هیپوکالمی در زمینه دیابت

کلمات کلیدی:دیابت قندی;هیپوکالمی; بیماری های کلیوی و قلبی

فرمولاسیون گیاهی جدید برای کتواسیدوز دیابتی

1. مقدمه

بر اساس گزارش سازمان بهداشت جهانی، دیابت ملیتوس (DM) عامل 11.3 درصد از مرگ و میرها در سراسر جهان است و تخمین زده می شود که 4.2 میلیون مرگ در بین بزرگسالان 20-{79- ساله به این بیماری مزمن نسبت داده شود [1] ]. مرگ و میر منتسب به DM دارای نابرابری منطقه ای است که از 6.8٪ (کمترین) در آفریقا تا 16.2٪ (بالاترین) در خاورمیانه و شمال آفریقا متغیر است. حدود نیمی (46.2%) از مرگ و میرهای منتسب به دیابت در افراد زیر 6 سال ({35}}) رخ می دهد. آفریقا بیشترین (73.1٪) نسبت مرگ و میر ناشی از دیابت را در افراد زیر 60 سال دارد، در حالی که اروپا کمترین (31.4٪) را دارد [1]. هیپوکالمی یکی از شایع ترین اختلالات الکترولیتی در عمل بالینی است و معمولاً ثانویه به کنترل ضعیف قند خون مرتبط با پلی دیپسی/پلی یوری، به ویژه کتواسیدوز دیابتی (DKA) و هیپراسمولار هیپرگلیسمی (HHS)، از دست دادن دستگاه گوارش همراه با هیپومنیزیمی، و استفاده از دیورتیک برای کنترل ادم در بیماری مزمن کلیه (CKD) یا نارسایی قلبی (HF) به دلیل سندرم قلبی-کلیوی. خطر بالاتر فیبریلاسیون دهلیزی، اختلال عضلانی تنفسی، افزایش فاصله QT، تورساد دس پوینتس و فیبریلاسیون بطنی، و در نهایت، عوارض و مرگ و میر بالاتر در افراد دیابتی مبتلا به HF و CKD شرایط بالینی مرتبط با هیپوکالمی است [2]. بنابراین، بین سطوح پایه سرمی K+ و مرگ و میر در این بیماران ارتباط وجود دارد (شکل 1). هر سه بیماری (CKD، HF، و DM) در مقایسه با افراد کنترل می‌توانند با میزان مرگ و میر بالاتر در طی یک پیگیری 18- ماهه مرتبط باشند. مرگ و میر ناشی از همه علل نیز در مقادیر افراطی بالاتر بود، هم در مقادیر K+ زیر 4.0 mEq/L و هم در مقادیر بالای 6.0 mEq/L [2].

شکل 1. مرگ و میر بر اساس غلظت پتاسیم سرم در افراد مبتلا به دیابت ملیتوس، مرتبط یا غیر مرتبط با سایر بیماری های همراه و توزیع غلظت پتاسیم سرم در این جمعیت ها. (الف) دیابت ملیتوس در مقابل گروه کنترل. (ب) نارسایی قلبی، بیماری مزمن کلیه، و دیابت شیرین در مقابل گروه کنترل. (C) ارتباط بین سطوح پتاسیم سرم و احتمال مرگ و میر پیش‌بینی‌شده با توجه به هر بیماری همراه و زمانی که بیماری‌های همراه با هم ترکیب شدند. CKD: بیماری مزمن کلیه. DM: دیابت شیرین؛ HF: نارسایی قلبی. اقتباس از [2].

