پاسخ ایمنی در COVID-19: بعدی چیست؟

بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ (COVID-19) بیش از ۲ سال است که یک بیماری همه‌گیر جهانی بوده است و همچنان بر سبک زندگی و کیفیت زندگی روزمره ما به روش‌های بی‌سابقه‌ای تأثیر می‌گذارد. درک بهتر ایمنی و تنظیم آن در پاسخ به عفونت SARS-CoV{4} فوراً مورد نیاز است. بر اساس ادبیات فعلی، ما در اینجا جهش‌های ویروسی مختلف و تظاهرات بیماری در حال تکامل را همراه با تغییرات پاسخ‌های ایمنی با تمرکز ویژه بر پاسخ ایمنی ذاتی، تله‌های خارج سلولی نوتروفیل، ایمنی هومورال و ایمنی سلولی مرور می‌کنیم. انواع مختلف واکسن ها بر اساس خواص منحصر به فردشان برای ایجاد ایمنی خاص مقایسه و تجزیه و تحلیل شدند. استراتژی‌های درمانی مختلف مانند آنتی‌بادی، داروهای ضد ویروسی و کنترل التهاب مورد بحث قرار گرفت. ما پیش‌بینی می‌کنیم که با فناوری‌های جدید موجود و دائماً در حال ظهور، واکسن‌های قوی‌تر، و برنامه‌های تجویز، داروهای مؤثرتر و اقدامات بهداشت عمومی بهتر، همه‌گیری کووید-19 به زودی تحت کنترل خواهد بود.

مزایای مکمل سیستانچ-چگونه سیستم ایمنی بدن را تقویت کنیم

حقایق

1. پاسخ‌های ایمنی مرتبط با عفونت SARS-CoV{2}} در پاتوژنز کووید مرکزی هستند.

2. سیستم ایمنی ذاتی RNA ویروسی را از طریق TLR3، TLR7 و RIG{3}} حس می کند و پاسخ های ایمنی ذاتی را بیش فعال می کند.

3. تشکل‌های تله‌های خارج سلولی نوتروفیلی (NET) نامنظم باعث ایجاد ترومبوز ایمنی و تشدید التهاب در ریه‌های بیماران مبتلا به کووید می‌شوند.

4. لنفوسیتوپنی ناشی از آپوپتوز و تشکیل سینسیتیا باعث پیشرفت کووید-19 می‌شود. 5. واکسن‌های SARS-CoV{4}} اغلب نمی‌توانند عفونت را مسدود کنند، اما ایمنی را برای کاهش شدت بیماری ایجاد می‌کنند.

سوالات باز

1. چگونه می توان اهمیت سلول های CD{1}} خاص را در ایمنی نسبت به SARS-CoV-2 تعیین کرد؟

2. پاندمی کووید{1}} چگونه پایان خواهد یافت؟ آیا کووید-19 بومی خواهد شد؟

3. نوع Omicron چگونه تکامل خواهد یافت؟ نوع بعدی چه خواص ایمنی خواهد داشت؟

4. آیا ایمنی گله ای که با واکسیناسیون و عفونت های طبیعی ایجاد می شود، به انتقال ویروس SARS-CoV-2 پایان می دهد؟

بیماری های عفونی همه گیر بارها جامعه بشری را ویران کرده است، از جمله زمان «طاعون آتن» (بیش از 100،{1}} مرگ در 430 قبل از میلاد)، Yersinia pestis (50 میلیون مرگ در سال 1340) یا «آنفلوانزای اسپانیایی» (50 میلیون مرگ در سال 1918). اینها همچنین شامل چندین بیماری ویروسی مانند HIV (40 میلیون مرگ در 1980-2000)، H1N1 "آنفلوانزای خوکی" (300000 مرگ و میر در سال 2009)، تب زرد، زیکا، ابولا، سارس، مرس، و کروناویروس کنونی هستند. بیماری 2019 (COVID{16}}) ناشی از سندرم حاد تنفسی شدید Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). با وجود این، بیش از دو سال از اولین ظهور کووید{20}} می‌گذرد و سبک زندگی، فعالیت‌های اقتصادی و رفتارهای اجتماعی جهان ما هنوز تحت تأثیر این همه‌گیری است [1]. با بیش از 500 میلیون مورد تایید شده کووید{23}} (بیش از 6 درصد از جمعیت جهان) و حدود 6.5 میلیون مرگ در سراسر جهان، ویروس عامل، SARS-CoV{28}} [2-6]، به سرعت در حال گسترش است. شجره نامه ای که اکنون طبقه بندی حداقل 13 گونه را تضمین می کند و به نظر می رسد بومی می شود، با جهش در انتهای N و ناحیه اتصال گیرنده، از جمله p.Glu484Lys که در خطرناک ترین گونه ها یافت می شود [7]، شکل 1. انواع نگران کننده (VoC) آلفا، بتا (B.1.351)، گاما (P.1)، دلتا (B.1.617.2) و Omicron (B.1.1.529) بوده اند که دلتا و Omicron هشداردهنده ترین هستند. آنها [8]. به طرز وحشتناکی، یک نوع جدید با ستون فقرات دلتا و سنبله Omicron پدیدار شده است [9]. پیشرفت بزرگی در کنترل همه‌گیری COVID{47}} حاصل شده است، با این حال، بسیاری از تلاش‌ها همچنان بر کاهش عفونت و شدت بیماری از طریق واکسیناسیون متمرکز هستند (بیش از 11 میلیارد دوز واکسن تجویز شده) [10-12]، که گاهی باعث می‌شود برخی از اثرات نامطلوب [13]. در این بین، ویروس تمایل دارد به انواعی با انتقال بالا و بیماری زایی کم تبدیل شود [14]. متأسفانه، تقریباً مطمئن است که ویروس جهش‌های جدیدی را به دست خواهد آورد، احتمالاً با بیماری‌زایی بالاتر. در اینجا، ما یین و یانگ ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​عفونت حاد SARS-CoV{54}} را بررسی می‌کنیم و بر سؤالات برجسته تأکید می‌کنیم.

شکل 1 چشم انداز جهش پروتئین های سنبله گونه های انتخابی SARS-CoV-2. پانل بالا نمایه جهش و شیوع پروتئین‌های سنبله را در 13 دودمان SARS-CoV-2 نشان می‌دهد که نام یونانی و ۷ نوع SARS-CoV-2 را که اخیراً ظهور کرده‌اند با توجه عمومی دریافت کرده‌اند. دودمان والدین انواع جدید SARS-CoV{10}} در جدول نشان داده شده است. تصاویر پایین نمای جانبی و بالایی ساختار بعدی 3-پروتئین اسپایک Omicron را با آمینو اسیدهای جهش‌شده نشان می‌دهند [170]. توجه: جهش‌های درج مشخصات ندارند.

شرایط التهابی زمینه ای و شدت عفونت

اکثر افراد آلوده به SARS-CoV-2 بیماری تنفسی خفیف تا متوسط، از جمله تب، سرفه، تنگی نفس، دردهای عضلانی، سردرد، از دست دادن چشایی و بویایی، گلودرد، احتقان یا آبریزش بینی را تجربه می‌کنند. در حالی که برخی به شدت بیمار می شوند و به مراقبت های پزشکی نیاز دارند، به ویژه افراد مسن و کسانی که شرایط پزشکی زمینه ای مانند بیماری قلبی عروقی، دیابت، بیماری مزمن تنفسی یا سرطان دارند [15]. بدیهی است که شرایط التهابی و همچنین وضعیت ایمنی بیماران در تعیین سیر پیشرفت بیماری بسیار مهم است [12]. متوفیان در بین بیماران کووید{4} ارتباط قوی با سن [1] نشان دادند. گروه 30 ساله یا کمتر مرگ و میر کمتری داشتند، در حالی که گروه 65 ساله یا بالاتر مرگ و میر بسیار بالایی را نشان داد (Data.CDC.gov). در اکثر کشورها، مرگ و میر در مردان مبتلا بیشتر از زنان آلوده مشاهده شد [16]. همچنین میزان مرگ و میر ناشی از کووید{9}} در افراد سیگاری، افراد چاق و بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، بیماری قلبی عروقی یا سرطان مشاهده شد [17]. بزرگترین تغییر در میزان مرگ و میر مربوط به ظهور اخیر نوع Omicron است که با نرخ مرگ و میر کمتر از سایر VoCها بسیار قابل انتقال است [18، 19]. البته این تغییر در میزان مرگ و میر می تواند به دلیل موفقیت آمیز بودن واکسیناسیون باشد. در واقع، گزارش شده است که در بین افراد واکسینه نشده، به ویژه افراد بالای 75 سال، میزان مرگ و میر هنوز بسیار قابل توجه است [20]. به عنوان پستانداران پرنده، خفاش ها مخزن ابر زودیاک از ویروس ها، به ویژه ویروس های کرونا هستند. با این حال، خفاش‌ها سیستم ایمنی منحصربه‌فردی دارند که بین دفاع و تحمل ایمنی متعادل است، که از ایجاد تغییرات پاتولوژیک پس از عفونت ویروسی جلوگیری می‌کند. آنها بیان سازنده اینترفرون ها (IFNs)، ژن های تحریک شده با اینترفرون و چندین پروتئین شوک حرارتی را افزایش داده اند. از سوی دیگر، خفاش ها محرک ژن های اینترفرون (STING) را کاهش داده و دامنه پیرین خانواده NLR حاوی 3 (NLRP3) التهابی را سرکوب کرده اند [21]. برخلاف خفاش ها، انسان ها به طور کامل در برابر برخی از عفونت های کروناویروس مقاوم نیستند [21]. جالب است بدانید که بر خلاف عفونت با سایر ویروس ها مانند آبله، سرخک یا هاری، قرار گرفتن در معرض SARS-CoV{23}}، به خصوص با نوع Omicron، افرادی که واکسن دریافت کرده اند یا از عفونت قبلی بهبود یافته اند. با انواع دیگر، می تواند منجر به بیماری شود، اما با علائم خفیف تر یا بدون علائم [22]. چنین فراری از سیستم ایمنی، از بین بردن ویروس را دشوارتر می کند. تنوع ژنتیکی در ویروس SARS-CoV{26}} مطمئناً یک عامل اصلی کمک کننده در محافظت ناقص ایمنی است. اکثر کارها تاکنون قویاً از این ایده حمایت می‌کردند که SARS-CoV{28}} لکوسیت‌های خون در گردش را آلوده نمی‌کند، زیرا آنها گیرنده SARS-CoV{30}}، آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) را بیان نمی‌کنند. یک مطالعه بسیار جدید [23] نشان داد که تا 6٪ از مونوسیت های خون می توانند با ویروس آلوده شوند، با این حال، این نیاز به تایید بیشتری دارد. عامل مهم دیگر این است که IgM و IgA خاص SARSCoV مخاطی بسیار سریع تحلیل می‌رود [24]. همچنین ممکن است خنثی‌سازی ویروس تنها توسط آنتی‌بادی‌های اختصاصی دامنه اتصال گیرنده (RBD) به دست آید و RBD با تا کردن پروتئین تا قبل از اتصال به ACE2 پنهان شود [25].

