پیامدهای اثرات غیر اختصاصی برای آزمایش، تأیید و تنظیم واکسن ها

خلاصه

چارچوب فعلی برای آزمایش و تنظیم واکسن ها قبل از درک این موضوع ایجاد شد که واکسن ها، علاوه بر اثرشان در برابر بیماری خاص واکسن، ممکن است "اثرات غیراختصاصی" نیز بر خطر بیماری های غیرمرتبط داشته باشند. شواهد جمع آوری شده از مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که واکسن ها در برخی موقعیت ها می توانند بر مرگ و میر و عوارض ناشی از همه علل تأثیر بگذارند، به گونه ای که با پیشگیری از بیماری هدفمند واکسن توضیح داده نمی شود. واکسن های زنده ضعیف شده گاهی اوقات با کاهش مرگ و میر و عوارضی که بیشتر از حد انتظار است همراه بوده است. در مقابل، برخی از واکسن‌های غیر زنده در زمینه‌های خاصی با افزایش مرگ‌ومیر و عوارض ناشی از همه علل مرتبط بوده‌اند. اثرات غیر اختصاصی اغلب برای زنان بیشتر از مردان است. مطالعات ایمونولوژیک مکانیسم‌های مختلفی را ارائه کرده‌اند که توضیح می‌دهند چگونه واکسن‌ها ممکن است پاسخ ایمنی به پاتوژن‌های نامرتبط را تعدیل کنند، مانند ایمنی ذاتی آموزش‌دیده، گرانول‌سازی اضطراری، و ایمنی سلول‌های T هترولوگ. این بینش ها نشان می دهد که چارچوب آزمایش، تأیید و تنظیم واکسن ها باید به روز شود تا اثرات غیر اختصاصی را در خود جای دهد. در حال حاضر، اثرات غیر اختصاصی به طور معمول در آزمایش‌های بالینی فاز I-III یا نظارت ایمنی پس از صدور مجوز ثبت نمی‌شوند. برای مثال، عفونت با استرپتوکوک پنومونیه که ماه‌ها پس از واکسیناسیون دیفتری-کزاز- سیاه سرفه رخ می‌دهد، به عنوان اثر واکسیناسیون در نظر گرفته نمی‌شود، اگرچه شواهد نشان می‌دهد که ممکن است برای افراد زن باشد. در اینجا، به عنوان نقطه شروع برای بحث، ما چارچوب جدیدی را پیشنهاد می‌کنیم که اثرات غیر اختصاصی واکسن‌ها را هم در آزمایش‌های فاز III و هم در مرحله پس از صدور مجوز در نظر می‌گیرد.

مزایای مکمل سیستانچ - افزایش ایمنی

امتیاز کلیدی

چارچوب موجود برای آزمایش، تأیید و تنظیم واکسن‌ها این را در نظر نمی‌گیرد که واکسن‌ها اثرات گسترده‌ای بر سیستم ایمنی دارند که ممکن است خطر عفونت‌های نامرتبط را تغییر دهد. اکنون مشخص شده است که واکسن ها می توانند اثرات غیراختصاصی مهمی داشته باشند که گاهی می تواند بسیار مفید و گاهی مضر باشد. در عمل فعلی، این می تواند مورد توجه قرار نگیرد. ما چارچوب جدیدی را برای آزمایش، تأیید و تنظیم واکسن‌ها با کارآزمایی‌های فاز III پیشنهاد می‌کنیم، که باید داده‌ها را در مورد همه علائم ناشی از پیگیری جمع‌آوری کند، و با کارآزمایی‌های فاز IV که برای ارزیابی اثرات واکسن بر سلامت کلی طراحی شده‌اند.

مزایای مکمل سیستانچ-چگونه سیستم ایمنی بدن را تقویت کنیم

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 مقدمه: چارچوب فعلی برای آزمایش، تایید و تنظیم واکسن ها

