نحوه انتخاب درمان مناسب برای نفروپاتی غشاییⅢ

7. ریتوکسیماب

داروی نهایی در KDIGO برای درمان MN، RTX است، یک آنتی بادی مونوکلونال کایمریک IgG1 که با اتصال به CD20 اثر تخریب سلول B خود را اعمال می کند. تا به امروز، مطالعات زیادی برای ارزیابی اثربخشی تک‌تراپی و درمان ترکیبی با داروهایی که قبلاً استفاده شده‌اند، انجام شده است.

برای بیماری کلیوی کلیک کنید

کارآزمایی تصادفی شده GEMRITUX که در سال 2017 منتشر شد، 6 ماه درمان پزشکی غیر سرکوبگر سیستم ایمنی (NIAT) همراه با 375 میلی گرم بر متر مربع RTX به صورت داخل وریدی در روزهای 1 و 8 (n=37) یا درمان غیر سرکوبگر ایمنی به تنهایی (n 9}}). پس از 6 ماه، 13 بیمار در گروه NIAT-RTX و 8 بیمار در گروه NIAT بهبود یافتند. در زمان پیگیری طولانی مدت، میانگین زمان پیگیری 17 ماه بود و این تفاوت از نظر آماری معنی دار بود. نرخ پاسخ در گروه NIAT-RTX 64.9% و در گروه NIAT فقط 34.2% بود (p<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

سپس گزینه های مختلف درمان ترکیبی با هم مقایسه می شوند تا مشخص شود کدام بیماران برای درمان با یک رژیم درمانی خاص مناسب تر هستند. STARMEN، مطالعه ای که در اسپانیا انجام شد و در سال 2020 منتشر شد، 6-درمان دوره ای یک ماهه با کورتیکواستروئیدها و سیکلوفسفامید را با تاکرولیموس (دوز کامل به مدت 6 ماه، به دنبال آن 3 ماه کاهش تدریجی) و درمان متوالی با RTX (1 گرم) مقایسه کرد. در هر ماه به مدت 6 ماه). 86 بیماران مبتلا به MN اولیه به طور تصادفی به دو گروه 43 نفر در هر گروه تقسیم شدند. از این بیماران، 83.7٪ (n{10}}) پاسخ کامل یا جزئی در گروه گلوکوکورتیکوئید-سیکلوفسفامید و 58.1٪ (n{14}}) در گروه تاکرولیموس RTX، با 60٪ به یک پاسخ کامل یا پاسخ نسبی پس از دو سال پاسخ کامل در 26% (n{17}}) از بیماران در زیرگروه گلوکوکورتیکوئید-سیکلوفسفامید و 26% (n{20}}) از زیر گروه تاکرولیموس RTX به دست آمد. در سه ماهگی (77 درصد در مقابل 45 درصد) و شش ماهگی (92 درصد در مقابل 70 درصد)، بیماران گروه گلوکوکورتیکوئید-سیکلوفسفامید به یک پاسخ ایمنی (یعنی از دست دادن آنتی بادی های ضد PLA2R) با نرخ قابل توجهی بالاتر از کسانی که آن را دریافت کردند. بیمارانی که از کرولیموس و ریتوکسیماب استفاده می کنند. سه بیمار در زیر گروه تاکرولیموس RTX و تنها یک بیمار در زیرگروه کورتیکواستروئید-سیکلوفسفامید عود کردند. بروز عوارض جانبی جدی بین دو زیر گروه تفاوتی نداشت.

در سال 2019، مطالعه MENTOR، درمان RTX را با سیکلوسپورین در القا و حفظ بهبودی کامل یا نسبی پروتئینوری مقایسه کرد. ثابت شد که منحنی‌های اثربخشی برای پاسخ کامل در 12 ماه قابل مقایسه هستند (60% در مقابل 52%)، با RTX که در 24 ماه به پاسخ بیشتری دست می‌یابد (60% در مقابل 20%).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3.5 گرم در روز، مقایسه RTX (1 گرم) در روزهای 1 و 15 با کورتیکواستروئیدهای ماهانه. به طور تصادفی به دو گروه 37 مورد در هر گروه تقسیم شدند. پس از 12 ماه، 16 درصد از بیماران دریافت کننده RTX و 32 درصد از بیماران دریافت کننده رژیم چرخه ای به بهبودی کامل دست یافتند. پاسخ کامل یا جزئی در 62٪ (23/37) از بیماران تحت درمان با RTX و 73٪ (27/37) از بیماران تحت درمان با رژیم چرخه ای به دست آمد. در طی 24 ماه پیگیری، احتمال پاسخ کامل و پاسخ کامل یا جزئی به RTX 0.42 بود (95% فاصله اطمینان (CI)، 0}.26 تا 0.62) و 0.83 (95% CI، 0.65 تا {{30}}.95) به ترتیب. 0.28-0.61) و 0.82 (95%CI, 0.68-0.93). هیچ تفاوتی در بروز عوارض جانبی بین دو زیر گروه وجود نداشت (19٪ در مقابل 14٪).