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

مصونیت ذاتی

مطالعات متعدد در طول دو سال گذشته سیستم ایمنی ذاتی را به عنوان یک مدافع حیاتی در برابر SARSCoV معرفی کرده‌اند-2. در بهترین موارد، ایمنی ذاتی، SARS-CoV-2 را بدون فعال شدن سیستم ایمنی تطبیقی ​​از بین می‌برد، بنابراین یک گروه به اصطلاح «هرگز کووید» ایجاد می‌کند. این تصور قویاً توسط یک مطالعه چالشی SARS-CoV{6}} انسانی (NCT04865237) که اخیراً راه‌اندازی شده است، پشتیبانی می‌شود، که در آن 36 داوطلب سلامت جوان با 10 TCID50 SARS-CoV-2/انسان/GBR/ به صورت داخل بینی تجویز شدند. 484861/2020 (یک D614G حاوی ویروس پیش آلفای وحشی؛ شماره دسترسی Genbank OM294022). با کمال تعجب، 16 داوطلب (44.4 درصد) پس از قرار گرفتن در معرض عمدی SARS-CoV{22}} سالم ماندند. پروتئین واکنش‌گر C (CRP)، آنتی‌بادی خنثی‌کننده SARS-CoV و IgG اختصاصی سنبله، منفی باقی می‌مانند، بدون در نظر گرفتن مشارکت سلول‌های ایمنی سازگار در چنین محافظت‌هایی [26]. با این حال، مدافعان ایمنی ذاتی نیز می توانند زمانی که به طور نامناسب در طول عفونت های SARSCoV فعال شوند، مضر شوند [27].

ایمنی ذاتی سلولی

شواهد ژنتیکی نشان می‌دهد که ایمنی ذاتی با واسطه سلولی نقش کلیدی در مقاومت به COVID{1}} و در پاتوژنز بیماری‌های شدید دارد [28-30]. ژن هایی که نقش کلیدی ایفا می کنند شامل کموکاین ها و گیرنده های همزاد آنها و اعضای مسیر IFN هستند. گیرنده‌های ایمنی سلولی و ذاتی که SARS-CoV{5}} را شناسایی می‌کنند به کلاس‌های مختلفی تعلق دارند [31]. داده های ژنتیکی موش و انسان به صراحت ثابت می کند که توالی های RNA غنی از GU توسط گیرنده Toll مانند 7 (TLR7) در سلول های دندریتیک پلاسماسیتوئید (pDC) و TLR8 در سلول های DC و میلوئید معمولی شناسایی می شوند [32]. این گیرنده های TLR در محفظه اندوزومی قرار دارند و باعث تولید IFN (pDC)، ارائه آنتی ژن و التهاب کنترل نشده در مراحل بعدی می شوند. مطابق با این داده های آزمایشگاهی و in vivo موش، کمبود ژنتیکی TLR7 با بیماری شدید مرتبط بود [33]. گیرنده‌های سیتوزولی از جمله مجموعه ژن القایی با رتینوئیک اسید (RIG{17}}) نیز برای حس کردن اسیدهای نوکلئیک SARS-CoV پیشنهاد شده‌اند [31]. در نهایت، شواهد اخیر نشان می‌دهد که لکتین‌های سطحی نوع C با اجزای گلیکوزیدی سنبله تعامل دارند و نقش مهمی در ورود ویروس دارند [34-37]. ماکروفاژهای پیش التهابی نوع اصلی سلول های ایمنی هستند که سطوح بالایی از ACE2 را بیان می کنند [38]. با عفونت SARS-CoV{28}، این ماکروفاژها سیتوکین‌ها و کموکاین‌های التهابی از جمله لیگاند کموکاین 7 (CCL7)، CCL8 و CCL13 را برای جذب و فعال کردن سلول‌های T آزاد می‌کنند. به نوبه خود، سلول های T برای فعال کردن بیشتر ماکروفاژها، IFN و سایر سیتوکین ها را تولید می کنند [39]. این حلقه بازخورد مثبت باعث افزایش و ادامه التهاب پاتولوژیک می شود. داده‌های اپیدمیولوژیک نشان می‌دهد که افراد مسن و افراد با شرایط سلامت زمینه‌ای نرخ بسیار بالایی از بیماری‌های شدید و مرگ و میر را نشان می‌دهند [17]. همراه با افزایش سن، تمایل به افزایش ماکروفاژهای التهابی وجود دارد [40]. این نه تنها توضیح می‌دهد که چرا بروز بیماری‌های التهابی مزمن شایع‌تر است، بلکه احتمال بروز بالای موارد شدید COVID-19 در افراد مسن را نیز فراهم می‌کند. در کنار این سناریو، درک اینکه چرا عفونت SARS-CoV{40}} در افرادی که شرایط پزشکی زمینه‌ای دارند نیز شیوع بالاتری از بیماری‌های شدید و مرگ و میر را نشان می‌دهد منطقی است [12]. توالی سنجی تک سلولی در ترکیب با سیتومتری بر اساس زمان پرواز (CyTOF)، Cite-Sequencing یا سیتومتری چند رنگی در توصیف انحرافات سلول های ایمنی ذاتی در بیماران مبتلا به کووید{45} آموزنده بوده است. در ابتدا نشان داده شد که گرانولوسیت ها و مونوسیت ها به طور چشمگیری در بیماران مبتلا به دوره های بیماری شدید تغییر می کنند، در حالی که دوره های بیماری متوسط ​​و خفیف برنامه های فعال سازی سلول های التهابی نسبتاً منظمی را با سطح بالای آنتی ژن لکوسیت انسانی-DR (HLA-DR) و بیان CD11c نشان دادند. 27]. در کووید{51}} شدید، مونوسیت‌ها با بیان سطح بالای آلارمین‌ها و CD163 مشخص می‌شوند، در حالی که مولکول‌های اصلی مجتمع سازگاری بافتی (MHC) کاهش می‌یابند. در داخل محفظه نوتروفیل، حالات سلولی یادآور سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید در کووید{56} شدید مشاهده می‌شود، و در عین حال برنامه‌های سلولی لازم برای تشکیل تله‌های خارج سلولی نوتروفیل (NET) بیش از حد بیان می‌شوند. علاوه بر این، ظهور پیش سازهای نوتروفیل در خون برای میلوپوئیز اورژانسی در بیماران مبتلا به کووید شدید مشهود است. فاگوسیت‌های تک هسته‌ای بسیار پلاستیکی و متنوع هستند و شکل‌های مختلفی از فعال‌سازی و تحمل را متحمل می‌شوند [41، 42]. عملکرد ماکروفاژها دارای یک جزء تطبیقی ​​است که از آن به عنوان "آموزش" یاد می شود. ایمنی ذاتی آموزش‌دیده زیربنای حفاظت پاتوژن-اگنوستیک مرتبط با واکسن‌ها، عفونت‌ها و سیتوکین‌هایی مانند اینترلوکین (IL{63}}) [43] است. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد ایمنی ذاتی آموزش‌دیده می‌تواند به مقاومت در برابر کووید کمک کند-19. به عنوان مثال، اگر مادران به دلیل واکسیناسیون به طور غیرمستقیم در معرض واکسن فلج اطفال زنده قرار گرفتند، مشخص شد که نوزادانشان عفونت علامتی با کووید را کاهش داده است{66}} [44]. ارتباط ایمنی ذاتی آموزش‌دیده با کووید-19 و واکسن‌هایی که در حال حاضر استفاده می‌شوند باید تعریف شود. یکی از مشکلات بالینی اصلی کووید{69}} شدید، ایجاد "سندرم زجر تنفسی حاد" (ARDS) است که با نارسایی تنفسی طولانی مدت و مرگ و میر بالا همراه است. همچنین، در اینجا سلول‌های ایمنی ذاتی با این واکنش پاتوفیزیولوژیک در کووید شدید مرتبط هستند{70}} [45]. در بیماران ARDS، ماکروفاژهای مشتق شده از مونوسیت بیان کننده CD{72} که فنوتیپ رونویسی سودآوری را به دست آورده اند، تجمع می یابد [45]. برنامه‌های سودآور ماکروفاژهای ریه در COVID{75} یادآور برنامه‌ریزی مجدد سلولی است که قبلاً در فیبروز ریوی ایدیوپاتیک شناسایی شده بود. به طور قابل توجهی، قرار گرفتن در شرایط آزمایشگاهی مونوسیت ها با SARS-CoV{77}} به اندازه کافی چنین فنوتیپ سودآوری را القا کرد [45]. سایر سلول‌های ایمنی ذاتی نیز در COVID{79}} [46] تغییر می‌کنند. برای مثال، در بیماران شدید COVID{81}، سلول‌های کشنده طبیعت (NK) بیان طولانی‌مدت ژن‌های تحریک‌شده با IFN (ISGs) را نشان دادند، در حالی که ژن‌های ناشی از فاکتور نکروز تومور (TNF) در بیماری‌های خفیف و متوسط ​​مشاهده شد. علاوه بر این، سلول‌های NK در کووید شدید{84}} عملکرد مختلی در برابر سلول‌های آلوده به SARS-CoV{86}} و فعالیت ضد فیبروتیک مختل نشان دادند [46]. مطالعات دیگر نشان می دهد که پاسخ های فاکتور رشد تبدیل نابهنگام (TFG) عملکرد ضد ویروسی سلول های NK را در بیماری شدید محدود می کند [47]. با کمال تعجب، سایر سلول‌های مشتق از خون شامل مگاکاریوسیت‌ها و سلول‌های اریتروئیدی نیز با افزایش بیان ISG در COVID{91} شدید اما نه خفیف مشخص می‌شوند که بیشتر از پاسخ طولانی مدت IFN که مستقیماً با شدت بیماری مرتبط است حمایت می‌کند [48]. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که SARS-CoV{94}} یک عملکرد ذاتی را در زیرمجموعه‌ای از سلول‌های T، یعنی سلول‌های CD{95} بسیار فعال، که عمدتاً در COVID{96}} شدید در CD4 رخ می‌دهند، ایجاد می‌کند. محفظه های سلولی CD8 و δ T [49]. نشان داده شد که افزایش تولید C3a در کووید شدید{101}} این فنوتیپ خاص سلول T را القا می‌کند. از نظر عملکردی، CD16 با واسطه کمپلکس ایمنی، دگرانولاسیون و سمیت سلولی مستقل از گیرنده سلول T (TCR) را فعال کرد، که تا کنون به نظر می رسد مختص SARS-CoV باشد.

این عملکردها بیشتر با آزادسازی مواد جذب کننده شیمیایی نوتروفیل و مونوسیت و آسیب سلول های اندوتلیال میکروواسکولار مرتبط بودند، که دومی مسئول علائم بالینی ناهمگن و چندگانه است که بسیاری از اندام های مختلف را در COVID شدید درگیر می کند-19. نگران‌کننده تداوم فنوتیپ سیتوتوکسیک کلون‌های سلول T CD{1}} فراتر از بیماری حاد است که ممکن است در مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیک مرتبط با کووید طولانی مدت نیز دخیل باشد. با این حال، این به وضوح نیاز به بررسی بیشتر دارد. عملکرد ذاتی سلول های CD{2}} نه تنها نقش پاتوفیزیولوژیکی مهمی به نظر می رسد، بلکه نشان داده شده است که نسبت این سلول ها همراه با سطوح پلاسمایی پروتئین های مکمل در بالادست C3a با پیامدهای کشنده مرتبط است.

