آگونیست های گیرنده GLP{0}} در بیماری کلیوی دیابتی: شواهد فعلی و دستورالعمل های آینده

خلاصه

با پیدایش کلاس های مختلف عوامل کاهش دهنده گلوکز خون، انتخاب داروی مناسب برای هر بیمار در مدیریت دیابت مورد تاکید قرار می گیرد. در میان داروهای مبتنی بر اینکرتین، آگونیست های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون (GLP{4}}) یک گزینه درمانی امیدوارکننده برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی دیابتی (DKD) است. چندین کارآزمایی پیامد قلبی عروقی نشان داده‌اند که آگونیست‌های گیرنده GLP{5}} اثرات مفیدی فراتر از اثرات کاهش قند خون آنها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (T2DM) بر پیامدهای قلبی عروقی دارند. اثرات محافظتی کلیوی آگونیست های گیرنده GLP{9}} احتمالاً ناشی از اثرات مستقیم آنها بر کلیه است، علاوه بر اثرات غیرمستقیم آنها که عوامل خطر مرسوم برای DKD را بهبود می بخشد، مانند کاهش سطح گلوکز خون، فشار خون، و وزن بدن. . مهار استرس اکسیداتیو و التهاب و القای ناتریورز، مکانیسم‌های محافظت کننده اصلی آنالوگ‌های GLP{10}} است. شواهد اولیه از توسعه عوامل ترکیبی دوگانه و سه گانه نشان می دهد که آگونیست های گیرنده GLP{11} احتمالاً به گزینه های درمانی محبوب برای بیماران مبتلا به دیابت T2 تبدیل خواهند شد.

کلید واژه ها

نفروپاتی های دیابتی، پپتید 1 شبه گلوکاگون، دیابت نوع 2

برای خرید عصاره سیستانچ اینجا کلیک کنید

معرفی

تعداد بیماران مبتلا به دیابت شیرین (DM) در سراسر جهان همچنان در حال افزایش است و DM عامل اصلی بیماری مزمن کلیه (CKD) و بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) است [1]. در کره، شیوع دیابت در سال 2018 در بزرگسالان بالای 30 سال 13.8 درصد بود [2] و پیش‌بینی می‌شد تا سال 2030 این میزان در مردان 29.2 درصد و در زنان 19.7 درصد باشد [3]. تعداد کل بیماران جدیدی که درمان جایگزینی کلیه (RRT) را برای ESRD شروع کردند از 10،{14}} در سال 2011 به 18642 در سال 2019 افزایش یافت [4]، و نسبت بیماران مبتلا به DM به عنوان علت زمینه‌ای ESRD افزایش یافت. 19.5 درصد در سال 1992 تا 50.6 درصد در سال 2012 [5] که DM را به شایع ترین علت ESRD در کره تبدیل می کند [4]. علیرغم پیشرفت‌ها در فناوری و درمان‌های پزشکی، نیاز به RRT در سراسر جهان در حال افزایش است و انتظار می‌رود تا سال 2030 در مقایسه با سال 2010 بیش از دو برابر شود [6].

بیماری کلیوی دیابتی (DKD) علت اصلی عوارض و مرگ و میر در دیابت است [7،8]. بنابراین، مهار شروع و پیشرفت DKD، تا حدی با توسعه رویکردهای درمانی برای جلوگیری یا به تاخیر انداختن آن، حیاتی است. کنترل قند خون و فشار خون با استفاده از مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، هدف کنونی در مدیریت DKD است [9] و هیچ داروی خاصی یا سایر گزینه‌های درمانی به طور گسترده برای به تاخیر انداختن پیشرفت DKD استفاده نمی‌شود. با این حال، چندین کارآزمایی پیامد قلبی عروقی (CVOTs) نشان داده‌اند که مهارکننده‌های هم‌ترانسپورتر سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) و آگونیست‌های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون (GLP-1) اثرات مفیدی بر پیامدهای قلبی عروقی، به‌ویژه در بیماران مبتلا به نوع ۲ دارند. DM (T2DM) که در معرض خطر بالای بیماری قلبی عروقی (CVD) هستند [10-12]. بر اساس نتایج آزمایش‌های بالینی، دستورالعمل‌های کنونی انجمن دیابت آمریکا و انجمن دیابت کره توصیه می‌کنند که پزشکان تجویز مهارکننده‌های SGLT2 یا آگونیست‌های گیرنده GLP{15}} را بعد از متفورمین به‌عنوان بخشی از رژیم کاهش گلوکز برای بیماران مبتلا به T2DM در نظر بگیرند. و CKD [13،14]. در این مقاله مروری، ما بر روی آگونیست‌های GLP{20}} تمرکز می‌کنیم و شواهد بالینی و پیش‌بالینی اثرات محافظتی نفرو و مکانیسم‌های بالقوه زیربنایی این اثرات را مورد بحث قرار می‌دهیم.

فیزیولوژی و اثرات متابولیک پپتید شبه گلوکاگون 1

مصرف خوراکی گلوکز باعث ترشح بیشتر انسولین نسبت به تزریق گلوکز به دلیل وجود هورمون های روده ای به نام اینکرتین ها می شود [15]. پپتید گوارشی (GIP) و GLPs (GLP{1}}، GLP-2) هورمون‌های اینکرتین هستند که توسط سلول‌های L انترواندوکرین دیستال روده کوچک و کولون تولید می‌شوند [16]. در انسان، غلظت کل GLP{5}} ناشتا از 5 تا 10 pmol/L متغیر است و می‌تواند در پاسخ به وعده‌های غذایی به 40-50 pmol/L افزایش یابد [17]. غلظت پلاسمایی GLP بیولوژیکی فعال و دست نخورده{11}} بسیار کمتر از آن است (ناشتا،<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].

ترشح GLP-1 بعد از غذا به صورت دو فازی انجام می شود. یک افزایش سریع اولیه در سطح GLP در گردش 15 تا 30 دقیقه پس از غذا رخ می دهد و به دنبال آن یک اوج جزئی دوم در 90 تا 120 دقیقه رخ می دهد [19،20]. افزایش سریع ترشح GLP{8}} بعد از غذا مربوط به حلقه پروگزیمال-دیستال است که توسط انتقال دهنده های عصبی مانند استیل کولین و پپتیدهای آزاد کننده گاسترین تنظیم می شود [21]. اعتقاد بر این است که دومین اوج بعدی GLP{12}} زمانی رخ می‌دهد که مواد مغذی جذب شده در مجرا حرکت می‌کنند و مستقیماً با سلول‌های L دیستال تعامل دارند [22،23].

Native GLP{0}} نیمه عمر بسیار کوتاهی دارد، کمتر از 2 دقیقه، به دلیل برش توسط آنزیم های دی پپتیدیل پپتیداز IV (DPP IV) و حذف کلیوی [24].

آنزیم‌های DPP IV اشکال فعال GLP-17-36 و GLP-17-37 را برای تولید GLP غیرفعال-19-36 یا GLP-19-37 می‌شکنند که میل ترکیبی کمی برای GLP دارند{{4} }} گیرنده [25،26]. تنها 10 تا 15 درصد از GLP ترشح شده از طریق گردش خون سیستمیک [25] به پانکراس می رسد و هر دو شکل فعال و غیرفعال GLP به سرعت از طریق کلیه ها از گردش خون پاک می شوند. اگرچه تخریب اولیه GLP با واسطه DPP IV تحت تأثیر اختلالات عملکرد کلیوی قرار نمی گیرد، پاکسازی GLP{14}} در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به تأخیر می افتد [24]. در انسان، گیرنده GLP{16}} در لوزالمعده، ریه‌ها، مغز، کلیه‌ها، معده و قلب بیان می‌شود اما در کبد، ماهیچه‌های اسکلتی یا بافت چربی بیان نمی‌شود [27]. اتصال بین GLP{18}} و گیرنده آن، آدنیلات سیکلاز را فعال می کند، که به دنبال آن افزایش سطح AMP حلقوی و کلسیم سیتوپلاسمی به اضافه 2 است که باعث ترشح انسولین می شود [28]. علاوه بر اثر کوتاه مدت GLP{21}} در افزایش تحریک وابسته به گلوکز ترشح انسولین، فعال سازی مداوم GLP{24}} همچنین سنتز انسولین را افزایش می دهد [29]، تکثیر سلولی را تعدیل می کند [30]، و آپوپتوز سلولی [31] و آزادسازی گلوکاگون [32] را مهار می کند. هورمون های اینکرتین همچنین تخلیه معده را کاهش می دهند [33]، مصرف غذا را مهار می کنند [34] و باعث افزایش ناتریورز و دیورز می شوند [35،36].

