میکروبیوم روده و فیبروز اندام

چکیده:فیبروز یک فرآیند پاتولوژیک است که با بیشتر افراد مرتبط استبیماری های التهابی مزمن. به عنوان رسوب بیش از حد تعریف می شودپروتئین های ماتریکس خارج سلولیو می تواند تقریباً بر هر بافت و سیستم اندامی در بدن تأثیر بگذارد. بیماری های فیبروپرولیفراتیو مانندفیبروز روده, سیروز کبدی, بیماری پیشرونده کلیه، وبیماری قلبی عروقیاغلب منجر به آسیب شدید اندام می شود و یکی از علل اصلی عوارض و مرگ و میر در سراسر جهان است که در حال حاضر هیچ درمان موثری برای آن وجود ندارد. در دهه گذشته، تعداد فزاینده ای از شواهد، میکروبیوم روده را به عنوان یک بازیگر اصلی در تنظیم سیستم ایمنی ذاتی و سازگار، با پیامدهای شدید در پاتوژنز اختلالات متعدد ناشی از ایمنی، برجسته کرده است. دیس‌بیوز میکروبیوتای روده با توسعه و پیشرفت فرآیندهای فیبروتیک در اندام‌های مختلف مرتبط است و پیش‌بینی می‌شود که یک هدف درمانی بالقوه برای مدیریت فیبروز باشد. در این بررسی، ما وضعیت هنر در مورد تداخل بین میکروبیوتای روده و فیبروز اندام را خلاصه می‌کنیم، به ارتباط رژیم غذایی در بیماری‌های فیبروتیک مختلف می‌پردازیم، و رویکردهای درمانی هدفمند میکروبیوم روده را که در حال حاضر در حال بررسی هستند، مورد بحث قرار می‌دهیم.

کلمات کلیدی:میکروبیوم روده؛ فیبروز روده؛ فیبروز کبدی؛ فیبروز کلیه؛ فیبروز ریه؛ فیبروز قلب؛ رژیم غذایی؛ استراتژی های درمانی

فرمولاسیون گیاهی جدید برایفیبروز کلیه

1. مقدمه

فیبروز یک فرآیند پاتولوژیک پیچیده است که از رسوب بیش از حد اجزای ماتریکس خارج سلولی (ECM) در پاسخ به آسیب بافتی ناشی می شود [1]. این پیامد پاتولوژیک نهایی اکثر بیماری های التهابی مزمن و عامل اصلی اختلال در عملکرد و نارسایی اندام ها است [2]. پاسخ های بافت فیبروتیک می تواند تقریباً بر هر بافت و سیستم اندامی تأثیر بگذارد و مسئول 45 درصد از کل مرگ و میرها در کشورهای توسعه یافته است [3]. علیرغم اینکه به عنوان یک مشکل عمده سلامت در سراسر جهان شناخته می شود، درمان های بسیار کمی در حال حاضر برای درمان اختلالات فیبروتیک در دسترس هستند و کارایی محدودی دارند [3]. پس از آسیب بافتی، آبشار پیچیده ای از رویدادها با هدف ترمیم ساختار و عملکرد بافت رخ می دهد. آسیب سلولی منجر به آزاد شدن فوری تعداد بی‌شماری از واسطه‌های التهابی مانند فاکتورهای رشد، سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها می‌شود که باعث نفوذ لکوسیت‌ها، فعال شدن فیبروبلاست‌ها به میوفیبروبلاست‌ها (ترشح کلاژن، اکتین ماهیچه صاف (SMA) و فیبروبلاست) می‌شود. سنتز اجزای ECM در موارد آسیب جزئی و غیر تکراری، افزایش رسوب اجزای ECM گذرا است و پس از ترمیم زخم، میوفیبروبلاست ها دچار آپوپتوز می شوند و پاسخ ترمیمی متوقف می شود. با این حال، هنگامی که آسیب شدید یا پایدار است، فعال شدن فیبروبلاست به عنوان یک فرآیند مزمن و کنترل نشده ادامه می یابد و اجزای ECM تمایل به تجمع مداوم دارند که منجر به تشکیل اسکار فیبروتیک دائمی، اختلال در عملکرد اندام و در نهایت نارسایی اندام می شود [1]. میوفیبروبلاست ها واسطه های سلولی کلیدی فرآیند ترمیم و عامل اصلی ترشح اکثر پروتئین های ECM هستند. این سلول‌ها می‌توانند از فعال شدن فیبروبلاست‌های مقیم و سلول‌های مزانشیمی ناشی شوند، اما ممکن است از انواع زیادی از انواع سلول‌های مختلف مانند سلول‌های دیواره عروقی، سلول‌های اندوتلیال، سلول‌های اپیتلیال، فیبروسیت‌ها (سلول‌های فیبروبلاست‌مانند در گردش که از مغز استخوان مشتق شده‌اند، منشأ بگیرند. سلول های بنیادی) و پیش سازهای مشتق شده از مغز استخوان مانند پیش سازهای چربی [4]. میوفیبروبلاست‌ها را می‌توان از طریق چندین محرک مختلف فعال کرد، مانند سیگنال‌های پاراکرین از سلول‌های ایمنی، عوامل اتوکرین ترشح شده توسط میوفیبروبلاست‌ها، و الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPS) تولید شده توسط میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا که با گیرنده‌های تشخیص الگو (PPRs، مانند toll-like) در تعامل هستند. گیرنده ها (TLRs)) روی فیبروبلاست ها [5].