واکسن‌ها به عنوان آماده‌سازی‌های بیولوژیکی توصیف می‌شوند که با القای سلول‌های B تولیدکننده آنتی‌بادی خاص پاتوژن، سلول‌های حافظه B، سلول‌های حافظه T یا ترکیبی از پاسخ‌های سلولی که پاتوژن را به خاطر می‌آورند و پاسخ می‌دهند، ایمنی نسبت به یک پاتوژن خاص ایجاد می‌کنند. به سرعت در برابر چالش عفونی به خوبی شناخته شده است که واکسن ها ممکن است عوارض جانبی مکرر اما به طور کلی خفیف، مانند درد در محل تزریق، قرمزی، درد، و شاید تب یا خستگی در روزهای پس از واکسیناسیون ایجاد کنند. همچنین پذیرفته شده است که واکسن ها، در شرایط نادر، ممکن است عوارض جانبی جدی ایجاد کنند که می تواند هفته ها تا ماه ها پس از واکسیناسیون رخ دهد. فرآیند آزمایش و تأیید بالینی فعلی بر اساس مفاهیم عمومی پذیرفته شده زیر ساخته شده است. در طول مرحله اول آزمایشی، گروه‌های کوچکی از داوطلبان سالم واکسن کاندید را دریافت می‌کنند. در مرحله دوم، واکسن به افرادی داده می‌شود که ویژگی‌های مشابه با افرادی که واکسن جدید برای آنها در نظر گرفته شده است، داده می‌شود. در فاز III، واکسن به هزاران شرکت‌کننده به‌صورت تصادفی و کور، با هر دو گروه مداخله و کنترل، آزمایش اثربخشی و ایمنی داده می‌شود. اثربخشی معمولاً هدف اصلی است. ایمنی معمولاً یک هدف ثانویه است. اثربخشی معمولاً با مقایسه گروه های واکسینه شده و کنترل در مورد بروز بیماری خاص واکسن و/یا همبستگی های محافظت در برابر بیماری بالینی ارزیابی می شود. هیچ پروتکل استانداردی برای چگونگی جمع‌آوری داده‌های ایمنی در فاز سوم وجود ندارد، اما برخی دستورالعمل‌ها وجود دارد [1]. به طور معمول، داده های ایمنی در دو گروه جمع آوری و گزارش می شود. عوارض جانبی درخواستی (AEs) رویدادهای مورد انتظار مرتبط با واکنش زایی، مانند درد، قرمزی، و تورم در محل تزریق هستند و معمولا تا 2 هفته پس از واکسیناسیون جمع آوری می شوند. رویدادهای "ناخواسته" رویدادهای غیرمنتظره ای هستند که به طور خود به خود توسط شرکت کننده گزارش می شوند. آنها معمولاً تا 4 هفته پس از آخرین دوز جمع آوری می شوند. علاوه بر این، شرکت‌کنندگان برای AEهای جدی (SAEs؛ مرگ و میر و بستری شدن در بیمارستان به هر دلیلی) و هر AE از پیش تعیین‌شده مورد علاقه خاص به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز پیگیری می‌شوند. برای واکسن‌هایی که حاوی ادجوانت‌های جدید هستند، توصیه می‌شود که حداقل 12 ماه پس از آخرین دوز، پیگیری انجام شود تا مستندات مربوط به بیماری‌های خودایمنی یا سایر AE‌های با واسطه ایمنی وجود داشته باشد [1]. AEهای نادر معمولاً در برنامه‌های کارآزمایی بالینی ظاهر نمی‌شوند، و حتی در صورت بروز، معمولاً موارد بسیار کمی برای نتیجه‌گیری علیت وجود دارد. برای مثال، اگر واکسنی در 1 مورد از 10،{17}} مورد، واکنش نامطلوب جدی ایجاد کند، مطالعه با 30،{19}} آزمودنی نیاز به 95% دارد تا حتی یک مورد را شناسایی کند [2] ]. بنابراین، پس از عرضه واکسن به بازار، یک سیستم گزارش دهی وجود دارد که ارائه دهندگان واکسن و مردم می توانند مشکلات بهداشتی را گزارش کنند ("نظارت ایمنی پس از صدور مجوز"). اگر در مورد اثربخشی و ایمنی واقعی یک واکسن تردید وجود داشته باشد، تنظیم‌کننده‌ها همچنین می‌توانند نیاز به انجام آزمایش فاز IV، یک مطالعه ایمنی پس از مجوز، داشته باشند [3]. این چارچوب برای ارائه واکسن های جدید متعدد به بازار به خوبی عمل کرده است. واکسن‌هایی که در برابر بیماری خاصی که واکسن باید هدف قرار می‌داد مؤثر باشد و ما اطمینان معقولی داریم که واکسن با رویدادهای جدی مکرر که تعادل فایده/خطر را تغییر می‌دهند، مرتبط نیست. با این حال، اکنون مشهود است که واکسن‌ها ممکن است خطر سایر بیماری‌ها را به گونه‌ای تحت تأثیر قرار دهند که در زمان ایجاد چارچوب فعلی پیش‌بینی نشده بود. در اینجا، ما پیشنهاد می‌کنیم که چارچوب جدیدی برای آزمایش، تأیید و تنظیم واکسن‌ها مورد نیاز است. این چارچوب شامل ارزیابی اثرات واکسن بر عفونت های غیر از عفونت هدف، و بر سلامت کلی (مانند مرگ و میر به هر علت، بستری شدن در بیمارستان، یا نرخ مشاوره به هر علت) است.

در ادامه پیشینه ای را برای این گزاره ارائه می کنیم که مبتنی بر کشف اثرات غیر اختصاصی واکسن ها است. متعاقباً، خطوط چارچوب پیشنهادی را به عنوان نقطه شروعی برای بحث ترسیم می کنیم.

