هیپرکلسمی بدخیم به دلیل تولید خارج از رحم کلسیتریول توسط لیپوسارکوم شکمی

خلاصه

هیپرکلسمی بدخیمی (HM) یک شکل شایع از سندرم پارانئوپلاستیک است که با پیش آگهی ضعیف بیماری همراه است. در تومورهای جامد، HM عمدتاً به دلیل تولید پپتیدهای مرتبط با هورمون پاراتیروئید (PTHrP) رخ می دهد. ما موردی از یک مرد 60- ساله با لیپوسارکوم خلف صفاقی 25 سانتی‌متری ارائه می‌کنیم که با نمونه‌گیری خون قبل از عمل، هیپرکلسمی شدید (16.8 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) تشخیص داده شد. بررسی هیپرکلسمی سرکوب هورمون پاراتیروئید (PTH)، PTHrP طبیعی، و سطح سرمی 1،{7}دی هیدروکسی ویتامین D (1،25(OH)2D) را نشان داد.

برای بررسی تستوسترون، روی cistanche deserticola vs tubulosa کلیک کنید

پس از جراحی، هیپرکلسمی و سطح کلسیتریول نرمال شد. تجزیه و تحلیل ایمونوهیستوشیمی تومور بیان {{0}هیدروکسیلاز توسط سلول های تومور را نشان داد. طبق اطلاعات ما، این اولین مورد هیپرکلسمی مرتبط با لیپوسارکوم است که منحصراً به دلیل تولید نابجای کلسیتریول ایجاد می شود. علیرغم اینکه علت نادر هیپرکلسمی است، اندازه گیری 1,25(OH)2D باید در کار بیمار با سطوح سرمی کلسیم بالا، PTH سرکوب شده و PTHrP طبیعی در نظر گرفته شود.

معرفی

هیپرکلسمی در 30 درصد از بیماران مبتلا به بدخیمی رخ می دهد که با بیماری پیشرفته و پیش آگهی ضعیف همراه است [1]. این یکی از شایع ترین اشکال سندرم های پارانئوپلاستیک است که شیوع آن 15 مورد در هر 100،{4}} نفر در سال است [2]. هیپرکلسمی بدخیمی (HM) در بسیاری از انواع سرطان رخ می دهد، با فراوانی بیشتر در سرطان سینه، سرطان ریه و مولتیپل میلوما [3].

مکانیسم های متعددی مسئول HM هستند که شامل افزایش ترشح پپتید مرتبط با هورمون پاراتیروئید (PTHrP)، هیپرکلسمی استئولیتیک موضعی، تولید بیش از حد خارج کلیوی 1،{2}}دی هیدروکسی ویتامین D (1،25 (OH)2D)، و ترشح اولیه یا خارج از رحم هورمون پاراتیروئید (PTH) [1]. هیپرکلسمی با واسطه PTHrP 80 درصد موارد HM را تشکیل می دهد و عمدتاً با کارسینوم سلول سنگفرشی ریه، سر، گردن و مری یا سرطان سینه، کلیه، پروستات و مثانه مرتبط است، اما عملاً هر توموری می تواند باعث این سندرم شود. [4].

ترشح 1,25(OH)2D تقریباً 1 درصد موارد HM را تشکیل می دهد [1]. این بیماری عمدتاً با بدخیمی های خونی مانند لنفوم هوچکین و غیر هوچکین مرتبط است، اما در برخی از تومورهای جامد مانند دیس ژرمینومای تخمدان، تومور استرومایی گوارشی (GIST) و سمینوما نیز گزارش شده است [1،5]. در اینجا، بیمار مبتلا به لیپوسارکوم شکمی و HM ناشی از تولید 1,25(OH)2D را معرفی می کنیم.

ارائه پرونده

یک مرد 60- ساله، بدون سابقه پزشکی مرتبط، در ژوئن 2019 با یک توده خلفی صفاقی 25 سانتی متری به دنبال افزایش تدریجی حجم اسکروتوم و شکم در طی شش ماه تشخیص داده شد (شکل 1). بیوپسی با هدایت توموگرافی کامپیوتری (CT) حاکی از وجود لیپوسارکوم بود و جراحی پیشنهاد شد.

آزمایش خون قبل از عمل کلسیم سرم 16.8 mg/dL (محدوده طبیعی (NR): 8.{3}}.2 mg/dL را نشان داد که منجر به ارجاع فوری به بخش ما شد. او شروع به جایگزینی فشرده مایع، دیورتیک های حلقه و گلوکوکورتیکوئیدها کرد. نوار قلب طبیعی بود. درمان با بیس فسفونات انجام نشد زیرا میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) 21.7 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بود. او علائم غیراختصاصی مانند خستگی، میالژی، بی اشتهایی و تغییرات خلقی را در چند هفته گذشته گزارش کرد.

