شواهد ترجمه ای برای انعطاف پذیری و محافظت عصبی مغز ناشی از لیتیوم در درمان اختلالات عصبی روانی

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉، Stefano Ruggieri1 و Francesco Fornai

شواهد فزاینده نشان دهنده کارایی لیتیوم (Lit) در عصب روانپزشکی است که به مکانیسم های همپوشانی که در جمعیت های عصبی متمایز رخ می دهد اشاره می کند. در واقع، همان مسیر بسته به اینکه کدام مدار عمل می‌کند ممکن است در حوزه‌های روان‌پزشکی و/یا عصبی قرار گیرد، هم انتقال عصبی و هم ساختار مغز را نشان می‌دهد و آشکار می‌کند که اختلالات روانپزشکی و عصبی مکانیسم‌های مولکولی و مورفولوژیکی ناکارآمد مشترک دارند، که ممکن است شامل مدارهای مغزی متمایز باشد. یک مرور کلی در مورد درمان ارائه شده است/محافظ عصبیاثرات Lit در اختلالات عصبی روانپزشکی مختلف برای برجسته کردن مکانیسم‌های مولکولی رایج که از طریق آن لی اثرات تثبیت کننده خلق و خوی خود را ایجاد می‌کند و تا چه حد اینها با انعطاف پذیری در مدارهای مغزی مجزا همپوشانی دارند. اثرات تثبیت کننده خلق و خوی روشن در اختلال دوقطبی معمولی (BD) مشهود است که با یک دوره چرخه ای شیدایی یا هیپومانیا و به دنبال آن دوره های افسردگی مشخص می شود، در حالی که اثربخشی آن در الگوی مخالف ضعیف تر است. ما در اینجا بر روی سازگاری‌های عصبی تمرکز می‌کنیم که ممکن است زمینه ساز رشد و تشریح روان‌پریشی ناشی از محرک‌های روانی باشد، از طریق فرآیند حساس‌سازی، ویژگی‌هایی که در BD و سایر اختلالات روانپزشکی از جمله اسکیزوفرنی مشترک است. عملکردهای متعدد لی در اینجا برای اثبات فارماکولوژی استثنایی آن برجسته شده است، که ممکن است به روشن شدن مکانیسم های عمل آن کمک کند. اینها ممکن است به عنوان یک راهبرد به سمت یک استراتژی چند دارویی عمل کنند. ما پیشنهاد می‌کنیم که شروع حساسیت در یک زیرگروه خاص BD ممکن است اثربخشی درمانی لی را پیش‌بینی کند. این مدل ممکن است به استنباط BD کمک کند که کدام مکانیسم‌های مولکولی با اثربخشی درمانی Lit مرتبط هستند.

سیستانچ اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

مقدمه

لیتیوم (Li plus) عامل دارویی "استاندارد طلایی" برای درمان و پیشگیری از عود در اختلالات دوقطبی نوع I و نوع II (BDs) باقی مانده است. همچنین در پیشگیری از رفتار خودکشی در هنگام افسردگی شدید موثر است. علیرغم اثربخشی قوی آن، در طول سال های گذشته، Li plus به دلیل سمیت و نیاز به نظارت بر غلظت سرمی برای حفظ دقیق دوزهای درمانی ایمن، کمتر و کمتر تجویز می شد [1-5]. با این حال، روش‌های جایگزین برای تجویز دوزهای کم اما مؤثر لیتیوم به علاوه ابداع شده است [6]. لی پلاس علاوه بر اثربخشی در درمان و پیشگیری از علائم اختلالات روانپزشکی،محافظ عصبیتأثیرات روی طیف گسترده ای از جمعیت های عصبی که در مدارهای رفتاری و حرکتی مرتبط هستند.

در واقع، افزایش شواهد مورد بحث است، که نشان‌دهنده اثربخشی لی به‌علاوه استنورودژنراتیواختلالات، اشاره به مکانیسم های درون سلولی مشترک، که در جمعیت های عصبی متمایز رخ می دهد. این مورد بیماری آلزایمر (AD)، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک / زوال عقل فرونتوتمپورال (ALS/FTD) و بیماری پارکینسون (PD) است [4، 7].

آگاهی از این مکانیسم ها ممکن است پاتوژنز و آسیب شناسی عصبی اختلالات روانی و عصبی مختلف را روشن کند. مکانیسم‌های مولکولی عمل لی پلاس شامل اهداف دارویی کلاسیک، مانند گیرنده‌های سطح سلولی یا مدولاسیون انتقال‌دهنده‌های عصبی، سیستم‌های پیام‌رسان دوم، آبشارهای آنزیمی و عوامل رونویسی می‌شوند [1، 8].

در اینجا یک مرور کلی در مورد درمان ارائه می شودمحافظ عصبیاثرات لی پلاس در اختلالات عصبی روانپزشکی مختلف برای برجسته کردن مکانیسم‌های مولکولی مشترکی که لی پلاس از طریق آن اثرات تثبیت کننده خلق و خوی خود را ایجاد می‌کند و تا چه حد این با همپوشانی دارد.محافظت عصبیدر مدارهای مختلف مغز در واقع، تغییرات سلولی مشابه بسته به مدارهایی که اتفاق می‌افتد ممکن است در حوزه‌های روان‌پزشکی و/یا عصبی رخ دهد.

مروری کلی بر مکانیسم های مولکولی LI plus

برخی از اثرات Li plus مربوط به رقابت برگشت پذیر فیزیکی و شیمیایی با یون منیزیم (Mg2 به علاوه) در حوزه های پروتئین کاتالیزوری خاص درگیر در فسفوریلاسیون سوبسترا است. شواهد نشان می‌دهد که لی پلاس توانایی مهار آنزیم‌های وابسته به Mg2 را با جابجایی Mg2 plus از محل‌های اتصال آن دارد و در نتیجه ثبات و فعالیت آنزیم را کاهش می‌دهد [9]. بنابراین، اقدامات دارویی Li plus بیشتر به نسبت متقابل Li + /Mg2 + بستگی دارد [10]. این مکانیسم های عمل به فارماکولوژی چند وجهی Li plus [11] و همچنین اهداف متعدد آن می افزاید.

رقابت اتصال بین Li plus و Mg2 plus در محل‌های آنزیم بستر، فعالیت چندین آنزیم را در مسیرهای درون سلولی درگیر در اثرات بیوشیمیایی تعدیل می‌کند، که هم برای عصب‌روان‌پزشکی و هم برای عصب روان‌پزشکی مرتبط هستند.نورودژنراتیودستور می دهد. اینها عبارتند از اینوزیتول مونوفسفاتاز (IMPase)، Akt/-arrestin-2، و گلیکوژن سنتاز کیناز-3 (GSK-3). وجود دارد