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

1.1 مشاهدات اثرات غیر اختصاصی واکسن ها: مطالعات اپیدمیولوژیک

از نظر تاریخی، شواهد حکایتی وجود دارد که نشان می‌دهد واکسن آبله خطر ابتلا به چندین بیماری دیگر را کاهش می‌دهد [4]. Calmette، مخترع واکسن Bacillus Calmette-Guérin (BCG)، خاطرنشان کرد که مرگ و میر در میان کودکان واکسینه شده با BCG در پاریس 75 درصد کاهش یافته است، بسیار بیشتر از آن چیزی که با پیشگیری از سل توضیح داده شود. او حدس زد که واکسن ممکن است مزایای بیشتری داشته باشد و مقاومت عمومی در برابر سایر عفونت ها را تقویت کند [5]. در دهه‌های 1960 و 1970، ویروس‌شناس روسی وروشیلووا آزمایش‌های بزرگی بر روی انتروویروس‌های زنده، از جمله واکسن خوراکی فلج اطفال انجام داد و متوجه شد که آنها خطر ابتلا به آنفولانزا را به میزان قابل توجهی کاهش می‌دهند [6]. در دهه 1980، زمانی که پروژه بهداشتی Ban Dim در ایستگاه صحرایی دانمارکی-گیینه تحقیقات سیستماتیک را در مورد اثرات کلی سلامتی واکسن‌های به‌طور روتین مورد استفاده در دوران کودکی آغاز کرد، مشخص شد که بیشتر واکسن‌ها بر مرگ و میر و عوارض ناشی از همه علت‌ها تأثیر می‌گذارند. بیماری هدف این اثرات "اثرات غیر اختصاصی" واکسن ها نامیده می شوند [7]. الگویی با تفاوت در تأثیرات بین واکسن‌های زنده ضعیف شده و واکسن‌های غیر زنده پدیدار شد. واکسن‌های ضعیف شده زنده دارای اثرات غیراختصاصی بسیار مفیدی هستند [8]، اثرات غیراختصاصی مفیدی که در حالی که جدیدترین واکسن‌هایی هستند دیده می‌شوند. به عنوان مثال، کودکان آفریقایی که واکسن‌های زنده دریافت می‌کنند، در مقایسه با کودکانی که واکسن زنده دریافت نمی‌کنند، مرگ و میر ناشی از همه علل بسیار کمتری دارند، و این تفاوت با تفاوت در مرگ و میر ناشی از عفونت هدفمند واکسن توضیح داده نمی‌شود [8]. از آنجایی که مرگ و میر در چنین محیط‌هایی عمدتاً به دلیل بیماری‌های عفونی است، این نشان می‌دهد که واکسن‌ها حساسیت به عفونت‌های نامرتبط یا شدت آن‌ها را کاهش می‌دهند، و در مواردی که امکان طبقه‌بندی بر اساس علل مرگ وجود داشته است، مطالعات اثر خاصی را در برابر مرگ‌های عفونی نشان داده‌اند. 9، 10]. مرگ و میر ناشی از همه علل کمتر از حد انتظار برای چهار واکسن زنده مشاهده شده است: واکسن حاوی سرخک، واکسن آبله، واکسن BCG و واکسن خوراکی فلج اطفال [8]. داده های اولیه از مطالعات مشاهده ای به دست آمد. آزمایش واکسن‌هایی که قبلاً تأیید شده‌اند در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده دشوار است، اما در برخی موقعیت‌ها، برای مثال، با تصادفی‌سازی کودکان برای دریافت واکسن در سنین مختلف امکان‌پذیر بوده است و امکان مقایسه بی‌طرفانه در بازه زمانی بین زمانی که گروه اولیه گروه متأخر واکسینه شدند. چنین کارآزمایی‌های تصادفی‌شده تا حد زیادی اثرات غیراختصاصی مفید واکسن BCG [9، 11]، واکسن سرخک [12، 13]، و واکسن خوراکی فلج اطفال [14] را تأیید کرده‌اند. با این حال، یافته‌ها همیشه سازگار نبوده‌اند [15-17]، که احتمالاً به دلیل تفاوت در سویه‌های واکسن، برخی از سویه‌ها دارای اثرات ایمنی قوی‌تر نسبت به سایرین [18]، یا به دلیل برهمکنش با سایر واکسن‌ها که در فرکانس بین آزمایش‌ها متفاوت است، تفسیر شده است. تنظیمات [19]. بنابراین، اثرات غیر اختصاصی وابسته به زمینه هستند [20]. برخلاف واکسن‌های زنده، برخی از واکسن‌های غیرزنده، اگرچه در برابر بیماری هدف واکسن محافظت می‌کنند، ممکن است خطر ابتلا به عفونت‌های دیگر را، به ویژه در افراد زن، در شرایط خاص افزایش دهند. به عنوان مثال، در محیط‌های کم‌درآمد، افراد مونثی که واکسن دیف تریا-کزاز- سیاه سرفه (DTP) غیرزنده دریافت می‌کنند، نسبت به زنانی که واکسن دریافت نکرده‌اند، 1.5 تا 2 برابر بیشتر از زنانی که واکسن دریافت نکرده‌اند، خطر مرگ و میر بیشتری دارند. بالاتر از افراد مذکر واکسینه شده با DTP [21]. این الگو برای شش واکسن غیر زنده مشاهده شده است: [8] واکسن DTP، واکسن پنج ظرفیتی [22] (واکسن DTP به علاوه هپاتیت B و هموفیلوس آنفولانزا نوع B)، واکسن هپاتیت B [23]، واکسن فلج اطفال غیرفعال [24]، واکسن آنفولانزای H1N1 [25]، و واکسن مالاریا RTS، S [26]. این در همه مطالعات سازگار نبوده است [27، 28]، بنابراین اثرات غیر اختصاصی، مثبت و همچنین منفی، می تواند اصلاح شود - به وضوح توسط جنسیت [8، 21]، اما همچنین توسط عواملی مانند تجویز سایر موارد انواع واکسن [8]. این اثرات غیراختصاصی زمانی آشکار می شوند که واکسن داده شده جدیدترین واکسن باشد. اکثر مطالعات در میان کودکانی انجام شده است که معمولاً واکسن های مکرر دریافت می کنند، بنابراین مطالعات کمی در مورد مدت زمان اثرات غیراختصاصی وجود دارد که نباید واکسن های دیگری تزریق شود. با این حال، به نظر می رسد اثرات غیر اختصاصی حداقل 6 ماه طول می کشد [8، 29] و گاهی اوقات برای سال های طولانی باقی می ماند [30، 31]. اثرات غیراختصاصی واکسن ها در ابتدا در محیط های کم درآمد با مرگ و میر بالا به دلیل بیماری های عفونی مشاهده شد، اما اثرات غیر اختصاصی نیز در برخی از مطالعات از محیط های پردرآمد گزارش شده است که خطر ابتلا به عفونی غیر هدفمند را ارزیابی می کند. بستری شدن بیماری در بیمارستان [32، 33]، تأیید می کند که واکسن ها می توانند بر خطر عفونت های نامرتبط تأثیر بگذارند.

