برجسته کردن سیستم ایمنی و استرس در اختلال افسردگی اساسی، پارکینسون، و بیماری های آلزایمر، با ارتباط با سروتونین قسمت 1

خلاصه:

به رسمیت شناخته شده است که استرس و پاسخ های ایمنی هر دو عوامل مهم در انواع اختلالات عصبی هستند. علاوه بر این، نقش مهمی چندین انتقال دهنده عصبی وجود دارد که این عوامل را به چندین بیماری عصبی مرتبط می کند، با تمرکز ویژه در این مقاله بر سروتونین. بر این اساس، مشخص شده است که عدم تعادل در عوامل استرس زا می تواند باعث ایجاد انواع آسیب شناسی عصبی روانی یا عصبی شود.

ارتباط بسیار نزدیکی بین پاسخ ایمنی و حافظه وجود دارد. سیستم ایمنی ما مکانیسم دفاعی بدن است که از ما در برابر میکروب ها، ویروس ها، باکتری ها و سایر عوامل بیماری زا محافظت می کند. با این حال، تحقیقات اخیر نشان می دهد که سیستم ایمنی می تواند بر حافظه و توانایی های شناختی ما نیز تأثیر بگذارد.

یک مطالعه ارتباط قوی بین کاهش فعالیت سیستم ایمنی و کاهش شناختی در افراد مسن نشان داد. این نشان می دهد که با افزایش سن، عملکرد سیستم ایمنی بدن ما شروع به کاهش می کند که می تواند منجر به زوال شناختی شود. علاوه بر این، پدیده ای مشابه در برخی از افراد مبتلا به بیماری های خودایمنی وجود دارد. این بیماران ممکن است علائمی مانند اختلال شناختی و از دست دادن حافظه را تجربه کنند که ممکن است به دلیل حمله سیستم ایمنی به نورون ها و سلول های ایمنی در مغز باشد.

با این حال، تحقیقات مثبت همچنین نشان می دهد که سیستم ایمنی می تواند حافظه و توانایی های شناختی ما را نیز تقویت کند. یک مطالعه نشان داد که تقویت فعالیت سیستم ایمنی از طریق ایمن سازی می تواند به طور قابل توجهی حافظه و توانایی های شناختی را در افراد مسن بهبود بخشد. این به دلیل ترشح موادی توسط سیستم ایمنی است که اثر ضد التهابی بر روی مغز دارند و در نتیجه سلامت نورون ها را بهبود می بخشد و حافظه و عملکرد شناختی را بهبود می بخشد.

بنابراین، یک رابطه پیچیده و ظریف بین پاسخ ایمنی و حافظه وجود دارد. در حالی که شرایطی وجود دارد که در آن سیستم ایمنی می تواند بر حافظه تأثیر منفی بگذارد، شرایط دیگری وجود دارد که در آن سیستم ایمنی می تواند حافظه و توانایی های شناختی ما را نیز تقویت کند. بنابراین باید استراحت و ورزش کافی داشته باشیم، غذای مناسب بخوریم و فعالیت سیستم ایمنی را از طریق ایمن سازی و سایر روش ها تقویت کنیم. به این ترتیب می توانیم مهارت های شناختی و حافظه عالی را حفظ کنیم و با چالش ها و فرصت های مختلف روبرو شویم. مشاهده می شود که باید حافظه خود را تقویت کنیم. سیستانچ به طور قابل توجهی می تواند به ما در بهبود حافظه کمک کند زیرا سیستانچ یک ماده دارویی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی گوشت چرخ کرده از انواع مواد فعال موجود در آن ناشی می شود، از جمله کربوکسیلیک اسید، پلی ساکاریدها، فلاونوئیدها و غیره. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق کانال های مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

در اینجا، ما برخی از حقایقی را که اختلال افسردگی اساسی، آلزایمر و پارکینسون را با استرس و پاسخ‌های ایمنی مرتبط می‌کنند، و همچنین ارتباط بین این پاسخ‌ها و سیگنال‌های سروتونرژیک را مورد بحث قرار می‌دهیم. اینها موضوعات مهم تحقیقاتی است که ممکن است منجر به درمان های جدید یا بهتر شود و کیفیت زندگی بیمارانی را که از این شرایط رنج می برند، بهبود بخشد.

