ایبوپروفن سطح تستوسترون را در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک کاهش می دهد

خلاصه

زمینه: هیپرآندروژنیسم یکی از ویژگی های اصلی سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) است. در شرایط آزمایشگاهی، مطالعات نشان داده‌اند که محرک‌های التهابی افزایش می‌یابند در حالی که ایبوپروفن تولید آندروژن را توسط سلول‌های بینابینی بینابینی تخمدان مهار می‌کند.

هدف: این کار با هدف تعیین اثرات مهارکننده‌های غیرانتخابی سیکلواکسیژنازهای COX-1 و COX-2 بر سطح تستوسترون انجام شد.

روش‌ها: یک مطالعه آزمایشی آینده‌نگر در یک بیمارستان دانشگاهی از زنان مبتلا به PCOS که بر اساس معیارهای روتردام تعریف شده بود (N=20) انجام شد. ارزیابی ها در ابتدا و پس از 3 هفته تجویز ایبوپروفن (به ترتیب 400 میلی گرم دو بار در روز یا 400 میلی گرم 3 بار در روز، در زنان با وزن کمتر و بیشتر از یا مساوی 70 کیلوگرم) انجام شد. اندازه گیری پیامد اصلی، تستوسترون تام سرم بود.

نتایج: تجویز ایبوپروفن با کاهش تستوسترون کل از {{0}}.75 ± 0 همراه بود.06 نانوگرم در میلی لیتر به 0.05 ± 0.59 نانوگرم در میلی لیتر (P { {8}} .008). از نظر آماری تغییر معنی داری در سطح سایر هورمون های مرتبط از جمله دهیدرواپی آندروسترون سولفات، گنادوتروپین ها و انسولین مشاهده نشد. تجزیه و تحلیل رگرسیون چندگانه مشخص کرد که بیشترین کاهش تستوسترون به طور مستقل توسط سطح تستوسترون پایه (004/0 =) و با شاخص حساسیت به انسولین پایه (03/0 =) پیش‌بینی می‌شود.

نتیجه‌گیری: مهار غیرانتخابی COX-1 و COX-2 منجر به کاهش انتخابی تستوسترون می‌شود که با اثر مهاری مستقیم بر استروئیدزایی تخمدان سازگار است.

برای تستوسترون گیاه دارویی سیستانچ را کلیک کنید

سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS)، شایع ترین اختلال غدد درون ریز در بین زنان در سنین باروری، با هیپرآندروژنیسم، اختلال تخمک گذاری و مورفولوژی تخمدان پلی کیستیک مرتبط است [1-4]. در حالی که پاتوفیزیولوژی این سندرم هنوز به درستی درک نشده است، ویژگی اصلی PCOS تولید بیش از حد آندروژن توسط سلول های تکا تخمدان است [5]. در طول 2 دهه گذشته، شواهد انباشته نشان داده است که PCOS با التهاب سیستمیک با درجه پایین همراه است که با افزایش غلظت لکوسیت‌ها، پروتئین واکنش‌گر C و چندین سایتوکاین پیش‌التهابی مشخص می‌شود [6-10].

مطالعات اخیر ما نشان داده است که زنان مبتلا به PCOS نشانگرهای سرمی اندوتوکسمی را افزایش داده اند: لیپوپلی ساکاریدها (LPS) و پروتئین متصل شونده به LPS [11]، احتمالاً به دلیل افزایش نفوذپذیری دیواره روده و/یا تغییر میکروبیوم روده [12]. آزمایش های آزمایشگاهی نشان می دهد که محرک های پیش التهابی ممکن است به افزایش سنتز آندروژن ها کمک کنند. در واقع، در مطالعات روی سلول‌های بینابینی جدا شده موش صحرایی، دریافتیم که LPS و اینترلوکین 1 مستقیماً با افزایش بیان ژن کلیدی تنظیم‌کننده سنتز آندروژن: Cyp17a1، تولید آندروژن را تحریک می‌کنند [13].

علاوه بر این، مولکول‌هایی با خواص ضد التهابی برجسته، مانند استاتین‌ها و رسوراترول، بیان Cyp17a1 را مهار کرده و تولید آندروژن را در سلول‌های بینابینی بینابینی کاهش می‌دهند [14، 15]. در آزمایش‌های بالینی، استاتین‌ها و رسوراترول سطح تستوسترون را در زنان مبتلا به PCOS کاهش دادند [16-20].