دستورالعمل‌های KDIGO 2021 چندین استراتژی را فهرست می‌کنند و استفاده از دوز ثابت 2 گرم در هر گرم را در طی 2 هفته توصیه می‌کنند، مانند آرتریت روماتوئید، یا 375 میلی‌گرم بر متر مربع، یک تا چهار بار در هفته استفاده می‌شود. درمان در بیماران با خطر متوسط ​​یا بالا برای بیماری پیشرونده. این مطالعه شامل 12 بیمار مبتلا به MN و NS ایدیوپاتیک بود که برای تعیین دوز ایده آل، درمان با سلول B تیتر شده دریافت کردند، در مقایسه با 24 بیمار که یک رژیم استاندارد mg/m2 375 را چهار بار در هفته دریافت کردند. نتایج نشان داد که تنها یک بیمار نیاز به دوز دوم برای تخلیه کامل سلول های CD20 دارد. پس از 12 ماه، پیشرفت تظاهرات NS و میزان بهبودی بیماری (25%) در هر دو گروه یکسان بود. همه بیماران به کاهش سلول CD20 پایدار دست یافتند.

مطالعه دیگری دو رژیم درمانی را مقایسه کرد: NICE، که در آن بیماران دو انفوزیون 1- گرم RTX هر 2 هفته دریافت می‌کردند، و GEMRITUX، که در آن دو انفوزیون 375- میلی‌گرم به فاصله یک هفته از یکدیگر داده شد. پس از 6 ماه، 18 مورد (64%) و 8 مورد (30%) در گروه NICE و GEMRITUX به ترتیب در حال بهبودی بودند. برای دو گروه از بیمارانی که رژیم‌های مختلف دریافت کردند، میانگین زمان بهبودی 3 ماه بود. آزمودنی‌های گروه NICE سطوح RTX در گردش بالاتر، تعداد CD19 کمتر و آنتی‌بادی‌های ضد PLA2R1 کمتری در 6 ماه داشتند، که نشان‌دهنده اثربخشی دارو در دوزهای بالاتر است. برای تایید این داده ها، مورونی و همکاران. دو دوز مختلف RTX را مقایسه کرد. یک گروه 18 نفره یک دوز 375 میلی گرم بر متر مربع و گروه دیگر 16 نفری دو دوز دریافت کردند. درمان خط اول RTX 56 درصد (19 مورد) و درمان خط دوم 44 درصد (15 مورد) بود. پیگیری به مدت 12 ماه؛ 14.7% (n=5) پاسخ کامل، 29.4% (n=10) پاسخ جزئی و 55.8% (n=19) هیچ پاسخی نداشتند. پاسخ تقریباً 6 ماه پس از دوز ایجاد می شود. نتایج برای یک دوز و دو دوز RTX مشابه بود، با 55.5٪ و 56٪ عدم پاسخ، به ترتیب.

از نظر تحمل و ایمنی، اولین مطالعات در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید (RA) انجام شد. مطالعه ون ولنهوون و همکاران نشان داد که RTX به طور کلی علیرغم چرخه های متعدد درمان در یک دوره طولانی تر، به خوبی تحمل می شود. در یک مطالعه، 3194 بیمار تا 17 سیکل RTX را به مدت 9.5 سال دریافت کردند در مقایسه با 818 بیمار که دارونما + متوترکسات دریافت کردند. بروز عوارض جانبی جدی و عفونت‌ها عموماً در طول زمان و چرخه ثابت باقی می‌ماند، بیماران احتمال بیشتری برای ایجاد سطوح پایین ایمونوگلوبولین داشتند و عفونت‌های فرصت‌طلب جدی نادر بودند. در مجموع 717 بیمار که RTX دریافت کردند سطوح IgM ایمونوگلوبولین پایینی داشتند و 3.5٪ (n{9}}) سطوح پایین IgG را برای بیش از یا مساوی 4 ماه پس از بیش از یک سیکل داشتند. تحقیقات قبلی توسط Ronal van Vollenhoven و همکاران. نشان داده است که بیشتر عوارض جانبی در طول تزریق دارو رخ می دهد. در بین 2578 بیمار RA که حداقل یک دوره درمان RTX دریافت کردند، 25٪ از بیماران واکنش هایی را در طول دوز تجربه کردند، اما کمتر از 1٪ از واکنش ها واکنش های جدی بودند. با گذشت زمان، عوارض جانبی، عفونت های جدی و بدخیمی ها افزایش یافت. بروز خطر تومور پس از هر چرخه ثابت باقی ماند. اخیراً در مطالعه MENTOR، عوارض جانبی جدی در 17% (11 مورد) از گروه RTX و 31% (20 مورد) در گروه CNI رخ داده است (06/0=0). اگرچه درمان چرخه‌سازی استروئیدی و سیکلوفسفامید دستورالعمل‌های توصیه‌شده برای بیماران مبتلا به بیماری پیشرونده پرخطر است، RTX ممکن است گزینه ایمن‌تری باشد. این در یک مطالعه کوهورت مشاهده گذشته‌نگر تأیید شد که دو درمان مختلف را مقایسه کرد و چندین نقطه پایانی، از جمله تمام عوارض جانبی احتمالی، پاسخ جزئی و کامل به NS، و دو برابر شدن کراتینین سرم، ESKD یا مرگ را ارزیابی کرد. در یک پیگیری متوسط ​​40 ماهه، RTX عوارض جانبی قابل توجهی کمتری نسبت به استروئید-سیکلوفسفامید داشت (63 در مقابل 172، ص<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

با این حال، برخی از سوالات حل نشده باقی می مانند، به ویژه در مورد رژیم های دوز بهتر، ایمنی و اثربخشی طولانی مدت، یا استراتژی برای بیمارانی که به RTX پاسخ نمی دهند. نظارت بر آنتی‌بادی‌های PLA2R می‌تواند امکان درمان شخصی‌تر و رژیم‌های با دوز پایین‌تر را با RTX بر اساس تعداد سلول‌های B و سطوح آنتی‌بادی PLA2R برای کاهش عوارض جانبی و هزینه‌ها فراهم کند. در حال حاضر، معقول ترین گزینه این است که درمان RTX را با توجه به دوره بیماری هر بیمار فردی کنید. متأسفانه، تا 40٪ از بیماران به ریتوکسیماب پاسخ نمی دهند. علاوه بر این، واکنش های حساسیت مفرط یا سندرم بیماری سرمی ممکن است رخ دهد. بنابراین، داروهای جدید ضد CD20 به نام‌های اوفاتوموماب (OFA) و اوبینوتوزوماب (OBI) توسعه یافتند. اولی یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی است که در محلی متفاوت از ریتوکسیماب به CD20 متصل می شود و همچنین می تواند از طریق سمیت سلولی با واسطه کمپلمان به C1q متصل شود. از سوی دیگر، OBI آنتی بادی مونوکلونال دیگری است که مانند OFA، اپی توپ متفاوتی را نسبت به RTX تشخیص می دهد، اما علاوه بر مکانیسم های واسطه مکمل، از مکانیسم سیتوتوکسیک وابسته به لیزوزوم، با واسطه آنتی بادی و فاگوسیتوز نیز استفاده می کند. در نهایت، OBI همچنین می تواند باعث کاهش شدید سلول های B در طحال و غدد لنفاوی شود. اگرچه داده های فعلی در مورد استفاده از OFA از گزارش های موردی به دست می آید، دو کارآزمایی OFA در حال ارزیابی استفاده از آن در MN هستند.

8. روش های جدید برای درمان نفروپاتی غشایی

درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی ممکن است با عوارض جانبی جدی و بالقوه کشنده همراه باشد. علاوه بر این، 20 تا 30 درصد بیماران به طور کامل یا جزئی به درمان پاسخ نمی دهند. اگر بعد از دو یا چند خط درمان نتوان به اثربخشی دست یافت، ممکن است درمان های جایگزین در نظر گرفته شود.

نتایج تحقیقات در مورد استفاده از هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) بحث برانگیز است. در سال 2005، برگ و آرنادوتیر نتایج 15 بیمار مبتلا به MN و NS را منتشر کردند که به بهبودی کامل دست یافتند و 14 نفر از آنها در طی یک دوره پیگیری 14-30 ماهه بهبودی خود را حفظ کردند. در سال 2006، پونتیچلی و همکاران. نشان داد که تفاوت معنی داری بین بیماران NS و MN تحت درمان با رژیم Ponticelli و ACTH وجود ندارد. از سوی دیگر، یک مطالعه همگروهی آینده نگر و برچسب باز که توسط Van de Logt در سال 2015 منتشر شد، نشان داد که در مقایسه با سیکلوفسفامید، اثربخشی آن کمتر بوده و برخی از عوارض جانبی رخ داده است. در سال 2019، Kaundal و همکاران مطالعه‌ای را روی 11 بیمار منتشر کردند که قبلاً به درمان سرکوب‌کننده سیستم ایمنی و/یا RTX پاسخ نداده بودند. از بین 11 بیمار، 4 بیمار بهبودی کامل و 2 بیمار بهبودی نسبی داشتند که در 16 ماه بهبودی باقی ماند. از میان عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد، 2 بیمار تجمع مایع و تنگی نفس را تجربه کردند. در هر مورد، عوارض جانبی ACTH مانند استروئیدها در نظر گرفته می شود، فقط به میزان کمتر. با این حال، به دلیل شواهد کافی برای استفاده از ACTH، داده های بیشتری مورد نیاز است. علاوه بر این، مکانیسم اثر آن نامشخص است، اما ممکن است مربوط به گیرنده ملانوکورتین 1 (MCR-1) باشد که همزمان با سیناپتوفیزین در پودوسیت ها موضعی می شود.

بلیموماب یک آنتی بادی مونوکلونال است که با مهار فاکتور فعال کننده سلول B (BAFF) عمل می کند و در حال حاضر برای درمان نفریت لوپوس استفاده می شود. در سال 2020، Barret و همکاران یک مطالعه با برچسب باز، آینده نگر و تک دستی روی 14 بیمار منتشر کردند که در آن 11 بیمار مطالعه را متوقف کردند، 8 بیمار به پاسخ نسبی و 1 بیمار به پاسخ کامل دست یافتند. از آنجا که RTX سطوح BAFF را افزایش می دهد، یک مطالعه درمان ترکیبی برنامه ریزی شده است. به طور خاص، یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده دوسوکور، RTX را با RTX + بلیموماب در 124 بیمار مبتلا به NM مقایسه می‌کند.

سلول‌های پلاسما CD19-/CD20-/CD38+/CD138+ معمولاً در مغز استخوان و کلیه‌ها در طول التهاب یافت می‌شوند و در بیمارانی که پاسخ نمی‌دهند بازیگران اصلی هستند. به CD19- و عوامل تخلیه کننده CD20-مانند RTX. بورتزومیب باعث کاهش سلول های پلاسما می شود و در حال حاضر در درمان مولتیپل میلوما استفاده می شود. تا به امروز، داده‌های مربوط به بورتزومیب برای درمان MN فقط از گزارش‌های موردی به دست آمده است، اما نتایج دلگرم‌کننده هستند. سایر داروهای هدفمند CD{6}}که ممکن است در درمان MN نقش داشته باشند عبارتند از داراتوموماب و فلزارتاماب. مورد اول هنوز در این محیط مورد مطالعه قرار نگرفته است و تنها داده ها از یک گزارش موردی به دست می آیند، در حالی که انتظار می رود دومی نتایج یک کارآزمایی در سال 2024 را نشان دهد.

لکتین ها و سایر مسیرهای سیگنالینگ نقش مهمی در پاتوژنز MN دارند و درمان هدفمند مکمل بخشی از درمان MN خواهد بود. در حال حاضر، تنها یک مطالعه در مورد مهار مکمل MN، یعنی مهارکننده رخ C5 eculizumab وجود دارد. با این حال، این مطالعه به دلیل نتایج منفی هرگز منتشر نشد، اگرچه همانطور که بسیاری اشاره کرده اند، دوز و مدت زمان این درمان کمتر از موارد استفاده شده برای سایر بیماری ها بود. مولکول‌های دیگری که ممکن است در آینده نتایج مهمی به همراه داشته باشند شامل مهارکننده‌های فاکتور B ایپتاکوپان و پگستاکوپلان هستند که به ترتیب C3 و C3b را هدف قرار می‌دهند و نارسوپلیماب مهارکننده MASP. از آنجا که مهار کمپلمان با عفونت های جدی با ارگانیسم های کپسوله همراه است، واکسیناسیون و پیشگیری از مننگوکوک ها و پنوموکوک ها در همه موارد ضروری است. در نهایت، داده‌های مربوط به استفاده از پلاسمافرزیس و جذب ایمنی از سری موارد یا گزارش‌های موردی در بیماران بدحال بدست می‌آیند.

سیستانچ چگونه بیماری کلیه را درمان می کند؟

سیستانچیک داروی گیاهی سنتی چینی است که برای قرن ها برای درمان بیماری های مختلف از جمله استفاده می شودکلیهبیماری. از ساقه های خشک شده به دست می آیدسیستانچدسرتیکولا، گیاهی بومی بیابان های چین و مغولستان است. اجزای اصلی فعال سیستانچ عبارتند ازفنیل اتانوئیدگلیکوزیدها, اکیناکوزید، واکتئوزید، که اثرات مفیدی بر سلامت کلیه دارند.

بیماری کلیوی که به عنوان بیماری کلیوی نیز شناخته می شود، به شرایطی اشاره دارد که در آن کلیه ها به درستی کار نمی کنند. این می تواند منجر به تجمع مواد زائد و سموم در بدن شود و منجر به علائم و عوارض مختلفی شود. سیستانچ ممکن است از طریق مکانیسم های مختلفی به درمان بیماری کلیوی کمک کند.

در مرحله اول، مشخص شده است که سیستانچ دارای خواص ادرارآور است، به این معنی که می تواند تولید ادرار را افزایش دهد و به دفع مواد زائد از بدن کمک کند. این می تواند به کاهش بار کلیه ها و جلوگیری از تجمع سموم کمک کند. با تقویت دیورز، سیستانچ ممکن است به کاهش فشار خون بالا، یکی از عوارض شایع بیماری کلیوی نیز کمک کند.

علاوه بر این، سیستانچ اثرات آنتی اکسیدانی دارد. استرس اکسیداتیو، ناشی از عدم تعادل بین تولید رادیکال های آزاد و دفاع آنتی اکسیدانی بدن، نقش کلیدی در پیشرفت بیماری کلیوی ایفا می کند. این به خنثی کردن رادیکال های آزاد و کاهش استرس اکسیداتیو کمک می کند و در نتیجه از کلیه ها در برابر آسیب محافظت می کند. گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی موجود در سیستانچ به ویژه در از بین بردن رادیکال های آزاد و مهار پراکسیداسیون لیپیدی موثر بوده اند.

علاوه بر این، سیستانچ دارای اثرات ضد التهابی است. التهاب یکی دیگر از عوامل کلیدی در ایجاد و پیشرفت بیماری کلیوی است. خواص ضد التهابی سیستانچ به کاهش تولید سیتوکین های پیش التهابی کمک می کند و از فعال شدن مسیرهای اجباری التهاب جلوگیری می کند، بنابراین التهاب در کلیه ها را کاهش می دهد.

علاوه بر این، سیستانچ دارای اثرات تعدیل کننده ایمنی است. در بیماری کلیوی، سیستم ایمنی بدن ممکن است دچار اختلال شود و منجر به التهاب بیش از حد و آسیب بافتی شود. سیستانچ با تعدیل تولید و فعالیت سلول های ایمنی مانند سلول های T و ماکروفاژها به تنظیم پاسخ ایمنی کمک می کند. این تنظیم ایمنی به کاهش التهاب و جلوگیری از آسیب بیشتر به کلیه ها کمک می کند.

علاوه بر این، سیستانچ با ترویج بازسازی لوله های کلیوی با سلول ها، عملکرد کلیه را بهبود می بخشد. سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی نقش مهمی در فیلتراسیون و بازجذب مواد زائد و الکترولیت ها ایفا می کنند. در بیماری کلیوی، این سلول ها می توانند آسیب ببینند و منجر به آسیب عملکرد کلیه شوند. توانایی سیستانچ در ترویج بازسازی این سلول ها به بازیابی عملکرد مناسب کلیه و بهبود سلامت کلی کلیه کمک می کند.

علاوه بر این اثرات مستقیم بر کلیه ها، سیستانچ اثرات مفیدی بر سایر اندام ها و سیستم های بدن دارد. این رویکرد جامع به سلامت به ویژه در بیماری کلیوی مهم است، زیرا این وضعیت اغلب بر اندام ها و سیستم های متعددی تأثیر می گذارد. نشان داده شده است که che دارای اثرات محافظتی بر روی کبد، قلب و عروق خونی است که معمولاً تحت تأثیر بیماری کلیوی قرار می گیرند. سیستانچ با ارتقای سلامت این اندام ها به بهبود عملکرد کلی کلیه و جلوگیری از عوارض بیشتر کمک می کند.

در نتیجه، سیستانچ یک داروی گیاهی سنتی چینی است که قرن ها برای درمان بیماری کلیوی استفاده می شود. اجزای فعال آن دارای اثرات دیورتیک، آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، تعدیل کننده سیستم ایمنی و بازسازی کننده است که به بهبود عملکرد کلیه و محافظت از کلیه ها در برابر آسیب بیشتر کمک می کند. سیستانچ اثرات مفیدی بر سایر اندام ها و سیستم ها دارد و آن را به یک رویکرد جامع برای درمان بیماری کلیوی تبدیل می کند.