هیپرکلسمی ناشی از دارو از مطالعه حذف شد زیرا او قبل از پذیرش از مصرف هر گونه دارویی خودداری کرد. بررسی اولیه نشان داد سطح کلسیم اصلاح شده با آلبومین 16.8 میلی گرم در دسی لیتر، فسفر 6.3 میلی گرم در دسی لیتر (NR: 2.{7}}.7 میلی گرم در دسی لیتر)، PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

در این زمان، سطح سرمی PTHrP و 1,25(OH)2D درخواست شد، اما نتایج تا چند هفته بعد در دسترس نبود. پس از پنج روز، با کلسیم سرم 12.3 میلی گرم در دسی لیتر، از نظر بالینی بدون علامت و با توصیه به افزایش مصرف مایعات خوراکی از بیمارستان مرخص شد.

دو هفته بعد، به دلیل سطح اصلاح شده کلسیم 19.2 میلی گرم در دسی لیتر، مجددا بستری شد. او در این زمان از خستگی، دردهای اسکلتی- عضلانی، بی اشتهایی و یبوست شکایت داشت. ارزیابی الکتروکاردیوگرافی نرمال بود. از آنجایی که او یک eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 متر مربع داشت، دنوزوماب 120 میلی‌گرم به صورت زیر جلدی در روزهای 1، 8، 15 و 29 و سپس هر چهار هفته یک‌بار تجویز شد.

پس از چهار روز از تزریق اول، کلسیم سرم به 11.6 میلی گرم در دسی لیتر کاهش یافت و بیمار از بیمارستان مرخص شد. او با سطح سرمی کلسیم بین 11.6 میلی گرم در دسی لیتر و 15.8 میلی گرم در دسی لیتر، در کلینیک ما پیگیری دقیق داشت (شکل 2). این آخرین مقدار بین دومین و سومین تجویز دنوزوماب اتفاق افتاد و در این زمان به بیمار تا زمان تجویز بعدی دنوزوماب 4 میلی‌گرم پردنیزولون خوراکی به مدت سه روز داده شد و سطح کلسیم به 12.1 میلی‌گرم کاهش یافت. /dL. نتایج آزمایش اولیه در دسترس قرار گرفت و PTHrP 0.9 pmol/L (NR: PTHrP < 2.5 pmol/L) و سطح سرمی 1،25 (OH) 2D را در pg/mL 224 به طور قابل توجهی افزایش داد (NR: {19) نشان داد. }} pg/ml).

برداشتن جراحی تومور در سپتامبر 2019 انجام شد و پاتولوژی یک لیپوسارکوم تمایز نیافته به ابعاد 45 × 40 × 29 سانتی متر را نشان داد (شکل 3A). بلافاصله پس از مداخله جراحی، سطح سرمی کلسیم و 1,25(OH)2D به حالت طبیعی کاهش یافت (به ترتیب mg/dL 8.66 و pg/mL 54). مرحله بندی بعد از جراحی برداشتن کامل را نشان داد و در پیگیری، هیچ شواهدی از بیماری تا 33 ماه بعد (تقریباً سه سال) وجود نداشت، زمانی که هیپرکلسمی بازگشت (11.9 میلی گرم در دسی لیتر)، و سی تی اسکن عود موضعی تومور را نشان داد. .

بررسی بیشتر فسفر 3.8 mg/dL، PTH <3 pg/mL، 25(OH)D 34ng/mL، 1.25(OH)2D pg/mL 169 و PTHrP <0 را نشان داد. 5 pmol/L. زولدرونیک اسید 3.3 میلی گرم (دوز تنظیم شده با eGFR 49 میلی لیتر در دقیقه) به صورت داخل وریدی با بهبود سطح کلسیم سرم (9.9 میلی گرم در دسی لیتر) هفت روز پس از درمان تجویز شد. تزریق داخل وریدی دوکسوروبیسین mg/m2 75 به صورت تک درمانی، هر 21 روز یکبار شروع شد، اما به دلیل پیشرفت بیماری، پس از 5 سیکل، در پایان تیرماه، قطع شد. سطح سرمی کلسیم در محدوده طبیعی باقی مانده است، اما به دلیل کلسیم سرم 12.5 میلی گرم در دسی لیتر، تزریق دوم زولدرونیک اسید در ماه اوت مورد نیاز بود. درمان خط دوم با ترابکتدین 1.5 میلی گرم بر متر مربع اکنون در دست بررسی است.

