حفاظت عملکردی در ژن ها و مسیرهای مرتبط با پیری و ایمنی

خلاصه

در نگاه اول، طول عمر و مصونیت ویژگی‌های متفاوتی به نظر می‌رسند، و به جز این واقعیت که سیستم ایمنی باعث افزایش بقا پس از یک عفونت بیماری‌زا می‌شود، اشتراک زیادی ندارند. با این حال، شواهد زیادی حاکی از یک رابطه درهم تنیده مولکولی بین سیستم ایمنی و پیری است. اگرچه این پیوند در سراسر قلمرو حیوانات به خوبی شناخته شده است، اما اساس ژنتیکی آن پیچیده است و هنوز به خوبی شناخته نشده است. برای پرداختن به این سوال، ما در اینجا تمام ژن‌هایی را که در ایمنی و پیری انسان نقش دارند، و همچنین سه ارگانیسم مدل که به خوبی مطالعه شده‌اند، نماتد Caenorhabditis elegans، مگس میوه سیاه Ogaster و عضله موش خانگی را معرفی می‌کنیم. با تجزیه و تحلیل همسانی‌های انسانی بین این گونه‌ها، ما هفت آبشار سیگنالینگ حفظ‌شده تکاملی، شبکه انسولین / TOR، و سه مسیر MAPK، JAK/STAT، TGF- و Nf-kB را شناسایی کردیم که نقش‌های چند جهته در پیری و ایمنی دارند. ما شواهد فعلی در مورد این مسیرها را که ایمنی و طول عمر را به هم مرتبط می‌کنند و نقش آن‌ها در تنظیم نادرست مضر سیستم ایمنی با افزایش سن مرور کردیم. ما پیشنهاد می‌کنیم که اثرات فنوتیپی این مسیرها اغلب وابسته به محیط است و برای مثال بین بافت‌ها، جنسیت و انواع عفونت‌های بیماری‌زا متفاوت است. بنابراین، تحقیقات آینده نیاز به بررسی وضوح زمانی، مکانی و محیطی بالاتر برای یافتن راهی مناسب برای به تاخیر انداختن پیری، مانند مصرفسیستانچ استخراج کردن.

کلید واژه ها:سیستانچ; ایمنی، پیری، طول عمر، پیری ایمنی، محافظت

زمینه

ارگانیسم ها دائماً توسط پاتوژن های مختلف به چالش کشیده می شوند که اثرات منفی زیادی بر سلامت و تناسب اندام میزبان آلوده دارند. بنابراین، رفع سریع عفونت‌های بیماری‌زا، پیامدهای مضر آن‌ها را محدود می‌کند، در نتیجه به نفع بقا و ایجاد مزیت انطباقی است. میزبان از طریق مکانیسم های مختلفی مصونیت پیدا می کند. مهمتر از همه، سیستم ایمنی ذاتی و سازگار نشان دهنده دو مسیر اصلی است که مقاومت در برابر ارگانیسم های عفونی را افزایش می دهد. فعال‌سازی سیستم ایمنی معمولاً باعث بیان مولکول‌های سیتوتوکسیک مانند پپتیدهای ضد میکروبی یا گونه‌های فعال اکسیژن می‌شود و سلول‌های ایمنی تخصصی را در بافت‌های آلوده به کار می‌گیرد تا مهاجمان میکروبی را سرکوب و از بین ببرد. علاوه بر این، میزبان هنگام آلوده شدن، وضعیت فیزیولوژیکی خود را تغییر می دهد و محیط نامطلوبی برای پاتوژن ایجاد می کند. اگرچه این مکانیسم‌های دفاعی از بقا در حضور عوامل بیماری‌زا حمایت می‌کنند، حفظ و تقویت پاسخ‌های ایمنی نیز می‌تواند با دو نوع هزینه همراه باشد.