سیستانچه توبولوزا

طبقه بندی آگونیست های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون

آگونیست های گیرنده GLP-1 دو ساختار اصلی دارند و به عنوان ترکیبات مبتنی بر اگزندین-4- یا GLP{2}} انسانی طبقه بندی می شوند [37]. آنها به عوامل کوتاه اثر و طولانی مدت تقسیم می شوند و برخی از فرمول ها با انسولین مخلوط می شوند (جدول 1). Exendin{7}} پروتئینی است که در سال 1992 از بزاق مارمولک هیولای گیلا (Heloderma suspectum) جدا شده است [38]. این پروتئین از 39 اسید آمینه تشکیل شده است و از نظر توالی پایه 53 درصد شباهت به GLP بومی انسان دارد. Exenatide و Lixisenatide بر اساس ساختار اگزندین هستند{13}}. اگزناتید شکل نوترکیبی از پپتید اگزندین{14}} است و اولین آگونیست گیرنده GLP-1 است که برای درمان T2DM ساخته شده است. Lixisenatide یک آنالوگ اگزندین{17}} با شش لیزین اضافی متصل به انتهای C است که به آن نیمه عمر طولانی تری نسبت به اگزناتید می دهد. این عوامل مبتنی بر اگزندین، نیمه عمر نسبتاً کوتاهی دارند (~ 3 ساعت) و به شدت تخلیه معده را مهار می کنند [39] که می تواند عوارض جانبی گوارشی مانند حالت تهوع ایجاد کند. اما آنها همچنین دارای اثرات ضد هیپرگلیسمی پس از غذا هستند و به طور بالقوه می توانند جایگزین انسولین سریع الاثر در زمان غذا شوند [39]. این عوامل با اثر کوتاه‌تر به دلیل نیمه عمر کوتاه‌شان در کاهش سطح گلوکز ناشتا مؤثر نیستند.

عوامل مبتنی بر GLP{0}} انسانی از نظر ساختاری شبیه GLP بومی-1 نسبت به موارد مبتنی بر exendin-4 هستند. آنها 90 درصد تا 97 درصد همولوژی اسید آمینه با GLP درون زا انسانی دارند و نیمه عمر طولانی‌تری دارند که به دلیل مقاومت DPP IV و اتصال غیرکووالانسی به آلبومین سرم ایجاد می‌شود. این عوامل با اثر طولانی‌تر منجر به کاهش بیشتر گلوکز پلاسمایی ناشتا و سطح هموگلوبین A1c (HbA1c) نسبت به عوامل کوتاه‌مدت می‌شوند [39،40]. ترکیبات GLP{14}} انسان عبارتند از لیراگلوتید، آلبیگلوتید، دولاگلوتید و لیراگلوتید که همگی مواد تزریقی هستند. آلبیگلوتید و دولاگلوتید مولکول های بزرگی هستند که به پروتئین های بزرگ کونژوگه شده اند که نیمه عمر آنها را افزایش می دهد و امکان تجویز یک بار در هفته را فراهم می کند. سماگلوتاید به دو صورت تزریقی و خوراکی موجود است. با خروج آلبیگلوتید از بازار به دلایل تجاری، آگونیست‌های گیرنده گیرنده GLP{17}} انسانی لیراگلوتاید، دولاگلوتاید و لیراگلوتاید (خوراکی و زیر جلدی) در حال حاضر در دسترس هستند.

جدول 1 کاربردهای توصیه شده از آگونیست های گیرنده GLP{1}} را با توجه به نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) نشان می دهد. دولاگلوتید، لیراگلوتید و سماگلوتید مشتق از GLP انسان از طریق کلیه‌ها دفع نمی‌شوند و می‌توانند تا حد eGFR 15 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع استفاده شوند. تجربه کافی برای توصیه به استفاده از این عوامل برای مقادیر eGFR کمتر از آن وجود ندارد [41]. برعکس، اگزناتید و لیکسی‌سناتید که توسط کلیه‌ها دفع می‌شوند، به دلیل خطر تجمع و سمیت، کمتر از eGFR 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع منع مصرف دارند [24]. Exenatide باید با احتیاط در بیماران با eGFR 30-50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع استفاده شود (جدول 1).

اثرات کلیوی آگونیست های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2

چندین CVOT آگونیست های گیرنده GLP{0}} را بررسی کرده اند. با این حال، هیچ کدام بر روی نقطه پایانی اولیه حوادث کلیوی متمرکز نشده اند. پیامدهای کلیوی به عنوان پیامدهای ثانویه پس از پیامدهای اولیه قلبی عروقی گزارش شده است. این بخش بر پیامدهای کلیوی درمان آگونیست گیرنده GLP{1} گزارش شده توسط کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده تمرکز دارد (جدول 2).

اولین CVOT برای یک آگونیست گیرنده GLP{0}} کارآزمایی ELIXA (ارزیابی لیکسیسناتید در سندرم حاد کرونری) بود که نتایج آن در سال 2015 منتشر شد [42]. در مجموع 6068 شرکت‌کننده با T2DM، سابقه انفارکتوس میوکارد یا آنژین ناپایدار، میانگین پایه HbA1c 7.7 درصد و میانگین پیگیری 25 ماهه ثبت‌نام شدند. اگرچه حوادث کلیوی در کارآزمایی اولیه ELIXA مورد بررسی قرار نگرفت، یک تجزیه و تحلیل اکتشافی از پیامدهای کلیوی انجام شد [43]. پس از یک پیگیری متوسط ​​108 هفته ای، لیکسیسناتید پیشرفت نسبت آلبومین به کراتینین ادراری (UACR) را در بیماران ماکروآلبومینوری کاهش داد و با کاهش خطر ابتلا به ماکروآلبومینوری جدید پس از تنظیم برای HbA1c پایه و آزمایشی همراه بود. و سایر عوامل خطر کلیوی سنتی. تفاوت معنی داری در کاهش eGFR بین گروه های درمانی مشخص نشد. این مطالعه یک دوره پیگیری کوتاه 2 ساله، درصد بالایی از شرکت‌کنندگان تحت درمان با استاتین و انطباق کم با دارو در مقایسه با سایر کارآزمایی‌های جدول 2 داشت.

در کارآزمایی LEADER (اثر و عمل لیراگلوتید در دیابت: ارزیابی نتایج قلبی عروقی) منتشر شده در 2016 [44]، شرکت‌کنندگان مبتلا به T2DM یا 50 سال یا بالاتر با حداقل سن داشتند. یک بیماری قلبی عروقی یا 6{30}} سال یا بیشتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی. در مجموع 9340 شرکت‌کننده با میانگین پیگیری 3.8 سال ثبت‌نام شدند و میانگین پایه HbA1c 8.7 درصد بود. تقریباً 23 درصد از شرکت کنندگان CKD متوسط ​​تا شدید داشتند که نشان دهنده جمعیت بسیار پرخطر است. شایان ذکر است، این کارآزمایی شامل 220 فرد با eGFR 15-30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع بود. لیراگلوتاید خطر نقطه پایانی مرکب ثانویه کلیوی (ماکروآلبومینوری با شروع جدید، تکرار کراتینین سرم مداوم، شروع RRT یا مرگ کلیوی) را تا 22 درصد کاهش داد (نسبت خطر 0.78؛ فاصله اطمینان 95 درصد [CI]، 0.67؛ 0.67-0). p=0.003) [45]. این یافته عمدتاً به دلیل کاهش ماکروآلبومینوری پایدار با شروع جدید ایجاد شد. آن مطالعه اولین مطالعه ای بود که نشان داد آگونیست GLP{36}} مزایای قلبی عروقی دارد، اگرچه ممکن است در بیماران با خطر قلبی عروقی کم کاربرد نداشته باشد.

SUSTAIN{{0}} (آزمایشی برای ارزیابی پیامدهای قلبی عروقی و سایر پیامدهای طولانی مدت با سماگلوتید در افراد مبتلا به دیابت نوع 2) CVOT بعدی بود که در 2016 [46] نیز منتشر شد. در مجموع 3297 بیمار به طور تصادفی تقسیم شدند و 3232 بیمار کارآزمایی را طی یک پیگیری متوسط ​​2.1 سال تکمیل کردند. 83 درصد از شرکت کنندگان CVD، CKD یا هر دو را ایجاد کرده بودند و میانگین HbA1c کل جمعیت مورد مطالعه 8.7 درصد بود. سماگلوتید یک بار در هفته بر کاهش 36 درصدی (HR, 0.64؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI, 0.46-0.88؛ p=0.005) در نقطه پایانی ترکیبی ثانویه کلیوی (ماکروآلبومینوری با شروع جدید، دو برابر شدن) تأثیر گذاشت. کراتینین سرم، eGFR از<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.

