چگونه دیابت در کلیه ها مستعد ابتلا به کووید{0}} می شود: سرنخ های جدید ارائه شده توسط ارگانوئیدها

Eدر اوایل همه گیری، دیابت به عنوان یک عامل خطر برای پیش آگهی ضعیف در بیماران مبتلا به بیماری کروناویروس 2019 (COVID{1}}) شناخته شد. اگرچه به نظر نمی رسد دیابت خطر ابتلا به سندرم حاد تنفسی شدید کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) را افزایش دهد، اما افراد مبتلا به دیابت بیشتر مستعد ابتلا به کووید شدید هستند-19.1 مطالعات همگروهی گذشته‌نگر بیماران بستری در بیمارستان مبتلا به کووید-19 شواهد جداگانه‌ای ارائه کرد که نشان می‌دهدآسیب حاد کلیهاغلب رخ می دهد و با افزایش مرگ و میر داخل بیمارستانی در بیماران مبتلا به کووید همراه است{1}}.2 علیرغم اهمیت شناخته شده دیابت وهمبودی مرتبط با کلیهدر COVID{0}}، روشن شدن مکانیسم‌های بالقوه، از جمله توانایی SARS CoV-2 برای آلوده کردن کلیه‌ها، به دلیل دسترسی محدود به بافت کلیه از بیماران مبتلا به اختلال مواجه شده است.کووید-19. اگرچه مطالعات قبلی نشان داد که سلول های بنیادی پرتوان انسانی (hPSC)–ارگانوئیدهای کلیه مشتق شده و ارگانوئیدهای عروقی می توانند مستقیماً به SARS-CoV آلوده شوند-2،3 اخیراً جانسن انجام دادو همکارانشواهد قانع‌کننده‌ای ارائه کنید که نشان می‌دهد SARS-CoV-2 در آن وجود داردکلیه بیمارانبا کووید-19.4

برای دریافت فرمولاسیون گیاهی سیستانچ اینجا را کلیک کنیدبافت کلیه

ارگانوئیدهای کلیه انسان قبلاً نشان داده شده بود که یک مدل قابل قبول برای بررسی تعامل مستقیم بین SARS-CoV-2 و بافت کلیه انسان3،4 بود. با این حال، مدل‌های ارگانوئید کلیه ایجاد شده، پاتوفیزیولوژی حیاتی کلیه را که اغلب در بیماران مبتلا به دیابت مشاهده می‌شود، خلاصه نکرده‌اند. برای پرداختن به این موضوع و بررسی نقش عفونت مستقیم کلیه توسط SARS-CoV{5}} در افزایش شدت بیماری در بیماران مبتلا به دیابت، Garreta و همکاران. یک کشت ارگانوئیدی جدید کلیه انسان ایجاد کرد که بافت کلیه انسان در معرض شرایط دیابتی را تقلید می کندمدل ارگانوئید کلیه دیابتینویسندگان مکانیسم‌های بالقوه‌ای را بررسی کردند که باعث افزایش شدت بیماری در بیماران مبتلا به کووید-19 و دیابت می‌شود.

مطالعه چه چیزی را نشان داد؟

نویسندگان از درمان با گلوکز نوسانی بالا برای تحریک فنوتیپ های دیابتی اولیه در ارگانوئیدهای کلیه مشتق از hPSC استفاده کردند (شکل 1). ارگانوئیدهای کلیه کنترل و دیابتی حاوی ساختارهای نفرون مانند مشابهی بودند و سطوح مشابهی از mRNA ژن‌های نشانگر بخش ویژه نفرون، اندوتلیال و استروما را بیان می‌کردند. در ناحیه لوله بینابینی در ارگانوئیدهای کلیه دیابتی، یادآور فیبروز کلیه در بیماری کلیوی دیابتی (DKD) افزایش یافته است.5 شایان ذکر است که محیط دیابتی متابولیسم سلولی را از طریق ژن های گلیکولیتیک تنظیم کننده بالا، از جمله لاکتات دهیدروژناز A (LDHA) تغییر می دهد، در حالی که سرکوب می کند. ژن بیوژنز میتوکندری PPARG coactivator 1a (PGC1a).5 این "حافظه متابولیک" در سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال (PT) جدا شده از ارگانوئیدهای کلیه دیابتی حتی پس از کشت طولانی مدت از قبل ارائه شده است. مطابق با یافته‌های موجود در ارگانوئیدهای کلیه، سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال انسانی (HPTCs) مشتق‌شده از بیماران مبتلا به دیابت همچنین افزایش سطح mRNA LDHA و کاهش سطح mRNA PGC1a، همراه با افزایش فسفوریلاسیون اکسیداتیو، تنفس پایه و سنتز ATP را نشان دادند. HPTC های مشتق شده از بیماران شاهد.5