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

1.2 مکانیسم های ایمنی زیربنای اثرات غیر اختصاصی واکسن ها

با حمایت از مشاهدات ثابت حاصل از مطالعات اپیدمیولوژیک، مطالعات ایمونولوژیک حداقل سه اثر با واسطه واکسن را بر سیستم ایمنی نشان داده‌اند که می‌تواند توضیح دهد که چگونه یک واکسن ممکن است بر خطر عفونت‌های نامرتبط تأثیر بگذارد. اول، نشان داده شده است که چندین واکسن توانایی سلول‌های ایمنی ذاتی را برای پاسخ به چالش‌های نامرتبط بعدی، «ایمنی ذاتی آموزش‌دیده» تغییر می‌دهند [34]. مونوسیت ها و سلول های کشنده طبیعی از انسان واکسینه شده با BCG تولید افزایش یافته سیتوکین های پیش التهابی را نشان می دهند، نه تنها در مواجهه با مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (پاتوژن خاص) بلکه در هنگام چالش با پاتوژن های نامرتبط مانند استافیلوکوکوس اورئوس و کاندیدا آلبیکنس [35]. این از طریق تغییرات اپی ژنتیکی در پروموترها و تقویت‌کننده‌های ژن‌های سیتوکین پیش التهابی انجام می‌شود. پیامدهای بالینی نشان داده شده است: هنگامی که یک واکسن BCG به داوطلبان انسانی قبل از چالش با واکسن تب زرد زنده داده شد، بار ویروسی تب زرد در گردش خون کاهش یافت [36]. به همین ترتیب، در مطالعات تجربی انسانی، واکسن BCG سیر عفونت تجربی مالاریا را تغییر داد [37]. در یک مطالعه اخیر، BCG داخل مثانه در بیماران مبتلا به سرطان مثانه باعث ایجاد ایمنی تمرین شده و کاهش خطر عفونت های دستگاه تنفسی شد [38]. آموزش ایمنی ذاتی برای واکسن‌های زنده مانند واکسن BCG و واکسن آبله [39] و اخیراً نیز واکسن مبتنی بر آدنوویروس COVID{8}} [40] نشان داده شده است، و ممکن است توضیح دهد که چرا این واکسن‌ها غیراختصاصی مفید هستند. اثرات در مقابل، چندین واکسن غیر زنده (واکسن DTP [41، 42]، واکسن حصبه [43]، و واکسن آبله غیر تکرارشونده [39]) نشان داده شده است که تحمل ایمنی ذاتی را نسبت به چالش‌های بیماری‌زای نامرتبط القا می‌کنند. افزایش تحمل ذاتی نسبت به سایر پاتوژن ها ممکن است توضیح دهد که چرا واکسن های غیر زنده با افزایش حساسیت به سایر عفونت ها مرتبط هستند. با این حال، الگوی واکسن‌های زنده که تمرین ایمنی ذاتی را القا می‌کنند و واکسن‌های غیرزنده که تحمل ذاتی را القا می‌کنند کاملاً سازگار نیست، زیرا اخیراً برخی از واکسن‌های غیر زنده مانند واکسن آنفلوانزای غیرفعال با القای ایمنی آموزش‌دیده مرتبط شده‌اند، اگرچه این اثرات ظاهر می‌شوند. وابسته به ادجوانت در فرمولاسیون [44، 45]. دوم، نشان داده شده است که واکسن BCG که به نوزادان داده می‌شود منجر به گرانول‌سازی اضطراری می‌شود که حوضچه‌های ذخیره نوتروفیل را گسترش می‌دهد، در نتیجه آنها را در تعداد بیشتری در پاسخ به عفونت مداوم یا بعدی با پاتوژن‌های غیر واکسنی آزاد می‌کند [46]، توضیحی قابل قبول برای اثرات محافظتی قوی واکسن BCG در بدو تولد بر مرگ و میر ناشی از همه علل در طول ماه اول زندگی [9]. سوم، واکسن‌ها ممکن است سلول‌های T محافظ متقاطع را القا کنند که می‌توانند به پاتوژن‌های غیرمرتبط با پاتوژن واکسن پاسخ دهند. به عنوان مثال، در انسان، سلول‌های CD{29}} اختصاصی ویروس آنفولانزای واکنش متقاطع می‌توانند به تکثیر لنفاوی در مونونوکلئوز عفونی مرتبط با ویروس اپشتین بار کمک کنند [47] مکانیسم‌های ایمونولوژیک زیربنای تفاوت‌های جنسی در اثرات غیراختصاصی واکسن ها هنوز به طور کامل شناخته نشده اند، اما به خوبی مستند شده است که افراد نر و ماده پاسخ های ایمنی متفاوتی به چالش پاتوژن دارند و دینامیک و سینتیک متفاوتی از خود نشان می دهند [48، 49]. بنابراین، نتایج متفاوت مبتنی بر جنسیت را باید پیش بینی کرد [48، 49]. اگرچه هنوز مطالعات کمی وجود دارد که اثرات غیراختصاصی ایمونولوژیک را به اثرات هترولوگ بالینی مرتبط می‌کند، اما اکنون واضح است که واکسن‌ها به روش‌های دیگری فراتر از القای ایمنی اختصاصی واکسن، بر سیستم ایمنی تأثیر می‌گذارند. این امر به مطالعات اپیدمیولوژیک که نشان می‌دهد واکسن‌ها ممکن است بر خطر عفونت‌های نامرتبط تأثیر بگذارد، اعتبار بیولوژیکی می‌افزاید. این دانش جدید نیاز به ارزیابی مجدد چارچوب فعلی برای آزمایش، تأیید و تنظیم واکسن ها دارد.