ایمونوهیستوشیمی برای 1 -هیدروکسیلاز

مقاطع بافت تومور با آنتی سرم ایجاد شده علیه {{0}هیدروکسیلاز کلیه خرگوش توسط سیستم Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics، بازل، سوئیس) رنگ‌آمیزی شدند. آنتی بادی های اولیه antiCYP27B1 (پلی کلونال مرجع PA5-26065، 1:15/28 دقیقه) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) و anti-MDM2 (مرجع MAD-000682QD{10}} , PD/16 دقیقه) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) با روش پراکسیداز-غیر مستقیم-پلیمر Ventana Optiview DAB refª 760-700 استفاده شد. بخش هایی با ضخامت 3 میکرومتر به سوپرفراست و اسلایدهایی از بلوک های بافت معمولی تعبیه شده در پارافین بریده شدند.

بازیابی آنتی ژن با واسطه گرما Ventana CC1 به مدت 64 دقیقه برای anti-CYP27B1 و 48 دقیقه برای antiMDM2 بود (شکل 3B). برای کنترل مثبت و منفی به ترتیب از کلیه و لوزه استفاده شد. تجزیه و تحلیل ایمونوهیستوشیمی با آنتی سرم برای 1 -هیدروکسیلاز بیان آنزیم را در سلول های لیپوسارکوم (شکل 3C) و سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال کلیه (شکل 3D) نشان داد. در مقابل، هیچ رنگ‌آمیزی برای 1 -هیدروکسیلاز در بافت لوزه مشاهده نشد (داده‌ها نشان داده نشده است).

بحث

در اینجا، یک مورد از یک بیمار با لیپوسارکوم تمایز نیافته و HM مرتبط با تولید انحصاری 1،25(OH)2D را توصیف می‌کنیم. اکثر موارد HM یا در اثر ترشح PTHrP یا متاستاز استخوانی استئولیتیک ایجاد می شود [3]. تولید نابجای 1,25(OH)2D یک علت غیر معمول HM است و می تواند در سارکوئیدوز و سایر بیماری های گرانولوماتوز غیر بدخیم و همچنین در بدخیمی ها مانند لنفوم های هوچکین و غیر هوچکین رخ دهد [3،4]. موارد کمی در ادبیات HM مرتبط با سارکوم گزارش شده است [6-9].

تولید 1,25(OH)2D به عنوان علت HM در یک مورد لیپوسارکوم شکمی تمایز نیافته گزارش شد که در آن تولید همزمان 1,25(OH)2D و PTHrP توسط تومور وجود داشت [10]. در مطالعه موردی ما، درمان قطعی هیپرکلسمی برداشتن جراحی تومور بود. تا قبل از مداخله جراحی، هیپرکلسمی شدید با دنوزوماب مدیریت می شد زیرا بیس فسفونات ها در بیماران با نارسایی شدید کلیوی منع مصرف دارند. هو و همکاران نشان داد که دنوزوماب می تواند برای کاهش کلسیم سرم در بیماران مبتلا به HM مقاوم به بیس فسفونات استفاده شود [11].

بر اساس این مطالعه، ما از همان طرح درمانی با بهبود سطح کلسیم پس از چهار روز شروع دنوزوماب استفاده می‌کنیم. با این حال، بین تجویز، سطح کلسیم سرم تمایل به افزایش داشت، که به دلیل بهبود با افزودن پردنیزولون بدنام بود، که به طور گذشته نگر به نفع تولید نابجای کلسیتریول است. مکانیسم دقیق تولید 1,25(OH)2D در HM ناشناخته است و مورد مطالعه قرار گرفته است. در بیمار ما، رفع قطعی هیپرکلسمی پس از برداشتن جراحی به نفع این فرضیه است که تومور حاوی سلول‌های مسئول هیپرکلسمی با واسطه کلسیتریول است، و بیان ایمونوهیستوشیمی {{4}هیدروکسیلاز در سلول‌های تومور آن را تأیید می‌کند (شکل 3C).

هیویسون و همکاران موردی از یک مرد 75- ساله با هیپرکلسمی و لنفوم هوچکین را گزارش کرد که با رفع هیپرکلسمی تحت عمل جراحی طحال برداشته شد [12]. تجزیه و تحلیل ایمونوهیستوشیمی مقاطع بافت طحال بیان منفی برای 1 -هیدروکسیلاز در لنفوم و سلول های طحال طبیعی اما مثبت در ماکروفاژهای اطراف را نشان داد.

ایوانز و همکاران همچنین بیان 1 -هیدروکسیلاز را در مجموعه‌ای از 12 دیس‌ژرمینوم با آنالیز RT-PCR، سنجش آنزیمی، و مطالعات ایمونولوکالیزه‌سازی مورد مطالعه قرار داد، که همه آنها بیانگر افزایش این آنزیم در سلول‌های تومور و ماکروفاژهای نفوذ شده بودند [13]. اگرچه تأثیر بیان 1 -هیدروکسیلاز بر تومور ناشناخته است، فرض بر این است که ممکن است بخشی از یک مکانیسم دفاعی تومور درون زا باشد، زیرا کلسیتریول دارای اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی بر سلول های سیستم ایمنی است [9،13] .