اخیراً دریافتیم که یک داروی ضدالتهابی غیراستروئیدی، ایبوپروفن، تولید آندروژن توسط سلول‌های بینابینی موش صحرایی را مهار می‌کند و فعالیت‌های تحریکی LPS و اینترلوکین 1 را لغو می‌کند [21]. این اثرات در غلظت فارماکولوژیک ایبوپروفن مشاهده شد ({4}}.1 میلی‌مولار؛ مطالعات انسانی روی افرادی که 600 میلی‌گرم ایبوپروفن را دو بار در روز به مدت 6 هفته مصرف می‌کردند [22، 23]). با توجه به مشاهدات فوق، ما یک کارآزمایی آزمایشی را در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک انجام دادیم که اثرات ایبوپروفن را بر تستوسترون سرم و سایر هورمون‌های مربوطه ارزیابی می‌کرد.

مواد و روش ها

شرکت کنندگان مطالعه در بخش غدد درون ریز تولید مثل و خدمات بالینی ناباروری در دانشگاه علوم پزشکی پوزنان در لهستان انجام شد. همه شرکت کنندگان معیارهای PCOS را مطابق اجماع روتردام [24] برآورده کردند و حداقل 2 مورد از موارد زیر را داشتند: 1) شواهد بالینی یا آزمایشگاهی هیپرآندروژنیسم. 2) اولیگومنوره یا آمنوره. و/یا 3) تخمدان پلی کیستیک که توسط سونوگرافی ترانس واژینال تعیین می شود [25].

افراد مبتلا به هیپرپلازی مادرزادی آدرنال، هیپرپرولاکتینمی، بیماری تیروئید، بیماری کوشینگ و دیابت از مطالعه خارج شدند. در طول 2 ماه قبل از مطالعه، هیچ یک از شرکت کنندگان در مطالعه از هیچ نوع درمان هورمونی مانند قرص های ضد بارداری استفاده نکردند. رضایت نامه کتبی آگاهانه از همه شرکت کنندگان به دست آمد. تأیید این مطالعه از هیئت بازبینی نهادی در دانشگاه علوم پزشکی پوزنان به دست آمد.

رویه ها

نمودار جریان این مطالعه در شکل 1 نشان داده شده است. همه شرکت کنندگان در ابتدا و پس از 3 هفته تجویز ایبوپروفن (400 میلی گرم دو بار در روز در زنان با وزن کمتر از 70 کیلوگرم و 400 میلی گرم 3 بار در روز در زنان با وزن بیشتر مورد بررسی قرار گرفتند. بیش از یا مساوی 70 کیلوگرم). این تنظیم دوزهای روزانه با توجه به وزن بر اساس شواهدی بود که نشان می‌داد افراد سنگین ترخیص کالا از گمرک ایبوپروفن افزایش یافته و برای دستیابی به غلظت کافی در پلاسما به دوزهای بالاتر نیاز دارند [26].

ارزیابی های بالینی شامل تعیین شاخص توده بدنی (BMI)، نسبت دور کمر به باسن (WHR) و هیرسوتیسم (با استفاده از امتیاز فریمن-گالوی) بود. ارزیابی سونوگرافی ترانس واژینال با استفاده از Voluson S8 Touch (General Electric Co) انجام شد. حجم تخمدان با استفاده از فرمول پرولات بیضی محاسبه شد. خون وریدی پس از یک شبه روزه جمع آوری شد. نمونه های سرم در دمای 70- درجه نگهداری شدند تا تجزیه و تحلیل انجام شود.

آزمایش تحمل گلوکز خوراکی 2-ساعته (OGTT) با تعیین گلوکز و انسولین در حالت ناشتا و همچنین پس از بار گلوکز 75- گرم در دقیقه 60 و 120 انجام شد. گلوکز با روش هگزوکیناز با استفاده از دستگاه آنالایزر ایمنی Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo) تعیین شد. انسولین، تستوسترون تام، هورمون لوتئینیزه کننده (LH)، هورمون محرک فولیکول (FSH)، گلوبولین متصل به هورمون جنسی، 17-هیدروکسی پروژسترون، و دهیدرو اپی آندروسترون سولفات، با استفاده از سنجش الکتروشیمیایی خاص (Roche Cobas e6001; Roche analyse immunescence) تعیین شدند. Polska sp z oo).