کلید واژه ها:

فشار؛ سیستم ایمنی؛ اختلال افسردگی اساسی؛ بیماری آلزایمر؛ بیماری پارکینسون؛ سروتونین

1. معرفی

به رسمیت شناخته شده است که هر دو استرس و پاسخ های ایمنی عوامل مهمی در انواع اختلالات عصبی هستند که به نوبه خود با متغیرهای متعددی مانند تعداد انتقال دهنده های عصبی موجود در بدن انسان در هر زمان مرتبط هستند [1،2]. ] (شکل 1). بسته به حاد یا مزمن بودن استرس، پاسخ‌های متفاوتی به استرس وجود دارد.

اولین پاسخ یک پاسخ فیزیولوژیکی است، در حالی که دومی، به طور کلی، مضر است و پاسخ استرس معمولی و سالم را از بین می برد. از این رو، استرس مزمن غیرقابل کنترل ممکن است باعث ایجاد تغییرات مختلفی در چندین مؤلفه سیستم عصبی مرکزی، اختلالات عصبی روانپزشکی و نورودژنراتیو شود [3،4].

در واقع، تحقیقات در عصب روانپزشکی نشان می دهد که ناهنجاری های مرتبط با استرس نقش مرتبطی در پاتوژنز این نوع بیماری ها دارند. مطالعات اضافی همچنین بیان می کند که عدم تعادل در پاسخ استرس نقش مرتبطی در اختلالات عصبی دارد [4].

سیگنال دهی سروتونرژیک در مغز تحت تأثیر چندین جنبه از پاسخ استرس قرار می گیرد و داروهایی که با مسیرهای سروتونرژیک تداخل می کنند می توانند بر اثرات استرس تأثیر بگذارند [5].

نمونه‌ای که این رابطه را نشان می‌دهد آزمایشی است که با میمون‌های سینومولگوس انجام شد که بر اساس انعطاف‌پذیری‌شان در برابر استرس به‌عنوان تاب‌آوری بالا، متوسط ​​و کم از هم جدا شدند.

در این مطالعه، حیوانات حساس تر به استرس بیان کمتری در چندین ژن که برای عملکرد طبیعی سیستم سروتونرژیک مهم هستند نشان دادند.

این ژن ها شامل رونوشت 1 بیان شده با پلاسماسیتوما (Pet{1}})، تریپتوفان هیدروکسیلاز (Tph2)، ناقل سروتونین (SERT) و گیرنده سروتونین 1A (5-HT1A) است.

همه این پروتئین ها به ترتیب برای توسعه سیستم های سروتونرژیک مغز، تولید، انتقال و عملکرد سروتونین مهم هستند. به نوبه خود، در همین مطالعه، افزایش بیان هورمون آزادکننده کورتیکوتروپین (CRH) در حیواناتی که در برابر استرس آسیب‌پذیرتر از آنهایی که انعطاف‌پذیرتر بودند، مشاهده شد [6]. از این رو، همه این داده‌ها نشان می‌دهند که سروتونین و حساسیت به استرس دخیل هستند.

این اثرات استرس بر روی سیستم سروتونرژیک می‌تواند مزمن باشد و شامل تغییراتی در ژن و بیان اپی ژنتیکی باشد که منجر به تغییراتی در این سیستم می‌شود [7]. علاوه بر این، عوامل استرس زا می توانند عملکردهای ایمنی را تقویت یا سرکوب کنند. تعداد زیادی از فرآیندهای بیولوژیکی مانند استرس، حافظه، خواب و تغذیه توسط سیتوکین های محیطی تعدیل می شوند، واقعیتی که وجود ارتباط بین سیستم ایمنی و مغز را برجسته می کند [2]. تغییرات التهابی در مغز با زوال عقل و افسردگی همراه است، جایی که سروتونین نیز نقش های مرتبطی دارد (شکل 2).