نقطه شکستی که در آن فرآیند ترمیمی دیگر قادر به مقابله با توهین نیست و بی نظم می شود، بنابراین وارد یک مسیر فیبروتیک می شود، مشخص نیست. با این حال، به طور گسترده پذیرفته شده است که هنگامی که مسیرهای فیبرینوژن فعال می شوند، این فرآیند وارد یک چرخه معیوب می شود که در آن حتی تغییرات ساختاری بافت های فیبروتیک با تنظیم تمایز، جذب، تکثیر و فعال سازی تولید کننده ECM تغذیه کننده یک پاسخ فیبروتیک بیشتر است. میوفیبروبلاست ها [6].

نقطه شکستی که در آن فرآیند ترمیمی دیگر قادر به مقابله با توهین نیست و بی نظم می شود، بنابراین وارد یک مسیر فیبروتیک می شود، مشخص نیست. با این حال، به طور گسترده پذیرفته شده است که هنگامی که مسیرهای فیبرینوژن فعال می شوند، این فرآیند وارد یک چرخه معیوب می شود که در آن حتی تغییرات ساختاری بافت های فیبروتیک با تنظیم تمایز، جذب، تکثیر و فعال سازی تولید کننده ECM تغذیه کننده یک پاسخ فیبروتیک بیشتر است. میوفیبروبلاست ها [6].

صرف نظر از محرک اولیه، بازوهای ذاتی و سازگار سیستم ایمنی نقش عمده ای در شروع و پیشرفت پاسخ فیبروتیک دارند و چندین مسیر تنظیم کننده ایمنی مختلف مشخص شده است [7]. با این حال، شواهد متعددی به مکانیسم‌های مستقل از ایمنی دیگری که باعث تحریک فرآیندهای فیبروتیک می‌شوند اشاره می‌کنند و حتی ممکن است التهاب برای برگشت فیبروز پیشرونده ضروری باشد [8،9]. چنین شواهدی بر عدم موفقیت درمان های ضد فیبروتیک که فرآیندهای التهابی را هدف قرار می دهند، روشن می کند و پیشنهاد می کند که مسیرهای مختلف باید بررسی شوند.