2. هیپوکالمی و DM

2.1. تعریف، شیوع و اهمیت

هیپوکالمی به عنوان غلظت پتاسیم پلاسمایی (K+) کمتر از mEq/L 5/3 تعریف می شود. شیوع هیپوکالمی در افراد بالای 55 سال و مبتلا به دیابت، بین 1.{5}} تا 1.2 درصد متغیر است. این شیوع حتی در افراد مبتلا به CKD همراه بیشتر است و با افزایش سن افزایش می یابد [3]. یکی از عوامل خطر اصلی مرتبط با هیپوکالمی استفاده از دیورتیک ها است: 1{25}} تا 50 درصد از بیماران تحت درمان با این نوع دارو ممکن است دچار هیپوکالمی شوند [3،4]. سایر داروهایی که به هیپوکالمی در افراد مبتلا به دیابت کمک می‌کنند عبارتند از: انسولین، آگونیست‌های بتا (از طریق فعال‌سازی پمپ سدیم پتاسیم ATPase [Na{15}}K+ -ATPase)، عوامل ضد آریتمی، گلوکوکورتیکوئیدها و مینرالوکورتیکوئیدها، آنتی بیوتیک ها (پنی سیلین و آمینوگلیکوزیدها)، ضد قارچ ها (آمفوتریسین B) و استفاده بیش از حد از ملین ها. همچنین ارتباطی بین هیپوکالمی و خطر ابتلا به دیابت در افراد پیش دیابتی وجود دارد [5]. شواهدی مبنی بر رابطه معکوس بین سطح K+ سرم و خطر ابتلا به دیابت اتفاقی، صرف نظر از مصرف دیورتیک وجود دارد. یک مطالعه نسبت های خطر 1.2-1.3 را برای ایجاد DM اتفاقی در افراد با پتاسیم سرم K+ زیر 5.{35}} mEq/L در مقایسه با افرادی که سطح پتاسیم آنها بالاتر از این محدوده بود، نشان داد [6]. هیپوکالمی ناشی از استفاده از دیورتیک های تیازیدی نیز با افزایش خطر ابتلا به دیابت همراه بود. با این حال، کنترل در مراحل اولیه هیپوکالمی ناشی از تیازید ممکن است عدم تحمل گلوکز را برای جلوگیری از پیشرفت دیابت در این افراد اصلاح کند [7]. علیرغم افزایش انسولین پلاسما و گلوکز سرم و کاهش K+ سرم در بیماران مبتلا به فشار خون تحت درمان با هیدروکلروتیازید، هیچ تغییری در گلوکز سرم مشاهده نشد، چه سطح K+ سرم بیشتر از 4.0 mEq/L یا کمتر از 4.0 mEq/L باشد [8].

رابطه هیپوکالمی و هیپرگلیسمی بر اساس عملکرد کانال پتاسیم حساس به ATP (KATP) در سلول های جزایر است [9]. بنابراین، هنگامی که گلوکز از طریق ناقل GLUT2 وارد سلول β می‌شود، به گلوکز{4}}فسفات متابولیزه می‌شود. افزایش نوکلئوتیدهای آدنین داخل سلولی KATP را مهار کرده و منجر به بسته شدن آن می شود. دپلاریزاسیون غشایی بعدی کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ (Ca{6}}) را فعال می‌کند که پس از افزایش کلسیم داخل سلولی، اگزوسیتوز انسولین را تحریک می‌کند. بنابراین، هیپوکالمی با ایجاد هیپرگلیسمی از طریق اختلال در آزادسازی انسولین وابسته به پتاسیم در پاسخ به اضافه بار گلوکز همراه است.

در افراد سالم، هیپوکالمی خفیف ممکن است کاملاً بدون علامت باشد و خطر کمی داشته باشد یا اصلاً خطری نداشته باشد. با این حال، در افراد مبتلا به DM، به ویژه در آنهایی که بیماری های قلبی عروقی دارند، هیپوکالمی خفیف تا متوسط ​​ممکن است خطر بالایی برای عوارض و مرگ و میر داشته باشد.

2.2. علل اصلی هیپوکالمی در افراد مبتلا به دیابت

در افراد مبتلا به دیابت، هیپوکالمی از سه گروه مختلف رخ می دهد: تغییرات بین سلولی (مخصوصاً به دلیل دوزهای بالای انسولین یا در نتیجه اسیدوز متابولیک)، تلفات غیرطبیعی (ضایعات گوارشی، از دست دادن کلیوی، دیالیز یا هیپومنیزیمی) یا نامناسب. مصرف [2-4،10]. علت اصلی هیپوکالمی در افراد مبتلا به دیابت، استفاده از دوزهای بالای انسولین است، چه در طول درمان دیابت نوع 1 (T1DM) و مراحل پیشرفته نوع 2 (T2DM) و چه در حین تلاش برای اصلاح حوادث حاد مانند DKA و HHS. [11،12]. یکی دیگر از عوامل خطر که به شدت با هیپوکالمی در افراد دیابتی مرتبط است، استفاده از دیورتیک ها به ویژه تیازیدها و دیورتیک های لوپ است. در جدول 1، علل اصلی هیپوکالمی را با توجه به مکانیسم ثبت می کنیم.

