MGluRهای گروه اول در درمان و تشخیص بیماری پارکینسون: تمرکز بر زیرگروه MGluR5 قسمت 1

خلاصه

نشان داده شده است که گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات (mGluRs؛ اعضای گیرنده های جفت شده با پروتئین G کلاس C) انتقال عصبی تحریکی را تعدیل می کنند، سطح گلوتامات خارج سلولی پیش سیناپسی را تنظیم می کنند و کانال های یونی پس سیناپسی را در خارهای دندریتی تعدیل می کنند. mGluR ها مسیرهای سیگنال دهی بی شماری را برای تنظیم تشکیل سیناپس، تقویت طولانی مدت، اتوفاژی، آپوپتوز، نکروپتوز و انتشار سیتوکین های پیش التهابی فعال می کنند. الگوی بیان بدنام mGluRs در چندین بیماری تخریب کننده عصبی، از جمله بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، بیماری هانتینگتون، و اسکیزوفرنی مشهود است. در میان چندین mGluRs، mGluR5 یکی از انواع مورد بررسی ترین اهداف درمانی آینده نگر و ابزارهای تشخیصی بالقوه در بیماری های عصبی و اختلالات عصبی روانی است. تحقیقات اخیر نشان داد که رادیو لیگاندهای mGluR5 می توانند ابزاری بالقوه برای ارزیابی پیشرفت بیماری عصبی و ردیابی خواص جنبشی داروهای مربوطه باشند. این مقاله بینشی در مورد mGluRs گروه I، به ویژه mGluR5، در پیشرفت و درمان احتمالی برای PD ارائه می دهد.

کلید واژه ها

سیگنالینگ گلوتامات؛ گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات؛ گیرنده های جفت شده با پروتئین G. بیماری های عصبی؛ توموگرافی گسیل پوزیترون؛ رادیو لیگاندها؛مزایای سیستانچ.

برای دانستن اینجا کلیک کنیداثرات سیستانچ

معرفی

گلوتامات، مهم ترین انتقال دهنده عصبی تحریکی سیستم عصبی مرکزی پستانداران (CNS)، نقش مهمی در توسعه حافظه و شکل پذیری سیناپسی دارد. با این حال، بیش فعال سازی گلوتامات می تواند مقدم بر آسیب شناسی بیماری های عصبی و/یا اغراق آمیز باشد [1،2]. دو گیرنده گلوتامات متمایز وجود دارد، گیرنده های گلوتامات یونوتروپیک (iGluRs) و گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات (mGluRs). برخلاف iGluR ها که کانال های یونی دردار لیگاند هستند که انتقال عصبی تحریکی را به سرعت ترویج می کنند [3]، mGluR ها جداسازی پروتئین G را ترویج می کنند. mGluRs پروتئین های G-G را جدا می کند و سطح پیام رسان دوم درون سلولی با واسطه G یا تنظیم کانال یونی با واسطه را افزایش می دهد و مسیرهای غیر متعارف را تحریک می کند [4،5]. mGluR ها متعلق به گیرنده های جفت شده با پروتئین G کلاس c (GPCRs) هستند و تاکنون هشت زیرگروه شناسایی شده است. این زیرگروه ها بر اساس فنوتیپ ها و سیگنال دهی درون سلولی به سه زیر دسته تقسیم می شوند [6-8]. گروه I متشکل از mGluR1 و mGluR5 است که به Gq/11 G-پروتئین متصل می شوند و باعث افزایش جریان Ca2 داخل سلولی می شوند [9،10]. گروه دوم شامل mGluR2 و mGluR3 است. و mGluR4، mGluR6، mGluR7 و mGluR8 به mGluRs گروه III تعلق دارند [8]. mGluRهای هر دو گروه II و III به طور منفی آدنیلیل سیکلاز را از طریق Gi تنظیم می کنند و می توانند آزادسازی گلوتامات یا اسید آمینوبوتیریک (GABA) را از طریق عملکرد گیرنده خودکار مهار کنند [11].

بیماری پارکینسون (PD)، دومین بیماری شایع نورودژنراتیو، با تظاهرات ناتوانی حرکتی و غیرحرکتی مشخص می‌شود و این بیماری پیشرونده عصبی مزمن بیشتر افراد مسن را تحت تاثیر قرار می‌دهد، اما می‌تواند افراد جوان‌تر را نیز تحت تاثیر قرار دهد. شواهد فزاینده نشان می‌دهد که گلوتامات و دوپامین انتقال عصبی را در سیستم‌های مشکوک، مزوکورتیکال و مزولیمبیک تنظیم می‌کنند [1-4]. با این حال، نشان داده شده است که این سیگنال دهی متقابل به طور آشکار بر PD [5] تأثیر می گذارد، جایی که افزایش بیان mGluR منجر به مسمومیت نورون های دوپامینرژیک در جسم سیاه می شود [6]. افزایش آزادسازی گلوتامات، در شرایط پاتولوژیک، به دلیل اختلال در جذب مجدد گلوتامات در غشای پیش سیناپسی، غلظت گلوتامات خارج سلولی را افزایش می دهد. انتشار بیش از حد گلوتامات می تواند غلظت Na + و Ca2 + را افزایش دهد و می تواند مستقیماً باعث مرگ سلول های عصبی و تخریب عصبی در PD شود. علاوه بر این، میکروگلیاهای فعال و آستروسیت های فعال می توانند با افزایش حجم زیادی از گلوتامات آزاد شده، این وضعیت را تشدید کنند.