در سال های اخیر، نقش میکروبیوتای روده در فرآیندهای فیبروتیک مورد توجه فزاینده ای قرار گرفته است. میکروبیوتای روده از حدود 100 تریلیون باکتری از حدود 1000 گونه مختلف تشکیل شده است که در شرایط سالم، یک رابطه همزیستی با میزبان حفظ می کنند و عملکردهای مهم و پیچیده ای را در متابولیسم و ​​ایمنی انجام می دهند [10].

تغییرات جمعیت باکتریایی روده به سمت یک فنوتیپ پاتولوژیک - دیسبیوز - می تواند منجر به تجمع ترکیبات سمی، یعنی سموم اورمیک، و کاهش محصولات مفید (مانند اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs)) شود [11،12] ]. حالت دیس بیوتیک اغلب با مختل شدن یکپارچگی سد روده ای، تسهیل انتقال باکتری ها و محصولات باکتریایی به گردش خون، و تحریک سیستمیک پاسخ های ایمنی و التهابی که می تواند به طور مستقیم یا غیرمستقیم باعث آسیب بافتی شود، همراه است [13]. اعتقاد بر این است که در میزبان‌های حساس ژنتیکی، اختلال در تنظیم تعاملات میکروبیوتا-ایمنی به شروع و پیشرفت بسیاری از اختلالات ناشی از سیستم ایمنی کمک می‌کند [13]. تعداد فزاینده ای از داده ها دیس بیوز روده را به عنوان عامل اصلی پاتوژنز بیماری برجسته می کند که نشان دهنده یک پیوند ذاتی با ایجاد فیبروز در چندین اندام است (شکل 1).

هدف این بررسی خلاصه کردن نقش میکروبیوتای روده در ایجاد و پیشرفت فیبروز در اندام‌های مختلف مانند روده، کبد، کلیه، ریه‌ها و قلب و ارائه به‌روزرسانی در مورد استراتژی‌های فعلی برای هدف قرار دادن روده است. میکروبیوم در درمان بیماری های فیبروتیک

شکل 1. دیس بیوز روده و فیبروز اندام. TMAO، تری متیل آمین N-اکسید؛ pCS، p-cresyl sulfate. IS، ایندوکسیل سولفات؛ SCFA ها، اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه؛ KEGG، کیوتو دایره المعارف ژن ها و ژنوم ها. ↑ افزایش یافت؛ ↓ کاهش یافت؛=تغییر کرد.

2. فیبروز روده

التهاب مزمنبه نظر می رسد که رویداد اصلی آغاز کننده فیبروژنز روده، از طریق به کارگیری و فعال سازی سلول های مزانشیمی باشد [14]. التهاب مرتبط با فیبروز روده ممکن است بسیار شدیدتر از فیبروز کبد، کلیه یا ریه رخ دهد [15،16]، مانند آنچه در بیماری التهابی روده (IBD) رخ می دهد. اگرچه روده توانایی قابل توجهی برای بازسازی کامل پس از توهین های کوتاه مدت (عفونت ها، زخم معده حاد و غیره) از خود نشان می دهد، تحت حضور التهاب شدید مداوم، سلول های مزانشیمی (به شکل فیبروبلاست، میوفیبروبلاست یا سلول های ماهیچه صاف). به طور مداوم فعال می شوند، ECM بیش از حد تولید می کنند و منجر به فیستول یا تشکیل تنگی با انسداد روده می شوند [15]. تا به امروز، هیچ درمان دارویی وجود ندارد که در معکوس کردن فیبروز روده موثر باشد. بنابراین، درک عمیق‌تر مکانیسم‌های فیبروز روده در جستجوی استراتژی‌های نوآورانه ضروری است.

درک نقش میکروبیوم روده در پاتوژنز فیبروز روده در IBD، گسترده ترین بیماری مورد مطالعه که عمیقاً با توسعه فیبروز روده مرتبط است، آشکار شد. IBD شامل کولیت اولسراتیو و بیماری کرون است. در بیماری کرون، فیبروز روده یک عارضه مکرر است که ممکن است به ضخیم شدن دیواره روده، تنگی و تنگی ناشی از التهاب عمومی منجر شود و باعث بازسازی کل دیواره روده شود که با افزایش رسوب اجزای ECM همراه است [17،18]. در کولیت اولسراتیو، تحریک فیبروز اخیراً شناخته شده است و با کوتاه شدن و سفت شدن روده بزرگ به دلیل تجمع ECM در لایه های مخاطی و زیر مخاطی، و همچنین با التهاب و اختلال در لایه اپیتلیال به دلیل آسیب اتصال محکم همراه است. 19،20].

ارتباط بین میکروبیوم روده و فیبروز روده از یک طرف در IBD آشکار شد، زیرا این بیماران یک میکروبیوتای روده غیر بیوتیک و پیش التهابی را نشان دادند [21] و از سوی دیگر، در مدل های حیوانی عاری از میکروب کولیت یا کولیت یا در بیماران مبتلا به بیماری کرون تحت آنتی بیوتراپی، جایی که التهاب روده وجود ندارد یا بهبود یافته است [22]. علاوه بر این، اشریشیا کلی تهاجمی چسبنده (AIEC)، یک پاتوتیپ از E. coli و سرووار سالمونلا انتریکا Typhimurium (S. Typhimurium) نشان داده شده است که التهاب (از طریق پاسخ های ایمنی T helper (TH) بالا (TH) 1 و TH17) در IBD ایجاد می کند. مدل های حیوانی، که منجر به توسعه فیبروز بعدی می شود [23-26]. علاوه بر این، و مشابه آنچه در بیماران مبتلا به بیماری کرون یافت می‌شود، رسوب گسترده ECM در موش‌های آلوده به AIEC، همراه با سطوح بیان بالاتر کلاژن نوع I/III، و بیان افزایش یافته واسطه‌های پروفیبروتیک مانند فاکتور رشد مشاهده شد. {10}} (TGF{11}})، فاکتور رشد بافت همبند، و فاکتور رشد شبه انسولین I (IGF-I) [26]. در توافق با این، در بیماران مبتلا به بیماری کرون، سویه های AIEC به طور خاص با مخاط روده همراه بود و پیشنهاد شد که به طور موضعی باعث شروع یا تداوم بیماری التهابی شود [27].

در حال حاضر، برخی مکانیسم‌ها و مولکول‌های مرتبط با میکروبیوم روده قبلاً در پاتوژنز فیبروز روده نقش دارند. لیپوپلی ساکاریدهای باکتریایی (LPSs)، همچنین به عنوان اندوتوکسین شناخته می شوند، که در ساختار خارجی دیواره سلولی باکتریایی گرم منفی وجود دارند، شناخته شده اند که با افزایش نور فاکتور هسته ای-kB (NF-kB) باعث فعال شدن سودآوری فیبروبلاست های روده می شوند. - تقویت کننده زنجیره فعالیت پروموتر سلول B فعال و انقباض کلاژن [28]. فلاژلین، پروتئین ساختاری تاژک باکتریایی، بیان گیرنده ST2 اینترلوکین (IL)-33 را در اپیتلیوم روده موش‌هایی که با AIEC و سویه ضعیف‌شده S. Typhimurium کلون شده بودند، القا کرد، که به نوبه خود افزایش یافت. IL{10}} سیگنال‌دهی می‌کند و باعث ایجاد فیبروز روده می‌شود [24،29].

اخیراً، محور مرتبط با فاکتور هسته‌ای اریتروئید 2-فاکتور 2 (Nrf2)/پروتئین 1 مرتبط با ECH شبه کلچ (Keap1) توسط Piotrowska و همکاران [19] به عنوان یک نامزد امیدوارکننده برای پیشگیری از IBD و آن پیشنهاد شده است. عوارض شدید، مانند فیبروز روده، با توجه به اینکه نشان داده شد که محور Nrf2/Keap1 بر تولید اجزای ECM از جمله کلاژن و TGF- 1 در روده تأثیر می‌گذارد. مشخصاً، باکتری‌های روده، اجزای آنها (مانند LPS)، یا متابولیت‌های آنها (مانند urolithin A) مسیر Nrf2 را فعال می‌کنند [19،30-33].

مکانیسم جالب دیگری که فیبروز روده و میکروبیوم روده را مرتبط می کند توسط جاکوب و همکارانش [34] توضیح داده شد که دریافتند فیبروز روده و فعال شدن فیبروبلاست توسط سیتوکین 1A شبه فاکتور نکروز تومور (TNF-L1A) و لیگاند فاکتور نکروز تومور واسطه می شود. عضو فوق‌خانواده 15 (TNF-SF15) به جمعیت‌های میکروبی خاص وابسته هستند و مستقل از التهاب هستند. اول، آنها نشان دادند که فنوتیپ سودآور و التهابی ناشی از بیان بیش از حد TNF-L1A در غیاب میکروبیوتای ساکن از بین می رود. سپس، موش‌های تراریخته بدون میکروب و نوع وحشی و TNF L1A با مدفوع موش‌های بدون پاتوژن خاص و اهداکننده انسان سالم پیوند مدفوع (به‌وسیله گاواژ) نشان داد که بازسازی با موش‌های بدون پاتوژن خاص، اما نه میکروبیوتای اهداکننده سالم، منجر به افزایش رسوب کلاژن روده و فعال شدن فیبروبلاست در موش های تراریخته TNF-L1A شد. جمعیت میکروبی محرک فیبروز در سکوم به‌عنوان باکتری‌های موکولیتیک مانند گونه‌های Mucispirillum schaedleri، جنس Ruminococcus و جنس Anaeroplasma و در ایلئوم، مانند جنس Streptococcus و Lactobacillus شناسایی شدند. در مقابل، اعضای جنس Oscillospira و Coprococcus در سکوم، و همچنین Faecalibacterium prausnitzii و اعضای جنس Bacteroides در ایلئوم، با فیبروز همبستگی منفی داشتند. علاوه بر این، در شرایط آزمایشگاهی، برخی از سویه‌های باکتریایی که با درجه فیبروز همبستگی مثبت داشتند، مهاجرت فیبروبلاست و بیان کلاژن را افزایش دادند، در حالی که سایر سویه‌هایی که با شروع فیبروز همبستگی منفی داشتند، هیچ ارتباطی نداشتند. جالب توجه است که هیچ التهاب بافت شناسی قابل توجهی با افزایش رسوب کلاژن سکوم تحت شرایط میکروبی خاص عاری از پاتوژن همراه نبود و اهمیت TNF-L1A را به عنوان یک واسطه پیش فیبروتیک که می تواند مستقل از اثرات پیش التهابی آن عمل کند، برجسته می کند. در مجموع، این مطالعه مرتبط به وجود واسطه‌های پروفیبروتیک منحصربه‌فرد اشاره می‌کند که یا توسط سیتوکین یا میکروبیوم (یا هر دو) هدایت می‌شوند.

تایید نتایج Jacob و همکاران [34]، گروهی از کودکان مبتلا به بیماری کرون از گروه RISK (Risk Stratification and Identification of Immunogenetic and Microbial Markers of Rapid Disease Progression in Children with Crohn's disease) نشان داد که باکتری از جنس Ruminoccus در ساختاربندی عوارض نقش دارند. علاوه بر این، گونه‌های متعلق به جنس Veillonella نیز در عوارض نافذ افزایش یافته‌اند که نشان‌دهنده وجود جمعیت‌های میکروبی متفاوت در فنوتیپ‌های مختلف بیماری است [35].

فراتر از IBD، شواهدی مبنی بر نقش میکروبیوتای روده در شروع فیبروز در آسیب روده ناشی از تشعشع وجود دارد [36]. ژائو و همکاران [36] نشان دادند که رژیم های قبل از درمان آنتی بیوتیکی توانایی بازسازی میکروبیوتای روده را در موش ها پس از تابش اشعه بهبود می بخشد. این پیش درمانی آنتی بیوتیکی در موش به طور موثر محتوای LPS را کاهش داد، مسیر سیگنالینگ TLR4/MyD88/NF-kB را مهار کرد و پلاریزاسیون سلول ماکروفاژ را در ایلئوم تنظیم کرد، TGF- 1 Smad فسفریله شده-3 و SMA را کاهش داد. سطح پروتئین و بیان پروتئین E-cadherin را تنظیم کرد. در مجموع، ژائو و همکاران [36] پیشنهاد می کنند که پیش درمان آنتی بیوتیکی ممکن است به طور قابل توجهی میزان بقا را بهبود بخشد و آسیب روده را پس از تابش با کاهش التهاب و جلوگیری از فیبروز روده کاهش دهد. به طور خلاصه، چندین استدلال وجود دارد که نقش میکروبیوم روده را در پاتوژنز فیبروز روده، مستقیم یا از طریق التهاب، دخیل می کند. به همین دلیل، تعدیل میکروبیوم روده (همانطور که در فصل 8 مورد بحث قرار گرفت) ممکن است یک ابزار درمانی ارزشمند در مدیریت فیبروز روده باشد.

محور روده-کبد شامل یک مسیر تعامل/ارتباطات دو طرفه بین دستگاه گوارش و کبد، از طریق مجرای صفراوی، ورید باب، و گردش خون سیستمیک است که امکان انتقال محصولات مشتق شده از روده را مستقیماً به کبد فراهم می کند، جایی که آنها بر چندین کبد تأثیر می گذارند. عملکردها و مسیر بازخورد کبد به روده، جایی که عملکردهای متابولیکی را کنترل می کند و بر یکپارچگی سد روده و ترکیب میکروبیوتا تأثیر می گذارد [38]. این وابستگی متقابل تأثیر میکروبیوم روده تغییر یافته (دیسبیوز روده) و اختلالات در سد روده را در افزایش هجوم پورتال باکتری ها، قطعات باکتری و محصولات آنها به کبد توضیح می دهد [39]. سپس میکروب‌ها و مولکول‌های جابه‌جا شده PPR را روی سلول‌های کبد فعال می‌کنند و تولید سایتوکین‌های التهابی و سنتز ECM توسط سلول‌های ستاره‌ای کبد را تحریک می‌کنند که به التهاب مزمن و فیبروز پیشرونده کمک می‌کند [40].

شواهد اخیر ارتباط بین دیسبیوز روده و بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) را نشان داده است، اگرچه علت آن هنوز ثابت نشده است [41]. تغییر در ترکیب میکروبیوتای روده با توجه به مرحله فیبروز در بیماران NAFLD مشاهده شده است. با استفاده از توالی یابی 16S rRNA، Boursier و همکاران. [42] فراوانی بالاتری از کلاس Bacteroidetes و فراوانی کمتری از جنس Prevotella در بیماران مبتلا به NASH، شکل تهاجمی NAFLD که شامل التهاب، آسیب سلول‌های کبدی، استئاتوز و فیبروز است، یافتند. در میان این بیماران (یعنی NASH) آنهایی که فیبروز بالاتر (مرحله 2 یا بالاتر) داشتند، فراوانی بالاتری از جنس Ruminococcus را نشان دادند [42]. لومبا و همکاران [43]، با استفاده از متاژنومیکس کل ژنوم، افزایش فراوانی گونه‌های Escherichia coli و Bacteroides vulgatus را در بیماران مبتلا به NAFLD با فیبروز پیشرفته شناسایی کرد. به طور مشابه، فراوانی بیشتری از جنس اشریشیا در کودکان چاق مبتلا به NASH در مقایسه با کودکان چاق بدون NASH مشاهده شده است [44]. با این حال، اخیرا، شویمر و همکاران. [45] نشان داد که فراوانی بالای Prevotella copri با فیبروز شدیدتر در کودکان مبتلا به NAFLD مرتبط است. عدم تطابق بین مطالعات وجود دارد، که می توان آن را با تنوع زیاد در طراحی مطالعه و انتخاب جمعیت، و همچنین با جغرافیاها و الگوهای غذایی مختلف توضیح داد [41]. علاوه بر این، فنوتیپ های مختلف NAFLD ممکن است از امضاهای مختلف میکروبیوم بر روی میزبان بر اساس استعداد ژنتیکی یا عوامل محیطی ناشی شود [39].

با این حال، علاوه بر تغییرات در ترکیب میکروبیوم، تغییرات در ظرفیت عملکردی میکروبیوم روده در NAFLD نشان داده شده است. هنگامی که مشخصات عملکردی میکروبیوتای روده از طریق بیوانفورماتیک پیش‌بینی شد، تغییر قابل توجهی در عملکرد متابولیک میکروبیوتای روده در ضایعات جدی‌تر NAFLD (NASH و فیبروز قابل‌توجه) آشکار شد که عمدتاً بر مسیرهای دایره‌المعارف ژن‌ها و ژنوم کیوتو (KEGG) تأثیر می‌گذارد. مربوط به متابولیسم کربوهیدرات، لیپید و اسید آمینه [42]. علاوه بر این، در بیماران NASH اطفال، افزایش غلظت اتانول سرم مشاهده شده است، به احتمال زیاد از یک منبع میکروبی روده که با باکتری های تولید کننده الکل (به عنوان مثال، E. coli) غنی شده است [44]. این ممکن است یک عامل خطر برای پیشرفت بیماری باشد، زیرا نقش متابولیسم الکل در تولید گونه‌های فعال اکسیژن به خوبی ثابت شده است که بر التهاب کبد تأثیر می‌گذارد [44].

همانطور که در NAFLD، دیس بیوز روده نشان داده شده است که یکی از علائم مهم بیماری کبد الکلی (ALD) است. در طول توسعه و پیشرفت ALD، تغییراتی در ساختار، ترکیب و عملکرد میکروبیوم روده وجود دارد [40]. مصرف مزمن الکل باعث تغییراتی در ترکیب طبقه بندی میکروبیوم روده می شود و سطوح LPS در گردش را افزایش می دهد، احتمالاً به دلیل افزایش نفوذپذیری روده، که سپس در کبد تجمع می یابد و PPRs را فعال می کند، و در نتیجه، همانطور که قبلاً تأکید شد، در تولید سیتوکین های التهابی و فعال شدن سلول های ستاره ای کبدی، که سپس بیان ECM را افزایش می دهد [40،46]. علاوه بر این، شدت ALD با درجه دیس بیوز روده مرتبط است [47]. بیماران مبتلا به هپاتیت الکلی شدید مقادیر بیشتری از بیفیدوباکتریا، استرپتو کوکسی و انتروباکتریا و کمتر از جنس آتوپوبیوم را در مقایسه با بیمارانی که مصرف زیاد الکل داشتند اما هپاتیت نداشتند، نگهداری می کردند [47]. علاوه بر این، فنوتیپ شدید از طریق پیوند میکروبیوتای مدفوعی از بیماران به موش قابل اختلاط بود [47]. این حیوانات افزایش نفوذپذیری روده را نشان دادند که منجر به افزایش جابجایی باکتریایی شد، همراه با کاهش مشتقات اسید صفراوی، که به نوبه خود می تواند بر کارایی متابولیسم الکل تأثیر بگذارد [47].