شکل 1 ترسیم دقیق مکانیسم های مولکولی ظریف لیتیوم بر روی اهداف سلولی خاص. لیتیوم چرخه PI را که به دنبال تحریک گیرنده های انتقال دهنده عصبی جفت شده با G (GPCR) فعال می شود، مهار می کند. PLC واسطه‌ی هیدرولیز فسفاتیدیل‌نوزیتول 4،{3}}بی‌س فسفات (PIP2) به دی‌اسیل گلیسرول (DAG) و اینوزیتول تری فسفات (IP3) پیام‌رسان ثانویه است، که به نوبه خود مسیرهای سیگنال دهی پایین‌دستی، از جمله پروتئین کیناز C (PKC) و پروتئین کیناز C (PKC) را فعال می‌کند. گیرنده (IP3R) / استرس ER / پاسخ پروتئین باز شده (UPR). در جزئیات، لیتیوم (الف) بازجذب اینوزیتول (I) و همچنین IMPase و IPPase (b) را مهار می کند که منجر به کاهش کلی IP3 (c) می شود. به این ترتیب، لیتیوم از اختلال اتوفاژی و آپوپتوز که به استرس ER مربوط به IP3R، انتشار کلسیم به اضافه از ER، UPR غیرطبیعی، و همچنین تجمع پروتئین‌های تاخورده/بازشده و میتوکندری آسیب‌دیده متصل است، جلوگیری می‌کند. UPR غیرطبیعی، به عنوان مثال، شامل تنظیم دگرگونی TRAF/JNK و XBP1 است که همزمان با اختلال در اتوفاژی، رویدادهای آپوپتوز را تقویت می کند. در همان زمان، از طریق مهار PKC و GSK3 (e)، لیتیوم اثرات بالقوه مضر ایجاد شده در پایین دست این مسیرها را مهار می کند. اینها عبارتند از (f) استرس اکسیداتیو ناشی از تجمع گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) نشت‌شده از میتوکندری آسیب‌دیده و کاهش فاکتور هسته‌ای اریتروئید ۲ (NFE2) مربوط به فاکتور ۲ (NRF2)، که علاوه بر اثرات آنتی‌اکسیدانی‌اش، به آن نیز مرتبط است. به میتوفاژی و میتوکندری پیدایش. (ز) اختلال در رونویسی نوروتروفیک،محافظ عصبیو ژن‌های آنتی‌اکسیدانی مانند BDNF، VEFG، Bcl-2، و NRF2، که در عوض توسط لیتیوم از طریق مهار GSK3 و فعال‌سازی فاکتور رونویسی CREB که در پایین دست GPCR‌ها قرار می‌گیرد، احیا می‌شود. (ح) تولید سیتوکین های پیش التهابی که زمینه ساز فعال شدن مسیر STAT/اینترفرون-گاما (INF)/فاکتور هسته ای کاپا-زنجیره سبک تقویت کننده سلول های B فعال (NF-k) هستند. و (من) تجمع تاو هیپرفسفریله، که به تغییرات اسکلت سلولی و اختلال اتوفاژی محدود می شود.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >3000 پروتئین انسانی تخمین زده شده است که می تواند تحت تأثیر Li plus [17] باشد. این توانایی برای عمل بر روی تعداد زیادی از مولکول ها، که هر یک دارای یک ارتباط عملکردی هستند، لی به علاوه یک عامل دارویی قدرتمند و ابزاری ارزشمند در تحقیقات بالینی و پیش بالینی می سازد.

در طول دهه‌های گذشته، شواهدی ارائه شده است که نشان می‌دهد لی پلاس تعدادی از فسفاتازها را با عمل به عنوان یک مهارکننده غیررقابتی و غیررقابتی مهار می‌کند. اگرچه مکانیسم های مهار فسفاتاز القا شده با لی پلاس هنوز به طور کامل آشکار نشده است [18، 19]، مهار غیر رقابتی IMPase و پلی فسفات اینوزیتول 1-فسفاتاز (IPPase) اخیراً پیشنهاد شده است [19، 20]. مهار IMPase و IPPase به طور قابل توجهی سطوح اینوزیتول تری فسفات (IP3) را کاهش می دهد، که به نوبه خود بسیاری از مسیرهای داخل سلولی را تعدیل می کند که برای اختلالات عصبی و روانپزشکی و دژنراتیو مانند اتوفاژی مرتبط هستند [1].

تعدادی از انتقال دهنده های عصبی از جمله دوپامین (DA)، نوراپی نفرین و سروتونین از طریق گیرنده های جفت شده با پروتئین G عمل می کنند. بنابراین، اثرات Li plus در چرخه اینوزیتول ممکن است به فعالیت گیرنده تغییر یافته به دنبال تحریک مونوآمین تبدیل شود، که به نوبه خود ممکن است کارایی انتقال دهنده های عصبی را کاهش دهد، در نتیجه تثبیت سیناپسی را القا می کند [10].

قابل توجه است که لی پلاس بیان ژنی از جمله فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) و اندوتلیال عروقی را نیز تحریک می کند.

فاکتور رشد (VEGF). گزارش شده است که سطوح پایین BDNF در مراحل افسردگی و شیدایی در بیماران دوقطبی [21] با درمان لی پلاس معکوس می شود. در همین راستا، سطوح پلاسمایی Li plus و BDNF به هم مرتبط هستند [22]. لی پلاس همچنین فرآیندهای التهابی را تنظیم می کند و پاسخ پیش التهابی را کاهش می دهد. به طور مفصل، التهاب ناشی از لیپوپلی ساکارید را در سلول های گلیال کاهش می دهد [23] و تولید اینترلوکین بتا و فاکتور نکروز تومور آلفا را کاهش می دهد. توانایی لی پلاس در تعدیل التهاب با اثرات دارویی آن مرتبط است زیرا فرآیندهای التهابی نقش مهمی در هر دو ایفا می کنند.تخریب عصبیو اختلالات خلقی [24، 25].

Li plus رویدادهای مرتبط با پاسخ پروتئین آشکار شده (UPR) مانند استرس شبکه آندوپلاسمی (ER)، سمیت تحریک‌پذیری و اختلالات اتوفاژی را در سیناپس‌ها یا درون بدن سلولی هدف قرار می‌دهد. انتظار می رود که این امر باعث ایجاد نوروپلاستیسیته شود که بر رفتار و فعالیت حرکتی تأثیر می گذارد، از طریق مکانیسم های همپوشانی در مناطق مختلف مغز (شکل 1).

فعال سازی UPR باعث اتوفاژی می شود [26، 27]، که استرس ER را از طریق تخریب توده های پروتئینی و اندامک ها، از جمله میتوکندری های آسیب دیده، غشای هسته ای و ER مقابله می کند. علاوه بر این، Li plus شکست اتوفاژی را که اغلب در آن گزارش می شود، نجات می دهدنورودژنراتیواختلالات، از جمله PD، AD، تائوپاتی، ALS و بیماری هانتینگتون [7، 12، 25، 28-42]. به طور مشابه، اتوفاژی اغلب در تعدادی از اختلالات روانپزشکی بی نظم است.

اتوفاژی یک سیستم پاکسازی سلولی یوکاریوتی حفظ شده فیلوژنتیکی است که نقش اصلی را در هموستاز سلولی ایفا می کند [36]. آن را به ماکرو اتوفاژی، میکرو اتوفاژی و اتوفاژی با واسطه چپرون متمایز می کند که همگی باعث تخریب سوبسترای وابسته به لیزوزوم می شوند [37]. اتوفاژی را می توان با تعدادی آبشار القا کرد، که در میان آنها آبشاری که توسط هدف پستانداران راپامایسین کمپلکس 1 (mTORC1) کنترل می شود، نقش مرتبطی را ایفا می کند. کمپلکس mTOR یک بستر پایین دستی از مسیر phosphoinositide-3 کیناز/فسفاتاز و tensin homolog/Akt را نشان می‌دهد.