مزایای مکمل سیستانچ - افزایش ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

پاسخ ایمنی ذاتی طنز به عفونت SARS-COV{1}}

ایمنی ذاتی از یک بازوی سلولی و یک بازوی هومورال تشکیل شده است [50]. اجزای بازوی هومورال ایمنی ذاتی مجموعه متنوعی از مولکول ها هستند، مانند اجزای کمپلمان، مجموعه ها (مانند لکتین متصل شونده به مانوز، MBL)، فیکولین ها و پنتراکسین ها (به عنوان مثال، پروتئین واکنشی C، CRP، و PTX3) [50 ، 51]. این مولکول های تشخیص الگوی فاز مایع عملکردی مشابه آنتی بادی ها (اتوآنتی بادی ها) دارند. در میان این آنتی‌بادی‌های آنتی‌بادی، MBL با شناسایی بخش‌های گلیکوزیدی آن به اسپایک متصل می‌شود و SARSCoV را مهار می‌کند [36]. تمام VoCها از جمله Omicron توسط MBL شناسایی شدند. هاپلوتیپ های MBL با شدت بیماری مرتبط بودند [36]. پنتراکسین 3 (PTX3)، اما CRP نسبی دور آن به نوکلئوپروتئین SARS-CoV{12} متصل نمی‌شود، اما هنوز مشخص نیست که آیا تشخیص آن التهاب را تقویت می‌کند یا خیر [36]. در واقع، PTX3 به عنوان یک نشانگر زیستی مهم برای شدت بیماری با به عنوان مثال مرگ به عنوان نقطه پایان ظاهر شده است [52-56]. نتایج به COVID طولانی مدت [57] تعمیم داده شده است که PTX3 بخشی از نشانه شدت بیماری است. مکمل به عنوان مسیری برای تقویت التهاب و آسیب بافت ظاهر شده است [58]. مسیر لکتین ممکن است در فعال سازی مکمل نقش داشته باشد. مطالعات آزمایشی کوچک نشان می دهد که هدف قرار دادن مکمل با مهار C3 کانورتاز یا با مسدود کردن پروتئاز سرین مرتبط با مانوز (MASP) و مسیر لکتین ممکن است در COVID{22}} مفید باشد [49، 59-63]. اینکه آیا این رویکردهای درمانی ممکن است بر عملکرد سلول‌های CD{26} بسیار فعال شده T با عملکرد ایمنی ذاتی نیز تأثیر بگذارد یا خیر، نیاز به بررسی بیشتر دارد [49]. بنابراین، ایمنی ذاتی هومورال (ضد آنتی بادی) نقش مهمی در COVID{29}} دارد. MBL نشان دهنده یک مسیر غیر زائد مقاومت در برابر SARS-CoV{32}} VoC است. پنتراکسین‌های CRP و PTX3 شاخص‌های پیش‌آگهی مهمی را ارائه می‌کنند، با PTX3 که سلول‌های میلوئیدی و سلول‌های اندوتلیال را ادغام می‌کند. بررسی بیشتر ارزش و اهمیت آنتی بادی های آنتی بادی به عنوان نشانگرهای زیستی (PTX3)، درمان های کاندید (MBL) و اهداف درمانی (مکمل) مهم خواهد بود. ماکروفاژها و مونوسیت‌ها انواعی از گیرنده‌های تشخیص الگو (PRRs)، از جمله TLRs، پروتئین‌های خانواده گیرنده‌های شبه (NOD) را بیان می‌کنند، در ملانوم 2 (AIM2) وجود ندارند و مسیر چرخه‌ای GMP-AMP سنتاز (cGAS)-STING. اینها می‌توانند پاسخ‌های ایمنی ذاتی به عفونت ویروسی را از طریق عفونت مستقیم و تشخیص SARS-CoV{42}} یا با شناسایی الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) یا الگوهای مولکولی مرتبط با بیماری‌زا (PAMPs) که توسط سلول‌های آلوده منتشر می‌شوند، تحریک کنند. یک مکانیسم پیشخور برای انتشار پاسخ التهابی سیستمیک توالی یابی تک سلولی و آنالیزهای سیتومتری دیگر وجود RNA SARS-CoV{47}} را در ماکروفاژهای ریه انسان [30، 39] و مونوسیت های خون [64] ثابت کرده است. نه ماکروفاژهای ریه انسان و نه مونوسیت‌ها گیرنده درونی‌سازی SARS-CoV{52} ACE2 اولیه را بیان نمی‌کنند، و به همین دلیل مکانیسم‌های جایگزینی برای درونی‌سازی ویروسی پیشنهاد شده‌اند، از جمله جذب با واسطه Fcreceptor [23، 65]. سلول‌های میلوئیدی ریه آلوده به SARS-CoV{58} برنامه‌های رونویسی و آبشارهای سیگنالینگ پاسخ ایمنی ذاتی را القا می‌کنند. سلول‌های آلوده به SARS-CoV، کموکاین‌ها، سیتوکین‌ها، مسیر IFN و ژن‌های مرتبط با TNF را تنظیم می‌کنند [30، 39]. اینها برای مهار گسترش ویروس عمل می کنند و مونوسیت ها و سلول های T را به محل عفونت جذب می کنند. با این حال، انتشار بیش از حد سیتوکین‌های پیش‌التهابی در بیماران مبتلا به کووید{65} شدید در مراحل اولیه شناسایی شد [66]. تشخیص RNA ویروسی به طور بالقوه باعث فعال شدن این پاسخ رونویسی توسط TLR3 و TLR7 آندوزومی و همچنین تشخیص پروتئین SARS-CoV{70}} E بر روی غشای سلولی توسط TLR2 می‌شود [67]. گزارش‌های اخیر وجود یک پروتئین لکه‌مانند مرتبط با آپوپتوز الیگومریزه شده حاوی یک دامنه فعال‌کننده و جذب کاسپاز (CARD) در کنار NLRP3 در مونوسیت‌ها و ماکروفاژهای ریه بیماران COVID{76}} را نشان داده‌اند [68]. مونوسیت‌ها همزمان فعال‌سازی کاسپاز-1، و شکاف و انتقال کمپلکس منافذ گاسترین D به غشای پلاسما را نشان دادند، یک رویداد پایین‌دستی از فعال‌سازی التهابی که آزادسازی سیتوکین را تسهیل می‌کند و قبل از فرآیند مرگ سلولی لیتیک التهابی به نام پیروپتوزیس می‌باشد. . در واقع، سرم‌های بیماران کووید{79}} برای IL{80}}، IL-18 و لاکتات دهیدروژناز (LDH) غنی شده است که نشان‌دهنده پیروپتوز در حال انجام است [68]. در ریه‌های افراد مبتلا به کووید{83}}، فعال‌سازی التهابی منحصر به سلول‌های آلوده به SARS-CoV نیست، و این نشان می‌دهد که سیگنال‌های پاراکرین ناشی از عفونت SARS-CoV-2 می‌تواند باعث ایجاد پیروپتوز در سلول‌های مجاور شود. ، تقویت پاسخ التهابی و شدت بیماری [64]. مهارکننده‌هایی که اجزای مسیر التهابی را هدف قرار می‌دهند، از جمله کاسپاز{89}} و NLRP3 باعث کاهش آسیب‌شناسی در مدل انسانی‌شده موش عفونت SARS-CoV-2 [65] می‌شود، که نشان می‌دهد هدف‌گیری درمانی NLRP3 التهابی ممکن است مزایای ترجمه‌ای را با پیشرفت جامعه ارائه دهد. برای زندگی در کنار SARSCoV-2. با این حال، مهم است که در نظر داشته باشید که اکثر مطالعات روی بیماران انسانی بر روی بافت‌های پس از مرگ متکی هستند و بنابراین شدیدترین شکل بیماری را نشان می‌دهند. در نتیجه، باید دید که آیا مهار التهاب می‌تواند نتایج مؤثری در اشکال خفیف کووید داشته باشد یا خیر. پاسخ ایمنی ذاتی به عفونت SARS-CoV{99} تنها به ماکروفاژها و مونوسیت ها محدود نمی شود و اغلب با فعال سازی و جذب غیر طبیعی نوتروفیل ها همراه است. گزارش شده است که افزایش چشمگیری در سلول های شبه سرکوبگر مشتق از میلوئید (مانند MDSC) [69]، به ویژه در آنهایی که در مراحل شدید COVID{104}} هستند، وجود دارد که به پاتوژنز SARS-CoV کمک می کند. {106}} عفونت. MDSCها ممکن است پاکسازی ویروس SARS-CoV{108}} را به تاخیر بیندازند و تکثیر و عملکرد سلول‌های T را مهار کنند. شناخته شده است که نوتروفیل ها NET را آزاد می کنند و عدم تعادل بین تشکیل و تخریب NET از طریق به دام انداختن سلول های التهابی و جلوگیری از به کارگیری سلول های ترمیم کننده بافت، نقش اصلی را در پاتوفیزیولوژی ایفا می کند. استراتژی‌هایی که تشکیل NET را بی‌نظم می‌کنند یا NET را با عواملی مانند DNase از بین می‌برند، می‌توانند درمان‌های جدیدی را برای بیماران COVID{110}}، به‌ویژه کسانی که از بیماری شدید رنج می‌برند [2] نشان دهند، در زیر ببینید.

انسداد عروقی مبتنی بر شبکه موجب آسیب شناسی در کووید شدید می شود-19

در طی پارگی غشای گرانولوسیت ها در فرآیند تشکیل NET، سیتوکین های پیش التهابی (مانند IL{1}}) و کموکاین ها (مانند IL-8، CCL3) و همچنین پپتیدهای ضد میکروبی (مثلاً، پروتئین و هیستون‌های افزایش‌دهنده نفوذپذیری باکتریایی/باکتری‌کشی، پروتئازهای سرین (مثلاً نوتروفیل الاستاز و پروتئیناز 3)، سایر آنزیم‌ها (مانند میلوپراکسیداز، لاکتوفرین، لیزوزیم و فسفولیپاز A2) و گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) در داخل بدن آزاد می‌شوند. از NET. فعالیت واسطه های محلول از بین می رود زیرا NET تشکیل شده در تراکم بالای نوتروفیل ها تمایل به تجمع پیدا می کند. این توده ها به طور ضد التهابی عمل می کنند زیرا پروتئازهای منتقله از NET به طور پروتئولیتیکی واسطه های التهابی و هیستون های سمی را تخریب می کنند [70، 71]. نکته مهم این است که پروتئازهای متصل به DNA با آنتی پروتئازها مخالفت نمی کنند [72]. بنابراین، تشکیل NET یک شمشیر دولبه در نظر گرفته می شود که در ابتدا التهاب را آغاز می کند و بعداً به تنظیم وضوح آن کمک می کند. عدم تعادل بین تشکیل و تخریب NET همچنین می تواند باعث التهاب شود، به عنوان مثال، با انسداد عروق و مجاری [73]. اولین گزارش‌ها در مورد نقش NET در بیماران مبتلا به کووید{16}} بلافاصله پس از شروع همه‌گیری منتشر شده بود که سطوح بالای نشانگرهای NET مانند DNA بدون سلول، هیستون H3 سیترولینه (citH3) و میلوپراکسیداز-DNA را توصیف می‌کرد. کمپلکس های (MPO-DNA) در سرم این بیماران [74]. توالی‌یابی تک‌سلولی نوتروفیل‌های مشتق از خون از خون محیطی از برنامه‌ریزی مجدد زیرمجموعه‌ای از نوتروفیل‌ها به سمت برنامه‌های رونویسی مرتبط با تشکیل NET، به‌ویژه در بیماری شدید COVID{26}} [27] پشتیبانی کرد. گزارش شده است که سرم بیماران مبتلا به کووید{28} و همچنین خود ویروس قادر به ایجاد NET همراه با افزایش سطوح ROS داخل سلولی است [74-76]. این مسیر ROS-NET همراه با فعال شدن نوتروفیل ها، تشکیل توده های پلاکتی نوتروفیل، و تجمع داخل عروقی NET غنی شده با فاکتورهای مکمل و بافتی، ترومبوزهای ایمنی مشتق از NET انسدادی را تشکیل می دهند، شکل 2. این امر به ویژه در عروق ریز خطرناک است. که در آن آسیب شدید اندام به دلیل اختلال در میکروسیرکولاسیون رخ می دهد [72، 77-79]. NET به دلیل نقش اصلی آنها در پاتوفیزیولوژی COVID{37} یک هدف اصلی برای مداخله درمانی است. دوزهای درمانی هپارین برای جلوگیری از تجمع NET توسط نانو و ریزذرات نشان داده شده است و کارایی این درمان در بیماران COVID{39}} اخیراً نشان داده شده است [80، 81]. علاوه بر این، هپارین برای تسریع تخریب NET با واسطه DNase I شناخته شده است و اولین آزمایش‌ها با DNase نوترکیب Dornase Alfa انجام شده است [82، 83]. دی سولفیرام همچنین در کاهش NET، افزایش بقا و بهبود اکسیژن‌رسانی خون در مدل‌های حیوانی موفق بود، که آن را به یک کاندید امیدوارکننده جدید برای درمان آسیب‌شناسی‌های مرتبط با NET در بیماران مبتلا به COVID{46}} تبدیل می‌کند [84] ]. در نهایت، مهارکننده‌های پپتیدیل-آرژینین دیمینازها (PADs) به‌عنوان روش‌های درمانی برای درمان عوارض ترومبوتیک مرتبط با NET در بیماران مبتلا به کووید مورد بحث قرار می‌گیرند، با این حال، هیچ کارآزمایی بالینی هنوز انجام نشده است [85].

