از عملکرد ساختاری و (نارسایی) ATP سنتاز تا کمبود در بیماری‌های مرتبط با افزایش سن

خلاصه:

سنتاز ATP یک مجموعه غشای داخلی میتوکندری است که عملکرد آن برای بیوانرژی سلول ضروری است و مسئول تبدیل ADP به ATP است و نقشی در سازمان مورفولوژی کریستای اینمیتوکندری ایفا می کند.

در سال های اخیر، مطالعات بیشتر و بیشتری نشان داده است که ارتباط نزدیکی بین مجموعه غشای داخلی میتوکندری و حافظه وجود دارد. کمپلکس غشای داخلی میتوکندری مجموعه ای متشکل از چندین پروتئین است که بر روی غشای داخلی میتوکندری قرار دارند. این ماده عمدتاً مسئول تنظیم فرآیندهایی مانند متابولیسم انرژی و مرگ سلولی در سلول ها است. حافظه به توانایی مغز انسان برای یادگیری، به خاطر سپردن و حفظ محرک ها، تجربیات و چیزهای خارجی اشاره دارد. اگرچه این دو به نظر غیرمرتبط هستند، اما مطالعات اخیر نشان داده اند که مجموعه غشای داخلی میتوکندری به طور جدایی ناپذیری با حافظه مرتبط است.

اول، مجموعه غشای داخلی میتوکندری نقش مهمی در تامین انرژی سلول های مغز ایفا می کند. زمانی که بدن انسان در سطح بالایی از تفکر، یادگیری و حافظه قرار دارد، مغز برای حفظ فعالیت طبیعی به مقدار زیادی انرژی نیاز دارد. مجموعه غشای داخلی میتوکندری می تواند با تنظیم متابولیسم گلوکز در میتوکندری، سطح انرژی را در سلول ها افزایش دهد و به مغز اجازه می دهد تا در حالت های تفکر و حافظه با شدت بالا به طور طبیعی کار کند.

ثانیاً، مجموعه غشای داخلی میتوکندری نیز می تواند با تنظیم سنتز ATP بر حافظه تأثیر بگذارد. ATP یک مولکول انرژی درون سلولی است که نقش حیاتی در عملکرد طبیعی سلول ها ایفا می کند. مجموعه غشای میتوکندری داخلی سنتز و سطح ATP را تنظیم می کند، بنابراین می تواند با تنظیم منطقی سطح ATP در سلول، بر حافظه افراد تأثیر بگذارد. برخی از مطالعات مرتبط نیز نشان داده اند که وقتی سطح ATP در سلول ها بالا باشد، توانایی های یادگیری و حافظه افراد به طور قابل توجهی بهبود می یابد.

در نهایت، کمپلکس های غشای داخلی میتوکندری نیز می توانند بر روند مرگ سلول های مغز تأثیر بگذارند. هنگامی که سلول های مغز به دلایل مختلف تحت فشار بقای بیشتری قرار دارند، روند مرگ به راحتی می تواند رخ دهد. مجموعه غشای داخلی میتوکندری می تواند با تنظیم مکانیسم هایی مانند آپوپتوز و اتوفاژی از بقای سلول های مغز محافظت کند و در نتیجه حافظه افراد را حفظ کند.

بنابراین، مطالعات فوق نشان می‌دهد که بین کمپلکس‌های غشای داخلی میتوکندری و حافظه، ارتباط جدایی ناپذیری وجود دارد. با تنظیم صحیح عملکرد مجموعه غشای داخلی میتوکندری، افراد می توانند حافظه خود را بهبود بخشند و در نتیجه کارایی یادگیری و کار خود را بهبود بخشیده و زندگی بهتری داشته باشند. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

این آنزیم از 18 زیرواحد پروتئین، 16 DNA هسته ای (nDNA) کدگذاری شده و دو DNA میتوکندری (mtDNA) کدگذاری شده تشکیل شده است که در دو دامنه، FO و F1 سازماندهی شده اند. انواع پاتوژنتیک در ژن‌های کدکننده زیر واحدهای ساختاری یا فاکتورهای مونتاژ مسئول بیماری‌های کشنده انسان هستند.

شواهد در حال ظهور همچنین بر نقش بیماری‌های عصبی ATP-سینتازین مانند پارکینسون، آلزایمر و بیماری‌های نورون حرکتی مانند اسکلروز جانبی آمیوتروفیک تأکید می‌کنند.

اصلاح پس از ترجمه، مدولاسیون اپی ژنتیکی بیان ژن ATP و سطح پروتئین، و مکانیسم منافذ انتقال میتوکندری مسئول مرگ سلول‌های عصبی در مدل‌های in vivo و in vitro برای بیماری‌های عصبی است. در این بررسی، ما مونتاژ و عملکرد ATP سنتاز را در شرایط فیزیولوژیکی و پاتولوژیک با مراجعه به مطالعات اخیر cryo-EM و با کاوش در مدل‌های بیماری انسانی بررسی خواهیم کرد.