فعال سازی پروتئین کیناز فعال شده با AMP 5 و مهار GSK{2}} [8، 41] دیگر مسیرهای شناخته شده ای هستند که شروع اتوفاژی را کنترل می کنند.

اتوفاژی علاوه بر تخریب پروتئین‌های اکسید شده/تاخورده نادرست و اندامک‌های آسیب‌دیده، عملکردهای سلولی کلیدی از توسعه لوله عصبی و سیناپس گرفته تا آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی و شکل‌پذیری سیناپسی و همچنین التهاب عصبی و ایمنی را تعدیل می‌کند [4، 43].

اگرچه Li plus GSK{0}} را مهار می‌کند، که اتوفاژی را از طریق فعال‌سازی mTOR کاهش می‌دهد، اثر رایج Li plus شامل فعال‌سازی اتوفاژی مستقل از mTOR است، زیرا Li plus به شدت IMPase را مهار می‌کند [7، 44]. در همین راستا، کاهش اینوزیتول دارای اثرات تثبیت کننده خلق و خوی است [1، 42]، در حالی که در تائوپاتی ها، لی پلاس ممکن است با مهار GSK نقش محافظتی دوگانه ایفا کند، و باعث ایجاد مستقل از اتوفاژی قوی می شود.محافظ عصبیاثرات و مقابله با تجمع تاو از طریق فعال سازی اتوفاژی ([46]، شکل 1).

انتظار می‌رود فعال‌سازی اتوفاژی میتوکندری‌های آسیب‌دیده (میتوفاژی) را پاک کند و با افزایش همزمان در پیدایش میتوکندری، چرخش میتوکندری را تسریع می‌کند که عملکرد میتوکندری را بهبود می‌بخشد. میتوکندری و میتوفاژی ناشی از لی به علاوه هم در سلول های اندوتلیال [47] و هم به طور خاص در انواع مختلف نورون ها رخ می دهد [27، 34].

چنین تأثیری که آشکارا در آن بسیار مهم استتخریب عصبیهمچنین در مورد اختلالات خلقی کاربرد دارد زیرا اختلال عملکرد میتوکندری در بیماران دوقطبی گزارش شده است [48، 49].

بنابراین، حتی با در نظر گرفتن اثرات درمانی قوی بر اختلالات خلقی، این احتمال وجود دارد که اتوفاژی یک مرحله مرکزی در اثر ضد شیدایی و ضد افسردگی آن باشد. این تعجب آور نیست وقتی در نظر بگیریم که تعدادی از داروهای القاکننده اتوفاژی، که روی برچسب با سایر نشانه های درمانی هستند، دارای اثرات تثبیت کننده خلق و خو هستند (یعنی والپروات، راپامایسین، [46]). به طور مشابه، اثربخشی خاص بر اختلالات خلقی انواع داروهای روانگردان ممکن است تا حدی به اثرات القای اتوفاژی مربوط باشد [50-52].

لیتیوم درنورودژنراتیوو روانپزشکی

مزایای cistanche tubolosa: محافظت از نورون ها

اختلالات

نورودژنراتیواختلالات: AD و PD و ALS/FTD

تعداد فزاینده ای از شواهد نشان می دهد کهمحافظ عصبیاثرات لی پلاس افراد مبتلا به BD که با لی پلاس طولانی مدت تجویز می شوند، خطر کمتری برای ابتلا به زوال عقل از جمله AD دارند [53، 54]. یک مطالعه متاآنالیز [55] نشان می‌دهد که درمان لی به‌علاوه به طور قابل‌توجهی کاهش شناختی را در مقایسه با دارونما کاهش می‌دهد، بنابراین نشان می‌دهد که لی پلاس ممکن است در ارتقای عملکرد شناختی مفید باشد.

عملکرد در افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف (MCI) و AD.

Li plus ممکن است در چند مرحله در داخل آبشارهای بیوشیمیایی درگیر در شروع و پیشرفت AD عمل کند (شکل 1). برای مثال، مهار GSK{1}} ممکن است با افزایش پاتولوژیک فعالیت آنزیمی که در بیماران مبتلا به MCI و AD رخ می‌دهد مقابله کند [56]. GSK{3}} در آمیلوئیدوژنز و فسفوریلاسیون تاو نقش دارد که در سطح پیش بالینی با تجویز Li plus مهار می شوند [57]. باز هم، اتوفاژی ناشی از Li plus ممکن است با سرکوب اتوفاژی مقابله کند، که در بیماران مبتلا به AD به دلیل افزایش پیشرونده فعالیت mTOR در طول دوره بیماری انتظار می رود [35، 58]. علاوه بر این، Li plus سنتز و آزادسازی فاکتورهای نوروتروفیک، به ویژه BDNF و VEGF را ترویج می‌کند که افزایش دسترسی آن‌ها از نورون‌ها در برابر توهین‌های عصبی محافظت می‌کند، نوروژنز هیپوکامپ را تحریک می‌کند و انعطاف‌پذیری سیناپسی را افزایش می‌دهد [2]. در واقع، پلی‌مورفیسم‌های BDNF به کاهش شناختی مرتبط با A در AD پیش بالینی [59] گزارش شد و BDNF A را در مغز کاهش می‌دهد [60]. با این حال، نیمه عمر کوتاه و ناتوانی در عبور از سد خونی مغزی، پتانسیل درمانی BDNF را مختل می کند [61].

چنین محدودیتی توسط مولکول های کوچکی مانند ترکیبات تقلیدی BDNF که قادر به محافظت از نورون های اولیه در برابر سمیت ناشی از A و ترویج سیناپتوژنز هستند، غلبه می کند [62]. علاوه بر این، Li plus می تواند به طور موثر مسیر مولکولی افزایش سنتز BDNF را فعال کند [10] شایان ذکر است که مدل های حیوانی نقش کلیدی در تحقیقات AD دارند و همچنین مطالعات بالینی را در بیماران برای ارزیابی کارایی Li به علاوه در آسیب شناسی متضاد A و tau ایفا می کنند. 63].

ALS یک بیماری نورون حرکتی است که متعلق به گروهی از اختلالات عصبی است که به طور انتخابی بر نورون های حرکتی کنترل کننده عضلات ارادی بدن تأثیر می گذارد. بسته به اینکه آیا سابقه خانوادگی این بیماری وجود دارد یا خیر، ALS را می توان به عنوان خانوادگی یا پراکنده طبقه بندی کرد. اگرچه هیچ اتفاق نظری در مورد تعریف خانوادگی وجود ندارد، تعدادی از ژن ها عامل بیماری در نظر گرفته می شوند.

بهبود علائم حرکتی توسط Li plus طی دو دهه گذشته گزارش شده است. بنابراین، در یک کارآزمایی بالینی، درمان لی پلاس به مدت 15 ماه بی خطر بوده و به طور قابل توجهی با سرعت کندتر پیشرفت بیماری و مرگ مرتبط است [28]. محافظت عصبی قابل توجهی همراه با تاخیر در شروع بیماری و افزایش طول عمر در مدل موش G93A نشان داده شد [28]. لازم به ذکر است که چندین مدل موش ژنتیکی ALS توسعه یافته است [64]. اگرچه در تحقیقات پیش بالینی کاربرد زیادی دارند، اما تا حدی نمایانگر آسیب شناسی هستند و کارایی لیتیوم در این مدل ها شایسته بررسی بیشتر است [65].