2.2.1. تغییرات بین سلولی ناشی از مواد مخدر

انسولین

پاسخ فیزیولوژیکی به انسولین، فعال شدن پمپ سدیم پتاسیم ATPase (Na+-K{+-ATPase) است که باعث ورود سریع آن به سلول‌های محیطی می‌شود. علاوه بر این، عبور گلوکز ناشی از انسولین به داخل سلول ها منبع سوختی برای حفظ عملکرد پمپ Na{4}}K+-ATPase است که بازخوردی را برای این مکانیسم انتقال K+ فراهم می کند. در سطوح نرمال، انسولین فقط باعث کاهش گذرا غلظت سرمی K+ می شود که با آزادسازی تدریجی K+ به پلاسما عادی می شود. با این حال، دوزهای بالای انسولین، چه به دلیل تجویز نادرست در طول درمان T1DM و T2DM در مراحل پیشرفته و چه در طول درمان عوارض حاد دیابت، می تواند منجر به هیپوکالمی شود [13] که شایع ترین علت پایین بودن K+ سرم است. غلظت در افراد مبتلا به دیابت [4].

بتا{0}} سمپاتومیمتیک آگونیست

عوامل بتا-2 گروه مهم دیگری از داروها هستند که باعث فعال شدن پمپ Na+ -K+ -ATPase می‌شوند. نمونه‌های اصلی آگونیست‌های بتا{3}} که می‌توانند باعث ایجاد هیپوکالمی شوند، داروهایی هستند که برای درمان آسم استفاده می‌شوند، مانند داروهای ضد اسپاسم و گشادکننده‌های برونش (آلبوترول، تربوتالین، افدرین، متاپروترنول، ایزوپروترنول، فنوترول، پیربوترول)، ضداحتقان‌ها (پیربوترول) (ریتودرین و نیلیدرین)، دوپامین و درمان HF (به ویژه دوبوتامین). هیپوکالمی ناشی از این عوامل می تواند برای چندین ساعت ادامه داشته باشد و بسته به دوز و روش مصرف، به سطوح پایین 2.5 میلی اکی والان در لیتر برسد. اگرچه تئوفیلین به عنوان آگونیست آدرنرژیک طبقه بندی نمی شود، اما یک عامل ضد اسپاسم است که فعالیت Na+ -K+ -ATPase را نیز تحریک می کند. سطوح سمی این عامل می تواند به سرعت باعث ایجاد هیپوکالمی شدید شود [4]. سایر عوامل دوزهای درمانی داروهای ضد آریتمی، مانند وراپامیل، خطر افزایش هیپوکالمی در افراد دیابتی را ایجاد نمی کند. با این حال، مسمومیت با دوزهای بالای وراپامیل می تواند باعث هیپوکالمی شدید شود. دوزهای بالای کلروکین و باریم نیز می‌تواند با مهار آزادسازی K+ توسط سلول‌ها، هیپوکالمی را القا کند [4].