کلمات کلیدی: میتوکندری ATP سنتاز؛ مرگ سلولی؛ بیماری های عصبی

1. معرفی

بقای سلول به تولید انرژی در قالب مولکول‌های ATP (آدنوزین تری فسفات)، ارز جهانی انرژی برای همه موجودات زنده متکی است. میتوکندری ها که به عنوان نیروگاه سلولی شناخته می شوند، اندامک های تولید کننده انرژی سلول هستند [1].

ویژگی های منحصر به فرد وجود DNA (mtDNA) است که منحصراً از مادر به ارث رسیده است. کنترل دوگانه هسته ای (nDNA) و mtDNA مسئول کدگذاری حدود 1500 پروتئین است که در عملکرد و نگهداری میتوکندری نقش دارد.

ATP سنتاز (EC 3.6.1.34)، همچنین به عنوان کمپلکس V شناخته می شود، از 18 زیر واحد پروتئین، 16 nDNA رمزگذاری شده و دو mtDNA رمزگذاری شده تشکیل شده است. تابع اصلی تبدیل ADP به ATP است، به لطف گرادیان پروتون تولید شده توسط کمپلکس های I به IV و فعال کردن مکانیزم روتور. ساختار اساسی و مکانیسم‌های کاتالیزوری ATP سنتاز، از آنجایی که در سلول‌های هوازی ضروری است، در بین گونه‌ها، از باکتری‌ها گرفته تا یوکاریوت‌ها، بسیار حفظ می‌شود [2،3].

علاوه بر این، آنزیم در مورفولوژی میتوکندری با کمک به تولید کریستای غشای داخلی، رویدادی که تکامل می‌یابد و شامل زیرواحدهای فوق‌العاده غشایی می‌شود، درگیر است [4].

سنتاز ATP یک شرکت کننده کلیدی در ماشین بیوانرژی سلولی [5] با برجسته کردن ویژگی برجسته "آنزیم زندگی" است. در غیر این صورت، اختلال عملکرد میتوکندری ممکن است از سوئیچ مولکولی عملکرد سنتاز ATP که با اصلاح زیر واحد "فوق العاده" با تحریک اشکال مختلف مرگ سلولی تنظیم شده رخ می دهد، ایجاد شود [6].

پدیده فیزیکی (بیماری) منطقی ممکن است شامل انتقال نفوذپذیری وابسته به کلسیم یون‌های غشای داخلی میتوکندری و املاح با جرم مولکولی تا حدود 1.5 کیلو دالتون باشد [7-9]. شواهد نقش این کمپلکس آنزیمی جذاب را به عنوان یک کلید مولکولی و آنزیمی کلیدی بین زندگی و مرگ سلولی برجسته می‌کند و جذابیت آن را به عنوان یک هدف دارویی و طراحی دارویی افزایش می‌دهد [10].

با این حال، میتوکندری‌ها می‌توانند در فرآیند رشد و مرگ سلولی شرکت کنند، که در آن ویژگی‌ها به پدیده‌ای وابسته هستند که یک کانال با رسانایی بالا به نام منفذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری (mPTP) را تشکیل می‌دهد [11]. افزایش جمعیت مسن‌تر در مدرن. جامعه به دلیل بروز بیشتر بیماری‌های عصبی مرتبط با سن، در میان بارهای اجتماعی و اقتصادی به یک مشکل تبدیل شده است.

بنابراین، توسعه استراتژی های جدید با هدف قرار دادن این ویژگی های آسیب شناختی موضوعی به موقع است. هموستاز انرژی ضعیف مرتبط با اختلال عملکرد میتوکندری از یک سیستم انتقال انرژی مختل یا معیوب سرچشمه می گیرد که آسیب اصلی بیوشیمیایی در انواع بیماری های ژنتیکی و عصبی روانی را تشکیل می دهد [12].

در چندین بیماری نورودژنراتیو، تجمع پروتئین و اختلال عملکرد میتوکندری دو فرآیند بیماریزا هستند که مسئول شروع بیماری‌های مرتبط با افزایش سن هستند. در واقع، نقص‌های ساختاری و عملکردی میتوکندری ناشی از اختلال دینامیک میتوکندری است که منجر به تخریب عصبی و پیری، بیماری آلزایمر (AD) و بیماری آلزایمر (ADP) می‌شود. (PD)، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) و بیماری هانتینگتون (HD).