شکل 2 NETosis. فلورسانس ایمنی اجزای NET سیترولینه شده هیستون H3 و نوتروفیل الاستاز (هر دو سبز) و همچنین DNA خارج هسته ای (DAPI؛ قرمز) را در عروق مرکزی ریه انسان تشخیص می دهد. توجه داشته باشید که کمپلکس های داخل عروقی DNA-آنزیم-هیستون کل لومن بسیاری از رگ ها را پر می کند (برخی از رگ های مسدود شده با ستاره مشخص شده اند).

هدف قرار دادن نوع تولید IFN توسط SARS-COV-2

در حالی که ایمنی ذاتی اولین خط دفاع میزبان در برابر عفونت ویروسی را تشکیل می دهد، پاسخ IFN نوع I هسته ای است که فعالیت های ضد ویروسی را به سلول های میزبان می بخشد، که از دو مرحله اصلی متوالی شامل تولید IFN و بیان ISG ها تشکیل شده است. }}]. در اینجا، ما به طور خاص بر تنظیم تولید IFN نوع I تمرکز می کنیم، که اولین و مهم ترین گام برای یک پاسخ ایمنی ذاتی موثر است و بنابراین در درجه اول توسط پروتئین های SARS-CoV{4}} برای سرکوب هدف قرار می گیرد.

همانطور که در شکل 3 نشان داده شده است، تولید اینترفرون نوع I با شناسایی RNA دو رشته ای (dsRNA) تولید شده در طول چرخه حیات ویروس توسط گیرنده های مشابه RIG (RLRs)، از جمله RIG آغاز می شود. -1 و/یا ژن تمایز ملانوم 5 (MDA5) در سیتوپلاسم، یا TLRها در اندوزوم [87]. پس از بارگیری با dsRNA، RIG-1 و MDA5 می‌توانند با پروتئین سیگنالینگ ضد ویروسی آداپتور میتوکندری (MAVS) تعامل داشته باشند و منجر به تشکیل یک کمپلکس سیگنالینگ متشکل از کیناز 1 (TBK1) و IkB کیناز القایی (IKKi) شود. . سپس کمپلکس TBK1/IKKi فاکتور تنظیم‌کننده اینترفرون 3/7 (IRF3/7) را فسفریله می‌کند و انتقال آن‌ها به درون هسته را برای تحریک بیان IFN-/ افزایش می‌دهد. در همین حال، TLR ها، مانند TLR3، همچنین می توانند PAMP ها را در اندوزوم شناسایی کنند تا تولید سیتوکین ها و کموکاین ها را القا کنند و پاسخ ایمنی ذاتی را تقویت کنند [87].

در طی این فرآیند، گزارش شد که SARS-CoV حداقل 14 پروتئین را رمزگذاری می‌کند که حدود نیمی از کل پروتئین‌های کدگذاری شده توسط ویروس را تشکیل می‌دهد تا در تولید IFN تداخل ایجاد کند [88-90]. این پروتئین ها شامل غشای ساختاری (M)، پروتئین های نوکلئوکپسید (N)، پروتئین های جانبی (3، 6، 8، و 9b) و پروتئین های غیر ساختاری (NSP1، 3، 5، 6، 12،13، 14، و 15) از یک قاب خواندن باز بزرگ (ORF) که 1ab را توسط پروتئیناز شبه پاپائین (NSP3، NLpro) و پروتئیناز شبه 3C (NSP5، 3CLpro) با واسطه برش کد می کند، تولید شده است. سرکوب تولید IFN توسط پروتئین‌های SARS-CoV{26}} عمدتاً از طریق چهار نوع مکانیسم، از جمله فرار از تشخیص RNA ویروسی (توسط N، ORF9b، NSP1، و NLpro)، به خطر انداختن RIG{29}} یا TLRها انجام شد. سیگنال دهی (توسط M، N، 3CLpro، NSP12، ORF3b، ORF6، ORF7b، و ORF9b)، هدف قرار دادن کمپلکس TBK1 (توسط M، N، NSP13، ORF9b،)، و تداخل با فعال سازی IRF3 (توسط M، N، NLpro، 3CLpro، NSP1، NSP12-15، ORF3b، ORF6، و ORF8)، شکل 3. مربوط به تداخل گسترده تولید IFN توسط پروتئین‌های کدگذاری‌شده SARS-CoV{49}}، بیماران مبتلا به COVID{50} معمولاً نشان داده می‌شوند. یک پاسخ تاخیری IFN نوع I [90]، به عنوان مثال، تولید IFN در مراحل اولیه عفونت SARS-CoV{53} مهار شد، که به ویروس اجازه می‌دهد تا تکثیر موفقیت‌آمیز در سلول‌های میزبان را بدست آورد و عفونت بدون علامت را تضعیف کند. افزایش پاسخ IFN در این مرحله به محدود کردن عفونت SARS-CoV{55} کمک کرد [91-93].

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی

متعاقب یک پاسخ نهفته IFN، بیماران مبتلا به COVID-19، به ویژه آنهایی که در فرم های شدید بودند، یک پاسخ IFN به میزان قابل توجهی اغراق آمیز نشان دادند که با طوفان و التهاب سیتوکین کنترل نشده، مطابق با بازوی دیگری از پاسخ تاخیری IFN نوع I در مرحله آخر [90]، که مطالعات اخیر بر آن روشن می شود. ژائو و همکاران گزارش داد که یک نقش دوگانه مبتنی بر سطح بیان پروتئین ساختاری N ممکن است تا حدی پاسخگو باشد، که در آن پروتئین N با دوز پایین سرکوب کننده بود در حالی که دوز بالا تشویق کننده بود، برای فعال سازی سیگنالینگ IFN. این کار با تنظیم دوگانه فسفوریلاسیون و جابجایی هسته ای IRF3 انجام شد [94]. متناوبا، رن و همکاران. دریافتند که SARS-CoV{10}} ممکن است پاسخ IFN را به طور غیرمنتظره از طریق مسیر سیگنالینگ cGAS-STING فعال کند، که توسط ریزهسته‌های سیتوپلاسمی تولید شده در سنسیشیا چند هسته‌ای بین سلول‌هایی که اسپایک و ACE2 را بیان می‌کنند، القا می‌شود [95]. نتایج به‌طور مستقل توسط ژو و همکارانش تأیید شد، که نشان دادند همجوشی سلول-سلول برای القای کروماتین سیتوپلاسمی کافی است و مسیر سیتوپلاسمی کروماتین-cGAS-STING، اما مسیر سنجش RNA ویروسی با واسطه MAVS، به اینترفرون کمک می‌کند. و بیان ژن پیش التهابی بر همجوشی سلولی [96]. جالب توجه است، چندین پروتئین SARS-CoV{20}} (3CLpro، ORF3a، و ORF9) همچنین قادر به هدف قرار دادن STING برای تنظیم پاسخ IFN [97] بودند که احتمالاً نشان دهنده یک تعامل بازخورد پیچیده بین SARSCoV-2 و ایمنی ذاتی و بنابراین یک تداخل ایمنی متعادل که پاسخ IFN را هدف قرار می دهد برای درمان کووید{27}} مورد نیاز است.

شکل 3 هدف قرار دادن تولید IFN نوع I توسط SARS-CoV-2. نمایش شماتیک پروتئین های ویروسی مواردی که با ستاره مشخص شده اند گزارش شده است که تولید IFN را تنظیم می کنند. b مسیرهای سیگنال دهی تولید IFN که توسط پروتئین های SARS-CoV{4}} هدف قرار می گیرند. عفونت SARS-CoV{6}} یک پاسخ تاخیری IFN نوع I را القا می‌کند که تحت تأثیر سیگنال‌دهی مهار شده RIG-I/MDAS-MAVS در مراحل اولیه و سیگنال‌دهی cGAS-STING فعال شده توسط ریزهسته‌های سیتوپلاسمی در مرحله آخر قرار می‌گیرد. .

مصونیت تطبیقی: مصونیت شوخ طبعی نسبت به SARS-COV-2

ایمنی تطبیقی ​​ایمنی خاص پاتوژن را فراهم می کند، که عفونت را ریشه کن می کند و حافظه طولانی و یادآوری پاسخ های ایمنی را فراهم می کند، شکل 4. با تولید آنتی بادی، سلول های B نقش مهمی در ایمنی ضد ویروسی ایفا می کنند. کلاس های مختلفی از آنتی بادی ها مانند IgM، IgA، IgG و IgE در پاسخ های ایمنی هومورال به عفونت های ویروسی نقش دارند. این کلاس های آنتی بادی با ویژگی های ذاتی، عملکرد، توزیع بافتی و نیمه عمر مشخص می شوند. پس از عفونت SARS-CoV-2 یا واکسیناسیون، IgD و IgM اولین نوع آنتی بادی تولید شده هستند. تست مثبت آنتی بادی IgM نشان می دهد که ویروس ممکن است وجود داشته باشد یا بیمار اخیراً از عفونت بهبود یافته باشد و پاسخ ایمنی خاص ویروس شروع شده است [98]. در طول عفونت SARS-CoV{8}}، علائم حدود روز 5 شروع می شود و بدن شروع به تولید آنتی بادی های IgM در حدود 7 تا 8 روز پس از عفونت می کند [99]. به دلیل بلوغ میل ترکیبی ناکافی، آنتی بادی های IgM میل نسبتا پایینی در مقایسه با IgG دارند. از سوی دیگر، آنتی‌بادی‌های IgM به دلیل ماهیت پنتامری، تمایل بالایی به آنتی‌ژن‌ها دارند و نقش مهمی در اپسونیزاسیون دارند.