دوزهای روزانه Li plus که منجر به سطوح پلاسمایی در محدوده 4.4 تا 0.8 میلی مولار می شود، پیشرفت بیماری را در گروه کوچکی از بیماران ALS به تاخیر می اندازد [28]. این بیشتر در یک مطالعه طبقه بندی شده بر روی بیماران ALS حامل نوع UNC13A تایید شد که در آن لی به علاوه زمان بقا را دو برابر می کند [29]، در حالی که در یک جمعیت ناهمگن ALS این اثرات محافظتی Li plus قابل بحث است. بنابراین، روشن است که چگونه لی پلاس بر چندین هدف تأثیر می گذارد، که همه آنها احتمالاً به بهبود ALS کمک می کنند، مانند اتوفاژی که شامل فعالیت مهاری لی به علاوه بر GSK- 3 و گردش IP3 یا سرکوب فعال سازی سلول های گلیال است. در نخاع [4].

Li plus اتوفاژی را برای مقابله با استرس ER و UPR تغییر یافته القا می کند و شکست اتوفاژی را که در ALS/FTD و BD رخ می دهد نجات می دهد [7، 28، 34، 35، 49، 66-72]. قابل توجه، نشانگرهای UPR (p-eIF2a، GRP78، GRP94، XBP1، و CHOP) نشان داده شده است که پاسخ دهی به Li به علاوه در بیماران دوقطبی را پیش بینی می کنند [70].

اختلالات روانپزشکی پاسخگو به لی پلاس، مانند BD، افسردگی و اضطراب، اغلب ممکن است مقدم بر ALS/FTD باشند و بیماران مبتلا به اختلالات روانپزشکی که درمان منظم لی پلاس را دریافت می کنند، شیوع ALS و زوال عقل را کاهش می دهند [73].

این شواهد یک بار دیگر نشان می دهد کهنورودژنراتیوبیماری‌ها و اختلالات عاطفی ممکن است مکانیسم‌های عصبی مشترکی داشته باشند که در آن لی پلاس به عنوان یک درمان عمل می‌کند، که قویاً نشان می‌دهد که این مکانیسم‌ها در سبب‌شناسی بسیار مهم هستند.

اثر لی به علاوه در PD مورد مطالعه ضعیفی قرار گرفته است و نتایج نشان می‌دهد که مستحق آزمایش‌های بالینی قابل‌توجهی برای اطمینان از محافظت عصبی امیدوارکننده است که توسط مدل‌های تجربی پیشنهاد شده است.

در موش تراریخته جهش یافته پارکین، دوزهای پایین Li plus از اختلال حرکتی و همچنین دژنراسیون جسم مخطط دوپامینرژیک، آستروگلیوز جسم مخطط ناشی از پارکین و فعال شدن میکروگلیال جلوگیری می کند. این نتایج Li plus را به عنوان یک درمان بالقوه برای PD تأیید می کند [74]. در نگاه اول، این ممکن است عجیب به نظر برسد، زیرا انتظار می‌رود که Li plus با ممانعت از ایجاد حساسیت توسط DA [75] اثربخشی پاسخ طولانی‌مدت L-DOPA را کاهش دهد، که بخش مهمی از اثر علامتی L-DOPA را نشان می‌دهد. بنابراین، تداخل بدون علامت Li plus با PD ممکن است اثر اصلاح کننده بیماری ایجاد شده توسط Li plus که بر روی مراحل دژنراتیو مداوم وابسته به اتوفاژی ایجاد می شود را پنهان کند [7، 69].

آلفا سینوکلئین، یک سوبسترای اصلی اتوفاژی، در اجسام لوی تجمع می‌یابد، که عمدتاً در نورون‌های دوپامینرژیک در امان‌مانده ماده سیاه پارس فشرده [76] و همچنین در جمعیت‌های عصبی خارج سیاه [77] یافت می‌شوند.

علاوه بر این، فرسایش ژنتیکی Atg7 به‌ویژه در نورون‌های DA، آسیب‌شناسی PD را به‌طور کامل بازتولید می‌کند، از جمله تشکیل اجسام لوی آغشته به آلفا سینوکلئین. شواهدی مبنی بر نقش کلیدی اتوفاژی در اختلالات مرتبط با DA [78] و Li plus به عنوان یک درمان بالقوه برای PD ارائه شده است [4].

اختلالات روانپزشکی: BD، اختلال افسردگی اساسی (MDD) و اسکیزوفرنی

Li plus به طور مداوم در کاهش خطر خودکشی در بیماران تک قطبی و دوقطبی موثر گزارش شده است [83]، احتمالاً بر روی GABA [67] برای تعدیل پرخاشگری و تکانشگری [84-86] از طریق اتوفاژی [87] تأثیر می گذارد. .

همانطور که در ادبیات دهه‌های گذشته مستند شده است، لی پلاس در اسکیزوفرنی مؤثر نیست (برای بررسی به [{0}}] مراجعه کنید). اگرچه Li plus همراه با داروهای ضد روان پریشی خاص برای تسکین برخی از عوارض جانبی تجویز می شود، اما این نشان دهنده هیچ اثر بخشی Li plus برای درمان اسکیزوفرنی نیست [88، 89]. این ممکن است غیرمنتظره به نظر برسد زیرا اسکیزوفرنی و BD برخی از ویژگی های عملکردی و علامتی مشترک دارند. در واقع، این اختلاف در درمان همان چیزی را تأیید می کند که در ابتدا توسط امیل کریپلین نشان داده شده بود که در سال 1899 "دمانس پراکوکس" (که بیشتر اسکیزوفرنی نامیده می شود) را از "جنون شیدایی- افسردگی"، "جنون شیدایی- افسردگی" و اختلال شیدایی- افسردگی که امروزه BD نامیده می شود، متمایز کرد. . چنین تمایزی در حال حاضر با وجود برخی فرضیه های متناقض حفظ شده است [90].

ما نمی‌خواهیم با چنین موضوعی نوزوگرافی بپردازیم. ما بیشتر می خواهیم تأکید کنیم که چگونه اثرات متناقض Li plus در این اختلالات ممکن است به مکانیسم های مولکولی متمایز که در اسکیزوفرنی در مقایسه با BDs عمل می کنند، به دلیل اهداف مولکولی متمایز متکی باشد.

این یک نکته بسیار مهم است زیرا اسکیزوفرنی و BD برخی تغییرات رفتاری و تغییرات انتقال دهنده عصبی (مانند DA و گلوتامات) را به اشتراک می گذارند. علاوه بر این، همبستگی های ژنتیکی و ژن های مشترک بین این اختلالات نشان داده شده است [91-93].

این شباهت ها نشان می دهد که این اختلالات دارای برخی مراحل همپوشانی در مکانیسم های مولکولی خود هستند. با این حال، این واقعیت ساده که لی پلاس در اسکیزوفرنی ضعیف است یا ناکارآمد است، به بررسی مسیرهای مولکولی وابسته به لی به علاوه یا لی به علاوه مستقل به ترتیب در BD ها در مقایسه با اسکیزوفرنی نیاز دارد [94، 95].