2 شکاف در تمرین فعلی

2.1 ارزیابی ناکافی از تأثیر واکسن ها بر بیماری های عفونی نامرتبط و مرگ و میر و عوارض ناشی از همه علل

کارآزمایی‌های فاز III فعلی می‌توانند عفونت‌های نامرتبط را به عنوان AE ثبت کنند، اما چنین رویدادهایی «ناخواسته» هستند و تنها در صورت مشکوک شدن شرکت‌کننده یا محقق مطالعه گزارش می‌شوند. اگر عفونت‌های نامرتبط در طول پیگیری منجر به مرگ یا بستری شدن در بیمارستان شوند، به عنوان SAE ثبت می‌شوند، اما مطالعات معمولاً برای تشخیص تفاوت‌های قابل توجه در SAE بین گروه‌ها انجام نمی‌شوند. اگر تفاوت آماری معنی‌داری در میزان SAEها بین درمان‌ها وجود داشت، دستورالعمل‌ها تصریح می‌کنند که آنها باید با احتیاط تفسیر شوند، مگر اینکه کارآزمایی برای رسیدگی به فرضیه‌های از پیش تعیین‌شده در مورد چنین نقاط پایانی طراحی شده باشد [1]. علاوه بر این تصریح شده است که هنگام تصمیم گیری در مورد نیاز به آزمایشات بیشتر قبل یا پس از صدور مجوز برای بررسی و تعیین کمیت خطرات احتمالی، احتمال بیولوژیکی که SAE ها ممکن است با واکسیناسیون مرتبط باشند باید در نظر گرفته شود [1]. با دیدگاه فعلی که اثرات مربوطه ناشی از واکسن صرفاً آنهایی هستند که پاتوژن خاص هستند: اگر تفاوت معنی‌داری در بروز SAE به دلیل عفونت‌های نامرتبط در دو گروه وجود داشته باشد - خطر کمتر یا بالاتر در مداخله نسبت به گروه کنترل - این احتمالاً به شانس نسبت داده می شود، زیرا از نظر بیولوژیکی غیرقابل قبول است که به دلیل واکسن بوده است. پس از صدور مجوز، متخصصان بهداشت و عموم مردم تصور کمی دارند که عفونت‌های نامرتبط که احتمالاً هفته‌ها تا ماه‌ها پس از واکسیناسیون رخ می‌دهد، می‌تواند به اثرات پس از واکسیناسیون مرتبط باشد، و بنابراین گزارشی از چنین رویدادهایی وجود نخواهد داشت یا بسیار محدود است. بر این اساس، می‌توان واکسن جدیدی را در برنامه واکسیناسیون معرفی کرد که با اثرات بر سایر عفونت‌ها و مرگ و میر و عوارض همه‌علتی - مثبت یا منفی - همراه باشد، بدون اینکه این واکسن‌ها شناسایی شوند. به عنوان مثال، واکسن سرخک با تیتر بالا (HTMV) که توسط سازمان بهداشت جهانی در سال 1989 در مناطقی با شیوع بالای عفونت سرخک معرفی شد، کاملاً در برابر سرخک محافظت می کند. معرفی آن بر اساس توانایی آن در القای تبدیل سرمی در حضور آنتی بادی های مادری و عدم وجود واکنش های جانبی در مقایسه با چند صد کودک دریافت کننده واکسن استاندارد سرخک و 63 کودک واکسینه نشده بود [50]. هنگامی که محققان مستقل اثرات غیراختصاصی واکسن را در کارآزمایی‌های تصادفی بررسی کردند و HTMV را با واکسن استاندارد سرخک مقایسه کردند، HTMV با دو برابر شدن مرگ‌ومیر در زنان در مقایسه با واکسن استاندارد سرخک همراه بود [51]. در پاسخ، سازمان بهداشت جهانی در سال 1992 [52] HTMV را پس گرفت، زمانی که این یافته ها چندین بار تکرار شده بود. نتایج متاآنالیز انجام شده پس از آن [53] نشان داد که با سطح مرگ و میر در آن زمان در آفریقا، استفاده مداوم از HTMV می تواند منجر به مرگ بیش از 500،{22}} زن در سال در سال شود. آفریقا اگر محققان مستقل اثر HTMV را بر سلامت کلی ارزیابی نکرده بودند، احتمالاً اثرات منفی غیراختصاصی و کشنده معرفی HTMV در افراد زن مورد توجه قرار نمی گرفت. حتی اگر مرگ و میر بیش از حد مشاهده شده بود، با ادراک فعلی از مکانیسم های واکسن، برای واکسنی که موثر و ایمن ارزیابی می شود، فکر چندانی بر این احتمال وجود نداشت که معرفی HTMV با اثرات غیراختصاصی کشنده همراه باشد. به طور مشابه، رویه فعلی امکان تشخیص اثرات غیراختصاصی مفید واکسن ها را نمی دهد.