آنتی‌بادی‌های IgG معمولاً دیرتر در طی یک پاسخ ایمنی ظاهر می‌شوند، زیرا زمان لازم برای بلوغ میل ترکیبی آنها برای به دست آوردن اشتیاق بالا و ظرفیت قوی‌تر برای خنثی کردن پاتوژن‌ها، فعال کردن مسیر کمپلمان و کشتن سلول‌های آلوده از طریق سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی (ADCC) است. آنتی بادی های IgG نیمه عمر نسبتا طولانی در سرم دارند و با حافظه سلول B مرتبط هستند. آنتی‌بادی‌های IgG علیه SARS-CoV{3}} تا حدود ۱۴ روز پس از عفونت ایجاد نمی‌شوند [100]. مثبت بودن تست IgG نشانه خوبی از آلوده بودن یا واکسینه بودن است. جالب توجه است که در میان افراد آلوده به SARS-CoV{8}}، آنتی‌بادی‌های قابل تشخیص IgG عمدتاً IgG1 و IgG3 هستند [101]. آنتی بادی های IgA درست به دنبال IgM با سطوح سرمی بالاتر از IgM تولید می شوند و کلاس اصلی آنتی بادی در سطوح و ترشحات مخاطی هستند. گزارش شده است که IgA خاص SARS-CoV{13}} را می توان قبل از ظهور IgM شناسایی کرد و بر پاسخ های خنثی کننده اولیه غالب است [102]. IgA پس از ترشح، دایمرهایی را برای افزایش میل تشکیل می دهد. آنتی بادی های IgA ترشح شده در دستگاه تنفسی با تسهیل تجمع و جلوگیری از عفونت اولیه سلول های میزبان، نقش کلیدی در ایمنی مخاطی در برابر عفونت SARSCoV دارند. توجه به این نکته مهم است که سطوح قابل تشخیص آنتی بادی های خنثی کننده علیه SARS-CoV{17}} در عرض سه ماه پس از عفونت های خفیف و بدون علامت شروع به کاهش می کند. این ممکن است ایمنی گذرا و افزایش خطر عفونت مجدد را پیش بینی کند. به طرز جالبی، چندین گروه ارتباط واضحی بین میزان ایمنی سلول T و پاسخ هومورال در افراد در حال نقاهت گزارش کرده اند [103-105]. بیماران مبتلا به کووید{21} شدید در هفته‌های اولیه پس از عفونت، دارای فرکانس‌های جهش کم در ژن‌های ناحیه متغیر زنجیره سنگین خود بودند، به‌ویژه در آن آنتی‌بادی‌ها علیه پروتئین اسپایک [106]، که نشان‌دهنده بلوغ ایمونوگلوبولین نامناسب است. علاوه بر این، تاخیر در ظهور آنتی‌بادی‌ها، از جمله آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ضد SARSCoV، در اشکال شدید در مقایسه با اشکال خفیف‌تر کووید{25}} [107، 108] نیز مشاهده شده است. اینها با این واقعیت مطابقت دارند که سلولهای CD{28}} برای حفظ تشکیل مرکز ژرمینال (GC) و تمایز سلولهای B که منجر به تغییر ایزوتیپ و بلوغ ایمونوگلوبولین می شود، دو ویژگی پاسخ هومورال وابسته به سلول T ضروری هستند. به طور مداوم، تشکیل GC معیوب با کاهش سلول‌های CD{30}} در غدد لنفاوی بیماران مبتلا به کووید{31} شدید مرتبط است [109]. این نقص و تأخیر در تولید آنتی‌بادی‌ها علیه پروتئین اسپایک ممکن است به انتشار ویروسی و تداوم طولانی‌تر SARS-CoV{34} در بیماران کمک کند [110]. علاوه بر این، کاهش زودرس سلول های T به دلیل آپوپتوز با پاسخ کمتر سلول B در افراد آلوده به فیلوویروس [111] یا رتروویروس [112، 113] همراه بود. بنابراین، تا چه حد مرگ سلول‌های CD{41}} توسط آپوپتوز [114] ممکن است با تأخیر در ایجاد پاسخ هومورال کارآمد و ایجاد عواقب مرتبط باشد، مستلزم بررسی بیشتر است.

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

ایمنی تطبیقی: ایمنی سلولی و مقاومت در برابر SARS-COV{1}}

ایمنی سلولی خاص در برابر SARS-CoV-2 توسط سلول های T ایجاد می شود. این سلول ها ساده هستند و در جریان خون و اندام های لنفاوی محیطی تا زمانی که با پپتید آنتی ژنی خاص خود که توسط MHC ارائه می شود، در گردش هستند. خود ویروس SARS-CoV-2 یا پپتیدهای ویروسی برهنه نمی‌توانند سلول‌های T را فعال کنند. تعامل با میل ترکیبی بالا بین پپتیدهای SARS-CoV{7}} ارائه شده توسط MHC و TCR باعث تکثیر و تمایز سلول‌های T به سلول‌هایی می‌شود که قادر به حذف سلول‌های آلوده به ویروس یا کمک به تولید آنتی‌بادی هستند. MHC کلاس I پپتیدهای آنتی ژن درون زا را ارائه می کند که سلول های CD{9}} را فعال می کند، در حالی که کلاس II MHC پپتیدهای آنتی ژن خارجی را ارائه می دهد که سلول های CD{10}} را فعال می کند. سلول‌های T خاص SARS-CoV{12}} در ایمنی در برابر عفونت حیاتی هستند و حساسیت به بیماری شدید گزارش شده است که با آلل‌های HLA مرتبط است [115]. مشخص است که مونوسیت‌ها و ماکروفاژهای التهابی و همچنین DC ACE2 را بیان می‌کنند که اجازه ورود SARS-CoV{16}} را به این سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن حرفه‌ای برای فعال کردن سلول‌های T، به‌ویژه سلول‌های CD{18}} می‌دهد. اگرچه بیان ACE2 در ماکروفاژها و DC فقط در سطوح متوسط ​​است، بیان همزمان CD209 (DC-SIGN) می تواند به طور چشمگیری ورود SARS-CoV{24}} به DC را تسهیل کند [116]. لازم به ذکر است که در اکثر موارد، عفونت‌های SARS-CoV{27}} پاسخ التهابی چشمگیری را در ماکروفاژها و DC ایجاد نمی‌کنند. IL{28}} تقریباً غیرقابل شناسایی است و سایر سایتوکین‌ها مانند IL{29}} بسیار پایین هستند [117]. این ممکن است مهاجرت آنها را به بافت لنفوئیدی موضعی و بلوغ به سلول‌ها با بیان مولکول‌های تحریک کننده که در ارائه آنتی‌ژن به سلول‌های T در حال چرخش بسیار مؤثر هستند، محدود کند، که نشان می‌دهد پاسخ قوی سلول T به SARS-CoV ممکن است دشوار باشد. باعث ایجاد و در نتیجه محدود کردن توسعه ایمنی شود. توجه به این نکته مهم است که سلول های B می توانند به عنوان سلول های ارائه دهنده آنتی ژن SARS-CoV، به ویژه آنهایی که دارای ایمونوگلوبولین سطحی خاص آنتی ژن های SARS-CoV{37} هستند، عمل کنند. بیماران مبتلا به کووید{38}} در مرحله شدید با کاهش لنفوسیت‌های محیطی ظاهر شدند که به آن لنفوپنی یا لنفوسیتوپنی می‌گویند، که اعتقاد بر این بود که باعث پیشرفت بیماری می‌شود [118]. از آنجایی که لنفوسیت ها به سختی ACE2 را بیان می کنند، بعید است که هدف مستقیم ویروس SARS-CoV{42}} [119] باشد. دو مکانیسم غیرمستقیم عمده برای از دست دادن لنفوسیت پیشنهاد شد. یکی افزایش مرگ خودگردان سلولی، در درجه اول توسط آپوپتوز است. سلول‌های T جدا شده از بیماران مبتلا به کووید{45} شدید، تمایل بیشتری به مرگ از طریق آپوپتوز نشان دادند، همانطور که با سطح بالاتر فعال‌سازی کاسپاز و قرار گرفتن در معرض فسفاتیدیل سرین و نرخ بالای آپوپتوز خود به خودی مشهود است [114]. این به شدت با افزایش لیگاند Fas محلول در سرم، و با افزایش بیان Fas/CD95 در سلول‌های T، به‌ویژه در سلول‌های T CD{48}} همراه بود [114، 120]. در حالی که هر دو آپوپتوز بیرونی و درونی، اما نه نکروپتوز، دخیل بودند، درمان با Q-VD، یک مهارکننده پان کاسپاز، سلول های T جدا شده را از مرگ سلولی محافظت کرد و بیان رونوشت های Th1 را افزایش داد [114]. به طور مداوم، TNF- و IFN- به طور برجسته در سرم بیماران مبتلا به کووید{57} شدید تنظیم مثبت پیدا کردند که مربوط به پدیده ای به نام طوفان سیتوکین یا سپسیس ویروسی بود [31]. این پدیده حداقل تا حدودی ناشی از مرگ سلولی التهابی PANOptosis است که به اختصار مرگ سلولی مخلوط پیروپتوز، آپوپتوز و نکروپتوز نامیده می شود. نکته مهم این است که کشندگی ناشی از TNF-/IFN{60}}در حیوانات می‌تواند همراه با افزایش سطح سلول‌های T در موش‌های Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒، که در آن PANoptosis سرکوب شده بود، نجات پیدا کرد [121]. مکانیسم دیگری که مسئول از دست دادن لنفوسیت است، به طور غیرخودکار توسط سینسیتیا واسطه می شود که می تواند به طور موثر توسط SARS-CoV{66}} از طریق پروتئین سنبله همجوشی آن که توسط یک موتیف بی آرژنین تعبیه شده القا می شود [122]. مشخص شد که سینسیتیای چند هسته‌ای می‌تواند لنفوسیت‌های زنده نفوذ یافته، ترجیحاً سلول‌های CD{69}} را درونی کند تا ساختارهای سلول در سلول را تشکیل دهد، پدیده‌ای منحصربه‌فرد که در بافت‌های تومور شایع است [123] و نقش‌های مهمی ایفا می‌کند. در انتخاب کلونال و هموستاز ایمنی و موارد مشابه [124-126]. به‌طور پیش‌فرض، همانطور که در سلول‌های سرطانی اتفاق می‌افتد، تشکیل ساختار سلول در سلول در درجه اول منجر به مرگ لنفوسیت‌های درونی شده در سینسیتیوم می‌شود که منجر به حذف سریع آن می‌شود که می‌توان با مسدود کردن تشکیل سینسیتیا یا سلول نجات داد. مرگ با واسطه در سلول، بنابراین یک هدف جدید برای درمان COVID{80}} [127-130] ارائه می‌کند. جالب اینجاست که به نظر می‌رسد دو مکانیسم لنفوپنی ترجیحی برای لنفوسیت‌های هدف نشان می‌دهند، با مکانیسم خودمختار برای سلول‌های CD{83}} در حالی که مکانیسم غیرخودکار برای سلول‌های CD8+ T [114، 122]، اینکه آیا این اولویت در مورد سایر انواع لنفوسیت ها و خواص بیولوژیکی و پیامدهای بالقوه آن نیز صدق می کند، تحقیقات بیشتر را ایجاب می کند. علاوه بر تنظیم مستقیم سلولی بودن لنفوسیت ها، سین سیتیا اخیراً نشان داده شده است که می تواند سیگنال دهی cGAS-STING را از طریق القای ریز هسته های سیتوپلاسمی برهنه فعال کند [95، 96]، و مرگ سلولی التهابی را آغاز کند [131]، که هر دو، اگرچه ممکن است به تقویت ایمنی ضد عفونت کمک کند، اما در نهایت باعث التهاب و آسیب های بافتی می شود که منجر به شرایط بالینی شدیدتر می شود. تصادفاً، نوع کمتر بیماریزای Omicron SARS-CoV{94}} توانایی ضعیفی برای القای تشکیل سینسیتیا در سلول‌هایی که ACE2 انسانی را بیان می‌کنند نشان داد [132-134]. با هم، سینسیشیا و انواع مختلف مرگ سلولی ممکن است به عنوان یک مرکز مهم برای پاتوژنز ناشی از عفونت SARS-CoV{99} عمل کنند. اگرچه به طور کلی تشخیص داده شده است که ایمنی سلول T نقش اصلی را در کنترل SARS-CoV ایفا می کند، اهمیت آن هنوز دست کم گرفته شده و از نظر مکانیکی نامشخص است. پاسخ مناسب سلول T برای محدود کردن عفونت مهم است. برخلاف آنتی‌بادی‌هایی که پایداری کمتری دارند و فقط آنهایی که مخصوص RBD هستند می‌توانند خنثی شوند، سلول‌های T به حداقل 30 اپی توپ از پروتئین‌های ویروسی واکنش نشان می‌دهند و حافظه پایدار نشان می‌دهند. این که سلول‌های CD{105}} T بیشتر مستعد ابتلا به آپوپتوز هستند، ممکن است به توسعه سلول‌های CD{106}} «بی درمان» کمک کند، که سلول‌های خسته و با عمر کوتاه‌تر هستند [135، 136] که منجر به سمیت سلول های T معیوب [137] و مرگ سلول های CD{111}} T [114] در بیماران مبتلا به کووید شدید{113}}. علاوه بر این، سلول‌های T بسیار فعال CD{114}} نیز در پاتوفیزیولوژی COVID{115}} [49] نقش دارند. بنابراین، جلوگیری از لنفوپنی، مرگ سلول‌های T، و عملکرد نامناسب سلول‌های CD{117}} می‌تواند برای محدود کردن بیماری‌زایی و احتمالاً عواقب طولانی‌مدت مورد علاقه باشد. به طور مداوم، استفاده از مهارکننده‌های کاسپاز در مرحله اولیه عفونت، محافظتی را برای میمون‌هایی که به سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) مبتلا می‌شوند، فراهم کرده است [138]. بنابراین، استراتژی‌های مشابه ممکن است برای عفونت SARS-CoV{121}} جالب باشد. در همین حال، اگرچه COVID{122}} در کودکان به ندرت شدید است، زیرمجموعه‌ای از بیماران سندرم التهابی چند سیستمی را در کودکان مبتلا به اینترفرون نوع II قوی و پاسخ‌های NF-kB ایجاد کردند که با گسترش گذرا سلول T TRBV{124} آشکار می‌شود. کلونوتیپ ها و نشانه های فعال شدن سلول های T التهابی [139]. ارتباط با آلل‌های HLA A*02، B*35 و C*04 نشان‌دهنده یک استعداد ژنتیکی است که هنوز در گروه‌های بزرگ‌تر تایید نشده است [139]. در حالی که استرس های جسمی و روانی، چه حاد و چه مزمن، تأثیر چشمگیری بر سیستم ایمنی دارند، هر دو مؤلفه های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​می توانند تحت تأثیر قرار گیرند. انسانها و حیوانات تحت شرایط استرس کاهش قابل توجهی در لنفوسیت ها [140]، افزایش تولید IL{131}} [141]، کاهش IFN- [142]، افزایش در سلول های T تنظیمی [142] و تغییر در میکروبیوتای روده [143]. القای بیان Fas در لنفوسیت‌ها توسط استرس مزمن [144] می‌تواند، حداقل تا حدی، عامل ایجاد لنفوپنی در بیماران COVID{138}} ذکر شده در بالا باشد. تأکید بر این امر ضروری است که شیوع استرس مرتبط با اضطراب، افسردگی، ترس و حمایت اجتماعی ناکافی در طول همه‌گیری کووید{139}} را نباید نادیده گرفت. نیاز شدیدی به درک تأثیر استرس بر تجربیات کووید{140} وجود دارد و مدیریت استرس باید در مراقبت از بیماران، به‌ویژه افرادی که از اختلالات روانی و روانی رنج می‌برند، لحاظ شود.