کارآزمایی بعدی که در سال 2017 منتشر شد، کارآزمایی EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) برای ارزیابی اثر اکسناتید با رهش طولانی مدت (ER) در هفته یک بار بر پیامدهای قلبی عروقی در شرکت کنندگان مبتلا به دیابت 2 بود [48]. در مجموع 14752 بیمار، که 73.1 درصد آنها قبلاً CVD داشتند، به مدت 3.2 سال پیگیری شدند. Exenatide ER هیچ اثر قابل توجهی بر پیامدهای کلیوی در تجزیه و تحلیل اضافی داده های کارآزمایی EXSCEL نداشت [49]. اگزناتید دو بار در روز همچنین بر eGFR یا آلبومینوری در مقایسه با انسولین گلارژین در طول دوره مطالعه هفته ای 52- تأثیری نداشت [50].

اثرات قلبی عروقی آلبیگلوتید در بیماران مبتلا به T2DM و CVD در کارآزمایی HARMONY (NCT02465515) [51]، که در سال 2018 منتشر شد، ارزیابی شد. در مجموع 9463 شرکت‌کننده با میانگین HbA1c 8.7 درصد ثبت‌نام شدند. این یک جمعیت نسبتاً پرخطر با سطح پایه گلوکز بالا بود. پس از میانگین 1.6 سال پیگیری، آلبیگلوتید هیچ سود قابل توجهی در کاهش سرعت کاهش eGFR نداشت.

نتایج کلیوی درمان با دولاگلوتاید در دو کارآزمایی نماینده مورد بررسی قرار گرفت. اولین مطالعه، کارآزمایی AWARD{{0}} (NCT01621178)، منتشر شده در 2018 [52] بود. پانصد و هفتاد و هفت شرکت کننده مبتلا به دیابت 2 و CKD متوسط ​​تا شدید در این کارآزمایی وارد شدند. تزریق یک بار در هفته دولاگلوتاید با کاهش قابل توجهی کمتر در eGFR در مقایسه با انسولین گلارژین در طول 52 هفته همراه بود. میانگین کاهش eGFR با 1.5-میلی‌گرم دولاگلوتاید حدود 10 درصد از میزان مشاهده‌شده با انسولین گلارژین بود (–0.5 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع در 1.{{{ 19}} میلی گرم در گروه دولاگلوتاید در مقایسه با -5.5 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در گروه انسولین گلارژین). این ارتباط بین دولاگلوتید و کاهش کاهش eGFR در شرکت‌کنندگان مبتلا به ماکروآلبومینوری مشهودتر بود. مطالعه دیگری درباره اثرات دولاگلوتید تزریقی بر پیامدهای قلبی عروقی در دیابت نوع دوم، کارآزمایی REWIND (تحقیق رویدادهای قلبی عروقی با اینکرتین هفتگی در دیابت) [53،54] بود که در 2{55}}19 منتشر شد. این مطالعه برخلاف کارآزمایی‌های قبلی برای نشان دادن برتری طراحی شد. در مجموع 9،901 شرکت کننده مبتلا به دیابت 2 به مدت متوسط ​​5.4 سال، دوره طولانی تری نسبت به کارآزمایی های قبلی، پیگیری شدند. این کارآزمایی از این نظر منحصربه‌فرد بود که شرکت‌کنندگان با میانگین HbA1c پایه 7.2 درصد، میانه eGFR 74.9 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع، شیوع اولیه CVD 31.5 درصد و شیوع پایه آلبومینوری 35، منحصربه‌فرد بودند. 60}} درصد . پیامد کلیوی مرکب به طور قابل توجهی در گروه دولاگلوتاید کمتر از گروه دارونما رخ داد (HR، 0.85؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 0.77-0.93؛ p=0.0004)، و بزرگترین اثر کاهش در توسعه بود. ماکروآلبومینوری در گروه دولاگلوتاید (HR، 0.77؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 0.68-0.87؛ P <0.0001).

کارآزمایی PIONEER 6 (نوآوری پپتید برای درمان زودرس دیابت) برای ارزیابی پیامدهای قلبی عروقی از سماگلوتید خوراکی یک بار در روز در بیماران دیابتی T2 در معرض خطر قلبی عروقی بالا [55] طراحی شد و نتایج آن در سال 2019 منتشر شد. این مطالعه 3,183 شرکت کننده را انتخاب کرد. برای میانگین 15.9 ماه پیگیری شدند که کوتاه ترین مدت کارآزمایی های فهرست شده در جدول 2 است. با این حال، هیچ نقطه پایانی کلیوی برای ارزیابی در این کارآزمایی از پیش تعریف نشده بود.

جدیدترین CVOT برای آگونیست‌های GLP{0}} کارآزمایی AMPLITUDE-O (اثر Efpeglenatide بر پیامدهای قلبی عروقی) در بیماران مبتلا به T2DM و سابقه CVD یا CKD بود [56]. نتایج در سال 2021 منتشر شد. اف پگلناتید تزریقی یک بار در هفته یک آگونیست گیرنده جدید مبتنی بر اگزندین-4-GLP-1 است. در مجموع 4076 شرکت‌کننده ثبت‌نام شدند و به‌مدت میانگین 1.81 سال پیگیری شدند. در مقایسه با دارونما، اف پگلناتید منجر به کاهش 32 درصدی خطر پیامد کلیوی مرکب (حادثه ماکروآلبومینوری، افزایش UACR بیشتر از یا مساوی 30 درصد نسبت به پایه، کاهش پایدار در eGFR بیش از یا مساوی 40 درصد، شروع) شد. RRT یا eGFR پایدار<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).

مکمل سیستانچ

مکانیسم‌های محافظت کننده نفروپاتی پیشنهادی آگونیست‌های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون

1 اثرات غیرمستقیم با بهبود عوامل خطر مرسوم بیماری کلیوی دیابتی

هایپرگلیسمی نقش مهمی در پاتوژنز DKD ایفا می کند [57،58] و آگونیست های گیرنده GLP{2}} اثرات قوی کاهش دهنده گلوکز دارند [59-62]. بیماری کلیوی: بهبود نتایج جهانی (KDIGO) دستورالعمل های عمل بالینی 2020 آگونیست های گیرنده GLP-1 را به عنوان یک گزینه عالی برای بیماران مبتلا به DKD که به هدف گلیسمی خود دست نیافته اند یا به عنوان جایگزینی برای بیمارانی که قادر به تحمل متفورمین یا یک دارو نیستند توصیه می کند. مهارکننده SGLT2 [63]. اگرچه مکانیسم‌های مستقل از گلوکز نیز مورد تأکید قرار می‌گیرند، اما تصور می‌شود که اثرات ضدهیپرگلیسمی آگونیست‌های گیرنده GLP{11}} به اثرات محافظتی نفرو در بیماران مبتلا به DKD کمک می‌کند. علاوه بر این، آگونیست‌های گیرنده GLP{12}} باعث کاهش وزن بدن، فشار خون و اختلالات چربی خون می‌شوند که می‌تواند به اثرات ضدآلبومینوریک آنها نیز کمک کند [64،65].

در کارآزمایی LEADER [44]، گروه لیراگلوتید کاهش 0.4 درصدی HbA1c را در مقایسه با گروه دارونما نشان داد. کاهش وزن 2.3 کیلوگرم بیشتر و فشار خون سیستولیک 1.2 میلی متر جیوه کمتر در گروه لیراگلوتید نسبت به گروه دارونما بود. در کارآزمایی REWIND [54]، شرکت کنندگان در گروه دولاگلوتید 1.{11}}میلی گرم در هفته، HbA1c 0.61 درصد، وزن بدن 1.46 کیلوگرم و فشار خون سیستولیک 1.7 میلی‌متر جیوه پایین‌تر داشتند. نسبت به شرکت کنندگان در گروه دارونما. در کارآزمایی SUSTAIN{19}} [46]، میانگین سطح HbA1c 1.{23}} درصد کمتر بود، میانگین وزن بدن 4.3 کیلوگرم بیشتر کاهش یافت و میانگین فشار خون سیستولیک 2.6 میلی‌متر جیوه کمتر بود. در گروه دریافت کننده 1.{29}} میلی گرم سماگلوتید یک بار در هفته نسبت به گروه دارونما. در کارآزمایی PIONEER 5 [55]، سماگلوتید خوراکی یک بار در روز (14 میلی گرم) نسبت به دارونما در کاهش HbA1c و وزن بدن در بیماران مبتلا به دیابت T2 برتری داشت. با این حال، تصحیح آماری برای سطح HbA1c آزمایشی، تغییر فشار خون و کاهش وزن بدن به طور قابل‌توجهی کاهش مشاهده‌شده در آلبومینوری ناشی از آگونیست‌های گیرنده GLP{38}} در چندین CVOT [66] را تغییر نداد، که نشان می‌دهد اثرات محافظتی کلیوی آگونیست های گیرنده GLP{40}} کاملاً به دلیل بهبود عوامل خطر نیست.