2.2 استقلال زمینه در مقابل وابستگی زمینه

بسیاری از مطالعات نشان می‌دهند که زنان با پاسخ‌های آنتی‌بادی قوی‌تر و همچنین عوارض جانبی بیشتری نسبت به مردان پاسخ می‌دهند [54-57]. اگرچه قدرت پاسخ ایمنی ممکن است بر اساس جنسیت و سایر عوامل مانند سن [55-57] و عرض جغرافیایی متفاوت باشد، اما رویه بالینی کنونی تا حد زیادی فرض می‌کند که اثرات واکسن مستقل از زمینه است، به این معنا که یک واکسن به‌درستی اعمال شده، خاصیت خاصی را القا می‌کند. محافظت در اکثر افراد کارآزمایی‌های فاز III اغلب شامل گنجاندن هر دو جنس هستند، اما اغلب معیارهای ورود و خروج بسیار محدود را به کار می‌گیرند. سایر مداخلات بهداشتی که ممکن است بر سیستم ایمنی تأثیر بگذارند، مانند سایر واکسن‌های دریافت شده قبل یا در طول پیگیری، به ندرت در نظر گرفته می‌شوند. واکسن‌هایی که همزمان تجویز می‌شوند ممکن است بررسی شوند، اما فقط برای تشخیص وجود تداخل در تولید پاسخ‌های ایمنی یا واکنش‌زایی غیرقابل قبول. همانطور که در مقدمه نشان داده شد، در مقابل، اثرات غیر اختصاصی واکسن ها به طور قابل توجهی بر اساس زمینه متفاوت است [8، 20]. پاسخ ایمنی به یک واکسن محدود به سلول های B و T خاص نیست، بلکه تحت تأثیر وضعیت سیستم ایمنی در زمان واکسیناسیون، از جمله سایر مداخلات و عوامل خارجی که بر سیستم ایمنی تأثیر می گذارد، می باشد. چنین فعل و انفعالاتی ممکن است توسط سینولوژیست‌های واکس در نظر گرفته نشود، اما در فارماکولوژی به خوبی شناخته شده‌اند، جایی که جستجو برای تداخلات، به عنوان مثال، بین داروهایی که سیتوکروم P450 را تحت تأثیر قرار می‌دهند، روش استانداردی است [58]. اثرات غیر اختصاصی می تواند به شدت به ترتیب موقت واکسیناسیون بستگی داشته باشد [8]. به عنوان مثال، واکسن DTP غیر زنده که پس از واکسن زنده حاوی سرخک داده می شود با افزایش مرگ و میر ناشی از همه علل در زنان مرتبط است، در حالی که واکسن حاوی سرخک که پس از واکسن DTP تجویز می شود با کاهش مرگ و میر ناشی از همه علل مرتبط است [27]. ]. سایر تعدیل‌کننده‌های اثر مرتبط شامل مداخلاتی هستند که بر سیستم ایمنی تأثیر می‌گذارند، مانند مکمل‌های ویتامین A، و بیماری‌هایی که بر وضعیت ایمنی تأثیر می‌گذارند. نشان داده شده است که تأثیر مکمل ویتامین A بیشتر به واکسن هایی که با آن تزریق می شود بستگی دارد تا میزان کمبود ویتامین A، زمانی که در زمان واکسن زنده حاوی سرخک تزریق شود بسیار مفید است، اما نه در آن زمان. یک واکسن DTP غیر زنده برای افراد زن [59]. کنش‌های متقابل نیز می‌توانند در طول نسل‌ها رخ دهند. تزریق واکسن توسط مادر ممکن است بر پاسخ غیراختصاصی فرزندش به واکسن تأثیر بگذارد، به عنوان مثال، واکسیناسیون BCG برای فرزندان زنانی که خودشان واکسن BCG را دریافت کرده‌اند بسیار مفیدتر از کودکان زنانی است که واکسن BCG دریافت نکرده‌اند. 61]. بنابراین، روش فعلی دارای دو نقص مهم است: بر ارزیابی سیستماتیک اثرات غیر اختصاصی بر عفونت‌های نامرتبط و اثرات کلی سلامت تأکید نمی‌کند و به ندرت تعدیل‌کننده‌های اثر را در نظر می‌گیرد.

3 چارچوب جدید پیشنهادی

برای تشخیص اینکه آیا یک واکسن دارای اثرات غیر اختصاصی مهم با عواقب برای سلامت کلی است، ما چارچوب جدیدی را برای آزمایش، تأیید و تنظیم واکسن در برابر بیماری‌هایی که قبلاً واکسنی برای آن وجود ندارد (جدول 1) پیشنهاد می‌کنیم. در حال حاضر یک واکسن تایید شده علیه این بیماری است، ملاحظات دیگری نیز وجود دارد: به عنوان مثال، اینکه آیا واکسن جدید و واکسن تایید شده باید مستقیماً در یک کارآزمایی تصادفی مقایسه شوند یا خیر. اگر واکسن تایید شده قبلاً برای اثرات غیر اختصاصی آن ارزیابی شده بود، این امر منطقی است.

3.1 آزمایشات فاز III

• کارآزمایی ها باید شامل جمعیت هدف پیش بینی شده باشد، همانطور که قبلاً توصیه شده است، اما همیشه دنبال نمی شود [62]. • گروه کنترل فقط باید سالین، درمان خنثی دیگری داشته باشد، یا مداخله ای نداشته باشد – نه واکسن یا مکمل دیگری که ممکن است اثرات غیر اختصاصی داشته باشد، بنابراین یک کنترل واقعی نیست [63]. • در صورت امکان، کارآزمایی‌ها در حالت ایده‌آل باید با جمعیت مورد مطالعه به اندازه کافی بزرگ انجام شود تا با درجه قطعیت از پیش تعیین شده، هرگونه خطر عمده پیامدهای جدی ناشی از واکسن، مانند افزایش مرگ و میر به هر علت یا بستری شدن در بیمارستان، رد شود.

جدول 1 ارزیابی فعلی و پیشنهادی ایمنی واکسن

• پیگیری سیستماتیک برای همه علائم باید حداقل 12 ماه باشد تا پیامدهای سلامتی همه علل، اثرات غیر اختصاصی (مثبت و منفی) و AEهای احتمالی ثبت شود. همه علائمی که در طول دوره کامل رخ می دهند باید بر اساس دسته علائم/بیماری و جنسیت و سن کدگذاری شوند. آنها باید در نشریه آزمایشی و به مقامات نظارتی با جزئیات کافی گزارش شوند تا امکان بررسی دقیق توسط محققان مستقل فراهم شود. • ارزیابی قابل قبول بودن بیولوژیکی باید شامل این احتمال باشد که عفونت نامرتبط یا افزایش شدت عفونت می تواند ناشی از اثرات غیر اختصاصی باشد، برای مثال، عفونت با استرپتوکوک پنومونیه که ماه ها پس از واکسیناسیون DTP رخ می دهد، می تواند به خوبی از اثرات واکسن باشد. • اثرات اختصاصی و نیز غیراختصاصی واکسن باید با استفاده از اصل قصد درمان از روز تصادفی سازی تجزیه و تحلیل و گزارش شود. • کارآزمایی‌های واکسن باید به‌طور سیستماتیک سایر مداخلات ارائه‌شده در طول پیگیری را ثبت و گزارش کنند که ممکن است بر سیستم ایمنی تأثیر بگذارد، برای مثال، اگر شرکت‌کنندگان واکسن‌های دیگری دریافت کرده باشند. اثربخشی و ایمنی باید قبل و بعد از چنین مداخلات اضافی گزارش شود. • به موازات آن، توصیه می شود که نشانگرهای زیستی مناسب برای اثرات غیراختصاصی مثبت و منفی جستجو شود. در آینده، چنین نشانگرهای زیستی می‌توانند به‌طور بالقوه به عنوان سیگنال‌های «ایست برو» در آزمایش‌های فاز I/II عمل کنند.

3.2 آزمون پس از صدور مجوز

پس از تایید یک واکسن، باید به طور تصادفی تخصیص داده شود تا اطمینان حاصل شود که گروه های بزرگی از گروه های جمعیتی واکسینه شده و واکسینه نشده اولیه قابل مقایسه و در طول زمان هستند. این امر امکان تشخیص تفاوت‌ها در بروز یا شدت بیماری‌های دیگر را فراهم می‌کند و ارزیابی تأثیر واکسن بر سلامت کلی و مقرون‌به‌صرفه بودن آن را ارائه می‌دهد. راه های مختلفی برای این کار وجود دارد. یکی از راه ها معرفی واکسن جدید در قالب یک کارآزمایی تصادفی خوشه ای است. واحد تصادفی سازی می تواند کلینیک های عمومی، شهرداری ها یا مناطق باشد. چنین کارآزمایی های تصادفی مبتنی بر جمعیت در فنلاند انجام شده است [64]. روش دیگر، واکسن را می توان به تدریج، در یک طرح گوه ای معرفی کرد. به عنوان مثال شروع واکسیناسیون در یک منطقه و به تدریج، طی ماه ها یا سال ها، معرفی آن به مناطق دیگر. طرح نهایی ارزیابی پس از صدور مجوز (چه به صورت کارآزمایی تصادفی انجام شده باشد یا توسط یک آزمایش پلکانی یا چیز دیگری) باید بر اساس دانش قبلی از آزمایش فاز III و اطلاعات مربوط به نوع واکسن مثلث بندی شود. . بر اساس شواهد فعلی، اگر واکسن از نوع جدید است، یا اگر واکسن غیر زنده است، باید یک کارآزمایی تصادفی را آغاز کند. علاوه بر این، اگر کارآزمایی فاز III تأثیری بر مرگ و میر یا عوارض ناشی از همه علل را نشان ندهد که مطابق با آنچه بر اساس اثرات واکسن بر بیماری هدف پیش‌بینی شده بود، باشد و/یا اگر نشانگرهای زیستی جمع‌آوری‌شده و/یا مطالعات ایمونولوژیکی نشان دهند. سیگنال های افزایش تحمل ایمنی ذاتی، این باید ارزیابی کامل تری مرحله IV را ایجاد کند. نکته مهم این است که این ارزیابی‌های پس از صدور مجوز باید شامل اطلاعاتی در مورد زمینه باشد، زیرا همانطور که گفته شد، تأثیر واکسن بر سلامت کلی به عواملی مانند جنسیت بستگی دارد و می‌تواند با وضعیت واکسیناسیون گیرنده، سایر واکسن‌ها و مداخلات اصلاح شود. گیرنده در طول یک پیگیری دریافت می کند، و عوامل دیگری که ممکن است بر سیستم ایمنی تاثیر بگذارد. حداقل، یک برنامه باید اثرات سلامت کلی واکسن های جدید را به طور جداگانه برای افراد زن و مرد ارزیابی کند. این توصیه ها به تدریج منجر به ایجاد یک پایگاه داده دانش جهانی در مورد تداخلات واکسن با پیامدهای بالینی و راه هایی برای آزمایش آنها می شود.

3.3 ملاحظات اقتصادی

هزینه انجام آزمایش واکسن فاز III در حال حاضر بر عهده سازنده است. دورنمای گسترش کارآزمایی‌های فاز سوم برای شرکت‌کنندگان بیشتر با هزینه‌های مرتبط قابل‌توجهی همراه است. با این حال، با نتایج قوی تر، این ممکن است نیاز به برخی از مطالعات پس از صدور مجوز را کاهش دهد و مزایای بهداشتی اضافی فراتر از حفاظت از بیماری خاص ممکن است منجر به جذب گسترده‌تر واکسن شود که به ناچار توسط دولت‌ها و مقامات بهداشتی حمایت می‌شود. بنابراین، پتانسیلی برای حمایت دولتی و بخش خصوصی از آزمایشات واکسن فاز سوم وجود دارد. ارزیابی پس از صدور مجوز می‌تواند به‌عنوان مرحله چهارم آزمایشی انجام شود که توسط توسعه‌دهنده با مشارکت دولت حمایت می‌شود. در واقع، ممکن است ترجیح داده شود که نظارت برای ارزیابی پس از صدور مجوز، تنها در صلاحیت مقامات بهداشتی باشد تا از صحت اطمینان حاصل شود.

3.4 ملاحظات اخلاقی

چارچوب پیشنهادی برخی ملاحظات اخلاقی مهم را مطرح می کند. حتی در شرایط بدون هیچ واکسن موجود، برخی استدلال می کنند که گروه کنترل باید نوعی مداخله داشته باشد. با این حال، همانطور که توسط یک پانل متخصص سازمان بهداشت جهانی تایید شده است، استفاده از دارونما در آزمایشات واکسن از نظر اخلاقی قابل قبول است زمانی که هیچ واکسن موثر و ایمن وجود نداشته باشد [65]. کارآزمایی‌های بزرگ‌تر فاز III با مدت زمان طولانی‌تر می‌تواند باعث تاخیر در انتشار واکسن جدید شود. رول تصادفی یا پلکانی واکسن جدید به این معنی است که واکسن از تاریخ تایید برای همه در دسترس نخواهد بود. با این حال، با توجه به واقعیت محدودیت‌های ظرفیت تولید همراه با انتشار اغلب آهسته یک واکسن جدید، چارچوب پیشنهادی نه تنها واقع‌بینانه است، بلکه احتمالاً برای سلامت کلی جمعیت نیز سودمندتر است. نادیده گرفتن شواهد انباشته مبنی بر اینکه واکسن ها اثرات گسترده ای بر سیستم ایمنی و در نتیجه خطر ابتلا به سایر عفونت ها و در نهایت خطر مرگ و میر و عوارض همه جانبه دارند، دیگر قابل دفاع نیست. نادیده گرفتن اثرات غیراختصاصی واکسن، خطر ابتلا به واکسن‌های جدید را افزایش می‌دهد و مرگ و میر ناشی از همه علل را افزایش می‌دهد و در نتیجه اعتبار برنامه‌های واکسن را به شدت تضعیف می‌کند. به عنوان مثال، معرفی HTMV منجر به افزایش عمده در مرگ و میر کودکان می شد اگر اثرات غیر اختصاصی توسط محققان مستقل شناسایی نمی شد. ترس این است که این تغییرات پیشنهادی در چارچوب فعلی برای آزمایش، تأیید و تنظیم واکسن‌ها ممکن است دری را به روی بحث غیرقابل توجیه ایمنی واکسن باز کند، بنابراین جنبش ضد واکسیناسیون را تقویت کند. با این حال، به نظر ما، اگر به جنبش ضد واکسیناسیون این نوع قدرت داده شود تا استفاده از یک روش علمی صحیح را به جلو تعریف کند و احتمالاً محدود کند، ویرانگر خواهد بود. ما معتقدیم که عموم مردم منطق این رویکرد مستدل را از نظر سلامت، علمی و اقتصادی درک خواهند کرد. به احتمال زیاد، این طرح‌ها نگرانی‌های ایمنی را برطرف می‌کند و اعتماد به مقامات بهداشتی را برای کاهش تردید واکسیناسیون و مقابله با شعارهای جنبش ضد واکسیناسیون افزایش می‌دهد.

پودر سیستانچ

4. نتیجه گیری

در حال حاضر، یک چارچوب به خوبی توسعه یافته برای آزمایش، تایید و تنظیم واکسن ها وجود دارد. با این حال، با آنچه امروز می دانیم، واکسن ها را قبل از معرفی به طور بهینه آزمایش نمی کنیم. شواهد زیادی وجود دارد که نشان می‌دهد واکسن‌ها اثرات گسترده‌ای بر سیستم ایمنی و خطر عفونت‌های نامرتبط دارند. برای بهینه‌سازی فواید واکسن، کاهش آسیب‌های احتمالی و حفظ اعتماد عمومی، مستندسازی این موضوع ضروری است که یک واکسن داده شده تأثیر مفید خالصی بر سلامت کلی دارد. با این مقاله، ما امیدواریم که بحثی را در مورد اینکه چگونه می تواند به بهترین شکل ممکن انجام شود، آغاز کنیم.

منابع

1. WHO. دستورالعمل‌های ارزیابی بالینی واکسن‌ها: انتظارات نظارتی. 2017. WHO Technical Report Series 1004, Annex 9, 2017. موجود در https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9

2. اوناکپویا آی جی. عوارض جانبی نادر در آزمایشات بالینی: درک قانون سه. BMJ Evid Based Med. 2018؛ 23 (1): 6.

3. پیتر جی. اسمیت، ریچارد اچ. مورو، دیوید ای. راس (ویرایشگران) آزمایشات میدانی مداخلات سلامت: جعبه ابزار. آکسفورد: انتشارات دانشگاه آکسفورد; 2015

4. Mayr A. بهره گیری از عوارض مثبت واکسیناسیون آبله. J Vet Med B بهداشت عمومی Dis Vet را آلوده می کند. 2004؛ 51 (5): 199-201.

5. Calmette A. واکسیناسیون پیشگیرانه در برابر سل با BCG. Proc R Soc Med. 1931؛ 24 (11): 1481-90.

6. Voroshilova MK. استفاده بالقوه از انتروویروس های غیر بیماری زا برای کنترل بیماری های انسانی Prog Med Virol. 1989؛ 36:191-202.

7. Aaby P، Benn CS. توسعه مفهوم اثرات غیراختصاصی مفید واکسن‌های زنده با مطالعات اپیدمیولوژیک Clin Microbiol Infect. 2019؛ 25 (12): 1459-67.

8. فناوری Benn CS، Fisker AB، Rieckmann A، Sorup S، Aaby P. Vac: زمان تغییر پارادایم؟ Lancet Infect Dis. 2020؛ 20 (10): e274-83.

9. Biering-Sorensen S، Aaby P، Lund N، Monteiro I، Jensen KJ، Erik sen HB، و همکاران. BCG-دانمارک اولیه و مرگ و میر نوزادان در میان نوزادان با وزن<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, et al. واکسیناسیون فوری Bacille Calmette Guérin برای نوزادانی که نیاز به درمان پری ناتال در بخش زایمان در گینه بیسائو دارند: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده. J Infect Dis. 2021؛ 224 (11): 1935-44.

11. Prentice S، Nassanga B، Webb EL، Akello F، