزارش می‌شوند.

همه AEهای جزئی در CRF ها و پایگاه داده گزارش و شرح داده می شوند، به صورت آماری تجزیه و تحلیل می شوند و در نتایج گنجانده می شوند.

تعداد دفعات و برنامه‌های ممیزی انجام آزمایشی {23}

ECQT مرکز هماهنگی مطالعه را تا پایان پیگیری ممیزی خواهد کرد.

برنامه هایی برای ارتباط پروتکل مهم

اصلاحات به طرف های مربوطه (به عنوان مثال، شرکت کنندگان در محاکمه، کمیته های اخلاقی) {25}

کارکنان مرکز هماهنگ کننده مسئول ابلاغ اصلاحات مهم پروتکل به طرف های مربوطه می باشند. هرگونه انحراف از پروتکل با استفاده از فرم گزارش تخلف به طور کامل ثبت خواهد شد و تمامی به روز رسانی های پروتکل بین مراکز هماهنگ کننده و شرکت کننده اطلاع رسانی خواهد شد.

طرح های انتشار {31a}

هدف ما انتشار نتایج کمی و کیفی کارآزمایی ها در مجلات علمی معتبر است. اگرچه هیچ گونه ارائه نتایج در کنفرانس ها/ سمینارها از قبل برنامه ریزی نشده است، اما این احتمال نیز منتفی نیست.

بحث

ترکیبی از آسیب WM مغزی و رویدادهای نارس بلوغ، هم در WM و هم در ساختارهای عصبی آکسونال، ناشی از زایمان زودرس یک نگرانی جدی برای سلامتی است. بازماندگان زایمان زودرس اغلب به مدت طولانی رنج می برندعصبی رشدیپیامدهایی مانند مشکلات حرکتی، یادگیری، رفتاری اجتماعی و ارتباطی [2-4]. خانواده ها نیز تحت تأثیر پیامدهای اقتصادی قرار می گیرند که بدون شک بار روانی مادام العمری را که باید تحمل کنند، افزایش می دهد. با توجه به موجودیت موسوم به "آنسفالوپاتی نارسی"، بدیهی است که به ویژه در نوزادان نارس، رویدادهای نارس بلوغ در یک دوره زمانی طولانی تکامل می یابند، به این معنی که یک پنجره نسبتا طولانی برای مداخلات با هدف وجود دارد. در پیشگیری یا کاهش آنها [5]. در حال حاضر، با این حال، تعداد کمی وجود داردمحافظ عصبیمولکول های موجود برای درمان این موارد.

ME یک هورمون طبیعی با خواص آنتی اکسیدانی/ضد التهابی نشان داده شده، آسان برای تجویز (خوراکی)، ارزان و با مشخصات ایمنی بالا است. همانطور که در بالا توضیح دادیم، مطالعات مختلف نشان داده اند که ME یک کاندید برای پیشگیری از آسیب WM است و علاوه بر این، آن نوزادان نارس از ME مادر محروم هستند و همچنین قادر به ترشح آن نیستند. این مجموعه گسترده از ادبیات [7-18] ما را به این باور قوی سوق می دهد که تجویز اگزوژن ME می تواند اثرات آسیب مغزی ناشی از زایمان زودرس، از جمله تظاهرات طولانی مدت را کاهش دهد.

با توجه به عوارض احتمالی کوتاه‌مدت و بلندمدت مربوط به زایمان زودرس و هزینه‌های مالی و اجتماعی مراقبت از جمعیت نارس در بدو تولد و در طول زمان، می‌توان این فرضیه را مطرح کرد که تجویز ME، در اوایل زایمان زودرس، ممکن است منجر به عوارض قابل توجهی شود. صرفه جویی در منابع اجتماعی و اقتصادی

از طریق مطالعه ما، هدف ما نظارت بر رشد عصبی رفتاری نوزادان در 2 سال اول زندگی است. ما بر روی علائم و نشانه‌های بالینی و یافته‌های ابزار عینی تمرکز خواهیم کرد و موارد (بیماران تحت درمان با ME) را با گروه‌های کنترل (بیماران تحت درمان با دارونما) مقایسه خواهیم کرد. برای تعیین اینکه آیا می توان مکمل ME را ممکن دانستمحافظ عصبیدر درمان آسیب مغزی، ما سعی خواهیم کرد تعیین کنیم که کدام بیماران و ناتوانی ها از مکمل ME بیشترین سود را برده اند و کدام کمتر، و دلیل آن را بفهمیم. این مطالعه می تواند گامی در جهت ایجاد یک درمان پیشگیرانه متناسب با ویژگی های بیمار مجرد، مانند GA، وزن هنگام تولد، جنس، یا سایر متغیرها و عوارض مربوط به زایمان زودرس باشد.

تاکید می شود که کارآزمایی برنامه ریزی شده اولین مطالعه ای است که به نقش ME در آن می پردازدمحافظت عصبیدر نوزادان نارس: ما قصد داریم پیامدهای مختلف (متابولیت ها، ارزیابی های ابزاری و بالینی) را ارزیابی کنیم، اما برخی فرضیه ها ممکن است فقط تا حدی قابل اثبات باشند. با این وجود، ما مطمئن هستیم که کارآزمایی ما نتایجی را ایجاد خواهد کرد که ممکن است مبنایی برای مطالعات بیشتر در مورد تجویز ME به عنوان یکمحافظت عصبیاستراتژی مسئله بالقوه دیگر این است که بروز زایمان زودرس ممکن است از یک منحنی سینوسی نامنظم پیروی کند و برنامه ریزی دقیق نرخ استخدام شرکت کنندگان را غیرممکن کند. در صورت تأخیر در جذب تعداد مورد نیاز، بازه زمانی ثبت نام ممکن است از 12 ماه به 18 ماه افزایش یابد. راه حل دیگر می تواند این باشد که بیماران را از سایر مراکزی که دارای NICU و واحدهای عصب روانپزشکی هستند، جذب کنیم و از روش ارزیابی مشابهی استفاده کنیم.

در نتیجه، این مطالعه با هدف ارزیابی امکان‌پذیری انجام شده استمحافظ عصبینقش ME در نوزادان بسیار نارس تجویز ME به طور بالقوه می تواند وسیله ای موثر برای کاهش آسیب های عصبی باشد و درمان حمایتی پیچیده ای را که قبلاً در NICU ارائه شده است، تقویت کند. علاوه بر این، اثرات پیشگیرانه آن ممکن است به کاهش هزینه های سیستم بهداشت ملی مرتبط با توانبخشی ناتوانی های رشدی ناشی از زایمان زودرس نیز کمک کند.

وضعیت آزمایشی

پروتکل آزمایشی به نسخه v4– 11/2019 اشاره دارد. انتظار می رفت استخدام در آوریل 2020 آغاز شود، اما وضعیت اضطراری کنونی بیماری کرونا{4}} آن را به تاخیر انداخت. انتظار می رود 60 بیمار در 12 تا 18 ماه آینده جذب شوند و برای هر بیمار جذب شده، پیگیری 18 تا 24 ماه طول می کشد، با 4 نقطه خواندن برنامه ریزی شده: در 15 روز، در TEA، در ساعت 4-6. ماه CA، و در 18-24 ماه CA. ممکن است دو ماه اضافی برای تجزیه و تحلیل نهایی داده ها و مراحل گزارش مورد نیاز باشد. ما گزارش‌های فعالیت را در مورد هر یک از نقاط خواندنی ارائه می‌کنیم و جلسات پیگیری ماهانه برای پیگیری پیشرفت برگزار می‌کنیم.

اولین نقطه عطف 18 ماه پس از شروع مطالعه است: در این زمان، هدف ما تکمیل این مطالعه است.

ثبت نام بیماران و تحقق اهداف 1 و 2.

نقطه عطف دوم 36 ماه است، که در آن زمان انتظار داریم که هدف 3 را انجام دهیم، نتایج نهایی را جمع آوری کنیم و تجزیه و تحلیل آماری را تکمیل کنیم. به محض دستیابی به نتایج نهایی، تدوین پیش نویس مقاله علمی آغاز خواهد شد.

اختصارات

BPD: دیسپلازی برونکوپولمونری. CA: سن اصلاح شده. CBCL: چک لیست رفتار کودک. CRFs: فرم های گزارش مورد. cUS: سونوگرافی مغزی. DMC: کمیته نظارت بر داده ها. ECQT: تیم تضمین کیفیت کمیته اخلاق؛ GA: سن حاملگی؛ GCP: عملکرد بالینی خوب. GMs: حرکات عمومی. HIE: انسفالوپاتی ایسکمیک هیپوکسیک. HPLC: کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا. IVH: خونریزی داخل بطنی. MDA: مالون دی آلدئید. من: ملاتونین؛ MRI: تصویر تشدید مغناطیسی. NAVEG: شبکه اروپایی ویژوال ارزیابی نوزادان. NICU: بخش مراقبت های ویژه نوزادان.

PI: محقق اصلی؛ PVH: خونریزی اطراف بطنی. PVL: لوکومالاسی اطراف بطنی. ROP: رتینوپاتی نارس؛ SC: کمیته راهبری؛ چای: سن معادل ترم. WM: ماده سفید

قدردانی

ما از Buona Srl در شخص استیو جونز (از طریق Alfieri، 8 - 50019 Sesto Fiorentino - FI) برای عرضه رایگان ME (قطره BuOna Circadiem) و دارونما، محدود به بیماران مورد مطالعه و دوره، سپاسگزاریم.

مشارکت نویسندگان {31b}

FG و SO مسئول مفهوم مطالعه، طراحی انتقادی و نوشتن پروتکل هستند. CP در نوشتن پروتکل مشارکت داشته است، مسئول هماهنگی بخشی از ارزیابی های بالینی در طول پیگیری خواهد بود و نویسنده مربوطه است. SL، CT، SA، و MZ مسئول استخدام و ارزیابی نوزادان و تجویز ME و دارونما خواهند بود. SO، CC، PA و EF مسئول این کار خواهند بودعصبی رشدیارزیابی MA به طور انتقادی CRF و پایگاه داده را طراحی کرد. ADS مسئول طراحی کور کردن، تخصیص تصادفی، ارزیابی حجم نمونه و تمامی تحلیل های آماری است. SC به طور انتقادی تمام رویه های آزمایشی را بازبینی کرد و مقاله را تهیه کرد. VR امکان سنجی نتیجه اولیه را تأیید کرد و روش HPLC را تأیید کرد. نویسنده (نویسندگان) نسخه نهایی را خوانده و تایید کرده است.

منافع رقابتی {28}

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ منافع رقابتی ندارند.

تأمین مالی {4}

این نشریه توسط کمک های مالی وزارت بهداشت ایتالیا RC 2020 به بنیاد IRCCS Mondino، پاویا، ایتالیا (محدود به هزینه های بررسی و انتشار انگلیسی) پشتیبانی می شود. هیچ نهاد مالی دیگری در طراحی مطالعه یا جمع‌آوری، تجزیه و تحلیل و تفسیر داده‌ها یا نوشتن نسخه‌های خطی دخیل نیست.

در دسترس بودن داده ها و مواد {29}

کلیه داده های تولید شده یا تجزیه و تحلیل شده در طول این مطالعه در مقاله منتشر شده (و فایل های اطلاعات تکمیلی آن) گنجانده خواهد شد.

رضایت برای انتشار {32}

والدین همه نوزادان شرکت‌کننده در مطالعه، فرم رضایت استفاده ناشناس از داده‌های بالینی برای اهداف علمی را که توسط کمیته اخلاق زیستی تأیید شده است، امضا می‌کنند. مرکز هماهنگ کننده مالک داده ها خواهد بود و با انتشار نتایج آزمایش برنامه ریزی شده و همچنین انتشار نسخه خطی حاضر موافقت می کند.

تأیید اخلاق و رضایت برای شرکت {24}

تأییدیه اخلاق زیستی قبلاً توسط کمیته اخلاق زیستی مرکز هماهنگ کننده اعطا شده است: prot. 20180004210, Pavia, 17.01.2018; اصلاحیه P- 20170030405، prot. 20190114388، پاویا، 30.12.2019. در چارچوب مطالعه، رضایت آگاهانه مورد نیاز مربوط به حمایت از خردسالان است و سند مربوط به آن توسط کمیته اخلاق زیستی تایید شده است.

مشخصات نویسنده

1 واحد نوزادان و بخش مراقبت های ویژه نوزادان، Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo، Piazzale Golgi 1، 27100 Pavia، ایتالیا. 2 واحد اعصاب و روان کودک و نوجوان، بیمارستان کودکان، ASST Spedali Civili از Brescia، 25123 Brescia، ایتالیا. 3 واحد نوزادان و بخش مراقبت های ویژه نوزادان، بیمارستان کودکان، ASST Spedali Civili از Brescia، 25123 Brescia، ایتالیا. 4 واحد نورولوژی و روانپزشکی کودک، گروه علوم مغز و رفتار، دانشگاه پاویا، 27100 پاویا، ایتالیا. 5 واحد عصب شناسی و روانپزشکی کودک، بنیاد IRCCS Mondino، 27100 پاویا، ایتالیا. 6 واحد اپیدمیولوژی و بیومتری بالینی، Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo، 27100 Pavia، ایتالیا. 7 گروه علوم بالینی و تجربی، دانشگاه برشا، 25123 برشا، ایتالیا. 8 آزمایشگاه شیمی بالینی و گروه پزشکی مولکولی، Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo، 27100 Pavia، ایتالیا.