شکل 5 شکل، دامنه اتصال گیرنده پروتئین SARS-CoV{2} (RBD) را نشان می‌دهد که توسط آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده کلاس 1/2 (آبی)، کلاس 3 (نارنجی) و کلاس 4 (سبز) محدود شده است. قدرت و وسعت خنثی سازی در انواع SARS-CoV-2 برای هر کلاس آنتی بادی [171-173] نشان داده شده است.

آنتی بادی درمانی در برابر SARS-COV-2

مونوکلونال‌ها، چه منشأ حیوانی یا انسانی داشته باشند، برای توسعه بیشتر آزمایش‌های تشخیصی مبتنی بر واکنش زنجیره‌ای غیر پلیمراز (PCR) استفاده شده‌اند. آنها معمولا نوکلئوکپسید را هدف قرار می دهند که فراوان ترین پروتئین ویروس است. در طول همه گیری، آنها در صدها میلیون آزمایش سریع استفاده شده اند. در اینجا، ما توجه خود را بر روی استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال انسانی (هاب) متمرکز خواهیم کرد. قبل از همه‌گیری SARS-CoV{2}}، hmAbs به طور گسترده برای درمان سرطان و بیماری‌های التهابی و خودایمنی استفاده می‌شد [145]. به استثنای یک آنتی بادی علیه ویروس سنسیشیال تنفسی که برای استفاده بالینی در سال 1998 تأیید شد [146]، hmAbs برای بیماری های عفونی استفاده نشده بود زیرا به مقادیر زیادی برای تحویل داخل وریدی نیاز دارند و در مقایسه با استاندارد مراقبت بیماری های عفونی بسیار گران هستند. این بازی با کارهای پیشگامانه انجام شده توسط آنتونیو لانزاوکیا در طول شیوع SARS-CoV در سال‌های 2002-2003 شروع به تغییر کرد-1 [147]. برای اولین بار، آزمایشگاه او توانست از یک بیمار در حال نقاهت یک آنتی بادی تولید کننده سلول B خنثی کننده ویروس را شبیه سازی کند. از آن زمان، بسیاری از فن‌آوری‌های دیگر برای جداسازی hmAbs از سلول‌های B اهداکنندگان در حال نقاهت یا واکسینه شده در دسترس هستند. آنتی‌بادی‌های زیادی برای HIV در کلینیک تولید و آزمایش شدند، و فناوری بهبودیافته اجازه می‌دهد تا آنتی‌بادی‌هایی را جدا کند که بیش از 1000-برابر قوی‌تر از آنتی‌بادی‌هایی هستند که در ابتدا در برابر این پاتوژن جدا شده بودند [148]. در این محیط، Wellcome Trust در سال 2019 گزارشی منتشر کرد مبنی بر اینکه زمان توسعه hmAbs برای بیماری‌های عفونی رسیده است (Wellcome Trust. "گسترش دسترسی به محصولات مبتنی بر آنتی‌بادی مونوکلونال." (2020)).

به محض شروع همه‌گیری SARS-CoV{1}، چندین آزمایشگاه دانشگاهی و صنعتی سلول‌های B را از افراد در حال نقاهت جدا کردند و انتشارات متعددی در مجلات معتبر منتشر کردند که شناسایی hmAbs را نشان می‌داد که می‌تواند ویروس را در شرایط آزمایشگاهی خنثی کند و همچنین از آنها محافظت کند. و درمان موش ها، همسترها و پستانداران غیر انسانی در داخل بدن از چالش ویروسی [149]. آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده معمولاً به چهار دسته تقسیم می‌شوند که نواحی مختلف سنبله را به هم متصل می‌کنند، شکل 5. علاوه بر شواهد بالینی، چندین مطالعه بالینی نشان دادند که در اوایل پس از عفونت، hmAbs کارایی بسیار بالایی در پیشگیری از بیماری‌های شدید دارند. 150]. با توجه به اثربخشی آنها، و از آنجایی که اینها اولین مولکول های درمانی بودند که در طول همه گیری همه گیر توسعه یافتند، تعداد زیادی hmAbs مورد استفاده اضطراری در ایالات متحده و اروپا قرار گرفتند: REGN COV2 (Casirivimab و Imdevimab)، Bamlanivimab (LYCoV555)، Sotrovimab (VIR 7831 یا S309)، Evushel. (tixagevimab و cilgavimab) و Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. برای بیش از یک سال، hmAbs تنها ابزار درمانی واقعی ما علیه SARS-CoV{14}} باقی ماند. متأسفانه، hmAbs در طول بیماری های پیشرفته پیشرفته در بیماران بستری در بیمارستان در یک محیط درمانی کار نمی کند و بسیاری از آنها با ظهور گونه های SARSCoV{15} که حامل جهش های مختلف بر روی پروتئین اسپایک، هدف اصلی برای خنثی کردن hmAbs هستند، کوتاهی کردند. در واقع، با ظهور نوع Omicron SARS-CoV{17}، 85 درصد از خانه‌هایی که برای استفاده بالینی تأیید شده بودند، قدرت خود را در برابر این ویروس از دست دادند [151]. امروزه ما هنوز سه hmAb تایید شده داریم که به خوبی در برابر Omicron کار می کنند و مونوکلونال های قوی جدید در برابر این نوع در ادبیات توضیح داده شده است [151]. در نتیجه، همه‌گیری COVID{21} پتانسیل پیشگیری و درمانی hmAbs را برای بیماری‌های عفونی پیشنهاد کرده است و می‌توان آن را سریع‌تر از هر داروی دیگری توسعه داد. علاوه بر این، اکنون می توان گیاهان دارویی بسیار قوی ایجاد کرد که می توانند به جای تزریق داخل وریدی، به صورت عضلانی تجویز شوند، و تجویز آنها را در خارج از بیمارستان تسهیل می کند. بنابراین، انسان را می‌توان در خط مقدم مداخلات پزشکی در زمینه بیماری‌های عفونی دانست، زیرا ویژگی‌های آن‌ها را به ابزاری ضروری برای مقابله با پاتوژن‌های نوظهور و همه‌گیر تبدیل می‌کند.

واکسیناسیون SARS-COV-2

قرار گرفتن در معرض پاتوژن های ضعیف شده یا بخش هایی از پاتوژن ها برای ایجاد ایمنی خاص در برابر یک پاتوژن با تنوع آبله در چین بیش از 1،{1}} سال پیش آغاز شد [152]. ادوارد جنر 800 سال بعد از آبله گاوی برای محافظت از انسان در برابر آبله استفاده کرد. از آنجایی که در لاتین کلمه Vacca برای گاو است، اصطلاح واکسیناسیون بعدها توسط دوست جنر، ریچارد دانینگ در سال 1800 اقتباس شد. در 200 سال گذشته، رویکردهای مختلفی برای محافظت از انسان در برابر عفونت های مختلف از طریق واکسیناسیون ایجاد شده است. یکی از تأثیرگذارترین نتایج پزشکی مدرن، ساخت واکسن‌های بسیار مؤثر علیه SARS-CoV{7}} در کمتر از یک سال از آغاز همه‌گیری است، شکل 6. از زمان ظهور SARSCoV{{9} }، دانشمندان راه‌های مختلفی را برای تولید واکسن‌ها امتحان کرده‌اند و مهم‌ترین آنها عبارتند از mRNA اصلاح‌شده کدکننده پروتئین S (Moderna و BioNTech)، ناقل ویروسی معیوب در همانندسازی حاوی توالی S-protein (Ad{13}}nCov-CanSino. AZD مبتنی بر ChAdOx11222-A-AstraZeneca، GRAd-COV2-Reithera)، SARS-CoV بیماری زا غیرفعال شده{21}} (SinoVac، SinoPharm)، و پروتئین‌های زیرواحد ویروسی نوترکیب (کل پروتئین S) یا RBD)، جدول 1. در میان 10 میلیارد دوز تحویل شده، تاکنون واکسن‌های mRNA از BioNTech و Moderna و همچنین واکسن مبتنی بر ناقل ویروسی از AstraZeneca و واکسن‌های غیرفعال شده از Sinovac و Sinopharm بیش از 95 درصد از بازار را اشغال کرده‌اند.

به دلیل شرایط اضطراری همه‌گیری کووید{0}}، دانشمندان حداقل زمان کافی برای ارزیابی اثربخشی واکسن‌های توسعه‌یافته را در اختیار داشتند و زمینه‌های زیادی برای بهبود وجود دارد. به عنوان مثال، فاصله بین دوزها (21 روز برای Pfifizer، 28 روز برای Moderna) بسیار کوتاه به نظر می رسد، و درک پاسخ آنتی بادی کوتاه مدت (6 ماه) هنوز مبهم است. واکنش متقابل با SARS و MERS ممکن است احتمال یک واکسن جهانی پان کروناویروس را نشان دهد. علاوه بر این، مانند سایر واکسیناسیون‌ها، این احتمال وجود دارد که میکروبیوتاهای خاص، کرم‌ها، مواد مغذی (اسیدهای صفراوی، بوتیرات) یا آنتی‌بیوتیک‌ها، بدون ذکر وضعیت سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، پاسخ ایمنی را مختل کنند. تاکنون دو روش محبوب، سطح آنتی بادی و محافظت از عفونت در دنیای واقعی، برای ارزیابی اثربخشی واکسن وجود دارد. واضح است که آنتی بادی یک پیش بینی کننده خوب است و داده های اپیدمیولوژیکی وجود دارد که از همبستگی خوبی بین سطح آنتی بادی و حساسیت به بیماری حمایت می کند [153]، به ویژه با توجه به پیچیدگی کلاس های آنتی بادی و سینتیک آنها. از آنجایی که واکسن‌ها فقط می‌توانند شدت را کاهش دهند، هیچ مدل و مشخصات خوبی برای تجزیه و تحلیل کمی و تعیین دقیق قابلیت محافظت وجود ندارد.

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90 درصد از بزرگسالان قبلا در معرض ویروس های سرماخوردگی قرار گرفته اند. اینکه آیا مصونیت سلولی در برابر سایر کروناویروس‌ها مانند SARS-CoV-1 باقی می‌ماند یا نه هنوز یک سؤال است، اگرچه نشان داده شده است که پاسخ‌های سلول T را می‌توان پس از 17 سال برانگیخت [155]. پاسخ‌های سلول‌های T پایدار در برخی از بیماران آلوده به MERS دیده شده است، اگرچه هنوز با مطالعات طولی در بیماران بیشتری تأیید می‌شود. با توجه به پراکندگی گسترده خفاش های نعل اسبی در آسیای جنوب شرقی و نرخ کم آلودگی SARS-CoV{8}} در این منطقه (3.1٪ در آسیای جنوب شرقی، 14.9٪ در آمریکا، و 22.5٪ در اروپا بر اساس داده های WHO). داشبورد COVID{15}} از فوریه 2022، نشان می‌دهد که برخی از ویروس‌های کرونای خفاش ممکن است ایمنی طبیعی را برای ساکنان بومی ایجاد کنند. همانطور که ادوارد جنر با ویروس آبله گاوی برای محافظت از انسان در برابر آبله انجام داد، ممکن است سعی کنیم یک ویروس کرونای خفاش را شناسایی کنیم تا از انسان در برابر SARS-CoV محافظت کنیم{18}}. یک واکسن موفق به عوامل مختلفی مانند شناسایی اپی توپ‌ها یا اجزای ویروسی مؤثر، ناقل‌های تحویل، ادجوانت مناسب، راه‌های تجویز، و شرایط فیزیکی و پزشکی گیرندگان وابسته است [156]. حتی اگر ما واکسن‌های مؤثری داشته باشیم، نرخ واکسیناسیون در یک زمان معین، مقبولیت/مقاومت اجتماعی و فاصله اجتماعی ناکافی ممکن است به ویروس اجازه دهد که به اندازه‌ای طولانی در یک جمعیت حضور یابد تا جهش پیدا کند [157]. همانطور که در حال حاضر وجود دارد، به نظر می‌رسد هیچ یک از فرمول‌های واکسن موجود قادر به پیشگیری کامل از عفونت ویروسی نیستند، حداقل در مورد انواع بسیار عفونی مانند نوع Omicron. چیزی که در این شرایط باید در نظر گرفته شود که اغلب فقط شرایط محافظتی جزئی از سیستم ایمنی دارد این است که ویروس در معرض وضعیت نامطلوبی قرار می گیرد که ممکن است ویروس را مجبور به جهش کند.

شکل 6 استراتژی‌های تقویت اولیه هترولوگ با واکسن غیرفعال (1) و واکسن mRNA (دومین) محافظت قوی در برابر SARS-CoV-2 ارائه می‌کنند. واکسن غیرفعال SARS-CoV{7}} تمام پروتئین‌های ویروسی را برای تشخیص ایمنی ذخیره می‌کند. پس از ایمن سازی، این آنتی ژن ها می توانند یک مخزن کمکی T ایجاد کنند که به طور گسترده پروتئین های SARS-CoV-2 را هدف قرار می دهد. از سوی دیگر، واکسن mRNA، در افرادی که قبلا واکسن غیرفعال شده را دریافت کرده‌اند، پاسخ‌های ایمنی هومورال و سلولی قوی علیه انواع SARS-CoV{11}} ایجاد می‌کند. ما فرض کردیم که مخزن T helper آغاز شده توسط واکسن غیرفعال می تواند با واکسیناسیون mRNA فعال شود، که ساختن پاسخ ایمنی و حافظه قوی تر را تسهیل می کند.

آنچه OMICRON را دنبال خواهد کرد

در میان همه انواع SARS-CoV-2، Omicron بیشترین نگرانی، سردرگمی و انتظارات را به همراه دارد. سرعت انتقال سریع نوع Omicron از زمانی که برای اولین بار در 24 نوامبر 2021 از آفریقای جنوبی گزارش شد، نگرانی های جدی را در بین اپیدمیولوژیست ها، سیاستمداران و کارشناسان کنترل بیماری ایجاد کرده است. عوامل زیادی در گسترش سریع آن نقش دارند. این امکان وجود دارد که ویروس مدت کوتاهی پس از عفونت اولیه و مدت ها قبل از ظهور علائم شروع به انتشار کند. Omicron تقریباً 10 برابر بیشتر از SARS-CoV نوع وحشی-2 یا 2.8 برابر دلتا مسری است. Omicron BA.2 تازه پدید آمده حتی مسری تر است [159]. تجزیه و تحلیل جهش Omicron و انواع BA.2 آن نشان می دهد که پروتئین های سنبله آنها دارای مقادیر زیادی جهش بسیار بیشتر از VoC قبلی هستند، شکل 1. از جهش ها، D614G یک جهش شناخته شده است که با مکانیسم های متعددی از جمله باعث افزایش عفونت می شود. تأثیر دو مدولار بر پایداری تریمر سنبله [160، 161]؛ اعتقاد بر این بود که جهش در K417 و E484 ناحیه RBD میل سنبله را به ACE2 تغییر می دهد [162]. نشان داده شده بود که جهش N501Y با انتقال بین گونه‌ای به موش‌ها، گردش‌گرایی ویروس را تغییر می‌دهد [163]، بنابراین یک میزبان میانی بالقوه ایجاد می‌کند که به گسترش ویروس کمک می‌کند [164]. در واقع، جدیدترین مطالعات، عفونت Omicron را در موش‌ها و موش‌ها [165-167] شناسایی کرده است که از انتقال انسان و دام نوع جدید SARS-CoV{30}} حمایت می‌کند. انتظار می رود که جهش ها در Omicron RBD با هم میل ترکیبی به ACE2 را تغییر دهند، با این حال، تجزیه و تحلیل ساختاری پروتئین میل ترکیبی بالاتری پیدا نکرد [168]. عوامل مؤثر در طبیعت بسیار مسری همچنان یک راز باقی مانده است. با این وجود، توانایی بالای گسترش و بیماری زایی ظاهراً کمتر، امید مصونیت گله و پایان همه گیری را شعله ور کرده است. سوال این است که آیا Omicron واقعاً اکنون کمتر بیماری زا است اما می تواند از طریق جهش های بیشتر بیماری زایی را افزایش دهد؟

هیچ تضمینی وجود ندارد که نوع بعدی ملایم تر باشد. نگران کننده ترین ظاهر Deltacron است که دارای ستون فقرات نوع Delta و سنبله Omicron است. اطلاعات در مورد سرعت انتقال و بیماری زایی دلتاکرون به فوریت مورد نیاز است. بحث های زیادی در مورد اثربخشی واکسن های موجود علیه Omicron وجود دارد. تقریباً تمام ایمنی ناشی از واکسن می تواند توسط نوع Omicron مورد تهاجم قرار گیرد. اعتقاد بر این است که واکسن‌های غیرفعال به دلیل توانایی کمتر در القای آنتی‌بادی‌ها، در محافظت در برابر عفونت مؤثر نیستند. دانشمندان منتظر اطلاعات اخیر در مورد شدت بیماری بیماران مبتلا به Omicron از سرزمین اصلی چین هستند، جایی که نزدیک به 90٪ واکسن های غیرفعال دریافت کرده اند، و از هنگ کنگ، جایی که اکثر مردم با واکسن های RNA ایمن شده اند. لازم به ذکر است که یک مطالعه چند ملیتی نشان داد که گیرنده‌هایی که ابتدا با واکسن غیرفعال و سپس واکسن RNA ایمن شدند، بالاترین آنتی‌بادی اختصاصی RBD و سلول‌های T اختصاصی Omicron را در مقایسه با دو ایمن‌سازی با یک نوع واکسن نشان دادند. واکسن غیرفعال به دلیل ارائه شده توسط MHC کلاس II، شکل 6، سلول‌های کمکی T بیشتری را القا می‌کند. گزارش شده است که ایمن‌سازی هترولوگ با واکسن غیرفعال و به دنبال آن تقویت‌کننده mRNA، پاسخ‌های ایمنی هومورال و سلولی قوی علیه SARS-CoV را ایجاد می‌کند. {6}} نوع Omicron [169]. سرانجام، پاندمی کووید{8}} چگونه پایان خواهد یافت؟ آیا Omicron آخرین نسخه خواهد بود؟ اگر نه، نوع بعدی چه ویژگی هایی خواهد داشت؟ بزرگترین سوال این است که آیا کووید-19 بومی خواهد شد یا خیر. ما فقط امیدواریم که با مصونیت ایجاد شده توسط واکسیناسیون و عفونت در جمعیت، آندمیک آنقدر کشنده نباشد. واضح است که ما باید روال‌های جدید SARS-CoV{11}} را یاد بگیریم.

منابع

1. Chen J، Lu H، Melino G، Boccia S، Piacentini M، Ricciardi W، و همکاران. عفونت کووید{1}: دیدگاه چین و ایتالیا. سلول مرگ دیس. 2020؛ 11:438.

2. Ackermann M، Anders HJ، Bilyy R، Bowlin GL، Daniel C، De Lorenzo R، و همکاران. بیماران مبتلا به کووید{1}}: در تاریک NET های نوتروفیل ها. مرگ سلولی متفاوت است. 2021؛ 28:3125-39.

3. Goubet AG، Dubuisson A، Geraud A، Danlos FX، Terrisse S، Silva CAC، و همکاران. ریزش طولانی مدت ویروس SARS-CoV-2 و لنفوپنی از علائم بارز COVID-19 در بیماران سرطانی با پیش آگهی ضعیف هستند. مرگ سلولی متفاوت است. 2021؛ 28:3297-315.

4. Matsuyama T، Kubli SP، Yoshinaga SK، Pfeffer K، Mak TW. یک مسیر STAT نابجا برای COVID-19 مرکزی است. مرگ سلولی متفاوت است. 2020؛ 27:3209–25.

5. Matsuyama T، Yoshinaga SK، Shibue K، Mak TW. کمبود گلوتامین مرتبط با همبودی، مستعد ابتلا به کووید شدید است{2}}. مرگ سلولی متفاوت است. 2021؛ 28:3199-213.

6. Verkhratsky A، Li Q، Melino S، Melino G، Shi Y. آیا همه‌گیری COVID{1}} می‌تواند اپیدمی بیماری‌های عصبی را تقویت کند؟ Biol Direct. 2020؛ 15:28.

7. Murray CJL، Piot P. آینده بالقوه همه‌گیری کووید-19: آیا SARSCoV-2 تبدیل به یک عفونت فصلی مکرر می‌شود؟ جاما. 2021؛ 325: 1249-50.

8. Buonvino S، Melino S. الگوی اجماع جدید در Spike CoV-2: پیامدهای بالقوه در فرآیند انعقاد و همجوشی سلول-سلول. دیسکو مرگ سلولی. 2020؛ 6:134.

9. Colson P، Fournier PE، Delerce J، Million M، Bedotto M، Houhamdi L، و همکاران. کشت و شناسایی یک "دلتامیکرون" SARS-CoV-2 در یک خوشه سه موردی در جنوب فرانسه. جی مد ویرول. 2022. آنلاین قبل از چاپ.

10. واکسن‌های Forni G، Mantovani A. Covid-19 Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19: جایی که ما ایستاده‌ایم و چالش‌های پیش رو. مرگ سلولی متفاوت است. 2021؛ 28:626-39.

11. Lin L، Wang Y، Li Q، Hu M، Shi Y. اهداف درمانی جدید SARS-CoV-2: پیچیده تصحیح RNA و پیری ناشی از ویروس. مرگ سلولی متفاوت است. 2022؛ 29:263-5.

12. Shi Y، Wang Y، Shao C، Huang J، Gan J، Huang X، و همکاران. عفونت کووید{1}: دیدگاه‌های مربوط به پاسخ‌های ایمنی. مرگ سلولی متفاوت است. 2020؛ 27:1451-4.

13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, et al. ترومبوآمبولی پس از واکسن کووید{1}} در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی قبلی. سلول مرگ دیس. 2021؛ 12:762.

14. Telenti A، Arvin A، Corey L، Corti D، Diamond MS، Garcia-Sastre A، و همکاران. پس از همه‌گیری: دیدگاه‌هایی درباره مسیر آینده کووید-19. طبیعت. 2021؛ 596:495-504.

15. Sacco G، Briere O، Asfar M، Guerin O، Berrut G، Annweiler C. علائم کووید{1}} در میان بزرگسالان: مروری سیستماتیک از ادبیات زیست پزشکی. Geriatr. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2020؛ 18:135–9.

16. Dehingia N، Raj A. تفاوت‌های جنسی در مورد مرگ و میر ناشی از کووید-19: آیا به اندازه کافی می‌دانیم؟ لانست. گلوب هلث. 2021؛ 9: e14–e5.

17. Flaherty GT، Hession P، Liew CH، Lim BCW، Leong TK، Lim V، و همکاران. کووید-19 در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن قلبی، تنفسی و متابولیک از قبل موجود: مروری بر ادبیات انتقادی با توصیه‌های بالینی. واکسن های تروپ دیس تراول مد. 2020؛ 6:16.

18. کریم SSA، کریم QA. نوع Omicron SARS-CoV-2: فصل جدیدی در همه‌گیری COVID-19. لانست. 2021؛ 398:2126-8.

19. حمله ضعیف Kozlov M. Omicron به ریه ها می تواند آن را کمتر خطرناک کند. طبیعت. 2022؛ 601:177.

20. Wolter N، Jassat W، Walaza S، Welch R، Moultrie H، Groom M، و همکاران. ارزیابی اولیه شدت بالینی SARS-CoV-2 نوع omicron در آفریقای جنوبی: یک مطالعه پیوند داده. لانست. 2022؛ 399:437-46.

21. Irving AT، Ahn M، Goh G، Anderson DE، Wang LF. درس هایی از دفاع میزبان خفاش ها، یک مخزن ویروسی منحصر به فرد. طبیعت. 2021؛ 589:363-70.

22. Burki TK. نوع Omicron و واکسن‌های تقویت‌کننده کووید-19. Lancet Respir Med. 2022؛ 10: e17.

23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, et al. عفونت مونوسیت‌ها با واسطه FcgammaR SARS-CoV{3}} التهاب را فعال می‌کند. طبیعت. 2022. آنلاین قبل از چاپ.

24. Moncunill G, Mayor A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. شیوع سرمی SARSCoV و سینتیک آنتی بادی در بین کارکنان مراقبت های بهداشتی در یک بیمارستان اسپانیا پس از 3 ماه پیگیری. J Infect Dis. 2021؛ 223:62-71.

25. Zipeto D، Palmeira JDF، Arganaraz GA، Arganaraz ER. تعامل ACE2/ADAM17/TMPRSS2 ممکن است عامل خطر اصلی برای COVID-19 باشد. جلو ایمونول. 2020؛ 11:576745.

26. Callaway E. دانشمندان عمداً به مردم کووید دادند - این چیزی است که آنها یاد گرفتند. طبیعت. 2022؛ 602: 191-2.

27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. کووید شدید{2}} با یک محفظه سلول میلوئیدی نامنظم مشخص می شود. سلول. 2020؛ 182: 1419–40 e23.

28. ژانگ کیو، حرامزاده پی، لیو زی، لوپن جی، مونکادا-ولز ام، چن جی، و همکاران. خطاهای ذاتی ایمنی نوع I IFN در بیماران مبتلا به کووید تهدید کننده حیات-19. علوم پایه. 2020; 370:eabd4570.

29. Ellinghaus D، Degenhardt F، Bujanda L، Buti M، Albillos A، Invernizzi P، و همکاران. مطالعه ارتباط ژنومی کووید-19 شدید با نارسایی تنفسی. N Engl J Med. 2020؛ 383: 1522-34.

30. Delorey TM، Ziegler CGK، Heimberg G، Normand R، Yang Y، Segerstolpe A، و همکاران. اطلس‌های بافتی COVID{1}} آسیب‌شناسی SARS-CoV-2 و اهداف سلولی را نشان می‌دهند. طبیعت. 2021؛ 595:107-13.

31. Schultze JL، Aschenbrenner AC. کووید-19 و سیستم ایمنی ذاتی انسان. سلول. 2021؛ 184:1671-92.

32. Salvi V، Nguyen HO، Sozio F، Schioppa T، Gaudenzi C، Laffranchi M، و همکاران. ssRNA های مرتبط با SARSCoV، التهاب و ایمنی را از طریق TLR7/8 فعال می کنند. JCI Insight. 2021؛ 6: e150542.

33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. وجود انواع ژنتیکی در مردان جوان مبتلا به کووید شدید-19. جاما. 2020؛ 324:663-73.

34. Lu Q، Liu J، Zhao S، Gomez Castro MF، Laurent-Rolle M، Dong J، و همکاران. SARS-CoV{3}} پاسخ های پیش التهابی را در سلول های میلوئیدی از طریق گیرنده های لکتین نوع C و عضو خانواده Tweety 2 تشدید می کند. 2021؛ 54: 1304-19 e9.

35. Lempp FA، Soriaga LB، Montiel-Ruiz M، Benigni F، Noack J، Park YJ، و همکاران. لکتین ها عفونت SARS-CoV{3}} را تقویت می کنند و آنتی بادی های خنثی کننده را تحت تأثیر قرار می دهند. طبیعت. 2021؛ 598: 342-7.

36. Stravalaci M، Pagani I، Paraboschi EM، Pedotti M، Doni A، Scavello F، و همکاران. شناسایی و مهار SARS-CoV{2}} توسط مولکول های تشخیص الگوی ایمنی ذاتی هومورال. نات ایمونول. 2022؛ 23:275-86.

37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, et al. جدید ACE{1}}اتصال کربوهیدرات مستقل SARS-CoV-2 به لکتین میزبان و میکروبیوتای ریه. پیش چاپ در https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.

38. Muus C، Luecken MD، Eraslan G، Sikkema L، Waghray A، Heimberg G، و همکاران. متاآنالیز تک سلولی ژن های ورودی SARS-CoV{4}} در بافت ها و جمعیت. نات مد. 2021؛ 27:546-59.

39. Grant RA، Morales-Nebreda L، Markov NS، Swaminathan S، Querrey M، Guzman ER، و همکاران. مدارهای بین ماکروفاژهای آلوده و سلول های T در پنومونی SARS-CoV-2. طبیعت. 2021؛ 590: 635-41.

40. van Beek AA، Van den Bossche J، Mastroberardino PG، de Winther MPJ، Leenen PJM. تغییرات متابولیک در ماکروفاژهای پیر: مواد تشکیل دهنده التهاب؟ Trends Immunol. 2019؛ 40:113-27.

41. Locati M، Curtale G، Mantovani A. تنوع، مکانیسم، و اهمیت پلاستیسیته ماکروفاژ. Annu Rev Pathol. 2020؛ 15:123-47.

42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. تجزیه و تحلیل شبکه مبتنی بر رونوشت یک مدل طیفی از فعال‌سازی ماکروفاژهای انسانی را نشان می‌دهد. مصونیت. 2014؛ 40:274-88.

43. Mantovani A، Netea MG. ایمنی ذاتی، اپی ژنتیک و کووید آموزش دیده-19. N Engl J Med. 2020؛ 383:1078-80.

44. حبیب زاده ف، سجادی م.م، چوماکوف ک، یداللهیه م، کوتیلیل س، سیمی ع، و همکاران. عفونت کووید{1} در بین زنان ایرانی در معرض در مقابل کودکانی که در معرض ابتلا به فلج اطفال قرار نگرفته‌اند که ویروس فلج اطفال ضعیف شده در واکسن خوراکی فلج اطفال را دریافت کرده‌اند. JAMA Netw Open. 2021؛ 4: e2135044.

45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. عفونت SARS-CoV{2}} پاسخ ماکروفاژهای پروفیبروتیک و فیبروز ریه را تحریک می کند. سلول. 2021؛ 184:6243-61 e27.

46. ​​Kramer B، Knoll R، Bonaguro L، ToVinh M، Raabe J، Astaburuaga-Garcia R، و همکاران. امضاهای اولیه IFN-alpha و اختلال عملکرد مداوم ویژگی‌های متمایز سلول‌های NK در کووید شدید-19 هستند. مصونیت. 2021؛ 54: 2650-69 e14.

47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, et al. پاسخ‌های نابهنگام TGFbeta در COVID-19 عملکرد ضد ویروسی سلول‌های NK را محدود می‌کند. طبیعت. 2021؛ 600:295-301.

48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI, et al. تجزیه و تحلیل‌های چند omics طولی پاسخ مگاکاریوسیت‌ها، سلول‌های اریتروئیدی و پلاسمبلاست‌ها را به‌عنوان علائم بارز کووید شدید شناسایی می‌کنند-19. مصونیت. 2020؛ 53: 1296–314 e9.

49. گئورگ P، Astaburuaga-Garcia R، Bonaguro L، Brumhard S، Michalick L، Lippert LJ، و همکاران. فعال سازی کمپلمان باعث ایجاد سمیت سلولی بیش از حد سلول T در کووید شدید-19 می شود. سلول. 2022؛ 185:493-512 e25.

50. Bottazzi B، Doni A، Garlanda C، Mantovani A. دیدگاهی یکپارچه از ایمنی ذاتی هومورال: پنتراکسین ها به عنوان یک الگو. Annu Rev Immunol. 2010؛ 28:157-83.

51. Garlanda C، Bottazzi B، Magrini E، Inforzato A، Mantovani A. PTX3، یک مولکول تشخیص الگوی هومورال، در ایمنی ذاتی، ترمیم بافت و سرطان. Physiol Rev. 2018؛ 98:623-39.

52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, et al. بیان ماکروفاژها و اهمیت پیش آگهی پنتراکسین طولانی PTX3 در COVID{2}}. نات ایمونول. 2021؛ 22:19-24.

53. Gritti G، Raimondi F، Bottazzi B، Ripamonti D، Riva I، Landi F، و همکاران. سیلتوکسیماب اینترلوکین-8 و پنتراکسین-3 را کاهش می‌دهد تا وضعیت تهویه و بقا در کووید شدید-19 را بهبود بخشد. سرطان خون. 2021؛ 35:2710-4.

54. Gutmann C، Takov K، Burnap SA، Singh B، Ali H، Theofifilatos K، و همکاران. SARS-CoV-2 RNAemia و مسیرهای پروتئومی از پیش آگهی بیماران کووید-19 بستری در مراقبت های ویژه خبر می دهد. Nat Commun. 2021؛ 12:3406.

55. Hansen FC، Nadeem A، Browning KL، Campana M، Schmidtchen A، van der Plas MJA. درونی سازی افتراقی پپتیدهای دفاعی میزبان مشتق از ترومبین به مونوسیت ها و ماکروفاژها J Innate Immun. 2021: 1-15.

56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, et al. پنتراکسین 3: نقش پیش آگهی بالقوه در بیماران SARS-CoV{3}} بستری در بخش اورژانس. J Infect. 2021؛ 82:84-123.