مهار شکافت بیش از حد، مسیر مرگ سلولی ناشی از اختلال عملکرد میتوکندری را کاهش می دهد [13]. بنابراین، مورفولوژی میتوکندری با آشکار کردن تغییرات عمیق وابسته به سن در معماری غشاء، به شدت درگیر پیری است.

سنتاز TheATP در تولید مورفولوژی کریستای میتوکندریایی نقش دارد [4]. دایمرهای سنتاز ATP در ردیف‌های طولانی در نوک کریستاها به همراه مجتمع MICOS (محل تماس میتوکندری و سیستم سازمان‌دهی کریستا) در محل اتصال کریستا قرار گرفته‌اند و با اثرات مخالف بر روی انحنای غشاء با مورفولوژی کریستا همکاری می‌کنند [14].

بازسازی غشایی که توسط جداسازی سازمان فوق مولکولی ATP سنتاز ایجاد می شود، شبیه وزیکولاسیون غشای داخلی میتوکندری های قدیمی است. به احتمال زیاد، کریستاها با تفکیک دیمرهای سنتاز ATP کوتاه شده و فرو می ریزند که انحنای غشای محدب در غشای میتوکندری داخلی (IMM) را کاهش می دهد.

کاهش وابسته به سن در بیوانرژتیک، هموستاز ردوکس و ظرفیت کلسیم میتوکندری به تسریع پاتوژنز کمک می کند. در واقع، شکست قدرت سازمانی جریان انرژی در سلول ها اساس پیچیدگی بیولوژیکی بیماری ها در پیری است [15].

2. ساختار و عملکرد سنتاز ATP

سنتاز ATP یک کمپلکس الیگومری در همه جا است که در غشاهای انتقال دهنده انرژی میتوکندری ها، کلروپلاست ها و باکتری ها قرار می گیرد [16]. نیروی محرکه غشایی (∆p) توسط سنتاز ATP به عنوان منبع انرژی استفاده می شود.

Δp مکانیسم چرخشی مکانیکی را توسط قسمت تعبیه شده در غشاء آنزیم (FO) که با سنتز شیمیایی ATP از ADP و Pi در قسمت هیدروفیل F1 همراه است، هدایت می کند (شکل 1). علاوه بر این، Δp تولید شده توسط اکسیداسیون سوبسترا در طول تنفس میتوکندری توسط FO با تولید گشتاور روتور که به مکانیسم تغییر اتصال ATP همکاری در مکان‌های کاتالیزوری در طول تولید ATP اجازه می‌دهد، از بین می‌رود [17]. برعکس، در طول هیدرولیز ATP، آنزیم به صورت معکوس به عنوان یک پمپ H+ عمل می کند و IMM را دوباره انرژی می دهد.

این مکانیسم دو عملکردی انتقال انرژی ATP سنتاز در سیستم های بیولوژیکی منحصر به فرد است [18]. روتور متصل به غشاء متشکل از یک حلقه c از هشت ساختار سنجاق سر مارپیچ یکسان در تماس نزدیک با زیر واحد است.

استوکیومتری حلقه c وابسته به گونه است و به شدت با هزینه زیست انرژی میتوکندری مرتبط است [2،3].

هر زیرواحد c یک محل اتصال H{0} دارد که توسط یک زنجیره اسیدی حفاظت شده (Glu58 در پستانداران) در مارپیچ C ترمینال در وسط IMM تعریف شده است که به دی سیکلوهگزیل کربودی ایمید حساس است و در سنتز یا هیدرولیز ATP ضروری است.

انتقال H+ بین دو نیمه کانال آبی در یک زیرواحد [19] صورت می گیرد که در آن آرایش نامتقارن دو جهت چرخش مخالف را در سنتز و هیدرولیز ATP دیکته می کند [20]. چرخش حلقه c مستقیماً توسط ساقه مرکزی نامتقارن (متشکل از زیرواحد، δ و ε) که توسط "پا" به حلقه c متصل شده است، به حوزه F1 منتقل می شود. زیرواحد ساقه مرکزی در امتداد محور مرکزی دامنه F1 نفوذ می کند که شامل سه زیرواحد غیر کاتالیزوری و سه زیرواحد کاتالیزوری متناوب در ساختار هگزامریک ()3 در اطراف ساقه مرکزی است (شکل 1).

مکان‌های کاتالیزوری روی زیر واحدها در سطح مشترک با زیر واحدها قرار می‌گیرند. هر زیر واحد واکنش سنتز یا هیدرولیز را که به ترتیب با پتانسیل فسفوریلاسیون Δp یا ATP هدایت می‌شود، کاتالیز می‌کند. در طول سنتز، چرخش نمای روتور از سمت ماتریس در حالت خلاف جهت عقربه‌های ساعت است. برعکس، چرخش روتور در جهت عقربه های ساعت از هیدرولیز ATP پشتیبانی می کند.

هر زیر واحد یک مولکول ATP را در یک چرخش کامل (360◦) تبدیل می کند. بنابراین، سنتاز ATP تولید یا هیدرولیز سه مولکول ATP پرسایکل می کند. این مکانیسم مختصات، رویداد مولکولی یک "ماشین مولکولی پر زرق و برق" است که توسط یک مکانیسم تغییر پیوند مشارکتی ساختار ()3 پشتیبانی می شود [21]. در واقع، مکان‌های کاتالیزوری می‌توانند سه ترکیب مجزا را در نظر بگیرند که با یک شباهت متفاوت برای نوکلئوتید آدنین مشخص می‌شود.

TP، DP و E دارای سه حالت محدود به نوکلئوتید هستند: حالت اول دارای آنالوگ های ATP یا ATP در محل کاتالیزوری است، دومی دارای ATP یا ADP است و سومی فاقد نوکلئوتید محدود است. میل ترکیبی برای آدنین نوکلئوتید در نبود ATP کاهش می‌یابد و امکان تطابق «بسته» با حالت‌های TP، DP یا حالت «باز» با E را فراهم می‌کند. سینتیک آنزیمی مکان‌های کاتالیزوری نیاز به هماهنگی نوکلئوتیدی با کوفاکتور ضروری Mg دارد{1} } [22]، که به عدم تقارن محل کاتالیزوری کمک می کند و باعث ایجاد شباهت های مختلف برای ATP می شود [23].

برعکس، همه زیرواحدهایی که به مولکول ATP متصل هستند با کوفاکتور Mg{0}} هماهنگ می‌شوند و دچار تبدیل شیمیایی نمی‌شوند. MgATP متصل به سایت های غیر کاتالیزوری نقش مهمی در اجازه جدا شدن ADP از سایت ها دارد. به طور خاص، حالت E هیدرولیز ATP با ADP در یک ترکیب "نیمه بسته" بارگذاری شده است که می تواند ATPsynthase را در غیاب MgATP در مکان های غیر کاتالیزوری مهار کند [24]. اخیرا، Pinke و همکارانش. یک ساختار cryo-EM از ATP سنتاز با کوفاکتور طبیعی Mg{6}} که در سایت‌های کاتالیزوری توسط Ca{7}} [25] جایگزین شده است، نشان داده‌اند.

سنتز ATP که توسط Ca{0}} به عنوان کوفاکتور فعال می شود، تنها فعالیت تک عملکردی هیدرولیز ATP را حفظ می کند، در حالی که سنتز ATP مجاز نیست. در ذرات سابوتوکندریال از داخل به بیرون، هیدرولیز ATP در حضور Ca{2}} خاموش شدن فلورسانس آکریدین را تعیین می کند [26]. برعکس، فعالیت ATPase توسط Δp تعدیل می شود [27]. برای این نتایج متضاد، هیدرولیز ATP وابسته به Ca{5} همراه با فعالیت پمپاژ H+ مورد بحث است، حتی اگر کاتالیز چرخشی یک جهته حفظ شود [28].

با این حال، نقش پاتوفیزیولوژیک هیدرولیز ATP پشتیبانی شده از Ca نباید در فعالیت سنتاز ATP (غیر) همراه با انتقال H+، بلکه در القای تغییرات ساختاری که منجر به تشکیل mPTP می‌شود، بررسی شود [29]. نکته مهم این است که یک ساختار استاتیک پیرامونی روتور مرکزی، که کل طول سنتاز ATP را در بر می گیرد، به عنوان یک استاتور عمل می کند تا از گشتاور چرخشی ()3 توسط ساقه مرکزی جلوگیری کند.

ساقه محیطی (PS) مکانیسم انتقال انرژی آنزیم را با فعالیت آنزیم حوزه آبدوست F1 همراه با انتقال H+ در حوزه آبگریز FO تضمین می کند [22،30]. PS از زیر واحدهای آب دوست و آبگریز تشکیل شده است. شکل دهنده ها پروتئین اعطا کننده حساسیت الیگومایسین (OSCP)، F6، بخش محلول زیرواحد b و d هستند که به ساختار هگزامری ()3 حوزه F1 متصل است، در حالی که بخش آبگریز زیر واحدهای b و A6L بخش جاسازی شده در IMM را تشکیل می دهند. از PS (شکل 1).

با این حال، جلوگیری از چرخش بیکار ساختار کاتالیزوری کروی دامنه F1 با روتور با استفاده از ویژگی الاستیک PS مجاز است. حرکت لولای بین دامنه ای OSCP می تواند اتصال انعطاف پذیر F1 و FO را تسهیل کند [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com