شاخص حساسیت به انسولین (ISI) با استفاده از سطوح گلوکز و انسولین به‌دست‌آمده در طول OGTT که توسط Matsuda و DeFronzo [27] شرح داده شد، محاسبه شد: ISI=(10 000/ریشه مربع از [(گلوکز ناشتا × ناشتا انسولین) × (میانگین گلوکز × میانگین انسولین در طول OGTT)].

تحلیل آماری

تجزیه و تحلیل با استفاده از نرم افزار آماری JMP Pro 15 (موسسه SAS) انجام شد. مقادیر P کمتر از 0.05 از نظر آماری معنی دار در نظر گرفته شد. مقایسه مقادیر پایه و پیگیری با استفاده از آزمون t زوجی انجام شد. در غیاب توزیع نرمال (آزمایش شده توسط آزمون اندرسون دارلینگ)، آزمایش رتبه امضا شده Wilcoxon انجام شد.

همبستگی بین متغیرهای ترتیبی با استفاده از آزمون رتبه اسپیرمن انجام شد. مدل‌سازی رگرسیون چندگانه با استفاده از رویکرد گام به گام به عقب انجام شد. تجزیه و تحلیل توان نشان داد که ارزیابی 20 شرکت کننده بیش از 90 درصد قدرت برای تشخیص کاهش 20 درصدی تستوسترون کل با ضریب تغییرات 100 درصد و خطای 0.05 خواهد داشت.

نتایج

نمودار جریان CONSORT مطالعه (نگاه کنید به شکل 1) نشان می دهد که 20 نفر کارآزمایی 3-هفته ای را، همانطور که در زمان ثبت مطالعه در کارآزمایی های بالینی برنامه ریزی شده بود، تکمیل کردند. دولت میانگین سن و BMI شرکت کنندگان به ترتیب 0.8 ± 26.7 سال و 1.1 ± 27.3 (میانگین ± SEM) بود.

قبل از شروع درمان با ایبوپروفن، 95 درصد (19/20) از شرکت کنندگانی که متعاقباً کارآزمایی را تکمیل کردند، شواهدی از هیپرآندروژنیسم بالینی یا بیوشیمیایی داشتند: در مجموع 90 درصد (18/20) تستوسترون تام بالاتر از 0.5 نانوگرم در میلی لیتر، و 80 درصد (16/20) هیرسوتیسم داشتند (نمره FerrimanGallwey بزرگتر یا مساوی 8).

اثرات درمان

جدول 1 سطوح متغیرهای آزمایش شده را در ابتدا و پایان 3-هفته درمان با ایبوپروفن نشان می دهد. نتیجه اولیه، سطح تستوسترون، 7 ± 21 درصد (008/0 =) به موازات کاهش 11 ± 28 درصد تستوسترون آزاد (01/0 =) ​​کاهش یافت. در مقابل، هیچ تغییر آماری معنی داری در سطوح سایر هورمون های آزمایش شده، از جمله دهیدرواپی آندروسترون سولفات، گنادوتروپین ها و معیارهای حساسیت به انسولین وجود نداشت.

تجزیه و تحلیل زیر گروه‌های زنانی که دوزهای پایین‌تر ایبوپروفن (4{3}}0 میلی‌گرم دو بار در روز) در مقابل دوزهای بالاتر (4{9}}0 میلی‌گرم 3 بار در روز) دریافت می‌کردند نشان داد. روند غیر قابل توجهی به سمت کاهش بیشتر سطح تستوسترون در افرادی که دوز پایین تر دارو را دریافت می کنند (-{15}}.25±0.09 نانوگرم در میلی لیتر؛ 10 ± 29 درصد) در مقابل دوز بالاتر (0.07 ± 0.10- ng/ml). ؛ 15 ± 10.0 درصد ) (P=0.17). زنانی که دوزهای پایین‌تری از ایبوپروفن دریافت می‌کردند، از نظر آماری شاخص توده بدنی پایین‌تری داشتند (008.0 =).