شواهد قابل‌توجهی نشان می‌دهد که مهار دارویی توسط آنتاگونیست‌های گلوتاماترژیک یا مدولاسیون منفی آلوستریک mGluRs گروه 1 نشان داده شده است که از نورون‌های دوپامینرژیک محافظت می‌کند و دیسکینزی را در مدل‌های حیوانی PD بهبود می‌بخشد [12-14]. به طور خاص هدف قرار دادن mGluR5 می تواند اختلالات حرکتی و/یا شناختی را بهبود بخشد. این مطالعات نشان می دهد که ناهنجاری در بیان mGluR گروه 1 ممکن است یک ارتباط پاتولوژیک با پیشرفت یا اغراق PD داشته باشد. بنابراین، گیرنده های گلوتامات اهداف هیجان انگیزی برای طراحی دارویی جدید هستند.

ارزیابی بیماران مبتلا به PD و مغز حیوانات، تنظیم دخیل در بیان mGluR5 را گزارش کرده است که به طور متناسب با سطوح بالا تجمع -سینوکلئین (S) [15]، یک مشخصه شناخته شده PD مرتبط است. در مقابل، برخی از مطالعات گزارش کرده اند که S به طور انتخابی به mGluR5، نه mGluR3، در ناحیه N ترمینال خود متصل می شود و التهاب عصبی ناشی از میکروگلیا را تحریک می کند [16]. کارآزمایی‌های کوچک و تک محله‌ای از یک رادیوداروی بسیار خاص از mGluR5 در PD برای روشن کردن ارتباط پاتولوژیک انجام شده است. با این حال، نتیجه پیچیده یا غیرقطعی است [17،18]. این بررسی جدیدترین یافته‌های mGluR5 را در پیشرفت PD مورد بحث قرار می‌دهد و اهمیت آن را در طراحی درمان‌های جدید و تشخیص PD برجسته می‌کند.

قرص سیستانچ

محلی سازی mGluRs گروه I در مغز

اعضای گروه I mGluRs در سراسر مغز گسترده هستند. mGluR1 در نورون های قشر مخچه، لامپ بویایی، سپتوم جانبی، گلوبوس پالیدوس، هسته انتوپدونکولار، پالیدوم شکمی، هسته پریاپتیک ماگنوسلولار و هسته های تالاموس به شدت بیان می شود [19-21]. mGluR5 بیشتر در telencephalon، به ویژه در قشر مغز، هیپوکامپ، سابیکولوم، پیاز بویایی، جسم مخطط، هسته اکومبنس و هسته سپتوم جانبی بیان می شود [22-24]. بیان بالای mGluR5 را می توان در شاخ پشتی سطحی نخاع مشاهده کرد [8]. در ناحیه CA3 هیپوکامپ، مخچه، پیاز بویایی و تالاموس، mGluR1 به شدت بیان شده است، در حالی که mGluR5 بیان بالایی در ناحیه CA1 و CA3 هیپوکامپ، قشر، جسم مخطط و پیاز بویایی دارد [25] . یک مطالعه مقایسه ای با استفاده از مغز موش و میمون نشان داد که بیان mGluR1 با چگالی بالا در غشای پلاسمایی یافت شد، در حالی که مقدار زیادی از mGluR5 در محفظه درون سلولی ماده سیاه بیان شد. mGluRهای گروه I متصل به غشای پلاسما عمدتاً خارج سیناپسی هستند یا در بدنه اصلی سیناپس‌های متقارن، GABAergic و striatonigral در موش‌ها و میمون‌ها بیان می‌شوند [21].

هر دو گیرنده در طول رشد مغز، تنوع زیرگروهی را در محلی سازی و بیان خود نشان داده اند [26،27]. به عنوان مثال، بیان mGluR1 به تدریج در هیپوکامپ و نئوکورتکس در طول مرحله رشد افزایش می یابد [26]. در قشر، بیان mGluR5a در طول هفته دوم پس از زایمان به اوج خود می رسد و متعاقباً کاهش می یابد [26]، در حالی که سطح mGluR5b mRNA پس از تولد افزایش می یابد و این زیرگروه عمدتاً در بزرگسالان بیان می شود [28].

الگوی فعال‌سازی و بیان mGluRs گروه I ممکن است نقش تنظیم‌کننده‌ای در جنبه‌های مختلف نوروژنز و سیناپتوژنز در طول فاز رشد قشر داشته باشد [28،29]. الگوی توزیع mGluRهای گروه I در ناحیه ای از مغز به عملکردهای متمایز آنها مربوط می شود. تجزیه و تحلیل میکروسکوپی mGluR1 و mGluR5 نشان داد که آنها در خارج از غشاهای پس سیناپسی در حلقه پری سیناپسی در اطراف اتصالات سیناپسی قرار دارند [30]. mGluR های گروه I همچنین در سلول های محیطی خارج از مغز وجود دارند و سیگنال دهی درد و درد التهابی را تنظیم می کنند [31].

از نظر ویژگی سلولی، اگرچه بیشتر mGluR ها در سلول های عصبی بیان می شوند، به طور استثنایی، mGluR3 و mGluR5 در سلول های گلیال در سراسر مغز بیان شده اند. با این حال، تنوع ژنوتیپی سلولی دلیلی برای تفاوت در بیان mGluRs در انواع مختلف سلول خواهد بود. برای روشن شدن این زمینه و ایجاد یک پایگاه داده از شدت بیان mGluRs در انواع مختلف سلول در قشر، Zhang و همکاران. (2014) [32] یک رونوشت با وضوح بالا با استفاده از RNA-Seq از نورون های خالص شده، آستروسیت ها، میکروگلیا و حالت های مختلف بلوغ الیگودندروسیت ها از قشر موش انجام داده اند. این مطالعه نشان می‌دهد که mGluR1 بیشتر در نورون‌ها بیان می‌شود، در حالی که mGluR5 بیان شدیدتری در آستروسیت‌ها نسبت به نورون‌های قشر مغز دارد.

گروه I mGluRs سیگنالینگ در مغز

سیگنالینگ پایه mGluRهای گروه I

هر دو عضو گروه I mGluR حاوی یک دامنه خارج سلولی برای اتصال لیگاند طبیعی و یک دامنه هفت گذرنده (7TM) برای اتصال تعدیل کننده آلوستریک مصنوعی هستند. محل اتصال لیگاند mGluR1 دارای یک ساختار کریستالی است که دو حوزه کروی را توسط یک ناحیه لولا جدا می کند و فرم استراحت یا فعال گیرنده ها را به ترتیب با باز یا بسته شدن در غیاب لیگاند بیان می کند [33]. ساختارهای کریستالی mGluR1 و mGluR50 انسان در حوزه 7TM جدا شده به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است [34،35]. جالب توجه است، این مطالعات ساختاری نشان می‌دهد که mGluR1 دارای یک تاییدیه موی بزرگ در موقعیت حلقه خارج سلولی دوم است، مانند GPCR‌های کلاس A. مشاهدات جالب دیگر این بود که ناحیه گذرنده mGluR1 می تواند با برهمکنش های TM1-TM1 یک دایمر تشکیل دهد و این برهمکنش ها توسط مولکول های کلسترول تثبیت می شوند [34].

گزارش شده است که فعال‌سازی mGluR گروه، پاسخ‌های نوسانی بی‌شماری را با فرکانس‌های متمایز القا می‌کند که عمدتاً به دلیل باقی‌مانده اسید آمینه منفرد در حوزه جفت‌کننده پروتئین G mGluR1 (D854) و mGluR5 (T840) است [25]. علاوه بر این، محتوای لیپید غشای پلاسمایی ممکن است بر فعالیت mGluRs گروه I تأثیر بگذارد. دیده شده است که هر دو عضو این گروه در غشاهایی با محیط افزایش یافته چربی وجود دارند [36،37]. با این حال، هیچ یک از این گیرنده‌ها با قایق‌های غنی از چربی مرتبط نبوده‌اند، که نشان می‌دهد این ارتباط ممکن است گذرا باشد. یک مطالعه گزارش داد که این ارتباط بین رافت لیپیدی و mGluR1 به محتوای کلسترول غشاء بستگی دارد و می تواند با اتصال آگونیست بهبود یابد [38]. TM5 و حلقه سوم درون سلولی گیرنده دارای یک موتیف اتصال به کلسترول هستند که سطح کلسترول را در غشاء افزایش می دهد و فعال شدن گیرنده با واسطه آگونیست را افزایش می دهد. با این حال، کاهش سطح کلسترول، فعال‌سازی سیگنالینگ کیناز (ERK) وابسته به mGluR{15}}را مهار می‌کند [25،38]. این داده‌ها نشان‌دهنده ارتباط و تنظیم مثبت فعال‌سازی سیگنالینگ mGluR گروه I توسط قایق‌های لیپیدی و کلسترول غشایی است.

هربا سیستانچ

mGluRهای گروه I به طور مثبت با پروتئین G q/11 جفت می شوند که در پایین دست فسفولیپاز C 1 (PLC 1) را تحریک می کند و دی اسیل گلیسرول (DAG) و اینوزیتول را فعال می کند (IP3). گیرنده های IP3 (IP3R) سپس باعث آزادسازی داخل سلولی Ca2 پلاس می شوند [8]، در حالی که DAG در غشای پلاسمایی، همراه با Ca2 پلاس خارج سلولی، پروتئین کیناز C (PKC) را فعال می کند و فسفولیپاز D (PLD)، فسفولیپاز A2 (PLA2) را فعال می کند. و مسیرهای پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPKs) [39]. فعال شدن PKC از طریق mGluR5 همچنین می تواند NMDAR را تحریک کند [40]. با این حال، فعال سازی وابسته به گیرنده N-متیل-D-آسپارتات (NMDAR) کلسینورین، یک فسفاتاز وابسته به کانال Ca2 به علاوه، حساسیت زدایی mGluR5 با واسطه PKC را معکوس می کند [41]. علاوه بر این، mGluR1 می‌تواند آبشار NMDAR را در نورون‌های قشر مغز از طریق فعال‌سازی تیروزین کیناز غنی از پرولین (Pyk2) Ca2 +، کالمودولین، و وابسته به Src تنظیم مثبت کند [42]. علاوه بر این، تعاملات پروتئین هومر با واسطه mGluR1/{37}} نیز قابل توجه است. هومر می‌تواند IP3 را فسفوریل کند و گیرنده‌های رایانودین و پروتئین‌های شانک را که بخشی از مجموعه پروتئینی NMDAR هستند، فعال کند [43،44]. جفت شدن پروتئین های هومر و mGluR1/5 همچنین Akt را از طریق فسفوئینوزیتید کیناز (PI3K)، کیناز وابسته به فسفوئینوزیتید (PDK1) و تقویت کننده PI3K (PIKE) فعال می کند که منجر به محافظت عصبی می شود (شکل 1) [45] ، 46]. اگرچه mGluRs گروه I به Gq/11 متصل می شود، بیان بیش از حد این گیرنده ها جفت شدن به Gs و G i/o را نیز نشان داد. به طور مشابه، mGluR1a به G i/o جفت می‌شود که منجر به تحریک cAMP در سلول‌های تخمدان همستر چینی (CHO) با بیان بیش از حد می‌شود [47]. این مثال نشان می‌دهد که mGluRهای گروه I می‌توانند با انواع پروتئین‌های G جفت شوند و درک آنها ممکن است مکانیسم‌های گیرنده درون‌زا را به شکل بومی نشان دهد، که می‌تواند به درک این مکانیسم‌های گیرنده در داخل بدن نیز منجر شود.

علاوه بر این، mGluRهای گروه I نیز آبشار سیگنال دهی ERK را از طریق انتشار Ca2 به علاوه تحریک شده با IP، پروتئین های هومر و Pyk2 تعدیل می کنند [48،49]. فعال سازی ERK برای تعدیل رشد، تمایز و بقای سلول و همچنین افزایش عوامل نوروتروفیک مانند فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) مهم است [50]، که نشان می دهد محافظت عصبی با واسطه mGluR گروه I می تواند بر فعال سازی تکیه کند. سیگنالینگ ERK با این حال، همانطور که در بالا بحث شد، mGluR5 در سلول های گلیال بیشتر از نورون ها بیان می شود، به ویژه در آستروسیت ها (شکل 2)، جایی که آنها کمپلکس هایی با IP3 تشکیل می دهند و Ca2 داخل سلولی را افزایش می دهند تا آزادسازی گلوتامات را تسهیل کنند و به آپوپتوز آستروسیت ها کمک کنند. 51-54]. مطالعات همچنین نشان داد که فعال شدن mGluR5 در آستروسیت های قشر مغز و هیپوکامپ می تواند مسیرهای MAPK و سیگنال دهی PLD را تحریک کند [55،56]. فعال‌سازی انتخابی mGluR5 توسط آگونیست، فعال‌سازی میکروگلیال و التهاب عصبی و سمیت عصبی مرتبط را از طریق مسیر انتقال سیگنال Gq مهار می‌کند [57].

گروه I حساسیت زدایی و قاچاق mGluR

بسیاری از GPCR ها از طریق فعال سازی مسیر پیام رسان دوم برای محافظت از گیرنده ها از تحریک بیش از حد طولانی مدت، حساسیت زدایی می کنند. حساسیت زدایی از جدا شدن یک GPCR خاص از پروتئین G مربوطه حاصل می شود. چندین مکانیسم حساسیت زدایی GPCR ارزیابی شده است، و مشاهدات نشان می دهد که این فرآیند به چندین واقعیت از جمله نوع گیرنده، نوع لیگاند و نوع سیستم بستگی دارد [59-61]. فسفوریلاسیون نقش مهمی در برخی از حساسیت زدایی GPPCR ایفا می کند. فسفوریلاسیون گیرنده را به اتصال به پروتئین‌های آداپتور، مانند آرستین، هدایت می‌کند که با جفت شدن پروتئین G تداخل می‌کند و منجر به تولید مسیر پیام‌رسان دوم می‌شود [59]. برای دیگران، اندوسیتوز نقش مهمی در حساسیت زدایی دارد [61].

چندین حساسیت زدایی وابسته به کیناز از mGluRهای گروه I تاکنون آزمایش شده است، و دیده شده است که PKC در حساسیت زدایی با واسطه آگونیست از mGluRهای گروه I مهم است. به عنوان مثال، فسفوریلاسیون mGluR1a توسط PKC منجر به حساسیت زدایی گیرنده می شود [62]. جالب توجه است، نشان داده شده است که فعال شدن PKC بر مسیر mGluR1 جفت شده به Gq تأثیر می گذارد، اما بر جفت شدن گیرنده به مسیر cAMP تأثیر نمی گذارد. این داده ها حساسیت زدایی انتخابی mGluR1 از طریق فعال سازی PKC را نشان می دهد [10]. حساسیت زدایی mGluR5 به جای mGluR1 به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است. حضور چندین باقی مانده سرین/ترئونین در mGluR5 احتمالاً در فرآیند حساسیت زدایی با واسطه PKC نقش دارد. mGluR5 دارای یک محل اتصال به کالمودولین است و در حالت پایه، کالمودولین با mGluR5 در ناحیه محل‌های باقیمانده اسید آمینه S881 و S890 گیرنده برهم‌کنش می‌کند، و نشان داده شده است که PKC این مکان‌های دو اتصالی را فسفریله می‌کند [63]. برخلاف مهار PKC از اتصال کالمودولین به mGluR5 از طریق فسفوریلاسیون، کالمودولین می تواند فسفوریلاسیون گیرنده وابسته به PKC را مهار کند [64]. این داده‌ها نشان می‌دهند که فسفوریلاسیون وابسته به PKC و اتصال به کالمودولین یکدیگر را متعادل می‌کنند. PKA، یکی دیگر از پروتئین کینازهای وابسته به پیام رسان دوم، اثر معکوس را بر روند حساسیت زدایی mGluR گروه I نشان می دهد. فعال‌سازی PKA منجر به جدا شدن پروتئین‌های آداپتور از C ترمینال گیرنده می‌شود و منجر به مهار اندوسیتوز گیرنده و حساسیت زدایی وابسته به آگونیست mGluR1 می‌شود [62]. برای بسیاری از حساسیت زدایی های GPCR، گیرنده کینازهای جفت شده با پروتئین G (GRKs) نقش مهمی ایفا می کنند. فسفوریلاسیون با واسطه GRK باقیمانده های خاص گیرنده منجر به اتصال -arrestin می شود که گیرنده را از پروتئین های G مربوطه جدا می کند [59-61]. توسط چندین مطالعه پیشنهاد شده است که GRK ها می توانند حساسیت زدایی هر دو عضو گروه I mGluR را هنگامی که به صورت هترولوگ در سلول های HEK293 و نورون های اولیه بیان می شوند، تنظیم کنند [65-67]. GRK2 در فرآیند حساسیت زدایی mGluR1 و mGluR5 دخالت داشته است که به نظر می رسد مستقل از فسفوریلاسیون باشد [66،68]. برعکس، GRK4 حساسیت زدایی انتخابی mGluR1 را در نورون های پورکنژ مخچه نشان داده است، اما mGluR5 را نشان نداده است [67]. به همین ترتیب، GRK5 بر گردش پورکنژ با واسطه mGluR{48} تأثیر می‌گذارد [69]. از آنجایی که GRK ها معمولاً محدود به ویژگی سوبسترا نیستند، یافتن اصلاح باقیمانده با واسطه GRK در mGluRs گروه I چالش برانگیز بوده است.

مکمل های سیستانچ

منابع

1. فراگوتی، ف. کرپالدی، ال. Nicoletti، F. متابوتروپیک گلوتامات 1 گیرنده: مفاهیم و دیدگاه های فعلی. فارماکول. Rev. 2008, 60, 536-581.

2. جاکاریا، م. پارک، اس.-ی. هاک، من؛ کارتیوشان، گ. کیم، آی.-اس. گانسان، پ. چوی، دی.-ک. آسیب ناشی از عامل نوروتوکسیک در مدل بیماری های عصبی: تمرکز بر درگیری گیرنده های گلوتامات. جلو. مول. نوروسک. 2018, 11, 307.

3. دينگلدين، ر. بورخس، ک. بووی، دی. Traynelis، SF کانال های یونی گیرنده گلوتامات. فارماکول. Rev. 1999, 51, 7-61.

4. پین، J.-P. گالوز، تی. Prézeau، L. تکامل، ساختار، و مکانیسم فعال‌سازی گیرنده‌های خانواده 3/C با پروتئین G. فارماکول. آنجا 2003، 98، 325-354.

5. ویلارد، اس.اس. کوچک پور، اس. گلوتامات، گیرنده های گلوتامات و مسیرهای سیگنالینگ پایین دست. بین المللی جی بیول. علمی 2013، 9، 948-959.

6. گربر، یو. جی، سی. Benquet، P. گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک: مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی. Curr. نظر. فارماکول. 2007، 7، 56-61.

7. پین، J.-P. Duvoisin، R. گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات: ساختار و عملکردها. نوروفارماکولوژی 1995، 34، 1-26.

8. ریبیرو، اف. ویرا، LB; پیرس، آر جی. اولمو، RP; فرگوسن، گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک SS و بیماری های نورودژنراتیو. فارماکول. Res. 2017، 115، 179-191.

9. عبدالغنی، م. Valiante، TA; کارلن، PL; گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک Pennefather، PS همراه با تولید IP3 باعث مهار IAHP در نورون های گرانول دندانه دار موش می شود. J. نوروفیزیول. 1996، 76، 2691-2700.

10. دهمی، ج.ک. فرگوسن، SS تنظیم سیگنالینگ گیرنده متابوتروپیک گلوتامات، حساسیت زدایی و اندوسیتوز. فارماکول. آنجا 2006، 111، 260-271.

11. Schoepp، DD رونمایی از عملکرد گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک پیش سیناپسی در سیستم عصبی مرکزی. J. Pharmacol. انقضا آنجا 2001، 299، 12-20.

12. کانگ، ی. هنچکلیف، سی. ورما، ا. والابهاجوسولا، اس. او، بی. کوثری، پ.ج. پریور، ک. Mozley، PD 18F-FPEB PET/CT اختلال mGluR5 را در بیماری پارکینسون نشان می دهد. J. تصویربرداری عصبی 2018، 29، 97-103.

13. برگ، دی. گوداو، جی. ترنکوالدر، سی. اگرت، ک. کوسوتی، آی. استورچ، ا. هوبر، اچ. مورلی-کانلو، ام. استاملو، م. ریس، وی. و همکاران AFQ056 درمان دیسکینزی‌های ناشی از لوودوپا: نتایج 2 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. دوشنبه بی نظمی 2011، 26، 1243-1250.

14. آرمنترو، M.-T. فانچلو، آر. ناپی، جی. برامانتی، پ. Blandini، F. محاصره طولانی مدت گیرنده های گلوتامات NMDA یا mGluR5، انحطاط سیاه پوستی را کاهش می دهد در حالی که باعث ایجاد تغییرات متابولیکی انتخابی در مدار عقده های پایه در مدل جوندگان بیماری پارکینسون می شود. نوروبیول. دیس 2006، 22، 1-9.

15. قیمت، DL; راکنشتاین، ای. اوبهی، ک. فونگ، وی. مک لین-لوئیس، ن. آسکای، دی. کارتیه، آ. اسپنسر، بی. پاتریک، سی. Desplats، P. و همکاران تغییرات در بیان و سیگنال دهی mGluR5 در بیماری بادی لوی و مدل های تراریخته آلفا سینوکلئینوپاتی - پیامدهایی برای سمیت تحریکی. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; فن، J.-K. گو، ال. یانگ، اچ.-م. ژان، S.-Q. Zhang، H. گیرنده 5 متابوتروپیک گلوتامات، التهاب میکروگلیا ناشی از سینوکلئین را مهار می کند تا از سمیت عصبی در بیماری پارکینسون محافظت کند. J. Neuroinflammation 2021، 18، 23.

17. وانگ، دبلیو. ژانگ، X.-R. ژانگ، Z.-R. وانگ، X.-S. چن، جی. چن، اس.-ی. زی، سی.-ال. اثرات آنتاگونیست‌های mGluR5 بر بیماران پارکینسون مبتلا به دیسکینزی ناشی از L-Dopa: مروری سیستماتیک و متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. جلو. اعصاب پیری 2018، 10، 262.

18. کرابه، م. ون در پرن، آ. Weerasekera، A. هیملریچ، یو. باکلاند، وی. ون لایر، ک. Casteels، C. تغییر پتانسیل اتصال mGluR5 و غلظت گلوتامین در مدل موش 6-OHDA بیماری حاد پارکینسون و دیسکینزی ناشی از لوودوپا. نوروبیول. پیری 2018، 61، 82-92.

19. مارتین، LJ; Blackstone, CD; Huganir، RL; قیمت، DL محلی سازی سلولی یک گیرنده متابوتروپیک گلوتامات در مغز موش. نورون 1992، 9، 259-270.

20. آبه، تی. سوگیهارا، اچ. نوا، ح. شیگموتو، آر. میزونو، ن. Nakanishi، S. خصوصیات مولکولی یک گیرنده متابوتروپیک جدید گلوتامات mGluR5 همراه با اینوزیتول فسفات/Ca2 به همراه انتقال سیگنال. جی بیول. شیمی. 1992، 267، 13361–13368.

21. هوبرت، GW; پاکت، م. اسمیت، Y. محلی سازی دیفرانسیل درون سلولی mGluR1a و mGluR5 در ماده سیاه موش و میمون. J. Neurosci. 2001، 21، 1838-1847.

22. شیگموتو، آر. نومورا، اس. اوهیشی، اچ. سوگیهارا، اچ. ناکانیشی، س. Mizuno، N. محلی سازی ایمونوهیستوشیمی یک گیرنده گلوتامات متابوتروپیک، mGluR5، در مغز موش. نوروسک. Lett. 1993، 163، 53-57.

23. رومانو، سی. سسما، MA; مک دونالد، سی تی. اومالی، ک. ون دن پل، AN; Olney، JW توزیع واکنش پذیری متابوتروپیک گیرنده گلوتامات mGluR5 در مغز موش. J. Comp. نورول. 1995، 355، 455-469.

24. Bhattacharyya, S. داستان درونی گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات گروه I (mGluRs). بین المللی جی بیوشیم. سلول بیول. 2016، 77، 205-212.

25. کاتانیا، ام وی; Landwehrmeyer، GB; تستا، سی. Standaert، D.; پنی، جی. Young، A. گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک به طور متفاوتی در طول توسعه تنظیم می شوند. علوم اعصاب 1994، 61، 481-495.

26. لوپز-بندیتو، جی. شیگموتو، آر. فیرن، ا. Luján, R. توزیع دیفرانسیل گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک گروه I در طول رشد قشر موش. سرب. کورتکس 2002، 12، 625-638.

27. رومانو، سی. ون دن پل، AN; O'Malley، KL بیان رشد اولیه گیرنده متابوتروپیک گلوتامات mGluR5 در مغز موش صحرایی: پروتئین، انواع اتصال mRNA و توزیع منطقه ای را افزایش داد. J. Comp. نورول. 1996، 367، 403-412.

28. Martínez-Galán، JR; لوپز-بندیتو، جی. لوجان، آر. شیگموتو، آر. فیرن، ا. سلول های Valdeolmillos، M. Cajal-Retzius در قشر موش پس از تولد اولیه به طور انتخابی گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک عملکردی را بیان می کنند. یورو J. Neurosci. 2001، 13، 1147-1154.

29. لوجان، آر. نوسر، ز. رابرتز، JDB; شیگموتو، آر. Somogyi، P. موقعیت پریسیناپسی گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات mGluR1 و mGluR5 بر روی دندریت ها و خارهای دندریتیک در هیپوکامپ موش صحرایی. یورو J. Neurosci. 1996، 8، 1488-1500.

30. باوه، جی. کریم، ف. کارلتون، اس ام; Iv، RWG گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات محیطی گروه I باعث تعدیل درد در موش می شود. نات نوروسک. 2001، 4، 417-423.

31. ژانگ، ی. چن، ک. اسلون، SA; بنت، ام ال. Scholze، AR; اوکیف، اس. Phatnani، HP; گوارنیری، پ. Caneda، C. رودریش، ن. و همکاران یک رونوشت توالی RNA و پایگاه داده پیوند دهنده گلیا، نورون ها و سلول های عروقی قشر مغز. J. Neurosci. 2014، 34، 11929-11947.

32. تسوچیا، د. کونیشیما، ن. کامیا، ن. جینگامی، اچ. موریکاوا، ک. نماهای ساختاری از هسته های اتصال به لیگاند یک گیرنده متابوتروپیک گلوتامات کمپلکس شده با یک آنتاگونیست و هم گلوتامات و هم Gd 3 پلاس. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2002، 99، 2660–2665.

33. وو، اچ. وانگ، سی. گریگوری، KJ; هان، GW; چو، اچ پی؛ شیا، ی. Niswender, CM; کاتریچ، وی. میلر، جی. چرزوف، وی. و همکاران ساختار یک گیرنده گلوتامات متابوتروپیک GPCR کلاس C 1 متصل به یک تعدیل کننده آلوستریک. علوم 2014، 344، 58-64.

34. دوره، ع. بامیه، ک. پاتل، جی سی. Serranovega، MJ; بنت، کالیفرنیا؛ کوک، RM; ارری، جی سی. جزایری، ع. خان، س. تهان، بی. و همکاران ساختار دامنه گذر غشایی گیرنده گلوتامات 5 متابوتروپیک کلاس C GPCR. نات سلول بیول. 2014، 511، 557-562.

35. بورگوئنو، ج. انریچ، سی. Canela، EI; مالول، ج. لوئیس، سی. فرانکو، آر. Ciruela، F. گیرنده متابوتروپیک گلوتامات نوع 1 در فراکسیون های غشای پلاسمایی غنی از کائولین با چگالی کم محلی سازی می شود. جی. نوروشیم. 2003، 86، 785-791.

36. فرانچسکونی، ا. کوماری، ر. Zukin، مقررات RS از قاچاق و سیگنال‌دهی گیرنده گلوتامات متابوتروپیک گروه I توسط مسیر رافت کاوولار/لیپیدی. J. Neurosci. 2009، 29، 3590-3602.

37. کوماری، ر. کاستیو، سی. فرانچسکونی، A. سیگنالینگ وابسته به آگونیست توسط گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات گروه I توسط ارتباط با دامنه های لیپیدی تنظیم می شود. جی بیول. شیمی. 2013، 288، 32004–32019.

38. هرمنس، ای. Challiss، J. ویژگی های ساختاری، سیگنال دهی و تنظیمی گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات گروه I: گیرنده های اولیه خانواده C جفت شده با پروتئین G. بیوشیمی. J. 2001, 359, 465-484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong، Z.-G. لی، اس. Orser، BA; دودک، ای. براونینگ، MD; Macdonald، گیرنده های جفت شده با پروتئین G JF از طریق پروتئین کیناز C و Src برای تنظیم گیرنده های NMDA عمل می کنند. نات نوروسک. 1999، 2، 331-338.

40. آلاگارسمی، س. مارینو، ام جی. Rouse، ST; گرو، آر. هاینمن، اس.اف. Conn، PJ فعال سازی گیرنده های NMDA حساسیت زدایی mGluR5 را در سیستم های بومی و نوترکیب معکوس می کند. نات نوروسک. 1999، 2، 234-240.

41. هایدینگر، وی. مانزرا، ص. وانگ، XQ; استراسر، یو. یو، اس پی; چوی، DW; Behrens، گیرنده گلوتامات متابوتروپیک MM 1- باعث ایجاد دخیل در جریان گیرنده NMDA شد: میانجی از طریق مسیر کیناز خانواده Pyk2/Src در نورون‌های قشر مغز. J. Neurosci. 2002، 22، 5452-5461.

42. Tu, JC; شیائو، بی. یوان، جی پی؛ لاناهان، AA; لئوفرت، ک. لی، ام. لیندن، دی جی; Worley، PF Homer یک موتیف جدید غنی از پرولین را پیوند می دهد و گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات گروه 1 را با گیرنده های IP3 پیوند می دهد. Neuron 1998, 21, 717-726.

43. Tu, JC; شیائو، بی. نایسبیت، اس. یوان، جی پی؛ پترالیا، RS; Brakeman، P. دوان، ا. Aakalu، VK; لاناهان، AA; شنگ، م. و همکاران جفت شدن مجتمع‌های mGluR/Homer و PSD{1}} توسط خانواده Shank از پروتئین‌های چگالی پس سیناپسی. Neuron 1999، 23، 583-592.

44. رانگ، ر. Ahn, J.-Y.; هوانگ، اچ. ناگاتا، ای. کالمن، دی. کاپ، جی. تو، ج. ورلی، پی اف. اسنایدر، SH; بله، تقویت کننده کیناز K. PI3 - کمپلکس هومر mGluR1 را به کیناز PI3 زوج می کند و از آپوپتوز عصبی جلوگیری می کند. نات نوروسک. 2003، 6، 1153-1161.

45. هو، ال. Klann، E. فعالسازی فسفوئینوزیتید 3-هدف Kinase-Akt-Pammalian مسیر سیگنال دهی راپامایسین برای افسردگی طولانی مدت وابسته به گیرنده گلوتامات متابوتروپیک مورد نیاز است. J. Neurosci. 2004، 24، 6352-6361.

46. ​​آراموری، ط. Nakanishi، S. انتقال سیگنال و ویژگی های فارماکولوژیک یک گیرنده متابوتروپیک گلوتامات، mGluRl، در سلول های CHO ترانسفکت شده. نورون 1992، 8، 757-765.

47. مائو، ال. یانگ، ال. تانگ، کیو. صمدانی، س. ژانگ، جی. Wang, JQ پروتئین داربست Homer1b/c گیرنده متابوتروپیک گلوتامات 5 را به آبشارهای پروتئین کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی در نورون ها پیوند می دهد. J. Neurosci. 2005، 25، 2741-2752.

48. Nicodemo، AA; پامپیلو، ام. فریرا، LT; دیل، LB; کرگان، تی. ریبیرو، اف.ام. Ferguson، SS Pyk2 سیگنال‌دهی پروتئین G متابوتروپیک گیرنده گلوتامات را جدا می‌کند اما فعال‌سازی ERK1/2 را تسهیل می‌کند. مول. مغز 2010، 3، 4.

49. Balazs, R. اثر تروفیک گلوتامات. Curr. بالا. پزشکی شیمی. 2006، 6، 961-968.

50. بیبر، ک. لوری، دی جی؛ برتل، ا. سامر، بی. Tölle، TR; Gebicke-Härter، P.-J. ون کالکر، دی. Boddeke، بیان HWGM و سیگنال دهی گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات گروه I در آستروسیت ها و میکروگلیا. جی. نوروشیم. 1999، 72، 1671-1680.

51. میلر، اس. رومانو، سی. Cotman، CW تنظیم مثبت فاکتور رشد گیرنده متابوتروپیک گلوتامات همراه با فسفوئینوزیتید در آستروسیت های قشر مغز. J. Neurosci. 1995، 15، 6103-6109.

52. پاستی، ل. ولترا، ا. پوزان، تی. Carmignoto، P. نوسانات کلسیم درون سلولی در آستروسیت ها: یک شکل بسیار پلاستیکی و دو جهته از ارتباط بین نورون ها و آستروسیت ها در محل. J. Neurosci. 1997، 17، 7817-7830.

53. Niswender, CM; کان، گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات PJ: فیزیولوژی، فارماکولوژی و بیماری. آنو. کشیش فارماکول. سموم 2010، 50، 295-322.

54. Servitja, J.-M.; ماسگراو، آر. ساری، ای. Picatoste، F. گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات گروه اول تحریک فسفولیپاز D را در آستروسیت‌های کشت‌شده موش صحرایی انجام می‌دهند. جی. نوروشیم. 1999، 72، 1441-1447.

55. پیوی، RD; Conn، PJ فسفوریلاسیون پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن در گلیا قشر موش کشت شده با تحریک گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک. جی. نوروشیم. 1998، 71، 603-612.

56. Byrnes، KR; استویکا، بی. لوان، دی. ریچیو، آ. دیویس، ام. فعال شدن گیرنده 5 گلوتامات متابوتروپیک AI Faden، التهاب و سمیت عصبی مرتبط با میکروگلیال را مهار می کند. گلیا 2009، 57، 550-560.

57. یاکوولی، ال. برونو، وی. سالواتوره، ال. ملچیوری، دی. گرادینی، ر. Caricasole، A.; بارلتا، ای. دی بلاسی، ا. Nicoletti، F. گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک گروه III بومی به مسیرهای پروتئین کیناز/فسفاتیدیلینوزیتول{3}}کیناز فعال شده با میتوژن جفت می شوند. جی. نوروشیم. 2002، 82، 216-223.

58. کروپنیک، جی جی; Benovic، JL نقش کینازهای گیرنده و آرستین ها در پروتئین G-تنظیم گیرنده جفت شده. آنو. کشیش فارماکول. سموم 1998، 38، 289-319.

59. کلی، ای. بیلی، سی. هندرسون، جی. مکانیسم های انتخابی آگونیست حساسیت زدایی GPCR. برادر J. Pharmacol. 2008، 153، S379–S388.

60. فرگوسن، SS مفاهیم در حال تکامل در اندوسیتوز گیرنده جفت شده با پروتئین G: نقش در حساسیت زدایی گیرنده و سیگنال دهی. فارماکول. Rev. 2001, 53, 1-24.

61. فرانچسکونی، ا. Duvoisin، RM اثرات متضاد پروتئین کیناز C و پروتئین کیناز A بر سیگنال دهی گیرنده گلوتامات متابوتروپیک: حساسیت زدایی انتخابی مسیر اینوزیتول تری فسفات / Ca2 به علاوه با فسفوریلاسیون دامنه جفت پروتئین گیرنده-G. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2000، 97، 6185-6190.

62. Gereau, RW; Heinemann، نقش SF فسفوریلاسیون پروتئین کیناز C در حساسیت زدایی سریع گیرنده متابوتروپیک گلوتامات. نورون 1998، 20، 143-151.

63. میناکامی، ر. جنایی، ن. Sugiyama، H. فسفوریلاسیون و Calmodulin اتصال گیرنده متابوتروپیک گلوتامات زیرگروه 5 (mGluR5) در شرایط آزمایشگاهی آنتاگونیست هستند. جی بیول. شیمی. 1997، 272، 20291–20298.

64. دیل، LB; باتاچاریا، م. Anborgh، PH; مرداک، بی. بهاتیا، م. ناکانیشی، س. فرگوسن، SS G با واسطه گیرنده کیناز، حساسیت زدایی گیرنده متابوتروپیک گلوتامات 1A از مرگ سلولی محافظت می کند. جی بیول. شیمی. 2000، 275، 38213–38220.

65. دیل، LB; Babwah, AV; باتاچاریا، م. کلوین، دی جی; فرگوسن، SS الگوی مکانی-زمانی متابوتروپیک اینوزیتول 1،4، 5- نوسانات تری فسفات، کلسیم و پروتئین کیناز C: فسفوریلاسیون گیرنده وابسته به پروتئین کیناز C مورد نیاز نیست. جی بیول. شیمی. 2001، 276، 35900–35908.

66. سورنسن، SD; کینازهای گیرنده کان، P. G همراه با پروتئین عملکرد و بیان گیرنده گلوتامات متابوتروپیک 5 را تنظیم می کنند. نوروفارماکولوژی 2003، 44، 699-706.

67. ریبیرو، ف. فریرا، LT; پاکت، م. کرگان، تی. دینگ، کیو. گروس، آر. فرگوسن، تنظیم مستقل از فسفوریلاسیون SS حساسیت زدایی و درونی سازی گیرنده متابوتروپیک گلوتامات 5 توسط گیرنده کیناز 2 با پروتئین G در نورون ها. جی بیول. شیمی. 2009، 284، 23444-23453.

68. Sallese، M. سالواتوره، ال. D'Urbano، E. سالا، جی. استورتو، م. لاونی، تی. دی بلاسی، ا. نیکولتی، اف. Knopfel، T. گیرنده GRK4 همراه با پروتئین GRK4 حساسیت زدایی همولوگ گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک را واسطه می کند. FASEB J. 2000, 14, 2569-2580.

69. یاماساکی، ت. فوجیناگا، م. کاوامورا، ک. فوروتسوکا، ک. ننگکی، ن. شیمودا، ی. شیومی، اس. تاکی، م. هاشیموتو، اچ. یویی، جی. و همکاران تغییرات دینامیکی در mGluR1 جسم مخطط اما نه mGluR5 در طول پیشرفت پاتولوژیک بیماری پارکینسون در موش‌های تراریخته آلفا سینوکلئین A53T انسانی: یک مطالعه تصویربرداری چند PET. J. Neurosci. 2016، 36، 375-384.

Shofiul Azam 1,†, Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* و Dong-Kug Choi 1,3,*

1 گروه علوم کاربردی زیستی، دانشکده تحصیلات تکمیلی، برنامه BK21، دانشگاه Konkuk، Chungju 27478، کره; شوفیول_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 مرکز تحقیقات زوال عقل ملبورن، موسسه علوم اعصاب و سلامت روان فلوری، دانشگاه ملبورن، پارکویل، VIC 3052، استرالیا

3 گروه بیوتکنولوژی، کالج علوم زیست پزشکی و بهداشت، موسسه تحقیقات بیماری های التهابی (RID)، دانشگاه Konkuk، Chungju 27478، کره

* مکاتبه: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); تلفن: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); به علاوه 82-43-840-3610 (D.-KC); فکس: به علاوه 82-43-840-3872 (D.-KC)

† این نویسندگان به طور مساوی به این کار کمک کردند.