در ارگانوئیدهای کلیه شاهد و دیابتی، بیان آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) در درجه اول در سلول های اپیتلیال PT شناسایی شد. درمان نوسانی گلوکز به طور قابل توجهی بیان ACE2 را در ارگانوئیدهای کلیه دیابتی با افزایش پایداری mRNA ACE2 تنظیم کرد. تجزیه و تحلیل توالی RNA تک سلولی ارگانوئیدهای کلیه شاهد و دیابتی با عفونت SARS-CoV{11} بیشتر تأیید کرد که ارگانوئیدهای کلیه دیابتی حاوی سلول های بیشتری هستند که RNA ویروسی را در مقایسه با ارگانوئیدهای کنترل بیان می کنند. سطوح بالاتر ACE2 نسبت به HPTC های کنترل، باعث افزایش حساسیت به عفونت SARS-CoV{15}} می شود. 5 فرآیندهای التهابی توسط عفونت SARS-CoV{18}} در ارگانوئیدهای کلیه شاهد و دیابتی تنظیم مثبت شد، که مشاهدات اخیر در کلیه‌های بیماران مبتلا به کووید{19}}.4 در مقایسه با ارگانوئیدهای کنترل، ارگانوئیدهای کلیه دیابتی کاهش قابل توجهی مسیرهای گلیکولیتیک و تنظیم مثبت‌تر التهاب و مسیرهای مرتبط با دیابت را در عفونت SARS CoV نشان دادند.

برای بررسی نیاز به ACE2 و سایر گیرنده‌های احتمالی برای عفونت SARS-CoV-2 سلول‌های اپیتلیال کلیه، نویسندگان از ابزارهای ویرایش ژن CRISPR-Cas9 برای تولید حذفی ACE2، basigin (BSG) و neuropilin 1 (NRP1) استفاده کردند. hPSC ها کمبود ACE2 عفونت SARS-CoV{10}} را در ارگانوئیدهای کلیه حذفی ACE2 تحت شرایط کنترل و دیابت، بدون تأثیر بر رشد ساختارهای کلیه، لغو کرد. . نه BSG و نه NRP1 برای عفونت SARS-CoV{18}} در ارگانوئیدهای کلیه مورد نیاز نبود، اگرچه حذف BSG سطوح mRNA SARS-CoV{20}} را در ارگانوئیدهای کلیه حذفی BSG کاهش داد.

چرا این مطالعه مهم است؟

این مطالعه اولین مدل ارگانوئید کلیه دیابتی را توسعه داد، که پلت فرم بالقوه دیگری را برای بررسی پاتوفیزیولوژی DKD فراهم می کند. در واقع، ارگانوئیدهای کلیه دیابتی برخی از ویژگی‌های پاتولوژیک کلیدی را نشان می‌دهند که یادآور کلیه‌ها در شرایط دیابتی هستند، مانند فیبروز توبولو بینابینی و تنظیم دگرگونی بیان ACE2، که به نوبه خود باعث افزایش حساسیت به عفونت SARS-CoV-2 می‌شود.5 با این حال، محدودیت‌ها ارگانوئیدهای فعلی کید نی، مرور بسیاری از علائم بارز DKD، از جمله نقایص عروقی، انبساط مزانژیال، و ضخیم شدن غشای پایه گلومرولی را چالش برانگیز می کند. مدل ارگانوئیدی این شاهکار ممکن است از طریق مالتی پلکس ارگانوئید با ارگانوئیدهای عروقی، 3 با تسهیل یک دستگاه میکروسیال به دست آید.

ارگانوئیدهای کلیه دیابتی تغییرات متابولیکی را در سطح transcriptomic نشان دادند. مهمتر از آن، سلول های اپیتلیال PT جدا شده از ارگانوئیدهای کلیه دیابتی، حافظه متابولیک را پس از قطع درمان گلوکز نوسانی، مشابه سلول های اپیتلیال PT مشتق شده از بیماران مبتلا به دیابت، حفظ کردند. این مطالعه مشاهده جالبی داشت مبنی بر اینکه درمان نوسانی گلوکز بیان PGC1a را کاهش می‌دهد، در حالی که تنفس میتوکندری و تولید ATP را در ارگانوئیدهای کلیه تنظیم می‌کند. نمونه‌های بیوپسی کلیه از بیماران DKD کاهش شدیدی در تنظیم‌کننده‌های رونویسی مسیر اکسیداسیون اسید چرب نشان دادند، در حالی که اکثر مدل‌های موش DKD نه تغییراتی در سطوح PGC1a نشان می‌دهند و نه فیبروز پیشرونده کلیه ایجاد می‌کنند. کمک به رفع اختلافات ناشی از تفاوت‌های بین گونه‌ای، در حالی که تأثیر داروهای دیابت تجویز شده برای بیماران انسانی را نیز در نظر می‌گیرد. به عنوان مثال، مطالعات آینده می تواند بررسی کند که آیا مهارکننده های سدیم/گلوکز 2 (SGLT2) می توانند برخی از فنوتیپ های پاتولوژیک در ارگانوئیدهای کلیه دیابتی را کاهش دهند یا خیر.