سیروز، فیبروز در مراحل پایانی و تظاهرات شدید آسیب مزمن کبدی با اختلال مشخص سد روده مطابق با پیشرفت بیماری که با جابجایی میکروبی رخ می دهد، همراه است. باکتری های جابجا شده، تحت سلطه شاخه پروتئوباکتری ها، در ورید باب و خون کبدی و محیطی بیماران سیروز جبران نشده فراوان هستند و با افزایش التهاب سیستمیک همراه هستند [48]. مکانیسم فیزیوپاتولوژیک درگیر در عوارضی مانند انسفالوپاتی کبدی و پریتونیت باکتریایی خود به خودی به شدت با انتقال باکتری های روده یا محصولات آنها به گردش خون سیستمیک مرتبط است [49]. با توجه به ترکیب میکروبیوم، اخیراً از تکنیک‌های متاژنومی برای توصیف میکروبیوم مدفوع در سیروز استفاده شده است که نشان دهنده کاهش تنوع و رشد بیش از حد گونه‌های بالقوه بیماری‌زا متعلق به خانواده‌های Enterococcaceae، Staphylococcaceae و Enterobacteriaceae و کاهش فراوانی بالقوه تاکسیون‌های بالقوه است. یعنی آنهایی که به خانواده های Lachnospiraceae و Ruminococcaceae تعلق دارند [50،51]. کاهش ترشح اسید صفراوی گزارش شده در سیروز می تواند به رشد بیش از حد این باکتری های بیماری زا کمک کند [52]. یکی از ویژگی های متمایز سیروز، تهاجم میکروارگانیسم هایی با منشا دهانی مانند باکتری هایی از جنس Veillonella و Streptococcus به قسمت تحتانی روده است [50].

همانطور که شواهد اخیر نشان می دهد، مستقل از علت زمینه ای، فیبروز کبد به طور معمول با دیس بیوز روده همراه است [53]. همراه با سد روده به شدت آسیب دیده، دیسبیوز روده، همراه با رشد بیش از حد باکتری‌های بالقوه بیماری‌زا، پاسخ‌های ایمنی التهابی کبدی را از طریق تحویل پورتال PAMPs هدایت می‌کند. این PAMP ها توسط PPR ها، مانند TLR ها و گیرنده های شبه الیگومریزاسیون متصل به نوکلئوتید (NOD-NLRs)، بر روی سطح سلول های ستاره ای کبدی، سلول های کبدی، یا سلول های ایمنی شناسایی می شوند [54]. بنابراین، فیبروژنز سلول‌های ستاره‌ای کبدی می‌تواند به طور مستقیم یا غیرمستقیم از طریق سیگنال‌های التهابی تولید شده توسط سلول‌های همسایه آغاز شود [54]. علاوه بر این، میکروبیوم تغییر یافته همچنین منجر به دکونژوگاسیون روده‌ای اسیدهای صفراوی و تولید اسیدهای صفراوی ثانویه می‌شود که سیگنال‌های گیرنده farnesoid-X را سرکوب می‌کنند [39]. سیگنال دهی گیرنده Farnesoid-X اثرات محافظتی بر خواص سد اپیتلیال روده دارد و بنابراین سرکوب آن باعث اختلال در سد روده می شود [55] که می تواند به تداوم توهین به کبد و فعال شدن مداوم سلول های ستاره ای کمک کند. سپس منجر به اختلال در تعادل بین رسوب و انحلال ECM می شود و باعث فیبروز پیشرونده کبد می شود.

در نتیجه، اگرچه اکنون پذیرفته شده است که آسیب کبدی و فیبروز می تواند ناشی از تعامل بین میکروبیوتای روده و کبد میزبان و سلول های ایمنی باشد، مطالعات بیشتری برای درک بهتر این تعامل برای استراتژی های هدف میکروبیوم در آینده مورد نیاز است.