پس چرا Li plus در BD موثر است و در اسکیزوفرنی در صورت وجود اثربخشی ضعیفی دارد؟ ما چنین تفاوتی را با اشاره به ماهیت دوچرخه سواری BD در مقابل یک دوره پیشرونده اسکیزوفرنی مورد بحث قرار خواهیم داد.

توجه به این نکته مهم است که مسیرهای مولکولی که در پدیده حساسیت دخیل هستند در اسکیزوفرنی، BD، و همچنین در اثرات روان‌زای محرک‌های روانی مورد سوء استفاده بسیار مهم هستند. در واقع، ماهیت دوچرخه‌سواری BD ممکن است در الگوی خاص حساس‌سازی، که در چنین اختلالی ایجاد می‌شود، در تضاد با یک سیر پیشرونده، که در غیر این صورت در اسکیزوفرنی رخ می‌دهد، کلیدی باشد.

لی پلاس در سرکوب یا به تعویق انداختن حساسیت ناشی از محرک های روانی [96] با عمل بر روی برخی مکانیسم های رایج که در اسکیزوفرنی و BD نیز مشترک است، موثر است.

اگرچه هر دو اختلال مکانیسم‌های حساس‌سازی مشترکی دارند، فقط BD به Li plus حساس است، که در جستجوی توضیح باقی می‌ماند.

ما پیشنهاد می‌کنیم که یک فرآیند حساس‌سازی در هر دو اختلال وجود دارد، اگرچه دوره زمانی چنین حساسیت‌زایی متفاوت است، که نتایج متفاوت یک دستکاری دارویی مشابه را توضیح می‌دهد.

حساس‌سازی فرآیندی است که از طریق آن مواجهه متناوب مکرر با یک محرک خاص، مانند استرس، ضربه، یا محرک‌های روانی، منجر به افزایش پاسخ‌های رفتاری به مواجهه بعدی می‌شود [97-99].

وجود حساسیت رفتاری در بیماران مبتلا به BD برای توضیح عود و پیشرفت اختلال رفتاری پیشنهاد شده است [97، 100].

اثرات محرک‌های روانی مربوط به مطالعه مکانیسم‌های مولکولی است که در فرآیند حساس‌سازی، که در اختلالات روانپزشکی اتفاق می‌افتد و بین اسکیزوفرنی و BD مشترک است، عمل می‌کنند. در واقع، هنگامی که محرک‌های روانی به طور مزمن مورد سوء استفاده قرار می‌گیرند، علائم روان‌پریشی یا شیدایی ممکن است رخ دهد، که بیشتر شاهد همپوشانی بی‌وقفه بین مکانیسم‌های مولکولی فعال در این اختلالات است.

بنابراین، ما در اینجا بر روی تأثیرات محرک‌های روانی بر سازگاری‌های عصبی ناشی از سوء مصرف مواد مخدر و رشد روان‌پریشی تمرکز می‌کنیم تا از طریق فرآیند حساس‌سازی، ویژگی‌هایی را که بین اسکیزوفرنی و BD مشترک است یا خیر، برجسته کنیم.

Li plus، حساس سازی مرتبط با دوپامین و سیستم های پاکسازی سلولی

تجویز مکرر آمفتامین (AMPH) باعث ایجاد حساسیت رفتاری می شود که یک مدل بالینی مانیک مانند مناسب را نشان می دهد [101-103]. اعتبار ترجمه ای حساسیت به استرس روانی محرک روانی [97، 104-106] نیز با همپوشانی اثرات عصبی آنها، به ویژه در انتقال دوپامینرژیک، پشتیبانی می شود. این ممکن است توضیح دهد که چرا AMPH باعث ایجاد علائم شیدایی در داوطلبان سالم و افراد BD می شود [107].

کوکائین مزمن در مدل پیش بالینی باعث ایجاد حساسیت رفتاری و کاهش سطح کاتنین در قشر جلوی مغز، آمیگدال و مخطط پشتی می شود. بر این اساس، سطوح فعالیت GSK{1}} در این مناطق افزایش یافته است [108]. درمان لی به علاوه سطح کاتنین را نجات می دهد و حساسیت ناشی از کوکائین را مسدود می کند [108]. این نتایج با مهار GSK{7}} ناشی از لی پلاس و افزایش زیر در سطوح -کاتنین مطابقت دارد. با این حال، نتایج متضاد افزایش سطح کاتنین را در هسته اکومبنس نشان می دهد که به موازات بیان حساسیت به کوکائین است، هر دو پدیده با تجویز Li plus [109، 110] نجات یافتند، بنابراین سناریویی را ارائه می دهند که در آن اثرات Li plus متناقض به نظر می رسد.

دخالت احتمالی انتقال‌دهنده‌های عصبی برای توضیح این تفاوت‌ها و نقش شبکه‌های عصبی، که در آن تأثیرات متقابل بین نواحی مغز ممکن است بر آنها تأثیر متفاوتی بگذارد، حمایت شده است [109].

مت آمفتامین (METH)، و همچنین سایر محرک های روانی، معمولاً روان پریشی هایی با علائم مثبت مشابه علائم اسکیزوفرنی ایجاد می کنند. چنین تأثیری باعث می شود که استفاده/سوءاستفاده از METH به طور معمول به عنوان یک مدل تجربی اسکیزوفرنی در نظر گرفته شود. سنتز و انتشار بالای DA پیش سیناپسی مخصوص اسکیزوفرنی است [111-113]. به همین ترتیب، اثرات محرک روانی METH به افزایش سنتز DA و انتشار گسترده DA در نواحی مخطط لیمبیک و پشتی، و همچنین تحریک غیرطبیعی گیرنده های DA پس سیناپسی (DARs)، عمدتاً زیرگروه D1 (D1Rs) وابسته است [114، 115]. از سوی دیگر، بیماران اسکیزوفرنی بیش از حد حساس و بیش از حد به AMPH ها پاسخ می دهند [98، 111]. METH تعدادی از ژن های مستعد اسکیزوفرنی مانند DISC1، NRG1/ErbB4 و CRMP2 را که در تنظیم انتشار DA پیش سیناپسی یا آبشارهای مرتبط با D1R پس سیناپسی دخیل هستند، تنظیم نمی کند. قابل توجه، همه آنها در سیگنال دهی mTOR همگرا می شوند، بنابراین تحریک غیر طبیعی D1Rs به طور قابل توجهی mTOR را فعال می کند، که ماشین اتوفاژی را مهار می کند [116]. این نشان می‌دهد که mTOR تغییر یافته و مسیرهای اتوفاژی مختل شده، یک مرکز مشترک بین آن‌ها است

عصبی و اسکیزوفرنی ناشی از محرک های روانی. METH فعالیت سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم (UPS) را مختل می کند،

که تا حد زیادی به DA وابسته است [117-122]. پروتئازوم

شکل 2 لیتیوم، حساس سازی مرتبط با آمفتامین، و سیستم های پاکسازی سلولی. لیتیوم IMPase و IPPase و همچنین PKC و GSK3 را که در پایین دست GPCR های دوپامین تحریک می شوند، مهار می کند. این منجر به کاهش تولید و پروتئین‌های فسفو-تاو/تاو نادرست و نجات سیستم‌های پاکسازی سلولی می‌شود، که با بیش فعال شدن mTOR که در پایین دست گیرنده‌های D1 DA و/یا مقادیر غیرطبیعی فسفو-تائو قرار می‌گیرد، مختل می‌شوند. در همان زمان، لیتیوم پروتئین‌های فعال‌کننده GSK -ARR و PP2A را از مجموعه‌ای که با GPCRs/AKT تشکیل می‌دهند جدا می‌کند و در عین حال آنها را برای تخریب توسط سیستم‌های پاکسازی سلول هدف قرار می‌دهد. به این ترتیب، لیتیوم عدم تعادل دوپامین را که به دنبال مصرف/تجویز روان محرک اتفاق می‌افتد، تنظیم می‌کند و فعال‌سازی غیرعادی GPCRs و مسیرهای سیگنال دهی پایین‌دست مربوطه، آزادسازی پیش‌سیناپسی DA و گیرنده‌ها و DAR‌های پس سیناپسی را تنظیم می‌کند. فعال‌سازی زیرگروه گیرنده DAD2 (D2Rs) به بیان تغییرات رفتاری ناشی از METH وابسته به DA نیز از طریق یک کمپلکس سیگنالینگ متشکل از -arrestin 2 (-arr2)، AKT و پروتئین فسفاتاز{20}}A (PP2A) کمک می‌کند. که Li plus یک مهارکننده مستقیم GSK-3 است و همچنین فعالیت GSK-3 را در سلول از طریق مکانیسم غیرمستقیم که شامل فعال‌سازی Akt می‌شود، مهار می‌کند. توانایی Li plus برای مختل کردن سیگنال‌دهی -arr2-واسطه‌شده Akt/GSK- 3 به سرکوب اثرات رفتاری انتقال DA افزایش یافته کمک می‌کند (شکل 2، [123-127]).

D2Rها یک مجموعه سیگنالینگ متشکل از -arr2، Akt و PP2A را فعال می‌کنند که GSK{4}} [123-126، 128، 129] را فعال می‌کند و تغییرات رفتاری وابسته به DA ناشی از METH را تقویت می‌کند. Li plus حساسیت رفتاری مرتبط با DA را از طریق مهار GSK مخالفت می کند (شکل 2، [123-127]). تمام اجزای مجموعه ای که GSK3 را فعال می کند، از جمله -arr2، AKT، و PP2A، بسترهای UPS هستند که مهار آنها، مشابه METH و DA، GSK را فعال می کند، در حالی که، بر اساس این مجموعه شواهد، پیشنهاد می کنیم که بروز حساسیت در یک زیرگروه از BD ممکن است با نتیجه درمانی Li plus در همان فنوتیپ BD مرتبط باشد. این ممکن است امکان استنباط مکانیسم‌های مولکولی را برای اثرات درمانی لیتیوم در BD فراهم کند.

لی پلاس در مقایسه با فاز هیپومانیک که مشخصه اختلال نوع 2 (BD2) است، در BD1 بسیار موثر است. اگرچه سودمندی چنین تمایزی بین BD1 و BD2 به اتفاق آرا به اشتراک گذاشته نشده است [132]، اما عنصر مهمی برای درک عملکرد Li plus، همراه با اثربخشی ضعیف Li به علاوه بر افسردگی BD در مقایسه با شیدایی است.

شواهد برای کارایی درمانی لی به علاوه در BD1 به وضوح نشان می‌دهد که عملکرد آن ارتباط تنگاتنگی با ویژگی خاص این اختلال، یعنی چرخه‌گرایی دارد. در واقع، مشروع است که استنباط کنیم که در طول مرحله ای که شیدایی به طور تدریجی افزایش می یابد ("شیدایی در حال افزایش")، همانطور که توسط فنوتیپ رفتاری بیان می شود، لی پلاس دارای نوعی "میل" بالاتر [133] برای رویدادهای عصبی است که "شیدایی" را تحریک می کند. بالا آمدن."

عوامل دخیل در این وابستگی را باید در وضعیت "دینامیک" سیستم هایی جستجو کرد که در آن تعدادی از ماشین آلات مولکولی تا اوج "در آتش" هستند. در واقع، این سندرم به تدریج به سمت بیان کامل فاز شیدایی "تکامل" می کند (شکل 3). عوامل مولکولی این شرایط "دینامیک" یک نامزد جدی برای آشکار کردن مکانیسم‌هایی هستند که به لیتیوم اجازه می‌دهند در این مرحله از BD1 موثرتر باشد.

همانطور که در بالا گزارش شد، حساس شدن توسط مسیرهای مولکولی مرتبط با انتقال DA هدایت می شود که نقش مهمی در BD دارد [134]. DA مغز در طول مرحله "افزایش شیدایی" چشمگیر است و باعث ایجاد حساسیت می شود، همانطور که شواهد رفتاری، عصبی و دارویی به وضوح نشان می دهد ([134]، برای بررسی).

نکته مهم این است که حساسیت در اختلالات مختلف به طور متفاوتی پیشرفت می کند. بنابراین، همانطور که از تغییرات رفتاری نیز مشهود است، در BD1 به اوج شیدایی به ترتیب زمانی هفته ها می رسد. حساسیت ناشی از محرک‌های روانی در یک پنجره زمانی مشابه (حتی کوتاه‌تر) قرار می‌گیرد. در اسکیزوفرنی، این فرآیند که به آن حساسیت درون زا [135] نیز گفته می شود، در دوره طولانی تری ایجاد می شود.

سیستانش فلیپای

در هر بیماری، دو مرحله را می توان در طول پیشرفت تشخیص داد: یکی منجر به تغییر در فعالیت عصبی تا "پیک" می شود، در حالی که مرحله دیگر باعث تثبیت یک حالت ثابت از فعالیت اصلاح شده پس از پایان اوج می شود. در واقع، در BD، مرحله شیدایی به سمت تنظیم بهبود می یابد که منجر به مرحله بعدی (اتیمیا یا افسردگی) می شود. مکانیسم‌های مولکولی عمدتاً در این سه بیماری با هم همپوشانی دارند. با این حال، از آنجایی که آنها طبق یک دوره زمانی متفاوت رخ می دهند، احتمالاً مسیرهای مولکولی متنوع و خاصی را درگیر می کنند. چنین پیشرفت متفاوتی ممکن است کارایی احتمالی Li plus را بر اساس پنجره زمانی که آن را تجویز می کند توضیح دهد.

در حاشیه، اجازه دهید به طور خلاصه در نظر بگیریم که هنگامی که فاز شیدایی از بین می رود، برخی از مسیرهای مولکولی درگیر در "افزایش شیدایی" نیز در مرحله افسردگی دخیل هستند [126]، احتمالاً برای متعادل کردن تنظیمات حساسیت از طریق مکانیسم های معکوس. این ممکن است از تعدیل مورد نیاز فراتر رود و در نتیجه نتیجه ای ایجاد کند که "برعکس" شیدایی است. می توان فرض کرد که عمل لی پلاس در این مسیرها با خلق و خوی افسردگی مخالفت می کند. با این حال، بستر بیولوژیکی که Li plus به آن متصل می شود به اندازه کافی فراوان نیست که اجازه دهد اتصال تصادفی Li به علاوه در یک بازه زمانی کوتاه کافی باشد. این اجازه نمی دهد که Li plus به طور کامل فعالیت دارویی خود را بیان کند. این دیدگاه توسط شواهد پیش بالینی حمایت می شود که نشان می دهد ترک AMPH پس از تجویز مکرر باعث ایجاد رفتارهای افسردگی مانند می شود [99، 136]. با این حال، لی پلاس می‌تواند با متعادل کردن مکانیسم‌های عصبی زیربنایی سیستم‌های انگیزشی، که توسط انتقال DA تنظیم می‌شوند، خلق و خوی افسرده‌ای ضعیف را حفظ کند [106، 134، 137].

این پیشرفت جمله ای از محقق محترم BD، آتاناسیوس کوکوپولوس را به ذهن متبادر می کند، "شیدایی آتش است و افسردگی خاکستر آن" [138، 139]. این منجر به در نظر گرفتن یک اثر حیاتی کنش Li plus می‌شود، یعنی توانایی، پس از پایان مرحله شیدایی (اصلاح) برای حفظ تعادل عملکردی که منجر به "تثبیت" می‌شود.

در نظر گرفتن این نکته مهم است که اثر درمانی (اگرچه در درصد قابل توجهی از بیماران) در BD1 مرتبط است، در بسیاری از موارد حساسیت روانی محرک، اگرچه در مورد اسکیزوفرنی که کارایی آن در دوچرخه سواری سریع و در کمترین میزان است، عملاً وجود ندارد. BD2.

تفاوت های عمده در حساسیت بین این اختلالات بر اساس دوره زمانی و شدت (شدت) تغییر بیوشیمی، حساسیت دارویی و رفتار مزاحم است. واضح ترین تفاوت ها در دوره زمانی بین BD1 و

اسکیزوفرنی و همچنین بین BD1 آهسته در مقابل دوچرخه سواری سریع، در حالی که مهم ترین تفاوت در شدت علائم فنوتیپ شیدایی بین BD1 و BD2 یا حالت های "مخلوط" است [140].

نکته مهم، افزایش قابل توجهی در انتقال DA به دنبال چالش حاد AMPH در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی در مقایسه با افراد سالم مشاهده شد. این اثرات در بیمارانی که در شروع بیماری بودند و هرگز قبلاً در معرض داروهای اعصاب قرار نگرفته بودند یا در بیمارانی که دوره‌ای از تشدید بیماری را تجربه می‌کردند، مشهود بود، اما نه در مرحله بهبودی [111]. این شواهد نشان می دهد که بیش فعالی DA در بیمار اسکیزوفرنی در شروع علائم، در مراحل عود، و احتمالاً در طول دوره پرودرومال وجود دارد.

این نشان می‌دهد که اثر مشخص Li plus در BD1 به دلیل فعال‌سازی گسترده DA، حساس‌سازی متعاقب آن، و مکانیسم‌های مولکولی است که در مقایسه با سایر اختلالات بسیار بیش از حد فعال می‌شوند. زیرلایه های مولکولی فعال شده توسط اضافه بار DA می توانند لی به علاوه یک "قلاب" ممتاز را ارائه دهند که منجر به اقدامات تنظیمی موثر و به نوبه خود درمان موثر می شود.

بحث، محدودیت ها، و نتیجه گیری

در دست‌نوشته حاضر، ما بر روی اثرات درمانی لی پلاس تمرکز کردیم تا مکانیسم‌های عمل مشترک در اختلالات عصبی روان‌پزشکی مختلف را برجسته کنیم. این مکانیسم ها اطلاعات ارزشمندی را برای کمک به درک علت شناسی اختلالاتی که در آن دخیل هستند ارائه می دهند و به پیشرفت های درمانی احتمالی اشاره می کنند. Li plus تعدادی از مسیرهای بیوشیمیایی در مغز را تعدیل می کند که در انعطاف پذیری عصبی و محافظت عصبی نقش دارند.

لی پلاسمحافظ عصبیعمل متکی بر مدولاسیون چندین مسیر درون سلولی است که در استرس ER، عملکرد میتوکندری، سمیت Ca2 به علاوه، UPR و اتوفاژی نقش دارند. اثرات روی دستگاه اتوفاژی مکانیسم‌های مولکولی کلیدی برای توضیح اثرات محافظتی Li plus برای آن باقی می‌ماندنورودژنراتیوبیماری‌ها، که نشان می‌دهد چگونه لی پلاس از ماشین‌های مولکولی مشابه برای اصلاح سیر اختلالات مختلف متعلق به حوزه‌های مختلف بهره‌برداری می‌کند.

چنین ماشین آلات مولکولی ممکن است دارای یکمحافظ عصبیو اثر نوروتروفیک بر AD و سایر دمانس های دژنراتیو. در واقع، تنظیم دگرگونی فعالیت GSK-3، که توسط Li plus مهار می‌شود،

در AD رخ می دهد.

شکست در مدیریت پروتئین‌های تاشو نادرست وابسته به اتوفاژی مانع از پاکسازی این بسترهایی می‌شود که در داخل سلول تجمع می‌کنند. بنابراین، یک پاتوژنز مشترک زمینه ای استنورودژنراتیواختلالات به دلیل فعال شدن mTOR با مهار اتوفاژی مرتبط هستند. مکانیسم های رایج در اثرات محافظتی لی به علاوه در دخیل هستندنورودژنراتیوبیماری ALS/FTD همانطور که با بهبود قابل توجه عملکرد حرکتی با درمان با Li plus در دو دهه گذشته در مطالعات بالینی و پیش بالینی نشان داده شده است.

ویژگی Li plus برای تعدیل اتوفاژی، استراتژی‌های درمانی بالقوه را برای درمان اختلالات عصبی روانی ارائه می‌دهد و بر تقاطع ارتباط اتوفاژی تأکید دارد.نورودژنراتیواختلالات و تثبیت خلق و خو (فعالیت ضد جنون). به طور قابل توجهی، رویدادهای مولکولی در پیشرفت شیدایی مربوط به مکانیسم های نوروپلاستیک دخیل در انتقال عصبی و همچنین مکانیسم های مربوط بهتخریب عصبی.

حساس‌سازی یک فرآیند نوروپلاستیک است که در پاتوژنز اختلالات عاطفی اصلی بسیار مهم است، حتی تفاوت‌های جزئی در فرآیند حساس‌سازی بین این اختلالات ممکن است به شناسایی چرایی حساسیت برخی از آنها به Li plus کمک کند، که در مورد BD1 است. حساس شدن توسط روانگردان ها توسط مسیرهای مولکولی مرتبط با انتقال DA هدایت می شود و به تعدادی از مکانیسم های دخیل در آسیب شناسی روانی اشاره می کند که مهم ترین آنها در آسیب شناسی روانی است.نورودژنراتیواختلالات

Li plus، همانطور که معمولاً اذعان می شود، دارای قدرت چند منظوره است، به این معنا که به مسیرهای مولکولی مختلف برخورد می کند. در مورد فاز شیدایی BD1، بسیاری از مسیرها و مکانیسم‌های مختلفی که لی پلاس بر روی آن‌ها اثر می‌کند، می‌تواند یک مجموعه چند منظوره را تشکیل دهد که فعالیت آن را تقویت می‌کند (شکل 1).

در طی "افزایش شیدایی"، حساس شدن در سطح درون سلولی تعدادی مسیر مولکولی را به کار می گیرد که با همان تعداد بسترهای متصل به Li به علاوه مطابقت دارند.

مزایای سلامتی گیاه سیستانچ: ضد بیماری های پارکینسون

فرآیند حساس‌سازی از طریق اختلال در تنظیم زیرگروه‌های مختلف DAR، عمدتاً D1، D2، و D3، در سطح پیش‌سیناپسی و/یا پس‌سیناپسی [126]، از جمله درگیری انتقال‌دهنده DA، ایجاد می‌شود. باید در نظر داشت که اگرچه مسیرهای مزواکومبنس و مخطط به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار می گیرند، ساختارهای قشری که نواحی زیر قشری را در سیستم های یکپارچه تنظیم می کنند، نقش اساسی دارند. بنابراین، به دلیل حساس شدن، سیستم‌های مونوآمینرژیک در قشر پیش پیشانی داخلی تحت گیرنده‌ها یا سازگاری‌های متابولیکی قرار می‌گیرند که با مواردی که در نواحی زیر قشری اتفاق می‌افتند مشابه نیستند [105، 106، 132، 141-143]. بنابراین، مسیرهای مولکولی دخیل در تغییرات درون شبکه احتمالاً بسترهای بیشتری را برای کارایی Li plus فراهم می‌کنند.

قابل توجه، برخی از اعمال متناقض ظاهری Li plus در سطوح مولکولی و/یا سیستم ممکن است شاهد یک فعالیت همزمان در آن سیستم‌ها یا زیرسیستم‌های مختلف باشند [14، 144].

اثر درمانی منحصر به فرد Li plus در شیدایی همچنین ممکن است بر اساس توانایی یون برای عمل بر روی تعداد زیادی از مسیرهای مولکولی و عوامل تنظیم کننده انتقال عصبی [145]، انعطاف پذیری عصبی و محافظت عصبی باشد. می توان فرض کرد که تغییرات عملکردی در "افزایش شیدایی" رویدادهای مولکولی را به وجود می آورد که در آنها لی پلاس برای خنثی کردن دور شدن از حالت پایدار (هموستاز) درگیر می شود. قابل توجه، نشان داده شده است که Li plus از نورون های مغز بیماران BD و نه از افراد سالم [133] "جذب" می شود، که نشان دهنده یک "میل" یون برای زیرلایه های مولکولی عصبی ناکارآمد است. این وابستگی همچنین می تواند توسط عوامل ژنتیکی تعدیل شود که به وضوح در تفاوت های فردی در اثربخشی درمانی نقش دارند. در اختلالات دوچرخه سواری سریع، علائم این دو حالت در زمان کوتاه، چرخه ای را که مشخص کننده پیشرفت BD1 است، رد می کند. وسوسه انگیز است که این فرضیه را مطرح کنیم که اثربخشی کمتر Li plus در این اختلالات به دلیل فقدان چرخه و دوره طولانی تر و تغییرات بیوشیمیایی شدیدتر است. این به شدت با آنچه در BD1 رخ می دهد در تضاد است، و قرار است از قلاب شدن یک بستر قابل توجه توسط Li plus برای عملکرد درمانی موثر آن جلوگیری کند. عملکردهای متعدد Li plus فارماکولوژی استثنایی آن را ثابت می کند، که ممکن است به روشن شدن مکانیسم های عمل آن کمک کند. اقدامات لی پلاس ممکن است به عنوان یک راهنما به سمت یک استراتژی چند دارویی و توسعه بهبود یافته یک رویکرد درمانی موثرتر عمل کند.

دیدگاه ما خالی از محدودیت نیست. ما مکانیسم‌های مولکولی مشترک برای تعدادی از اختلالات را در نظر گرفتیم که نقش آنها را در آن برجسته می‌کندتخریب عصبیو محافظت عصبی، پرداختن به ماشین‌های اتوفاژی به عنوان مکانیزم مرتبط برای تنظیم عصبی و اختلال در تنظیم هر دونورودژنراتیوو اختلالات روانی یک محدودیت بالقوه در فقدان تجزیه و تحلیل عمیق در مورد چگونگی منجر به همه این مکانیسم ها استتخریب عصبی، در جمعیت های عصبی مختلف در مناطق مختلف مغز. در واقع، یک تغییر شدید بافت مغز در اختلالات نورودژنراتیو و همچنین در اسکیزوفرنی و BD رخ می دهد [146].

مزایای cistanche tubolosa: محافظت عصبی

محدودیت دیگری که ذاتاً در متن قبلی تحلیل شد، فقدان تجزیه و تحلیل گسترده از جمعیت‌های سلولی متنوع از جمله تعاملات مختلف بین شبکه‌های عصبی و همچنین نورون‌ها و گلیا است [147، 148] اینها شامل تجزیه و تحلیل خاصی از نورون‌های میزبانی شده در نواحی خاص مغز است. بخشی از شبکه‌های پیچیده هستند که اتصالات آن می‌تواند به نفع یا تضعیف شودنورودژنراتیوفرآیندها [131] چنین فقدان تجزیه و تحلیل متنوع ممکن است در هنگام اشاره به فرآیند حساس‌سازی که در سناریوی ارائه‌شده در اینجا در مرکز قرار می‌گیرد، حیاتی باشد. در واقع، به طور هدفمند و شاید به روشی مغرضانه، ما بر اختلال در تنظیم انتقال DA تمرکز کردیم، که منجر به تاکید بر انواع مختلف DAR شد که تغییر آنها بسته به پیش سیناپسی یا پس سیناپسی بودن می تواند اثرات متفاوتی ایجاد کند. علاوه بر این، نورون‌های دوپامینرژیک از تعدادی نورون در شبکه‌های متقابل قشر زیر قشری DA، با انتقال‌دهنده‌های عصبی و تعدیل‌کننده‌های عصبی مختلف، اتصالات دریافت می‌کنند که به نوبه خود ممکن است فرآیندهای تخریب‌کننده عصبی را تعدیل کنند. اینها فقط نمونه هایی هستند که نشان می دهد چگونه می توان فرآیندهایی را که در اینجا به آنها اشاره می شود درک کرد. دیدگاه سیستم گسترده‌تری در انسان و مدل‌های بالینی برای دستیابی به نتایج ترجمه مرتبط مورد نیاز است.

در واقع، روش های تصویربرداری و تجزیه و تحلیل مولکولی ممکن است کشف بیومارکرهای مولکولی و عصبی رفتاری را تسهیل کند. از این منظر، Li plus یک ابزار خارق‌العاده برای درک مکانیسم‌های بیماری‌زا و برای توسعه درمان‌های مؤثر است.

با این خطر که بیش از حد "محافظه کارانه" به نظر برسد، ما منحصر به فرد لی پلاس را هم به عنوان یک عامل درمانی و هم به عنوان یک ابزار فوق العاده در تحقیقات علوم اعصاب تایید می کنیم. این دقیقاً مبتنی بر توانایی آن در تقویت، همزمان، انتقال عصبی و محافظت عصبی است. این ویژگی‌ها همچنین نشان می‌دهند که اختلالات روانپزشکی و عصبی مکانیسم‌های مولکولی ناکارآمد مشترکی دارند که می‌توانند به طور یکسان هم در مورد درمان علامتی و هم در مورد رویدادهای اصلاح‌کننده بیماری تسکین یابند.