هنوز مشخص نیست که SARS-CoV-2 چقدر مستقیماً کلیه‌های بیماران کووید-19 را آلوده می‌کند و اینکه آیا دیابت به‌طور خاص از طریق عفونت با واسطه ACE2- کووید-19 را تشدید می‌کند یا خیر. جانسن و همکاران 4 SARS-CoV{7}} را در تمام نمونه‌های کلیه از 62 بیمار مبتلا به کووید شناسایی کردند. با این حال، مطالعه دیگری با نمونه‌های کلیه از 284 بیمار مبتلا به کووید{11}} فقط پروتئین نوکلئوکپسید SARS CoV{12}} را با روش ایمونوهیستوشیمی در 3.7 درصد موارد شناسایی کرد. تجزیه و تحلیل توالی RNA تک هسته‌ای بافت کالبد شکافی کلیه از یک مورد بیمار نشان داد که تقریباً همه 14 خوشه سلولی شناسایی شده SARS-CoV{20}} را بیان می‌کنند.4 جالب توجه است که همه انواع سلولیارگانوئیدهای کلیهSARS-CoV-2 را در عفونت بیان کرد. اگرچه یانسن و همکاران 4 SARS-CoV{4}} را در سلول‌های PT، پودوسیت‌ها، حلقه سلول‌های هنله و برخی سلول‌های استرومایی شناسایی کردند، Garreta و همکاران. بیان غالب PT SARS-CoV-2 را نشان داد.۵ از یک طرف، تفاوت‌های مشاهده‌شده بین مدل‌های مختلف ارگانوئید کلیه را می‌توان با پروتکل‌های تمایز متفاوت و طرح‌های عفونت ویروسی به کار رفته در هر یک از مطالعات توضیح داد. از سوی دیگر، تفاوت‌های بین مطالعات در نمونه‌های بیمار و نمونه‌های ارگانوئیدی نشان می‌دهد که مدل‌های ارگانوئیدی کلیه فعلی ممکن است دقیقاً تعامل متقابل بین SARS-CoV-2 و کلیه انسان در داخل بدن را تقلید نکنند، زیرا فقدان گردش خون عملکردی دارد. و سیستم ایمنی بدن

با وجود این محدودیت‌ها، مدل‌های ارگانوئیدی فرصت ارزشمندی برای ارزیابی اثربخشی ترکیبات کاندید در سرکوب عفونت SARS-CoV{1}} ارائه می‌دهند. یانسن و همکاران 4 نشان دادند که درمان همزمان با یک مهارکننده پروتئاز به طور موثری سطوح RNA SARS-CoV{4}} را در ارگانوئیدهای کلیه سرکوب می‌کند، و Garreta و همکاران 5 نشان دادند که پیش‌درمان با مهارکننده پیروات دهیدروژناز کیناز DCA باعث کاهش SARS-CoV می‌شود. }} عفونت در HPTCهای ناشی از بیماران دیابتی. مطالعات آتی می‌تواند مدل ارگانوئید کلیه دیابتی را بیشتر اصلاح کند تا ارتباط پاتوفیزیولوژیکی آن را افزایش دهد، و آن را به یک پلت فرم همه‌کاره برای مدل‌سازی فنوتیپ‌های بیماری خاص بیمار، ارزیابی جایگاه‌های جدید خطر دیابت و ارزیابی اثربخشی دارو تبدیل کند.

افشای

همه نویسندگان هیچ علاقه رقیبی را اعلام نکردند.قدردانیYX توسط وزارت آموزش سنگاپور پشتیبانی می شود(MOE2019-T2-1-072، MOE-T2EP30220-0008 وMOE-MOET32020-0004) و Nanyang Technologicalدانشگاه.منابع

1. Apicella M، Campopiano MC، Mantuano M، و همکاران. کووید-19در افراد مبتلا به دیابت: درک دلایلبرای نتایج بدترLancet Diabetes Endocrinol. 2020;8: 782–792. 

2. May RM، Cassol C، Hannoudi A، و همکاران. چند مرکزیمطالعه کوهورت گذشته نگر دفیدارای طیفآسیب شناسی کلیه در بیماری کروناویروس 2019 (COVID{1}}). کلیه بین المللی. 2021;100:1303–1315. 

3. Monteil V، Kwon H، Prado P، و همکاران. مهار سارسعفونت‌های CoV{0}} در بافت‌های انسانی مهندسی شده با استفاده ازACE2 انسانی محلول در درجه بالینی.سلول. 2020;181:905– 913.e7. 

4. Jansen J، Reimer KC، Nagai JS، و همکاران. SARS-CoV-2 را آلوده می کندکلیه انسان و درایوهافیبروسیس در کلیهارگانوئیدهاسلول بنیادی سلولی. 2022;29:217–231.e8. 

5. Garreta E، Prado P، Stanifer ML، و همکاران. یک محیط دیابتیبیان ACE2 و حساسیت سلولی را افزایش می دهدعفونت های SARS-CoV-2 در ارگانوئیدهای کلیه انسان وسلول های بیمارسلول متاب. 2022;34:857–873.e9.

6. توماس ام سی، براونلی ام، سوزتاک کی، و همکاران. دیابتیبیماری کلیوی.پرایمرهای Nat Rev Dis. 2015;1:15018.

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

برای دریافت عصاره طبیعی سیستانچ ارگانیک با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید برای عفونت کلیه اینجا را کلیک کنید