جدول 2 نشان می دهد که کاهش تستوسترون به طور قابل توجهی با WHR، سطح پایه تستوسترون تام و تستوسترون آزاد ارتباط دارد. قابل توجه است، از آنجایی که متغیر وابسته به عنوان "کاهش" تعریف می شود، منفی ترین مقدار، یعنی بیشترین کاهش تستوسترون، که با WHR پایین تر، تستوسترون کل بالاتر و تستوسترون آزاد بالاتر مرتبط است. تجزیه و تحلیل رگرسیون چندگانه نشان داد که بیشترین کاهش تستوسترون به طور مستقل با سطح تستوسترون پایه و ISI پایه ارتباط دارد. این 2 متغیر 50 درصد از واریانس (R2 تعدیل شده) را در این مدل توضیح دادند (جدول 3).

بحث

مطالعه حاضر نشان می‌دهد که یک دوره کوتاه 3-هفته‌ای داروی ضدالتهابی غیراستروئیدی، ایبوپروفن، به کاهش معنی‌دار آماری سطح تستوسترون در زنان مبتلا به PCOS منجر شد. این مشاهدات نور جدیدی بر درک مکانیسم تنظیم کننده تولید آندروژن می اندازد و ممکن است مبنایی برای جستجوی رویکردهای درمانی جدید با هدف کنترل هیپرآندروژنیسم فراهم کند. ما از انتشارات قبلی که اثرات ضدالتهاب های غیر استروئیدی را بر جنبه های تولید مثلی فیزیولوژی زنان توصیف می کنند، آگاه نیستیم. با این حال، یک مطالعه قبلی در مردان نشان داد که تجویز ایبوپروفن منجر به "هیپوگنادیسم جبران‌شده" می‌شود [22].

در آن مطالعه، سطوح پلاسمایی LH و ایبوپروفن همبستگی مثبت داشتند و نسبت تستوسترون به LH کاهش یافت. مفاهیم کنونی که تنظیم تولید آندروژن تخمدانی را توصیف می‌کنند بر روی اعمال مستقیم LH بر روی سلول‌های theca تخمدان تمرکز می‌کنند که منجر به افزایش بیان آنزیم‌های کلیدی، از جمله Cyp11a1 و Cyp17a1 [28-30] می‌شود. یکی دیگر از محرک های غدد درون ریز شناخته شده سنتز آندروژن، انسولین است که به تنهایی یا در همکاری با LH عمل می کند [31، 32].

در مطالعه حاضر، کاهش سطح تستوسترون پس از درمان با ایبوپروفن با تغییرات آماری معنی‌داری در سطح LH یا انسولین مرتبط نبود، که نشان می‌دهد که اعمال ایبوپروفن توسط این هورمون‌ها واسطه نمی‌شود و ممکن است به دلیل اعمال مستقیم در سطح تخمدان باشد. در واقع، در آزمایش‌های قبلی‌مان روی سلول‌های بینابینی موش صحرایی، دریافتیم که ایبوپروفن به شدت تولید آندروژن را کاهش می‌دهد و بیان RNA Cyp11a1 و Cyp17a1 را مهار می‌کند [21].

ایبوپروفن یک مهارکننده غیرانتخابی سیکلواکسیژنازهای COX1 و COX 2 است، آنزیم هایی که مسئول تبدیل اسید آراشیدونیک به پروستاگلاندین های فعال هستند، از جمله پروستاگلاندین E2 پیش التهابی (PGE2)، یک واسطه مهم پاراکرین در تخمدان. در واقع، سلول‌های گرانولوزای زنان مبتلا به PCOS نسبت به سلول‌های زنان بدون PCOS، مقادیر بیشتری PGE2 تولید و آزاد می‌کنند. در مطالعات حیوانی نشان داده شد که PGE2 تولید تستوسترون را تحریک می کند [28].

با توجه به ملاحظات فوق الذکر و یافته های حاضر، ما فرض می کنیم که ایبوپروفن مستقیماً تولید PGE2 تخمدانی را مهار می کند و در نتیجه سنتز آندروژن را کاهش می دهد. با توجه به عوارض جانبی ایبوپروفن، مصرف طولانی مدت آن در بیماران هیپرآندروژنیک توصیه نمی شود. علاوه بر این، از آنجایی که فرآیند تخمک گذاری شامل فعال شدن مسیرهای التهابی است [34]، از تجویز داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی در زنانی که مایل به تخمک گذاری هستند باید اجتناب شود. با این حال، یافته‌های حاضر به پتانسیل درمان‌های جدید تولید بیش از حد آندروژن با توسعه درمان‌های جدید با هدف قرار دادن التهاب، یا احتمالاً مهار انتخابی تولید و/یا عملکرد PGE2 اشاره دارد.