خواص نامطلوب ایمنی به ویژه با افزایش سن ارگانیسم ها آشکار می شود. سیستم ایمنی و پاسخ‌های التهابی تحت‌تاثیر از دست دادن شدید هموستاز وابسته به سن قرار می‌گیرند، که منجر به آسیب‌شناسی ایمنی مرتبط با سن می‌شود که به عنوان ایمونوسنسانس شناخته می‌شود - اصطلاحی که در ابتدا توسط روی والفورد در دهه 1960 پیشنهاد شد. این کاهش در عملکرد طبیعی ایمنی خود را در تعدادی از اثرات نامطلوب بر سلامت و طول عمر نشان می دهد، از جمله افزایش حساسیت به عوامل بیماری زا، کاهش پاسخ واکسن، التهاب مزمن یا "التهاب"، اختلال در بهبود زخم، و افزایش نرخ سرطان. افزایش فاکتورهای خودایمنی مرتبط با سن، مانند اتوآنتی بادی‌های خود واکنش‌دهنده، نیز رایج است، اما لزوماً منجر به بروز بیشتر بیماری‌های خودایمنی در افراد مسن نمی‌شود، احتمالاً به دلیل وقوع همزمان مکانیسم‌های محافظتی تقویت‌شده. جالب توجه است که تقریباً همه گونه‌ها، از جمله مهره‌داران و بی‌مهرگان، تحت تأثیر پیری ایمنی قرار می‌گیرند، اگرچه سیستم ایمنی، تاریخچه زندگی، طول عمر و جایگاه‌های زیست‌محیطی آن‌ها بسیار متفاوت است. به طور متناقض، در مگس‌های میوه، موش‌ها و انسان‌ها، سطوح بیان چندین ژن زیربنای ایمنی و التهاب ذاتی، مانند پپتیدهای ضد میکروبی، سیتوکین‌ها و فاکتورهای سیستم مکمل افزایش یافته است، اگرچه طبق دانش ما، این موضوع در C گزارش نشده است. الگانس بنابراین، حتی اگر ایمنی پایه در افراد مسن بالاتر است، ایمنی درک شده از نظر دفاع از پاتوژن کاهش می یابد. علاوه بر این، تصور می‌شود که این افزایش ایمنی اولیه با افزایش سن، یکی از دلایل اصلی مضر و التهاب التهابی باشد. با افزایش سن، کاهش سلول های ایمنی، میزبان را وابسته می کندسلول های حافظه، که مخصوص پاتوژن هایی هستند که در گذشته با آنها مواجه شده اند، و دفاع در برابر نئوآنتی ژن ها ضعیف می شوند.

واضح است که بسیاری از بیماری های مرتبط با افزایش سن، مانند بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، دیابت، سرطان و تصلب شرایین، مؤلفه های ایمنی و التهابی مهمی را نشان می دهند و این با مطالعات انجام شده در ارگانیسم های مدل بیشتر تأیید می شود. شناسایی ژن‌ها و مسیرهای مرتبط در گونه‌های مختلف می‌تواند به شناسایی فنوتیپ‌های مرتبط با پیری، طول عمر و ایمنی کمک کند. همچنین مسیر روشنی برای حل آن فراهم می کند.سیستانچنشان داده شده است که نقش مهمی در ضد پیری، ضد اکسیداسیون و بهبود ایمنی دارد.

عکس: فاو سیستانچ

در این بررسی، ما منابع ژنتیکی شناخته شده برای تأثیرگذاری بر ایمنی و پیری را در دو بی مهره، Caenorhabditis elegans و ogaster melanogaster، و دو پستاندار، موش و انسان، با استفاده از پایگاه‌های داده عمومی و مدیریت دستی داخلی جمع‌آوری کردیم. سپس، ژن‌های حفاظت‌شده را در میان این گونه‌ها بر اساس همسانی مستقیم انسان شناسایی می‌کنیم و آنها را با مسیر اصلی پیری ایمنی مرتبط می‌کنیم. در عین حال، از روش متغیر کنترل برای کشف نقش استفاده می شودسیستانچدر ضد پیری، ضد اکسیداسیون و بهبود ایمنی. در نهایت، ما سؤالات باز و آزمایش‌های لازم برای درک و حل بیشتر رابطه پیچیده بین پیری و ایمنی را بیان می‌کنیم.

شبکه IIS/TOR یک تنظیم کننده کلیدی پیری و ایمنی است

شبکه سیگنالینگ IIS/TOR حساس به تغذیه یکی از بهترین عوامل تعیین کننده مولکولی در مورد پیری و طول عمر است. نشان داده شده است که کاهش فعالیت IIS و/یا سیگنال دهی TOR از طریق مداخلات ژنتیکی یا تغذیه ای باعث افزایش طول عمر مخمرها، نماتدها، حشرات و پستانداران می شود.

مشابه کرم ها، در D. melanogaster، کاهش سیگنال دهی انسولین از طریق از دست دادن عملکرد ژن زیرلایه گیرنده انسولین chico به افزایش طول عمر و افزایش مقاومت در برابر باکتری های بیماری زا کمک می کند، اگرچه این اثر به پاتوژن یا آلل تهی چیکو بستگی دارد. به طور شگفت‌انگیزی، بیان AMP در جهش‌یافته چیکو به طور کلی با مگس‌های نوع وحشی کاهش یافته یا یکسان بود، که نشان‌دهنده عدم تطابق بین ایمنی بالقوه و به‌دست‌آمده است. علاوه بر این، مانند کرم ها، کاهش بیان روباه تأثیر بالقوه منفی بر بقای پس از عفونت دارد زیرا آمپر به طور همزمان تنظیم می شود.

مسیرهای MAPK به طور متغیر بر پیری و ایمنی تأثیر می گذارد

مسیر ERK MAPK، مانند شبکه IIS/TOR، یک تنظیم کننده مرکزی تکثیر و فرآیندهای سلولی است. بنابراین، فعال شدن آن ممکن است تخصیص منابع به رشد را به قیمت افزایش طول عمر و مصونیت تنظیم کند. برخلاف این انتظار، به نظر می رسد مسیر ERKMAPK باعث افزایش طول عمر و ایمنی در کرم ها می شود. نشان داده شده است که از دست دادن فعالیت ERk-MapK منجر به کوتاه شدن طول عمر در C. elegans می شود، و نشان داده شده است که چندین ژن در امتداد ERK MAPK باعث دفاع در برابر پاتوژن های باکتریایی می شوند. جالب توجه است، این نشان می دهد که فعال شدن مسیر ERK MAPK در C. elegans می تواند اثرات مضر سیگنال دهی IIS/TOR بر طول عمر و ایمنی در حضور ماده مغذی را متضاد کند.سیستانچاستخراج کردن.

در کرم‌ها، فعال‌سازی ERK MAPK به طور قابل‌توجهی طول عمر قطره چکان‌ها را کوتاه می‌کند و منجر به مهار مسیر ایمنی IMD/Nf-kB می‌شود، در نتیجه بقای پس از عفونت باکتریایی را کاهش می‌دهد. با این حال، تنظیم ایمنی ایجاد شده توسط این مسیر ممکن است به پاتوژن بستگی داشته باشد.

عکس: مزایای سیستانچ

سیگنال دهی Nf-kB میانجیگری بین ایمنی و پیری است

اگرچه مسیر ایمنی بالا بین D. melanogaster و C. elegans حفظ شده است، بخش مرکزی سیگنال‌دهی ایمنی در مگس سرکه و پستانداران که در کرم‌ها وجود ندارد، فاکتور رونویسی Nf-kB است. سیگنال Nf-kB نقش اصلی را در ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​ایفا می کند و در طول عفونت بیماری زا در پاسخ به فعال شدن چندین گیرنده ایمنی تحریک می شود. در پایین دست، منجر به بیان ژن های پیش التهابی، پپتیدهای ضد میکروبی می شود و فعال شدن، تمایز و بقای سلول های ایمنی را تنظیم می کند. با این حال، تأثیر سیگنال دهی Nf-kB بر پیری و طول عمر نامشخص است. در Droflies، بیان بیش از حد دو گیرنده تشخیص الگوی ایمنی تحریک کننده، PGRP-LE داخل سلولی و PGRP-LC گذرنده در بالادست Toll و IMD، منجر به حالت های التهابی می شود و بر طول عمر تأثیر منفی می گذارد. در همین راستا، دستکاری ژنتیکی ژن PGRP سرکوبگر سیستم ایمنی نشان می دهد که فعال شدن سیستم ایمنی برای طول عمر مفید نیست. همانطور که انتظار می رود، فعالیت مسیر IMD و Toll به طور کلی برای طول عمر مضر است، اما ممکن است تا حدی به بافت، جنس، میکروبیوم روده و نوع مداخله ژنتیکی نیز بستگی داشته باشد. تأثیر بر طول عمر ممکن است به بیان آمپلی فایر پایین‌دست بستگی داشته باشد که می‌تواند در افزایش و مهار طول عمر نقش داشته باشد، با برخی تحقیقات خاص در مورد تأثیر آنها بر طول عمر. بنابراین، افزایش فعالیت سیستم ایمنی مرتبط با افزایش سن ممکن است برای طول عمر مضر باشد زیرا اجزای مضر آن بیشتر از عوامل مفید است. در عین حال، از روش متغیر کنترل برای نشان دادن تغذیه موش استفاده شدسیستانچعصاره دارای اثرات قابل توجهی بر آنتی اکسیدان، ضد پیری و خودایمنی بود.

مطابق با یافته‌های مگس‌های میوه، شواهد فزاینده‌ای وجود دارد که نشان می‌دهد در پستانداران، مسیر سیگنال‌دهی Nf-kB پاسخ‌های پیش التهابی را به قیمت کاهش طول عمر تحریک می‌کند و با چندین آسیب‌شناسی مرتبط با سن مرتبط است. در واقع، موش‌های کوتوله با عمر طولانی سطوح نشانگرهای التهابی را در اعصاب و سایر بافت‌ها کاهش دادند، که ممکن است به کاهش فعالیت JNK و Nf-kB نسبت داده شود، که بیشتر تأیید می‌کند که این موش‌ها با افزایش سن، میزان کمتری از التهاب مزمن داشتند. بنابراین، در حالی که فعالیت Nf-kB برای مقاومت در برابر پاتوژن و التهاب لازم است، به طور کلی برای طول عمر مگس‌های میوه و پستانداران مضر است، که نشان دهنده یک مبادله محافظه کارانه بین ایمنی و پیری است.سیستانچتعادل خوبی بین ایمنی و پیری یا حتی بهترین هر دو جهان دارد.

عکس: اثرات سیستانچ باعث بهبود ایمنی می شود

نتیجه گیری

در این بررسی، همراه با ترکیب و تجزیه و تحلیل ژن‌های همولوگ بین D. Melanogaster، C. elegans، موش‌ها و انسان‌ها، نشان می‌دهیم که ژن‌هایی که دارای ویژگی‌های متعدد در ایمنی، طول عمر و پیری هستند در چندین مسیر اصلی وجود دارند که میانجی ایمنی هستند. تعاملات پیری توجه به این نکته مهم است که چندین مورد از محافظت‌شده‌ترین مسیرهای پیری ایمنی که ما شناسایی کرده‌ایم، در طول تاریخ تصور می‌شد که در متابولیسم و ​​طول عمر یا ایمنی نقش دارند. آن را نیز تأیید کردسیستانچنقش مهمی در ضد پیری دارد. پلی ساکارید و D-مانیتول می توانند SOD را فعال کرده و تجمع لیپوفوسسین را کاهش دهند، در حالی که گلیکوزیدهای کل فنیلات می توانند فعالیت SOD و ضریب طحال را در داخل بدن افزایش دهند. با این حال، ما تأکید می کنیم که این مسیرها نه تنها با یکدیگر تعامل دارند، بلکه به طور قابل مشاهده ای مقاومت پاتوژن، طول عمر و پیری را در بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی دیگر تنظیم می کنند.