2.2.2. تلفات غیر طبیعی پتاسیم ناشی از داروها دیورتیک ها

یکی از شایع ترین علل هیپوکالمی در افراد مبتلا به دیابت، استفاده از دیورتیک ها است. از طریق مسیرهای مختلف، هم دیورتیک‌های حلقه و هم تیازیدها، عرضه Na+ به مجرای جمع‌آوری را افزایش می‌دهند. افزایش غلظت Na+ در این بخش باعث جذب مجدد آن می شود و یک گرادیان الکتروشیمیایی ایجاد می کند که به حذف پتاسیم کمک می کند. درجه هیپوکالمی هم به دوز دیورتیک مورد استفاده و هم به غلظت Na+ در بخش های دیستال نفرون بستگی دارد. علاوه بر این، ترکیب بیش از یک کلاس از دیورتیک ها، مانند یک حلقه با یک تیازید یا یک آنالوگ تیازید، ترشح K+ را تقویت می کند، که ممکن است شروع هیپوکالمی را تسهیل کند. هیپوکالمی ناشی از دارو ممکن است با اسیدوز متابولیک و آلکالوز همراه باشد، یا با حفظ بی کربنات (HCO3-) یا با مهار ضد پورترهای Na+ و هیدروژن (H+)، به عنوان مثال، توسط استازولامید. دیورتیک‌های حلقه‌ای با مهار انتقال‌دهنده سدیم-پتاسیم-کلرید (Na{10}}K+ -2Cl−) واقع در اندام صعودی ضخیم حلقه هنل عمل می‌کنند [14]. این داروها همچنین با به خطر انداختن اختلاف پتانسیل بین لومن لوله‌ای و بینابینی (نیروی محرکه اصلی برای بازجذب این یون‌ها در این بخش، بازجذب منیزیم (Mg2+) و Ca{15}} را مهار می‌کنند. ). افزایش دفع K+ از ادرار پس از استفاده از دیورتیک های حلقه ای به دلیل مکانیسم های مختلفی است: (1) افزایش عرضه Na+ به ویژه در مجرای جمع کننده، دفع K+ و H+ را تشدید می کند (بازجذب Na+ توسط سلول های اصلی باعث ایجاد یک گرادیان الکتروشیمیایی می شود که باعث ایجاد گرادیان الکتروشیمیایی می شود. ترشح K+ را در مجرای لوله‌ای از طریق کانال‌های ROMK [پتاسیم مدولاری خارجی کلیوی] ممکن می‌سازد. (2) فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) به دلیل کاهش حجم و کاهش انتقال کلرید سدیم (NaCl) در ماکولا متراکم. (3) آزادسازی وازوپرسین، در پاسخ به Na+ و کاهش حجم. افزایش دفع H+ و K+ از طریق ادرار می‌تواند منجر به حالت‌های آلکالوز هیپوکلرمیک و هیپوکالمی شود، به خصوص اگر دریافت ناکافی K+ همراه باشد. دیورتیک‌های تیازیدی ناقل Na{31}}Cl− (ENCC1 یا TSC) واقع در غشای آپیکال سلول‌ها در توبول دیستال پیچیده را مهار می‌کنند [14]. بیان این پروتئین از نزدیک توسط آلدوسترون تنظیم می شود. لوله پروگزیمال ممکن است یک هدف ثانویه برای اثر این داروها باشد. مهارکننده‌های سمپت Na{34}}Cl- K+ و H+ داخل لوله‌ای را با مکانیسم‌های مشابه دیورتیک‌های لوپ افزایش می‌دهند. در مورد دیورتیک‌ها (دیورتیک‌های لوپ و دیورتیک‌های تیازیدی)، میزان افزایش Na+ داخل مجرای تحویل به بخش‌های دیستال نفرون‌ها از طریق کانال Na+ اپیتلیال (ENaC) وارد سلول‌های اصلی می‌شود. این یک بار الکتریکی منفی در داخل لومن ایجاد می کند. فعال شدن Na{40}} K{41}}ATPase باعث می‌شود که Na+ را به خون پمپ کند و K+ را مبادله کند. K+ که توسط بار الکتریکی منفی در لومن کشیده می شود، سلول را ترک می کند تا از طریق کانال ROMK وارد لومن شود و منجر به هیپوکالمی شود. در داخل سلول درونی مجرای جمع‌آوری، تحریک پمپ H{45}}K{46}}ATPase، که همراه با بار منفی در مجرای مجرای جمع‌آوری، باعث خروج H+ سلول‌های درون‌ماده‌شده به لومن می‌شود. بنابراین، متابولیک آلکالوز ایجاد می شود (غلظت HCO3- سرم، 28-36 میلی مول در لیتر) و همچنین منجر به هیپوکالمی می شود [4]. دیورتیک های تیازیدی می توانند تحمل گلوکز را کاهش داده و DM نهفته را تشدید کنند [15]. مکانیسم اختلال تحمل گلوکز ظاهراً شامل تغییرات در متابولیسم گلوکز و اختلال در ترشح انسولین است. با این حال، به نظر نمی رسد که DM ناشی از تیازید همان خطر قلبی عروقی را به عنوان دیابت اتفاقی ارائه دهد [16].

تجویز K+ همراه با دیورتیک تیازیدی می تواند از بروز هیپرگلیسمی جلوگیری کند. در بیماران مبتلا به فشار خون، هیپوکالمی ناشی از تیازید ممکن است اثربخشی درمان را به خطر بیندازد. دیورتیک‌های تیازیدی همچنین می‌توانند بر پروفایل لیپیدی بیماران دیابتی تأثیر بگذارند و سطح کلسترول تام، لیپوپروتئین با چگالی کم و تری گلیسیرید را افزایش دهند [14]. در افراد مبتلا به فشار خون، کلرتالیدون با افزایش خطر هیپوکالمی (نسبت خطر [HR]، 2.7)، CKD (HR، 1.24)، نارسایی حاد کلیه (HR، 1.37)، و DM [HR، 1.24] بدون ارائه کاهش همراه بود. در خطر حوادث قلبی عروقی، در مقایسه با هیدروکلروتیازید [17].