یکی دیگر از مشاهدات بالقوه مرتبط بالینی، رابطه ISI با پاسخ به درمان با ایبوپروفن است (جدول 3 را ببینید)، به موجب آن زنان با بیشترین حساسیت به انسولین کاهش بیشتری از تستوسترون را تجربه کردند. به عبارت دیگر، افراد دارای مقاومت به انسولین و در نتیجه هیپرانسولینمی جبرانی، کمتر به ایبوپروفن پاسخ می‌دهند، که نشان می‌دهد سنتز آندروژن با واسطه انسولین نسبت به مهار مسیرهای پیش التهابی حساسیت کمتری دارد.

مطالعه حاضر، در عین ارائه یافته‌های جالب، دارای محدودیت‌های قابل‌توجهی از جمله تعداد کمی از شرکت‌کنندگان نسبتاً جوان است که به طور متوسط ​​فقط BMI نسبتاً بالا دارند. در نتیجه، آزمایش‌های بالینی بزرگ‌تر بر روی جمعیت‌های متنوع‌تری از زنان مبتلا به PCOS ضروری است. به طور خلاصه، این مطالعه آزمایشی از این مفهوم پشتیبانی می کند که هیپرآندروژنیسم ممکن است با سرکوب مسیرهای پیش التهابی کاهش یابد.

مکانیسم سیستانچ اثر تستوسترون را افزایش می دهد

مشخص شده است که سیستانچ به روش های مختلفی باعث افزایش سطح تستوسترون می شود. اولاً، حاوی ترکیباتی به نام اکیناکوزید و اکتئوزید است که نشان داده شده است که تولید هورمون لوتئینیزه کننده (LH) در غده هیپوفیز را افزایش می دهد. LH سلول های لیدیگ در بیضه ها را برای تولید تستوسترون تحریک می کند. سیستانچ همچنین حاوی پلی ساکاریدها و گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی است که خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی دارند. این می تواند به کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب در بیضه ها کمک کند، که می تواند تولید تستوسترون را مختل کند. علاوه بر این، سیستانچ بیان ژن های دخیل در سنتز تستوسترون را افزایش می دهد و فعالیت آنزیم هایی که تستوسترون را تجزیه می کنند، کاهش می دهد، مانند {{1} آلفا ردوکتاز. به طور کلی، تصور می‌شود که ترکیبی از این مکانیسم‌ها به اثرات افزایش تستوسترون Cistanche کمک می‌کند.

منابع

1 Diamanti-Kandarakis E، Kouli CR، Bergiele AT، و همکاران. بررسی سندرم تخمدان پلی کیستیک در جزیره یونانی لسبوس: مشخصات هورمونی و متابولیک. جی کلین اندوکرینول متاب. 1999؛ 84 (11): 4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M، Calvo RM، San Millán JL، Sancho J، Avila S، EscobarMorreale HF. مطالعه آینده نگر شیوع سندرم تخمدان پلی کیستیک در زنان قفقازی انتخاب نشده از اسپانیا. جی کلین اندوکرینول متاب. 2000؛ 85 (7): 2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R، Woods KS، Reyna R، Key TJ، Knochenhauer ES، Yildiz BO. شیوع و ویژگی های سندرم تخمدان پلی کیستیک در یک جمعیت انتخاب نشده جی کلین اندوکرینول متاب. 2004؛ 89 (6): 2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046

4. March WA، Moore VM، Willson KJ، Phillips DI، Norman RJ، Davies MJ. شیوع سندرم تخمدان پلی کیستیک در یک نمونه جامعه تحت معیارهای تشخیصی متضاد ارزیابی شد. Hum Reprod. 2010؛ 25 (2): 544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. شواهدی برای ناهنجاری اولیه استروئیدوژنز سلولی در سندرم تخمدان پلی کیستیک. کلین اندوکرینول (Oxf). 1997؛ 47 (1): 93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x