یک مثال شناخته شده افسردگی مرتبط با آرتریت روماتوئید است. علاوه بر این، بسیاری از مطالعات بالینی ثابت کرده اند که بیماران افسرده سطح سیتوکین های پیش التهابی خون را افزایش داده اند [8]. علاوه بر این، در مورد بیماری پارکینسون، شواهدی نیز وجود دارد که توسط مطالعات اپیدمیولوژیک، فارماکولوژیک و ژنتیکی تأیید شده است که فرآیندهای التهابی برای پیشرفت بیماری بسیار مهم هستند [9].

بنابراین، مطالعه فرآیندهای التهابی، پاسخ‌های استرس، و ارتباط آنها با یکدیگر و فرآیندهای عصبی، برای درک عمیق‌تر بیماری‌های بسیار مرتبط، اختلال افسردگی اساسی (MDD)، بیماری پارکینسون (PD) و بیماری آلزایمر (AD) ضروری است. .

شکل 2. سروتونین، یک انتقال دهنده عصبی با نقش های کلیدی در فرآیند انتقال عصبی، همچنین یک واسطه مهم در استرس و پاسخ های ایمنی در چندین آسیب شناسی، مانند MDD، AD و PD است. در این شکل، ساختار شیمیایی نشان دهنده سروتونین است و متن برخی از عملکردهای مرتبط این انتقال دهنده عصبی را در متن این مقاله خلاصه می کند. ایجاد شده با BioRender.com.

2. تأثیر استرس

2.1. در اختلال افسردگی اساسی

انواع سیستم های بدن در پاسخ به استرس نقش دارند، از جمله سیستم عصبی خودمختار و محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA). فعال شدن محور فوق منجر به افزایش سطح گلوکوکورتیکوئید می شود [4،10]. CRH در محور HPA درگیر می شود به گونه ای که هیپوفیز را برای ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپین (ACTH) تحریک می کند و در نتیجه ترشح و تولید گلوکوکورتیکوئید را تنظیم می کند.

MDD یک بیماری روانی جدی است که چندین فرضیه برای توضیح پاتوفیزیولوژی آن دارد. با این حال، سطوح پایین سروتونین در سیستم عصبی مرکزی یکی از فرضیه هایی است که با وجود نیاز به توضیح بیشتر توسط جامعه علمی مورد حمایت قرار می گیرد [11]. این بیماری دارای مجموعه ای از فرآیندهای بیولوژیکی پیچیده و گاه نامشخص است که در علت آن نقش دارند، از جمله استرس روانی. مالیخولیا و ویژگی های غیر معمول به ترتیب با بیش فعالی سیستم استرس و کاهش آن مرتبط هستند [2،12،13].

شواهدی مبنی بر تأثیر متقابل مهم بین سیستم استرس و MDD در چندین جنبه ظاهر می شود. مشخص است که داروهای ضد افسردگی عملکرد محور HPA را کاهش می دهند و با مخالفت با CRH، پاسخ استرس را کاهش می دهند [2]. با برجسته کردن نقش سیستم استرس در MDD، حدود 50 درصد از بیماران مبتلا به افسردگی اختلال در عملکرد محور HPA را نشان می‌دهند که منجر به اختلال در تنظیم ترشح کورتیکواستروئید می‌شود. علاوه بر این، افزایش بیان mRNA CRH در هیپوتالاموس در بیماران مبتلا به MDD و همچنین افزایش سطح در مایع مغزی نخاعی مشاهده می شود [4].