بررسی ما نشان می دهد که از دست دادن هموستاز ایمنی یک عامل تعیین کننده اصلی پیری در فیلاهای مختلف است. با این حال، اینکه آیا کاهش در پیری ایمنی و سایر ویژگی‌های مرتبط با افزایش سن یک علت یا پیامد پیری است، یک سوال اساسی است که حل آن دشوار است. دانستن دقیق زمان و مکان تغییرات مرتبط با ایمنی و پیری گام بزرگی برای پاسخ به این سوال خواهد بود. علاوه بر این، مشخص نیست که چگونه تأثیرات محیطی (از جمله چالش‌های بیماری‌زای مادام‌العمر، تغییرات در میکروبیوم یا تغذیه) بر تغییرات ایمنی مرتبط با سن تأثیر می‌گذارد. تا به امروز، بیشتر مطالعات از نظر تفکیک محدود بوده اند، به ویژه از نظر سازمان تحلیلی، نقطه زمانی، فنوتیپ و شرایط تجربی. فناوری های پیشرفته مانند توالی یابی تک سلولی می توانند در این امر نقش داشته باشند و می توانند برای توصیف تغییرات مولکولی در انواع سلول های خاص در طول پیری و عفونت مورد استفاده قرار گیرند. همراه با غربالگری حذفی CRISPR در کل ژنوم، می توان ژن های جدید ایمنی را کشف کرد و گفتگوی متقابل بین ایمنی و پیری را می توان بیشتر رمزگشایی کرد. در حال حاضر، سطح جزئیات مورد نیاز برای حل معمای علت پیری ممکن است در انسان در دسترس نباشد، اماسیستانچعصاره پتانسیل بهینه سازی فاکتورهای سبک زندگی و درمان های دارویی نوظهور برای پیری برای ارتقای پیری سالم و عمر طولانی تر را دارد.

برای تقویت ایمنی اینجا کلیک کنید

منابع

1. Lozano-Durán R، Zipfel C. مبادله بین رشد و ایمنی: نقش براسینوستروئیدها. Trends Plant Sci. 2015؛ 20 (1): 12-9.

2. Schwenke RA، Lazzaro BP، Wolfner MF. بازتولید-معادل ایمنی در حشرات. Annu Rev Entomol. 2016؛ 61:239-56.

3. Lochmiller RL، Deerenberg C. معاوضه در ایمونولوژی تکاملی: هزینه مصونیت چقدر است؟ اویکوس. 2000؛ 88 (1): 87-98.

4. افروس RB. روی والفورد و نظریه ایمونولوژیک پیری. پیری سیستم ایمنی 2005؛ 2: 7.

5. صدیقی اخا ع.ا. پیری و سیستم ایمنی: مروری. روش های J Immunol. 2018؛ 463:21-6.

6. Ventura MT، Casciaro M، Gangemi S، Buquicchio R. ایمنی در پیری: بین کاهش سلول‌های ایمنی و افزایش سیتوکین‌ها. آلرژی کلین مول. 2017؛ 15:21.

7. Watad A، Bragazzi NL، Adawi M، Amital H، Toubi E، Porat BS، و همکاران. خودایمنی در سالمندان: بینش های علوم پایه و کلینیک ها - یک بررسی کوچک. پیری شناسی. 2017؛ 63:515-23.

8. قوانین TR، Harding SV، Smith MP، Atkins TP، Titball RW. سن بر مقاومت کانورهابدیت الگانس در برابر کشتن توسط باکتری های بیماری زا تأثیر می گذارد. FEMS Microbiol Lett. 2004؛ 234 (2): 281-7.

9. Youngman MJ, Rogers ZN, Kim DH. کاهش در سیگنال دهی MAPK p38 زمینه ساز ایمن سازی در caenorhabditis elegans است. PLoS Genet. 2011; 7 (5): e1002082.

10. Ramsden S، Cheung YY، Seroude L. تجزیه و تحلیل عملکردی پاسخ ایمنی مگس سرکه در طول پیری. سلول پیری 2008؛ 7 (2): 225–36. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2008.00370.x.

11. کوبیاک ام، تینزلی ام سی. مسیرهای جنسی خاص به پیری ایمنی در مگس سرکه ملانوگاستر. Sci Rep. 2017; 7 (1): 10417.

12. Darby SC، Ewart DW، Giangrande PLF، Spooner RJD، Rizza CR. اهمیت سن ابتلا به HIV{1}} برای بقا و توسعه ایدز در جمعیت هموفیلی بریتانیا. لانست. 1996؛ 347 (9015): 1573-9.

13. Starr ME، Steele AM، Saito M، Hacker BJ، Evers BM، Saito H، و همکاران. یک پروتکل جدید آماده سازی دوغاب سکوم با بهبود تکرارپذیری طولانی مدت برای مدل های حیوانی سپسیس. PLoS One. 2014؛ 9 (12): e115705.

14. Xin L، Jiang TT، Kinder JM، Ertelt JM، Way SS. حساسیت به عفونت و پیری ایمنی با افزایش سن در موش‌های Lmna(Dhe) با پیری تسریع شده تکرار شد. سلول پیری 2015؛ 14 (6): 1122-6.

15. Seroude L، Brummel T، Kapahi P، Benzer S. تجزیه و تحلیل فضایی-زمانی بیان ژن در طول پیری در Drosophila melanogaster. سلول پیری 2002؛ 1 (1): 47-56.

16. Pletcher SD، Macdonald SJ، Marguerie R، Certa U، Stearns SC، Goldstein DB، و همکاران. نمایه‌های رونوشت گسترده ژنوم در مگس سرکه با پیری و کالری محدود شده. Curr Biol. 2002؛ 12 (9): 712-23.

17. لی سی کی، ویندروچ آر، پرولا تی.ای. مشخصات بیان ژن مغز پیر در موش نات ژنت. 2000؛ 25 (3): 294-7.

18. Park SK، Kim K، Page GP، Allison DB، Weinduch R، Prolla TA. پروفایل بیان ژن پیری در چندین سویه موش: شناسایی نشانگرهای زیستی پیری و تأثیر آنتی اکسیدان های رژیم غذایی سلول پیری 2009؛ 8 (4): 484-95. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2009.00496.x.

19. Jia K، Cui C، Gao Y، Zhou Y، Cui Q. تجزیه و تحلیل ژن های مرتبط با پیری مشتق شده از پروژه بیان ژنوتیپ-بافت (GTEx). کشف مرگ سلولی. 2018؛ 4:26.

20. شاخ L، Leips J، Starz-Gaiano M. توانایی فاگوسیتی با افزایش سن در هموسیت های مگس سرکه بالغ کاهش می یابد. سلول پیری 2014؛ 13:719-28.

21. Kannarkat GT، Boss JM، Tansey MG. نقش ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​در بیماری پارکینسون. جی پارکینسون دیس. 2013؛ 3 (4): 493-514.

22. Isobe K، Nishio N، Hasegawa T. جنبه های ایمونولوژیک بیماری های مرتبط با سن. جهانی جی بیول شیمی. 2017؛ 8 (2): 129-37.

23. Heppner FL، Ransohoff RM، Becher B. حمله ایمنی: نقش التهاب در بیماری آلزایمر. Nat Rev Neurosci. 2015؛ 16 (6): 358-72.

24. Franceschi C، Garagnani P، Parini P، Giuliani C، Santoro A. التهاب: یک دیدگاه جدید ایمنی-متابولیک برای بیماری های مرتبط با سن. Nat Rev Endocrinol. 2018؛ 14 (10): 576-90. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4.