6. Toulis KA، Goulis DG، Mintziori G، و همکاران. متاآنالیز نشانگرهای خطر بیماری قلبی عروقی در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک به روز رسانی Hum Reprod. 2011؛ ​​17 (6): 741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF، Luque-Ramírez M، González F. نشانگرهای التهابی در گردش در سندرم تخمدان پلی کیستیک: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. استریل بارور. 2011؛ ​​95 (3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. سطوح Peng Z، Sun Y، Lv X، Zhang H، Liu C، Dai S. Interleukin-6 در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک: یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز. PLoS One. 2016؛ 11 (2): e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531

9. Gonzalez F، Suchu K، عبدالرحمن E، Prabhala A، Tomani M، Dandona P. افزایش سطح سرمی فاکتور نکروز تومور آلفا در زنان با وزن طبیعی مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک. متابولیسم. 1999؛ 48 (4): 437-441. doi:10.1016/s{10}}(99){12}}

10. González F، Rote NS، Minium J، Kirwan JP. شواهد التهاب پرواتروژنیک در سندرم تخمدان پلی کیستیک. متابولیسم. 2009؛ 58 (7): 954-962. doi: 10.1016/j. متابولیک.2009.02.022

11. Banaszewska B، Siakowska M، Chudzicka-Strugala I، و همکاران. افزایش نشانگرهای اندوتوکسمی در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک. Hum Reprod. 2020؛ 35 (10): 2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ، Siakowska M، Banaszewska B، و همکاران. تنوع میکروبی روده در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک با هیپرآندروژنیسم ارتباط دارد. جی کلین اندوکرینول متاب. 2018؛ 103 (4): 1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153

13. Fox CW، Zhang L، Sohni A، و همکاران. محرک های التهابی باعث افزایش تولید آندروژن و تغییر در بیان ژن در سلول های بینابینی می شوند. غدد درون ریز. 2019; 160 (12): 2946-2958. doi:10.1210/en.{8}}

14. Ortega I، Cress AB، Wong DH، و همکاران. سیمواستاتین با مهار بیان ژن Cyp17a1 در سلول های بینابینی بینابینی تخمدان موش، استروئیدوژنز را کاهش می دهد. Biol Reprod. 2012؛86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I، Villanueva JA، Wong DH، و همکاران. رسوراترول باعث کاهش استروئیدوژنز در سلول های بینابینی بینابینی تخمدان موش صحرایی می شود: نقش مهار مسیر سیگنالینگ Akt/PKB. غدد درون ریز. 2012؛ 153 (8): 4019-4029. doi:10.1210/en.{8}}

16. Banaszewska B، Pawelczyk L، Spaczynski RZ، Duleba AJ. مقایسه سیمواستاتین و متفورمین در درمان سندرم تخمدان پلی کیستیک: یک کارآزمایی تصادفی آینده نگر. جی کلین اندوکرینول متاب. 2009؛ 94 (12): 4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674

17. Banaszewska B، Pawelczyk L، Spaczynski RZ، Duleba AJ. تأثیر سیمواستاتین و متفورمین بر سندرم تخمدان پلی کیستیک پس از شش ماه درمان. جی کلین اندوکرینول متاب. 2011؛ ​​96 (11): 3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501

18. Banaszewska B، Wrotyńska-Barczyńska J، Spaczynski RZ، Pawelczyk L، Duleba AJ. اثرات رسوراترول بر سندرم تخمدان پلی کیستیک: یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما. جی کلین اندوکرینول متاب. 2016؛ 101 (11): 4322-4328. doi:10.1210/ jc.{10}}

19. Sathyapalan T، Kilpatrick ES، Coady AM، Atkin SL. تأثیر آتورواستاتین در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک: یک مطالعه تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما. جی کلین اندوکرینول متاب. 2009؛ 94 (1): 103-108. doi:10.1210/JC.{9}}

20. Gao L، Zhao FL، Li SC. استاتین یک گزینه درمانی معقول برای بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک است: یک متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012؛ 120 (6): 367-375. doi:10.1055/s{8}}

21. Fox CW، Zhang L، Moeller BC، Garzo VG، Chang RJ، Duleba AJ. ایبوپروفن ژن های کلیدی درگیر در تولید آندروژن در سلول های بینابینی بینابینی را مهار می کند. FS Sci. 2021؛ 2 (3): 230-236. doi: 10.1016/j. xs.2021.06.004

22. کریستنسن DM، Desdoits-Lethimonier C، Mackey AL، و همکاران. ایبوپروفن فیزیولوژی بیضه انسان را تغییر می دهد تا حالت هیپوگنادیسم جبران شده ایجاد کند. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM، Venema JF. ایبوپروفن: غلظت پلاسمایی در انسان. J Int Med Res. 1985؛ 13 (1): 68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. گروه کارگاهی اجماع PCOS تحت حمایت ESHRE/ASRM روتردام. اجماع تجدید نظر شده در سال 2003 در مورد معیارهای تشخیصی و خطرات دراز مدت سلامتی مرتبط با سندرم تخمدان پلی کیستیک. استریل بارور. 2004؛ 81 (1): 19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. گروه کارگاهی اجماع PCOS تحت حمایت ESHRE/ASRM روتردام. اجماع تجدید نظر شده در سال 2003 در مورد معیارهای تشخیصی و خطرات دراز مدت سلامت مربوط به سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS). Hum Reprod. 2004؛ 19 (1): 41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. آبرنتی دی آر، دی جی گرینبلات. وضعیت ایبوپروفن در افراد چاق آرتریت روم. 1985؛ 28 (10): 1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006

27. ماتسودا ام، دفرونزو RA. شاخص های حساسیت به انسولین به دست آمده از آزمایش تحمل گلوکز خوراکی: مقایسه با گیره انسولین euglycemic. مراقبت از دیابت 1999؛ 22 (9): 1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. اریکسون جی اف، رایان کی جی. تحریک تولید تستوسترون در بافت پوستی جدا شده خرگوش توسط LH/FSH، AMP حلقوی دی بوتیریل، PGE2alpha و PGE2. غدد درون ریز. 1976؛ 99 (2): 452-458. doi:10.1210/endo{9}}

29. فورچون جی، آرمسترانگ دی تی. تولید آندروژن توسط theca و granulosa جدا شده از فولیکول های موش پرواستروس. غدد درون ریز. 1977؛ 100 (5): 1341-1347. doi:10.1210/endo{7}}

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, et al. تنظیم برش زنجیره جانبی کلسترول و فعالیت‌های 17 آلفا هیدروکسیلاز/لیاز در تکثیر سلول‌های theca interna انسانی در کشت تک لایه طولانی‌مدت. غدد درون ریز. 1989؛ 125 (4): 1959-1966. doi:10.1210/ endo{11}}

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. انسولین باعث تحریک تجمع آندروژن در انکوباسیون استرومای تخمدان انسان و تکا می شود. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/{8}}

32. Sekar N، Garmey JC، Veldhuis JD. مکانیسم های زیربنایی هم افزایی استروئیدوژنیک انسولین و هورمون زردآلو در سلول های گرانولوزای خوک: تقویت مشترک ژن های تنظیم کننده استرول محوری که گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، پروتئین تنظیم کننده حاد استروئیدی (StAR) و rome450to را کد می کنند. آنزیم (P450scc). مول سلول اندوکرینول. 2000; 159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s{12}}(99){14}}

33. Navarra P، Andreani CL، Lazzarin N، و همکاران. افزایش تولید و آزادسازی پروستاگلاندین-E2 توسط سلول های گرانولوزای انسانی از تخمدان پلی کیستیک. پروستاگلاندین ها 1996؛ 52 (3): 187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96){11}}. دافی DM، کو سی، جو ام، برانستروم ام، کاری تی. تخمک گذاری: موازی با فرآیندهای التهابی. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.{18}}

Beata Banaszewska، 1 Katarzyna Ozegowska، 1 Martyna Polska، 1 Leszek Pawelczyk، 1، R. Jeffrey Chang، 2 و Antoni J. Duleba2،

1 بخش ناباروری و غدد درون ریز تولید مثل، گروه زنان، زنان و زایمان و انکولوژی زنان، دانشگاه علوم پزشکی پوزنان، 60-535 پوزنان، لهستان. و

2 بخش غدد درون ریز و ناباروری تولید مثل، گروه زنان، زایمان و علوم تولید مثل، دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو، لا جولا، کالیفرنیا 92093-0633، ایالات متحده آمریکا