گلوکوکورتیکوئیدها و مینرالوکورتیکوئیدها

گلوکوکورتیکوئیدها مانند هیدروکورتیزون، پردنیزون و پردنیزولون به طور مستقیم با دفع K+ در کلیه ها تداخل ندارند. نکته مهم این است که گلوکوکورتیکوئیدها معمولاً در دوزهایی تجویز می شوند که حداقل تحریک مینرالوکورتیکوئیدی ایجاد می کنند (در مقایسه با کورتیزول، پردنیزون و پردنیزولون دارای قدرت مینرالوکورتیکوئید 0.8 هستند، در حالی که قدرت مینرالوکورتیکوئید هیدروکورتی سون برابر با کورتیزول است، فلودروکورتیزون دارای مینرالوکورتیکوئید 5-15012 است. در مقایسه با کورتیزول، و دگزامتازون دارای قدرت معدنی کورتیکوئیدی نیست) برای جلوگیری از عوارض جانبی مرتبط با فعال شدن مسیر آلدوسترون، که منجر به هیپوکالمی، افزایش حجم و فشار خون می شود [18].

مینرالوکورتیکوئیدها، مانند فلودروکورتیزون، می‌توانند از طریق اثر بر گیرنده‌های معدنی کورتیکوئیدی واقع در غشای آپیکال سلول‌های لوله‌ای، که بیان و فعالیت Na{1}K{2}} را تحریک می‌کنند، باعث کاهش K+ در نفرون دیستال شوند. پمپ های ATPase، ENaC و کانال های ROMK که بازجذب Na+ و ترشح K+ را القا می کنند [4]. سایر مواد با عملکرد گلوکوکورتیکوئیدی، به ویژه مشتقات شیرین بیان (Glycyrrhiza glabra)، مانند کاربنوکسولون یا مشتقات پنبه دانه (گوسیپول)، نیز می توانند به دلیل اثرات بازدارنده خود بر 11-هیدروکسی استروئید دهیدروژناز [19] هیپوکالمی را القا کنند.

آنتی بیوتیک ها

آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام، مانند پنی سیلین، زمانی که به صورت داخل عروقی و در دوزهای بالا تجویز می‌شوند، با افزایش عرضه Na+ به بخش‌های دیستال نفرون، می‌توانند منجر به از دست دادن K+ کلیه شوند. آمینوگلیکوزیدها و آمفوتریسین B به دلیل اختلال در هموستاز الکترولیت ها می توانند باعث هیپوکالمی شوند. درمان با آمفوتریسین B می تواند در 90 درصد موارد، بسته به دوز، منجر به هیپوکالمی و هیپومنیزیمی شود. بیش از یک مکانیسم مربوط به اختلالات الکترولیتی ناشی از آمفوتریسین B مانند القای تشکیل منافذ در غشای سلول‌های لوله‌ای کلیوی، تغییرات در پمپ H+ -K{+ -ATPase در توبول دیستال است. منجر به اسیدوز توبولار کلیوی (RTA) نوع I و افزایش جذب Na+ در دستگاه گوارش و در نتیجه دفع K+ در مدفوع می شود [20]. هیپوکالمی ناشی از آمینوگلیکوزید ممکن است با هیپومنیزیمی همراه باشد [21]. آمینوگلیکوزیدها به دلیل بار مثبت خود می توانند به گیرنده های کاتیونی پلیوا در لوله دیستال متصل شوند و بازجذب Mg را مهار کنند. مکانیسم پیشنهادی دیگر برای از دست دادن K+ کلیه، تحریک کانال های سدیم و کلرید است که منجر به آلکالوز متابولیک هیپوکالمیک می شود [21].

خوراکی ضد دیابت و پتاسیم

در افراد دارای اضافه وزن مبتلا به T2DM، لیناگلیپتین (یک مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز نوع 4) دفع کلیوی Na+ و K+ را در مقایسه با سولفونیل اوره گلیمپراید افزایش داد [22]. استفاده از عوامل گلیکوزوریک (مهارکننده‌های انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز)، به‌ویژه امپاگلیفلوزین و داپاگلیفلوزین، به طور فزاینده‌ای در بیماران دیابتی مبتلا به CKD و HF رایج است. این داروها از طریق افزایش برون ده ادرار و ناتریورز، باعث بهبود عالی در حجم می شوند، اگرچه اثرات قابل توجهی بر هدر رفتن K+ نشان نداده اند [23-25].