همانطور که در بالا ذکر شد، با تحریک محور HPA، استرس منجر به آزاد شدن گلوکوکورتیکوئیدها می شود. در مطالعه‌ای روی موش‌ها، این قرار گرفتن طولانی‌مدت با کورتیکوسترون (گلوکوکورتیکوئید در موش) منجر به تغییرات مورفولوژیکی در دندریت‌های عصبی شد و باعث آتروفی شد [14،15]. علاوه بر این، از دست دادن سیناپس و مرگ نورون ها توسط سمیت گلوتامات مشاهده شد [16-18].

همه این یافته ها با زوال شناختی مرتبط است که منجر به آسیب شناسی هایی مانند MDD می شود. همچنین شواهدی وجود دارد که MDD به کاهش حجم هیپوکامپ و قشر جلوی مغز مربوط می شود که در آن استرس مزمن نقش مهمی ایفا می کند. در واقع، در مطالعات با مدل‌های حیوانی افسردگی ناشی از استرس، مشاهده شد که در هر دوره افسردگی، کاهش شدیدتری در مغز مشاهده شد [19]. برخی از مطالعات تجربی همچنین نشان داده اند که افزایش استرس در موش ها با کاهش عملکرد گیرنده 5-HT1A، فعال شدن گیرنده سروتونین 2 (5-HT2) و سروتونین 1b مرتبط است. گیرنده (5-HT1B).

بنابراین، بدنام است که تغییرات ناشی از استرس بر سیستم سروتونرژیک درگیر در افسردگی تأثیر می گذارد [20]. علاوه بر این، در حیوانات تحت استرس، مشاهده شد که غلظت متابولیت های مغز در داخل بدن، به ویژه N-استیل آسپارتات (13-٪)، کراتین و فسفوکراتین (-15٪)، و ترکیبات حاوی کولین (-13٪) کاهش یافته است.

این اثرات استرس با تجویز تیانپتین، یک داروی ضد افسردگی [21] جلوگیری شد. در مطالعه دیگری، MDD با سطوح بالاتر مالون دی آلدئید استرس اکسیداتیو و سطوح پایین روی و اسید اوریک در مقایسه با افراد سالم مرتبط بود [22]. مطالعات دیگر اشاره می کنند که تغییرات اپی ژنتیک مرتبط با استرس در ژن گیرنده گلوکوکورتیکوئید انسانی (NR3C1) [23،24]، ژن ناقل سروتونین انسانی (SLC6A4) [25،26]، ژن عامل نوروتروفیک مشتق از مغز، (BDNF) [27]. ژن 5 پروتئین اتصال دهنده FK506 (FKBP5) [28] و ژن های کمپلکس 2 مرتبط با دوک و کینتوکور (SKA2) [29]، با تشخیص MDD مرتبط بودند. یک سوال برجسته این است که آیا اختلال در تنظیم استرس علت یا نتیجه افسردگی است [4]. این یک مرکز تحقیقاتی جالب و امیدوارکننده است.

تغییرات در سیستم سروتونرژیک مربوط به اختلالات خلقی و اضطرابی، و همچنین با واکنش پذیری به استرس، به طور گسترده مورد بحث قرار گرفته و موضوعات مرتبط هستند. مطالعات متعددی بر رابطه بین مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs - داروهایی که به طور منظم در درمان افسردگی استفاده می‌شوند، که غلظت خارج سلولی سروتونین را افزایش می‌دهند) و اجزای مختلف محور HPA متمرکز شده‌اند [5،30].

چندین شواهد نشان می‌دهند که تجویز حاد فلوکستین (SSRI که بیشتر از نظر بالینی برای MDD تجویز می‌شود) منجر به افزایش بسیار قابل توجهی در غلظت سروتونین خارج سلولی در هیپوتالاموس می‌شود، از جمله در هسته هسته پارا بطنی که با CRH-CRH غنی شده است. نورون ها بنابراین، شواهد نشان می دهد که تجویز حاد این دارو باعث افزایش فعالیت محور HPA از جمله افزایش سطح mRNA CRH، افزایش بیان فاکتورهای رونویسی و افزایش غلظت ACTH و کورتیکوسترون در پلاسما می شود.