GLP{0}} علاوه بر اعمالی که روی وزن بدن، فشار خون و گلوکز دارد، متابولیسم لیپید را نیز تنظیم می‌کند. دیس لیپیدمی یک عامل خطر قوی برای CKD و DKD است. مطالعات تجربی داده‌هایی را برای حمایت از این ایده ارائه کرده‌اند که ناهنجاری‌های لیپیدی در شروع و پیشرفت بیماری گلومرولی نقش دارند [67]. یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز 35 کارآزمایی نشان داد که آگونیست‌های گیرنده GLP{4}} با کاهش کلسترول و سطوح لیپوپروتئین کم چگالی و تری گلیسیرید مرتبط هستند [68]. GLP{7}} ترشح لیپاز معده [69] و تولید لیپوپروتئین روده و شیلومیکرون را در انسان مهار می کند [70]. سیگنال دهی گیرنده GLP محتوای تری گلیسیرید کبدی را کاهش می دهد و با تحریک مسیر پروتئین کیناز فعال شده با AMP، باعث کاهش لیپوژنز در کبد می شود [71،72]. همچنین استفاده محیطی از لیپوپروتئین های غنی از تری گلیسیرید را از طریق افزایش سوزاندن چربی و فعال سازی عملکرد بافت چربی قهوه ای افزایش می دهد [73،74]. با این حال، مشخص نیست که آیا این اقدامات مستقیماً به اثرات محافظت کننده نفرو آگونیست‌های گیرنده GLP{17}} کمک می‌کنند.

2 مکانیسم مستقیم بالقوه برای اثرات محافظتی کلیوی آگونیست های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون

گیرنده GLP{0}} در قشر کلیه و عروق و همچنین سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال [75،76] بیان می‌شود، اگرچه به دلیل عدم وجود آنتی‌بادی‌هایی با حساسیت و ویژگی بالا، ابهامات در مورد محلی‌سازی گیرنده در کلیه وجود دارد. مهار استرس اکسیداتیو و التهاب، القای ناتریورز، و کاهش فشار داخل گلومرولی مکانیسم‌های مستقیم بالقوه‌ای هستند که زیربنای اثرات محافظتی کلیوی آنالوگ‌های GLP{3}} هستند (شکل 1). استرس اکسیداتیو سیستمیک مرحله DKD اولیه را افزایش می دهد [77]. مطالعه‌ای روی موش‌های دیابتی نشان داد که GLP نوترکیب انسانی{6}} استرس اکسیداتیو را در گلومرول‌ها و سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار گلومرولی با مهار پروتئین کیناز C و فعال کردن پروتئین کیناز A (PKA) کاهش می‌دهد [78]. لیراگلوتاید همچنین استرس اکسیداتیو و آلبومینوری را در موش های دیابتی نوع 1 ناشی از استرپتوزوتوسین از طریق مهار نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات اکسیدازهای کلیوی با واسطه PKA کاهش داد [79]. نشان داده شد که Exendin مسیر سیگنالینگ Nrf2 را فعال می‌کند، که نقش کلیدی در جلوگیری از استرس اکسیداتیو و حفظ هموستاز ردوکس در سلول‌های ماهیچه صاف عروق دارد [80،81].

التهاب نقش اساسی در ایجاد DKD دارد. انباشته شدن داده های تجربی نشان می دهد که فعالیت ضد التهابی زیربنای اثرات محافظت کننده نفرو GLP است-1. آگونیست های گیرنده GLP{2}} تولید سایتوکین های پیش التهابی، مولکول های چسبندگی و سیگنال دهی سودبروتیک را کاهش می دهند [82-84]. لیراگلوتاید عامل نکروز تومور کلیوی (TNF){5}فعال سازی فاکتور هسته ای کاپا B (NF-kB) و فعال شدن مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن را در پودوسیت های گلومرولی مدل موش گلومرولوپاتی مرتبط با چاقی مهار کرد [82]. اگزندین آلبومینوری، هیپرفیلتراسیون گلومرولی، هیپرتروفی گلومرولی و گسترش ماتریکس مزانژیال را بدون کاهش سطح گلوکز خون در موش‌های دیابتی با مهار استرس اکسیداتیو و فعال‌سازی NF-kB کاهش داد [83]. در انسان، اگزناتید تولید گونه‌های فعال اکسیژن و بیان NF-κB، TNF-، اینترلوکین{15}}، کیناز N ترمینال c-Jun{18}}، گیرنده‌های شبه تلفات-4 و سرکوبگر سیگنال دهی سیتوکین 3 در بیماران چاق مبتلا به T2DM، مستقل از کاهش وزن [84]. Exenatide همچنین پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا را تا 61 درصد کاهش داد [85] و فاکتور رشد تبدیل کننده ادراری{28}} و دفع کلاژن نوع IV را در بیماران مبتلا به دیابت T2 کاهش داد [{30}}]. درمان لیراگلوتاید با کاهش سطح سیتوکین های التهابی و افزایش سطح آدیپونکتین سرم در بیماران چاق مبتلا به دیابت 2 همراه بود [87]. لیراگلوتاید همچنین استرس اکسیداتیو را با افزایش غلظت گلوتاتیون و کاهش سطح هیدروپراکسیدهای لیپید و هم اکسیژناز سرم در افراد مبتلا به دیابت دیابت، مستقل از اثرات کاهش گلوکز آن بهبود بخشید [88].

اثر ناتریورتیک آگونیست‌های گیرنده GLP-1 در زمینه کاهش فشار خون ناشی از GLP-1 که در CVOT‌های بزرگ گزارش شده است، پیشنهاد شده است. ناتریورز و دیورز با واسطه GLP به نظر می رسد که شامل توزیع مجدد و کاهش فعالیت Na + H + مبدل 3 (NHE3) است که در مرز برس لوله های پروگزیمال کلیه قرار دارد [89]. آگونیست های گیرنده GLP{6}} NHE3 را در سایت های اجماع PKA Ser552 و Ser605 فسفریله کردند و فعالیت آن را کاهش دادند [36]. آگونیست‌های گیرنده GLP{11}} نیز با افزایش جریان خون کلیوی در موش‌ها، ناتریورز و دیورز را افزایش دادند [90]. مطالعات انسانی نشان داده است که تزریق GLP{13}} بازجذب سدیم لوله پروگزیمال را کاهش می‌دهد و غلظت آنژیوتانسین II پلاسما را کاهش می‌دهد [91]. علاوه بر این، یک تزریق زیر جلدی لیراگلوتاید باعث افزایش دفع سدیم در افراد مبتلا به T2DM شد [92]. مهار NHE3 توسط GLP{18}} همچنین می‌تواند با فعال کردن فیدبک توبولوگلومرولی بر همودینامیک گلومرولی تأثیر بگذارد. افزایش تحویل سدیم به ماکولا دنسا به دلیل فعالیت کم NHE3 منجر به انقباض عروق شریانی آوران و هیپرفیلتراسیون و فشار گلومرولی کمتر می شود. لیراگلوتاید با کاهش حاد eGFR و تثبیت متعاقب آن در طول زمان همراه است، که نشان می‌دهد GLP{20}} دارای اثرات همودینامیک کلیوی است [93].

هربا سیستانچ

مطالعات در حال انجام و داروهای کاندید در حال توسعه

کارآزمایی FLOW (NCT03819153) برای ارزیابی اثر سماگلوتید یک بار در هفته بر پیشرفت نارسایی کلیوی در حال حاضر در حال انجام است. پیامد کلیوی اولیه شامل کاهش مداوم بیش از یا مساوی 50 درصد در eGFR یا eGFR پایدار است.<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.

علاوه بر این، کارآزمایی SOUL (NCT03914326) یک CVOT در حال حاضر برای ارزیابی این فرضیه است که سماگلوتید خوراکی خطر حوادث قلبی عروقی را در بیماران T2DM در معرض خطر بالای CVD کاهش می دهد. در این کارآزمایی، نقطه پایانی مرکب کلیه یک نتیجه ثانویه است که شامل کاهش مداوم بیش از یا مساوی 50 درصد در eGFR یا eGFR پایدار است.<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.

پلی فارماکولوژی به ترکیب چندین هورمون مرتبط با ساختار در یک موجودیت واحد اشاره دارد. درمان با آگونیست‌های دوگانه GLP-1/گلوکاگون باعث کاهش وزن و اثربخشی ضد هیپرگلیسمی بهتر از آگونیست‌های انتخابی GLP-1 به تنهایی در موش‌های مبتلا به چاقی ناشی از رژیم غذایی شد [94]. GLP-1 و گلوکاگون از نظر ساختاری مشابه هستند و گلوکاگون نیز بر روی گیرنده GLP-1 [95] اثر می‌گذارد و این انتظارات را افزایش می‌دهد که ترکیبی از این دو دارو می‌تواند مؤثرتر از استفاده از هر یک از داروها بر روی آن باشد. خود. چندین کارآزمایی بالینی فاز 2 آگونیست های دوگانه GLP-1/گلوکاگون در حال حاضر در حال انجام است. علاوه بر این، آگونیست‌های دوگانه GLP-1/GIP به دلیل اسیلاسیون چربی یا PEGylation نیمه عمر طولانی‌تری دارند. یک بار در هفته یک بار آگونیست GLP{12}}/GIP، به نام تری پپتید (LY3298176)، از نظر کاهش وزن نسبت به دولاگلوتاید برتر بود و سطح HbA1c را در یک مطالعه فاز 2 روی بیماران مبتلا به دیابت 2 بهبود بخشید [96]. آزمایشات بالینی فاز 1 برای عوامل ترکیبی سه گانه GLP-1/گلوکاگون/GIP توسط Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) و Novo Nordisk (NNC9204-1706) انجام شده است.

درمان‌های ترکیبی مبتنی بر{0}GLP مزایای متابولیکی بیشتری نسبت به درمان با هر یک از این ترکیبات به تنهایی ارائه می‌دهند. بر اساس اثربخشی بهبود یافته GLP-1/گلوکاگون و هم آگونیست‌های GLP-1/GIP، معقول است که تعیین کنیم آیا آگونیست‌های دوگانه یا سه‌گانه ممکن است اثربخشی بیشتری نسبت به تک آگونیست‌های مربوطه داشته باشند. ترکیبات ممکن مختلف عبارتند از GLP-1 با GLP-2 [97]، لپتین [98]، گاسترین [99]، آمیلین [100]، پپتید YY [101]، کوله سیستوکینین [102]، انسولین [103] ]، آدرنو مدولین [104]، فاکتور رشد فیبروبلاست 21 [105]، استروژن [106]، دگزامتازون [107]، آنتی بادی پروپروتئین کانورتاز سوبتیلیسین/ککسین نوع 9 [108]، آگونیست ملانوکورتین{21}}، فارنوئید [109] -x [110]، یا یک مهارکننده SGLT2 [111]. مطالعات آینده برای ارزیابی اینکه آیا هر یک از این ترکیبات از عوامل دارای اثرات محافظتی نفرو برتر از مونو آگونیست‌های GLP{27}} در بیماران DKD هستند، مورد نیاز است.

سیستانچ استاندارد شده

نتیجه گیری و چشم اندازهای آینده

آگونیست‌های گیرنده GLP{0}} گزینه‌های درمانی امیدوارکننده‌ای برای بیماران مبتلا به DKD، با مزایایی فراتر از فعالیت کاهش‌دهنده گلوکز خون آنها هستند. به نظر می‌رسد که این عوامل عمدتاً بر ماکروآلبومینوری تأثیر می‌گذارند، در حالی که تأثیر آن‌ها بر نقاط انتهایی سخت کلیه کمتر واضح است. اگرچه این عوامل را می توان در بیماران CKD با eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع استفاده کرد، ایمنی آگونیست های گیرنده GLP{6}} در بیماران DKD با مرحله 5 CKD نیاز به بررسی دارد. از نظر جهت تحقیقات آتی، مطالعات بیشتری مشابه کارآزمایی FLOW در حال انجام باید برای ارزیابی نتایج اولیه کلیه درمان آگونیست گیرنده GLP{8}} انجام شود. علاوه بر این، بررسی اینکه آیا درمان ترکیبی با آگونیست‌های گیرنده GLP{9}} و سایر دسته‌هایی از عوامل با اثرات مفید بر کلیه، اثرات هم افزایی بازدارنده‌ای در بیماران مبتلا به DKD دارند، ضروری است.

منابع

1. آلیشیا آر.زی، رونی ام تی، تاتل کی آر. بیماری کلیه دیابتی: چالش ها، پیشرفت ها و احتمالات Clin J Am Soc Nephrol 2017؛ 12:2032–2045.

2. Jung CH، Son JW، Kang S، و همکاران. برگه های اطلاعات دیابت در کره، 2020: ارزیابی وضعیت فعلی Diabetes Metab J 2021؛ 45:1-10.

3. Baik I. پیش بینی شیوع دیابت در بزرگسالان کره ای برای سال 2030 با استفاده از عوامل خطر شناسایی شده از داده های ملی. دیابت متاب J 2019؛ 43:90-96.

4. Hong YA، Ban TH، Kang CY، و همکاران. روند در ویژگی‌های اپیدمیولوژیک مرحله نهایی بیماری کلیوی از سیستم داده‌های کلیه کره 2019 (KORDS). Kidney Res Clin Pract 2021؛ 40:52-61.

5. جین دی سی، هان جی اس. درمان جایگزینی کلیه در کره، 2012. Kidney Res Clin Pract 2014؛ 33:9-18.

6. Liyanage T، Ninomiya T، Jha V، و همکاران. دسترسی جهانی به درمان برای مرحله نهایی بیماری کلیه: یک بررسی سیستماتیک Lancet 2015؛ 385: 1975-1982.

7. Li S، Wang J، Zhang B، Li X، Liu Y. دیابت شیرین و مرگ و میر خاص علت: یک مطالعه مبتنی بر جمعیت. Diabetes Metab J 2019؛ 43:319-341.

8. افکاریان ام، ساکس ام سی، کستنباوم بی، و همکاران. بیماری کلیوی و افزایش خطر مرگ و میر در دیابت نوع 2. J Am Soc Nephrol 2013؛ 24:302-308.

9. Yamazaki T، Mimura I، Tanaka T، Nangaku M. درمان بیماری کلیوی دیابتی: حال و آینده. Diabetes Metab J 2021؛ 45:11-26.

10. Kristensen SL، Rørth R، Jhund PS، و همکاران. پیامدهای قلبی عروقی، مرگ‌ومیر و کلیوی با آگونیست‌های گیرنده GLP{1} در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: مروری سیستماتیک و متاآنالیز کارآزمایی‌های پیامد قلبی عروقی. Lancet Diabetes Endocrinol 2019؛ 7:776-785.

11. Neuen BL، Young T، Heerspink HJ، و همکاران. مهارکننده های SGLT2 برای پیشگیری از نارسایی کلیه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. Lancet Diabetes Endocrinol 2019؛ 7:845-854.

12. Oh TJ، Moon JY، Hur KY، و همکاران. مهارکننده هم‌رساننده سدیم-گلوکز{2}} برای حفظ عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: بیانیه اجماع انجمن دیابت کره و انجمن نفرولوژی کره. Kidney Res Clin Pract 2020؛ 39:269-283.

13. Hur KY، Moon MK، Park JS، و همکاران. دستورالعمل های عمل بالینی 2021 برای دیابت شیرین انجمن دیابت کره. Diabetes Metab J 2021؛ 45:461-481.

14. انجمن دیابت آمریکا. 9. رویکردهای دارویی برای درمان قند خون: استانداردهای مراقبت پزشکی در دیابت{2}}. مراقبت از دیابت 2021؛ 44 (ضمیمه 1): S111–S124.

15. Elrick H، Stimmler L، Hlad CJ Jr، Arai Y. پاسخ انسولین پلاسما به تجویز گلوکز خوراکی و داخل وریدی. J Clin Endocrinol Metab 1964؛ 24:1076-1082.

16. Eissele R, Göke R, Willemer S, et al. سلول‌های پپتیدی{2}} شبه گلوکاگون در دستگاه گوارش و پانکراس موش‌ها، خوک‌ها و مردان. Eur J Clin Invest 1992؛ 22:283-291.

17. Orskov C، Wettergren A، Holst JJ. ترشح هورمون اینکرتین پپتید شبه گلوکاگون{2}} و پلی پپتید بازدارنده معده با ترشح انسولین در مردان عادی در طول روز ارتباط دارد. Scand J Gastroenterol 1996؛ 31:665-670.

18. Kuhre RE، Wewer Albrechtsen NJ، Hartmann B، Deacon CF، Holst JJ. اندازه گیری هورمون های اینکرتین: پپتید شبه گلوکاگون-1 و پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز. J عوارض دیابت 2015؛ 29:445-450.

19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. اختلال در پاسخ اینکرتین پس از یک وعده غذایی مخلوط با مقاومت به انسولین در مردان غیر دیابتی مرتبط است. مراقبت از دیابت 2001؛ 24:1640-1645.

20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. پپتید شبه گلوکاگون-1 ({3}})آمید و ترشح پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز در پاسخ به مصرف مواد مغذی در مرد: الگوهای ترشح حاد بعد از غذا و 24-h. J Endocrinol 1993؛ 138: 159-166.

21. Roberge JN، Brubaker PL. تنظیم ترشح پپتید مشتق شده از پروگلوکاگون روده توسط پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز در یک حلقه انترواندوکرین جدید. غدد درون ریز 1993؛ 133: 233-240.

22. Lim GE, Brubaker PL. ترشح پپتید 1 شبه گلوکاگون توسط سلول L: نمایی از درون. Diabetes 2006;55(Suppl_2):S70– S77.

23. Plaisancie P، Bernard C، Chayvialle JA، Cuber JC. تنظیم ترشح آمید پپتید شبه گلوکاگون-1-(7-36) توسط انتقال‌دهنده‌های عصبی روده و هورمون‌ها در روده بزرگ موش صحرایی پرفیوژن عروقی جدا شده. غدد درون ریز 1994؛ 135: 2398-2403.

24. Meier JJ، Nauck MA، Kranz D، و همکاران. ترشح، تخریب و حذف پپتید 1 شبه گلوکاگون و پلی پپتید بازدارنده معده در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی و افراد سالم. دیابت 2004؛ 53:654-662.

25. Deacon CF، جانسن AH، Holst JJ. تخریب پپتید شبه گلوکاگون-1 توسط پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی، یک پپتید کوتاه N-انتهایال را ایجاد می‌کند که یک متابولیت درون‌زای اصلی در داخل بدن است. J Clin Endocrinol Metab 1995؛ 80:952-957.

26. Kieffer TJ، McIntosh CH، Pederson RA. تخریب پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز و پپتید 1 شبه گلوکاگون کوتاه شده در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی توسط دی پپتیدیل پپتیداز IV. غدد درون ریز 1995؛ 136: 3585-3596.

27. Wei Y, Mojsov S. بیان بافتی گیرنده انسانی برای پپتید-I شبه گلوکاگون: مغز، قلب و لوزالمعده دارای توالی اسید آمینه استنباط شده یکسانی هستند. FEBS Lett 1995؛ 358:219-224.

28. دویل می، ایگان جی ام. مکانیسم اثر پپتید 1 شبه گلوکاگون در پانکراس Pharmacol Ther 2007؛ 113:546-593.

29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rafizadeh C. پپتید شبه گلوکاگون-1 بر رونویسی ژن و پایداری اسید ریبونوکلئیک پیام رسان اجزای سیستم ترشحی انسولین در RIN تأثیر می‌گذارد. 4}} سلول. غدد درون ریز 1995؛ 136: 4910-4917.

30. سیگنالینگ گیرنده Buteau J. GLP-1: اثرات بر تکثیر سلولهای بتا پانکراس و بقا. Diabetes Metab 2008؛ 34 Suppl 2: S73–S77.

31. Li Y، Hansotia T، Yusta B، Ris F، Halban PA، Drucker DJ. سیگنالینگ گیرنده پپتید شبه گلوکاگون{2}} آپوپتوز سلول بتا را تعدیل می کند. J Biol Chem 2003؛ 278:471-478.

32. Hare KJ، Knop FK، Asmar M، و همکاران. حفظ قدرت مهاری GLP-1 بر ترشح گلوکاگون در دیابت نوع 2. J Clin Endocrinol Metab 2009؛ 94:4679-4687.

33. لیتل تی جی، Pilichiewicz AN، Russo A، و همکاران. اثرات پپتید شبه گلوکاگون داخل وریدی{2}} بر تخلیه معده و توزیع داخل معده در افراد سالم: روابط با پاسخ‌های گلیسمی و انسولینمی پس از غذا. J Clin Endocrinol Metab 2006؛ 91:1916-1923.

34. Toft-Nielsen MB، Madsbad S، Holst JJ. انفوزیون مداوم زیر جلدی پپتید 1 شبه گلوکاگون باعث کاهش گلوکز پلاسما و کاهش اشتها در بیماران دیابتی نوع 2 می شود. مراقبت از دیابت 1999؛ 22: 1137-1143.

35. Asmar A، Cramon PK، Simonsen L، و همکاران. افزایش حجم مایع خارج سلولی یک عمل ناتریورتیک GLP-1 را آشکار می کند: یک محور کلیوی GLP-1- عملکردی در انسان. J Clin Endocrinol Metab 2019؛ 104:2509-2519.

36. Crajoinas RO، Oricchio FT، Pessoa TD، و همکاران. مکانیسم‌های واسطه‌کننده اعمال ادرارآور و ناتریورتیک پپتید شبه گلوکاگون هورمون اینکرتین-1. Am J Physiol Renal Physiol 2011؛ ​​301:F355-F363.

37. Trujillo JM، Nuffer W. آگونیست های گیرنده GLP-1 برای دیابت نوع 2: پیشرفت های اخیر و عوامل در حال ظهور. فارماکوتراپی 2014؛ 34: 1174-1186.

38. Drucker DJ، Nauck MA. سیستم اینکرتین: آگونیست‌های گیرنده پپتید شبه گلوکاگون-1 و مهارکننده‌های دی پپتیدیل پپتیداز-4 در دیابت نوع 2. Lancet 2006؛ 368:1696-1705.

39. مایر جی جی. آگونیست های گیرنده GLP{1}} برای درمان فردی دیابت نوع 2. Nat Rev Endocrinol 2012؛ 8:728-742.

40. Neumiller JJ. فارماکولوژی اینکرتین: مروری بر اثر اینکرتین و درمان های فعلی مبتنی بر اینکرتین. Cardiovac Hematol Agents Med Chem 2012؛ 10:276-288.

41. Jespersen MJ، Knop FK، Christensen M. GLP{1}} آگونیست‌های دیابت نوع 2: ملاحظات فارماکوکینتیک و سم‌شناسی. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013؛ 9:17-29.

42. Pfeffer MA، Claggett B، Diaz R، و همکاران. Lixisenatide در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و سندرم حاد کرونری. N Engl J Med 2015؛ 373:2247-2257.

43. Muskiet MH، Tonneijck L، Huang Y، و همکاران. لیکسیسناتید و پیامدهای کلیوی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و سندرم حاد کرونری: یک تجزیه و تحلیل اکتشافی از کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما ELIXA. Lancet Diabetes Endocrinol 2018؛ 6:859- 869.

44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. لیراگلوتید و پیامدهای قلبی عروقی در دیابت نوع 2 N Engl J Med 2016؛ 375:311-322.

45. Mann JF، Ørsted DD، Brown-Frandsen K، و همکاران. لیراگلوتاید و پیامدهای کلیوی در دیابت نوع 2 N Engl J Med 2017؛ 377:839-848.

46. ​​Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. سماگلوتید و پیامدهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 N Engl J Med 2016؛ 375: 1834-1844.

47. Mann JF, Hansen T, Idorn T, et al. اثرات سماگلوتید زیر جلدی یک بار در هفته بر عملکرد و ایمنی کلیه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: یک تجزیه و تحلیل پس از مرگ از کارآزمایی های تصادفی کنترل شده SUSTAIN 1-7. Lancet Diabetes Endocrinol 2020؛ 8:880-893.

48. Holman RR، Bethel MA، Mentz RJ، و همکاران. اثرات اگزناتید یک بار در هفته بر پیامدهای قلبی عروقی در دیابت نوع 2. N Engl J Med 2017؛ 377: 1228-1239.

49. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, et al. پیامدهای ریز عروقی و قلبی عروقی با توجه به عملکرد کلیه در بیماران تحت درمان با اگزناتید یک بار در هفته: بینش های کارآزمایی EXSCEL. مراقبت از دیابت 2020؛ 43:446-452.

50. Muskiet MH، Bunck MC، Heine RJ، و همکاران. اگزناتید دو بار در روز بر عملکرد کلیه یا آلبومینوری در مقایسه با انسولین تیتر شده گلارژین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 تأثیر نمی گذارد: یک تجزیه و تحلیل پس از مرگ از یک کارآزمایی تصادفی 52- هفته ای. Diabetes Res Clin Pract 2019؛ 153:14-22.

51. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. آلبیگلوتید و پیامدهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی (پیامدهای هارمونی): یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما دوسوکور. Lancet 2018؛ 392:1519-1529.

52. Tuttle KR، Lakshmanan MC، Rayner B، و همکاران. دولاگلوتاید در مقابل انسولین گلارژین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری مزمن کلیوی متوسط ​​تا شدید (AWARD{4}}): یک کارآزمایی تصادفی چند مرکزی، برچسب باز. Lancet Diabetes Endocrinol 2018؛ 6:605-617.

53. Gerstein HC، Colhoun HM، Dagenais GR، و همکاران. دولاگلوتید و نتایج کلیوی در دیابت نوع 2: یک تجزیه و تحلیل اکتشافی از کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما REWIND. Lancet 2019؛ 394:131-138.

54. Gerstein HC، Colhoun HM، Dagenais GR، و همکاران. دولاگلوتید و پیامدهای قلبی عروقی در دیابت نوع 2 (REWIND): یک کارآزمایی دوسوکور و تصادفی کنترل شده با دارونما. Lancet 2019؛ 394:121-130.

55. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. سماگلوتید خوراکی و پیامدهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 N Engl J Med 2019؛ 381:841-851.

56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. پیامدهای قلبی عروقی و کلیوی با افپگلناتید در دیابت نوع 2 N Engl J Med 2021؛ 385:896-907.

57. کوکا اس جی، اسماعیل بیگی ف، حق ن، کرومهلز اچ ام، پریخ سی آر. نقش کنترل شدید گلوکز در ایجاد نقاط انتهایی کلیوی در دیابت نوع 2: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز کنترل فشرده گلوکز در دیابت نوع 2. Arch Intern Med 2012؛ 172:761-769.

58. Tuttle KR، Bruton JL، Perusek MC، Lancaster JL، Kopp DT، DeFronzo RA. تأثیر کنترل دقیق قند خون بر پاسخ همودینامیک کلیه به اسیدهای آمینه و بزرگ شدن کلیه در دیابت قندی وابسته به انسولین. N Engl J Med 1991؛ 324:1626-1632.

59. بلوند ال، جندل جی، گروس جی، و همکاران. دولاگلوتاید یک بار در هفته در مقابل انسولین گلارژین قبل از خواب، هر دو در ترکیب با انسولین خوراکی لیسپرو، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (AWARD{3}}): یک مطالعه تصادفی، برچسب باز، فاز 3، بدون حقارت. Lancet 2015؛ 385:2057–2066.

60. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. اثربخشی و ایمنی سماگلوتید خوراکی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی متوسط ​​(PIONEER 5): یک کارآزمایی فاز 3a با کنترل دارونما، تصادفی. Lancet Diabetes Endocrinol 2019؛ 7:515-527.

61. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. اثربخشی و ایمنی سماگلوتید یک بار در هفته در مقابل کاناگلیفلوزین روزانه به عنوان مکمل متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (SUSTAIN 8): یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده فاز 3b، دوسوکور. Lancet Diabetes Endocrinol 2019؛ 7:834-844.

62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. لیراگلوتاید یکبار در روز در مقابل لیکسیسناتید به عنوان مکمل متفورمین در دیابت نوع 2: یک هفته 26-تصادفی بالینی کنترل شده آزمایش. مراقبت از دیابت 2016؛ 39: 1501-1509.

63. گروه کاری دیابت بیماری کلیوی: بهبود نتایج جهانی (KDIGO). راهنمای عمل بالینی KDIGO 2020 برای مدیریت دیابت در بیماری مزمن کلیوی. Kidney Int 2020;98(4S): S1–S115.

64. Vitale M، Haxhi J، Cirrito T، Pugliese G. حفاظت کلیوی با آگونیست‌های گیرنده پپتید مانند گلوکاگون{2}}. Curr Opin Pharmacol 2020؛ 54:91-101.

65. Dalsgaard NB، Vilsbøll T، Knop FK. اثرات آگونیست‌های گیرنده پپتید شبه گلوکاگون-1 بر عوامل خطر قلبی عروقی: مروری روایتی از مقایسه‌های سر به سر. Diabetes Obes Metab 2018؛ 20:508-519.

66. Mosterd CM، Bjornstad P، van Raalte DH. اثرات محافظتی نفرو آگونیست های گیرنده GLP-1: ما کجا ایستاده ایم؟ J Nephrol 2020؛ 33:965-975.

67. Kamanna VS، Roh DD، Kirschenbaum MA. هیپرلیپیدمی و بیماری کلیوی: مفاهیم مشتق شده از هیستوپاتولوژی و زیست شناسی سلولی گلومرول. هیستول هیستوپاتول 1998؛ 13:169-179.

68. سان اف، وو اس، وانگ جی، و همکاران. اثر آگونیست‌های گیرنده پپتید شبه گلوکاگون{2}} بر پروفایل‌های لیپیدی در دیابت نوع 2: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز شبکه. Clin Ther 2015؛ 37:225-241.

69. Wøjdemann M, Wettergren A, Sternby B, et al. مهار ترشح لیپاز معده انسان توسط پپتید شبه گلوکاگون{2}}. Dig Dis Sci 1998؛ 43:799-805.

70. Xiao C، Bandsma RH، Dash S، Szeto L، Lewis GF. اگزناتید، یک آگونیست گیرنده پپتید{2} شبه گلوکاگون، تولید لیپوپروتئین روده را در انسان های سالم به شدت مهار می کند. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012؛ 32:1513-1519.

71. Ben-Shlomo S, Zvibel I, Schnell M, et al. پپتید شبه گلوکاگون{3}} لیپوژنز کبدی را از طریق فعال سازی پروتئین کیناز فعال شده با AMP کاهش می دهد. جی هپاتول 2011؛ ​​54: 1214-1223.

72. Ding X، Saxena NK، Lin S، Gupta NA، Anania FA. اگزندین{1}}، یک آگونیست گیرنده پروتئین شبه گلوکاگون-1 (GLP-1)، استئاتوز کبدی را در موش‌های ob/ob معکوس می‌کند. کبد شناسی 2006؛ 43: 173-181.

73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, et al. سیگنال دهی گیرنده مرکزی GLP{1}} با فعال کردن بافت چربی قهوه ای در موش، پاکسازی تری گلیسرول و گلوکز پلاسما را تسریع می کند. Diabetologia 2015؛ 58:2637-2646.

74. Beiroa D، Imbernon M، Gallego R، و همکاران. آگونیسم GLP{1}} ترموژنز بافت چربی قهوه ای و قهوه ای شدن را از طریق AMPK هیپوتالاموس تحریک می کند. دیابت 2014؛ 63: 3346-3358.

75. Pyke C، Heller RS، Kirk RK، و همکاران. مکان یابی گیرنده GLP{1}} در بافت میمون و انسان: توزیع جدید با آنتی بادی مونوکلونال به طور گسترده تایید شده آشکار شد. غدد درون ریز 2014؛ 155: 1280-1290.

76. Schlatter P، Beglinger C، Drewe J، Gutmann H. بیان گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون در سلول های لوله پروگزیمال خوک اولیه. Regul Pept 2007؛ 141:120-128.

77. فوجیتا اچ، ساکاموتو تی، کوماتسو کی، و همکاران. کاهش فعالیت سوپراکسید دیسموتاز در گردش در بیماران دیابتی نوع 2 مبتلا به میکروآلبومینوری و تعدیل آن با درمان با تلمیزارتان. Hypertens Res 2011؛ ​​34:1302-1308.

78. Yin W، Jiang Y، Xu S، و همکاران. پروتئین کیناز C و پروتئین کیناز A در محافظت از پپتید شبه گلوکاگون انسانی نوترکیب{2}} روی گلومرول‌ها و لوله‌ها در موش‌های دیابتی نقش دارند. J Diabetes Investig 2019؛ 10:613-625.

79. Hendarto H، Inoguchi T، Maeda Y، و همکاران. لیراگلوتید آنالوگ GLP{1} در برابر استرس اکسیداتیو و آلبومینوری در موشهای دیابتی ناشی از استرپتوزوتوسین از طریق مهار اکسیدازهای NAD(P)H کلیه به واسطه پروتئین کیناز محافظت می کند. متابولیسم 2012؛ 61: 1422-1434.

80. وانگ سی، لی سی، پنگ اچ، و همکاران. فعال‌سازی مسیر Nrf{1}}ARE آسیب‌های ناشی از هیپرگلیسمی را در سلول‌های پادوسیت موش کاهش می‌دهد. سلول فیزیول بیوشیمی 2014؛ 34: 891-902.

81. Zhou T، Zhang M، Zhao L، Li A، Qin X. فعال شدن Nrf2 به اثر محافظتی Exendin{2}} در برابر پیری سلول های ماهیچه صاف عروقی ناشی از آنژیوتانسین II کمک می کند. Am J Physiol Cell Physiol 2016؛ 311:C572–C582.

82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. اثرات محافظتی لیراگلوتید بر روی پودوسیت های گلومرولی در موش های چاق با مهار فاکتور التهابی TNF- - NF-κB و مسیر MAPK واسطه. Obes Res Clin Pract 2019؛ 13:385-390.

83. Kodera R، Shikata K، Kataoka HU، و همکاران. آگونیست گیرنده پپتید شبه گلوکاگون{2}} آسیب کلیوی را از طریق اثر ضد التهابی خود بدون کاهش سطح گلوکز خون در مدل موش دیابت نوع 1 بهبود می بخشد. Diabetologia 2011؛ ​​54:965-978.

84. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Exenatide اثر ضد التهابی قوی دارد. J Clin Endocrinol Metab 2012؛ 97:198-207.

85. Bunck MC، Diamant M، Eliasson B، و همکاران. اگزناتید مستقل از تغییرات در ترکیب بدن بر بیومارکرهای خطر قلبی عروقی در گردش تأثیر می گذارد. مراقبت از دیابت 2010؛ 33: 1734-1737.

86. Zhang H، Zhang X، Hu C، Lu W. Exenatide فاکتور رشد تبدیل کننده ادرار{1}} و دفع کلاژن نوع IV را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و میکروآلبومینوری کاهش می دهد. Kidney Blood Press Res 2012؛ 35:483-488.

87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. درمان آنالوگ پپتید 1 شبه گلوکاگون به طور مستقیم التهاب ذاتی ناشی از ایمنی را در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 تعدیل می کند. Diabetologia 2014؛ 57:781-784.

88. Rizzo M، Abate N، Chandalia M، و همکاران. لیراگلوتاید استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد و سطح هم اکسیژناز-1 و گرلین را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بازیابی می کند: یک مطالعه آزمایشی آینده نگر. J Clin Endocrinol Metab 2015؛ 100:603-606.

89. Yip KP، Tse CM، McDonough AA، Marsh DJ. توزیع مجدد ایزوفرم NHE3 مبدل Na + H به علاوه در لوله های پروگزیمال ناشی از فشار خون حاد و مزمن. آیا جی فیزیول 1998؛ 275:F565– F575؟

90. Ronn J، Jensen EP، Wewer Albrechtsen NJ، Holst JJ، Sorensen CM. پپتید شبه گلوکاگون{2}} علیرغم کاهش قابل توجه بیان کلیوی گیرنده‌های GLP{3}} به شدت بر جریان خون کلیوی و سرعت جریان ادرار در موش‌های با فشار خون خود به خود تأثیر می‌گذارد. Physiol Rep 2017;5:e13503.

91. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. پپتید شبه گلوکاگون-1 (GLP{3}}): تأثیر بر همودینامیک کلیه و سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون در مردان سالم. J Clin Endocrinol Metab 2013؛ 98:E664–E671.

92. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. اثرات کوتاه مدت لیراگلوتاید بر عملکرد کلیه و هورمون های وازواکتیو در دیابت نوع 2: یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده Diabetes Obes Metab 2016؛ 18:581-589.

93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. آگونیست گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون (GLP{3}} RA): اثر طولانی مدت بر عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2. J عوارض دیابت 2015؛ 29: 670-674.

94. Pocai A، Carrington PE، Adams JR، و همکاران. پپتید 1 شبه گلوکاگون / آگونیسم دوگانه گیرنده گلوکاگون چاقی را در موش معکوس می کند. دیابت 2009؛ 58:2258-2266.

95. Capozzi ME، Svendsen B، Encisco SE، و همکاران. تون سلولی توسط پپتیدهای پروگلوکاگون از طریق سیگنال دهی cAMP تعریف می شود. JCI Insight 2019; 4:e126742.

96. Frias JP، Nauck MA، Van J، و همکاران. اثربخشی و ایمنی LY3298176، یک آگونیست جدید گیرنده GIP و GLP{2}} دوگانه، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: یک کارآزمایی فاز 2 تصادفی، کنترل شده با دارونما و کنترل شده با مقایسه فعال. Lancet 2018؛ 392:2180–2193.

97. Madsen KB, Askov-Hansen C, Naimi RM, et al. اثرات حاد تزریق مداوم پپتید شبه گلوکاگون (GLP){3}}، GLP-2 و ترکیبی (GLP-1 به علاوه GLP-2) بر جذب روده در سندرم روده کوتاه بیماران (SBS): یک مطالعه کنترل شده با دارونما. Regul Pept 2013؛ 184:30-39.

98. مولر TD، Sullivan LM، Habegger K، و همکاران. بازیابی پاسخ دهی به لپتین در موش های چاق ناشی از رژیم غذایی با استفاده از آنالوگ لپتین بهینه در ترکیب با اگزندین-4 یا FGF21. J Pept Sci 2012؛ 18:383-393.

99. Suarez-Pinzon WL، Power RF، Yan Y، Wasserfall C، Atkinson M، Rabinovitch A. درمان ترکیبی با پپتید شبه گلوکاگون-1 و گاسترین، نورموگلیسمی را در موش‌های NOD دیابتی بازیابی می‌کند. دیابت 2008؛ 57: 3281-3288.

100. Trevaskis JL، Mack CM، Sun C، و همکاران. بهبود کنترل گلوکز و کاهش وزن بدن در جوندگان با مکانیسم دوگانه عملکرد هیبریدهای پپتیدی. PLoS One 2013; 8:e78154.

101. Neary NM، Small CJ، Druce MR، و همکاران. پپتید YY3-36 و پپتید شبه گلوکاگون-17-36 به طور افزودنی از مصرف غذا جلوگیری می‌کنند. غدد درون ریز 2005؛ 146:5120-5127.

102. Gutzwiller JP، Degen L، Matzinger D، Prestin S، Beglinger C. تعامل بین GLP-1 و CCK-33 در مهار مصرف غذا و اشتها در مردان. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004؛ 287: R562-R567.

103. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. درمان ترکیبی با آگونیست‌های گیرنده GLP{1}} و انسولین پایه: مروری سیستماتیک از ادبیات. Diabetes Obes Metab 2013؛ 15:485-502.

104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. آدرنومدولین و پپتید شبه گلوکاگون{3}} اثرات افزایشی بر مصرف غذا در موش دارند. Biomed Pharmacother 2019؛ 109:167-173.

105. Pan Q, Lin S, Li Y, et al. یک آگونیست دوگانه GLP-1 و FGF21 پتانسیل درمانی برای دیابت و استئاتوهپاتیت غیر الکلی دارد. EBioMedicine 2021; 63:103202.

106. Finan B، Yang B، Ottaway N، و همکاران. تحویل هدفمند استروژن سندرم متابولیک را معکوس می کند. Nat Med 2012؛ 18:1847-1856.

107. Quarta C، Clemmensen C، Zhu Z، و همکاران. ادغام مولکولی عملکرد اینکرتین و گلوکوکورتیکوئید اختلال عملکرد ایمونومتابولیک و چاقی را معکوس می کند. Cell Metab 2017؛ 26:620-632.

108. Chodorge M, Celeste AJ, Grimsby J, et al. مهندسی ترکیب آنالوگ پپتید/ضد PCSK9 GLP{1}} برای درمان دیابت نوع 2. Sci Rep 2018; 8:17545.

109. Clemmensen C، Finan B، Fischer K، و همکاران. گیرنده دوگانه ملانوکورتین-4 و آگونیسم گیرنده GLP-1 مزایای متابولیک را در موش های چاق ناشی از رژیم غذایی تقویت می کند. EMBO Mol Med 2015؛ 7:288-298.

110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, et al. کاهش شدید استئاتوز و فیبروز کبدی با تجویز همزمان آگونیست گیرنده پپتید{3}} شبه گلوکاگون و اسید ابتیکولیک در موش. مول متاب 2017؛ 6:1360–1370.

111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. اگزناتید یک بار در هفته به همراه داپاگلیفلوزین یک بار در روز در مقابل اگزناتید یا داپاگلیفلوزین به تنهایی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که به طور ناکافی با تک درمانی متفورمین کنترل نشده است (DURATION{2}}): یک 28-هفته، چند مرکزی، دوسوکور، فاز 3، تصادفی آزمایش کنترل شده Lancet Diabetes Endocrinol 2016؛ 4:1004-1016.

جی هی یو، سو یانگ پارک، دا یانگ لی، نان هی کیم، جی آ سو

بخش غدد درون ریز و متابولیسم، گروه پزشکی داخلی، بیمارستان انسان دانشگاه کره، کالج پزشکی دانشگاه کره، انسان، جمهوری کره