نتیجه گیری

ما یک مورد منحصر به فرد از HM مرتبط با تولید کلسیتریول توسط یک لیپوسارکوم تمایز نیافته را ارائه کردیم که به طور موقت با برداشتن تومور برطرف شد. در بیمار ما، هیپرکلسمی نشانگر بیومارکر دقیقی از عود تومور تقریباً سه سال پس از جراحی اولیه بود. علیرغم اینکه علت نادر هیپرکلسمی است، تولید نابجا 1،25(OH)2D همیشه باید در کار HM در نظر گرفته شود، زمانی که تولید PTHrP قبلاً حذف شده است.

مکانیسم سیستانچ اثر تستوسترون را افزایش می دهد

مشخص شده است که سیستانچ به روش های مختلفی باعث افزایش سطح تستوسترون می شود. اولاً، حاوی ترکیباتی به نام اکیناکوزید و اکتئوزید است که نشان داده شده است که تولید هورمون لوتئینیزه کننده (LH) در غده هیپوفیز را افزایش می دهد. LH سلول های لیدیگ در بیضه ها را برای تولید تستوسترون تحریک می کند. سیستانچ همچنین حاوی پلی ساکاریدها و گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی است که خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی دارند. این می تواند به کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب در بیضه ها کمک کند، که می تواند تولید تستوسترون را مختل کند. علاوه بر این، سیستانچ بیان ژن های دخیل در سنتز تستوسترون را افزایش می دهد و فعالیت آنزیم هایی که تستوسترون را تجزیه می کنند، کاهش می دهد، مانند {{1} آلفا ردوکتاز. به طور کلی، تصور می‌شود که ترکیبی از این مکانیسم‌ها به اثرات افزایش تستوسترون Cistanche کمک می‌کند.

منابع

1. Goldner W: هیپرکلسمی مرتبط با سرطان. J Oncol Pract. 2016، 12: 426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F، Brunello A، Roma A، Basso U: هیپرکلسمی ناشی از سرطان. ضد سرطان Res. 2009، 29:1551-5.

3. Clines GA: مکانیسم ها و درمان هیپرکلسمی بدخیمی. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011، 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J، Hu MI، Fisher SB، Perrier ND: هیپرکلسمی و سرطان: تشخیص و درمان افتراقی. CA سرطان جی کلین. 2018، 68: 377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y، Contreras González MJ، Pedraza-Arévalo S، و همکاران: هیپرکلسمی با واسطه کلسیتریول، بیان گیرنده های سوماتواستاتین و {4}}هیدروکسی ویتامین D(3)-1 - هیدروکسیلاز در تومورهای GIST. اندوکرینول جلویی (لوزان). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,{9}didiarreal-Pérez J. هیپرکلسمی در سمینوم اختلال غدد BMC. 2014، 14:32. 10.1186/{15}}

7. Jensen TJ، Low Wang CC: Double Trouble: موردی از هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه و هیپرکلسمی هومورال بدخیمی ثانویه به آنژیوسارکوم اپیتلیوئیدی که در یک بیمار رخ می دهد. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: هیپرکلسمی ثانویه به بیان هورمون پاراتیروئید نابجا در یک نوجوان مبتلا به رابدومیوسارکوم آلوئولار متاستاتیک. سرطان خون کودکان. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: ماست سل ها CYP27A1 و CYP27B1 را در سرطان های پوست اپیتلیال و پسوریازیس بیان می کنند. Eur J Dermatol. 2015، 25:548-55. 10.1684/ed.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: هیپرکلسمی بدخیمی: افزایش همزمان پپتید مرتبط با هورمون پاراتیروئید و 1,25 دی هیدروکسی ویتامین D در سارکوم. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI، Glezerman IG، Leboulleux S، و همکاران: Denosumab برای درمان هیپرکلسمی بدخیمی. جی کلین اندوکرینول متاب. 2014، 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M، Kantorovich V، Liker HR، Van Herle AJ، Cohan P، Zehnder D، Adams JS: هیپرکلسمی با واسطه ویتامین D در لنفوم: شواهدی برای تولید هورمون توسط ماکروفاژهای مجاور تومور. J Bone Miner Res. 2003، 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN، Taylor H، Zehnder D، و همکاران: افزایش بیان 25-هیدروکسی ویتامین D-1آلفا هیدروکسیلاز در دیسژرمینومها: شکل جدیدی از هیپرکلسمی هومورال بدخیمی. جی پاتول هستم. 2004، 165:807-13. 10.1016/s0002-9440(10){11}}