با این حال، همین مطالعات نشان داده‌اند که سروتونین می‌تواند محور HPA را به روشی وابسته به دوز، مدت اثر و زیرگروه گیرنده سروتونرژیک درگیر فعال یا مهار کند. برای مثال، تجویز 5-آگونیست‌های HT1A در هسته پارا بطنی، فعالیت محور HPA را در دوزهای پایین مهار می‌کند و در دوزهای بالا اثر معکوس ایجاد می‌کند [31].

علاوه بر این، چندین شواهد نشان می‌دهند که تجویز مزمن SSRIs فعالیت محور HPA را کاهش می‌دهد، بنابراین سطوح پلاسمایی ACTH و mRNA CRH را در هسته پارا بطنی کاهش می‌دهد [32].

2.2. در بیماری آلزایمر

استرس مزمن یکی از عوامل خطر مرتبط با پاتوژنز AD است [33،34]. چندین مطالعه گزارش می دهند که انواع عوامل استرس زا سطح چندین ویژگی پاتولوژیک مرتبط با AD را افزایش می دهند، یعنی پروتئین پیش ساز آمیلوئید، پپتید A و پیچیدگی های عصبی فیبریلاری داخل سلولی. علاوه بر این، از دست دادن پلاستیسیته سیناپسی نیز مشاهده می شود، و همچنین افزایش تاو هیپرفسفریله در داخل سلولی [33،35،36].

در حالی که محور HPA تا حد زیادی در MDD فعال می شود، در AD، فقط به طور متوسط ​​فعال می شود، که می توان با آسیب اولیه در هیپوکامپ ناشی از این بیماری توضیح داد. اگرچه کورتیزول و CRH می توانند در MDD دخالت داشته باشند، اما هیچ شواهد قطعی در مورد اینکه آیا آنها در آسیب غیر قابل برگشت عمده ای که هیپوکامپ در طول AD متحمل می شود دخیل هستند وجود ندارد.

این بدان معنا نیست که کورتیزول نقشی در AD ایفا نمی کند زیرا تعامل قوی با پاسخ التهابی در AD دارد [37]. سطوح کورتیزول در پلاسما با AD [37] افزایش می‌یابد و سطوح کورتیزول بزاقی با AD در حال انجام [38] در ارتباط است، و به این واقعیت می‌افزاید که یک رابطه خطی بین سطوح کورتیزول در پلاسما و مایع مغزی نخاعی (CSF) وجود دارد. علاوه بر این، از دست دادن نورون ها در هیپوکامپ جوندگانی که تحت استرس/درمان با کورتیکواستروئیدها هستند، مشاهده شد [39].

انتظار می رفت که در طول دوره های طولانی استرس، تجویز گلوکوکورتیکوئیدها به هیپوکامپ آسیب برساند، به خصوص در جوندگان مسن تر. در شرایط عادی، محور HPA توسط هیپوکامپ مهار می شود، بنابراین آسیبی که هیپوکامپ متحمل می شود منجر به فعال شدن این محور می شود و بیشتر منجر به تولید فعال تر سطوح گلوکوکورتیکوئید و تجمع آسیب در هیپوکامپ می شود. درجه فعال شدن محور HPA با اختلالات شناختی و آتروفی هیپوکامپ مرتبط است [40-42].

در واقع، کاهش حجم هیپوکامپ در بیماران مبتلا به افسردگی تک قطبی گزارش شده است [43] که می تواند پیامد مستقیم دوره های مکرر افسردگی باشد. هیپوکامپ در بیماران افسرده مانند بیماران مبتلا به AD، از دست دادن سلولی یا تغییرات پاتولوژیک عظیم را نشان نمی دهد [37]. با این حال، کاهش حجم در هیپوکامپ به معنای از دست دادن سلول نیست، زیرا می‌توان آن را در محتوای آب تغییر داد، همانطور که پیشنهاد شد [44،45].

علاوه بر این، فعال شدن محور HPA و مشکلات شناختی در AD ممکن است با روند مداوم این بیماری در هیپوکامپ توضیح داده شود، بدون اینکه کورتیزول یک عامل اولیه باشد. مطالعات دیگر نشان می دهد که از مدل های حیوانی، آسیب شناسی AD با قرار گرفتن در معرض استرس و سطوح بالای کورتیزول افزایش می یابد.

در واقع، درمان دگزامتازون سطوح APP را افزایش داد و همچنین باعث ایجاد پلاک‌های آمیلوئید مغزی شد [46]. علاوه بر این، در موش‌های نوع وحشی، درمان با گلوکوکورتیکوئیدها و همچنین قرار گرفتن در معرض استرس مزمن، هیپرفسفوریلاسیون تاو را القاء کرد، که گام اولیه در منشأ گره‌های نوروفیبریلاری است [47]. استرس مزمن همچنین می تواند باعث ایجاد اختلال در سد خونی مغزی (BBB) ​​و افزایش التهاب عصبی شود که پیامدهای AD را تشدید می کند. این اختلال عملکرد BBB باعث کاهش ورود A از مغز به گردش خون می شود که منجر به تجمع آن می شود [48].

مطالعه دیگری روی موش ها نشان داد که بین قرار گرفتن در معرض استرس و سطح پپتید A در مغز رابطه وجود دارد. در واقع، استرس مزمن سطح پپتید A را تا 84 درصد افزایش داد [49]. علاوه بر این، در مطالعه‌ای با مدل حیوانی AD APPV717I-CT100 (موش‌های تراریخته)، گزارش شد که استرس پایدار با مشکلات رفتاری برجسته، رسوب‌های آمیلوئید خارج سلولی و تخریب عصبی مرتبط است [50]. 

مطالعه دیگری نشان داد که پس از درمان موش‌های تراریخته سه‌گانه APP/PS1/MAPT با دگزامتازون، سطوح بیومارکرهای AD مانند پروتئین پیش‌ساز A (APP) و A مشاهده شد [46].

در گذشته تصور می شد که تنها اختلال در عملکرد سیستم کولینرژیک مسئول علائم مشاهده شده در AD است [51]. با این حال، نقش مهم سیستم مونوآمینرژیک در AD به طور فزاینده ای توسط جامعه علمی مورد توجه قرار گرفته است که توسط چندین نشریه پشتیبانی می شود. به طور خاص، به نظر می رسد که سیستم سروتونرژیک نقش مهمی در یادگیری و حفظ حافظه از طریق تعامل با سایر سیستم های انتقال دهنده عصبی، مانند سیستم های کولینرژیک، گابا، دوپامینرژیک و گلوتامینرژیک ایفا می کند [52،53].

با تأکید ویژه، داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک اخیراً توسعه یافته مانند ورتیوکستین، علاوه بر مهار انتقال سروتونین، آنتاگونیست های گیرنده سروتونرژیک برای تقویت عملکرد شناختی مهم هستند، مانند گیرنده سروتونین 7 (5-HT7). بنابراین، در بیماران مبتلا به افسردگی و AD خفیف، این دارو بهبود قابل توجهی را در عملکرد شناختی در مقایسه با SSRI های سنتی نشان داد، بنابراین به یک موضوع بسیار امیدوارکننده برای مطالعه تبدیل شد [54]. به طور کلی، تأثیر مهمی از سیستم سروتونرژیک بر AD وجود دارد.

همانطور که قبلاً گفته شد، استرس بر چندین جنبه از سیگنال دهی سروتونرژیک در مغز تأثیر می گذارد و داروهای سروتونرژیک می توانند اثرات استرس را تعدیل کنند. این منجر به اهمیت بررسی این موضوع می شود: مطالعه چگونگی تأثیر سروتونین بر پاسخ استرس در AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com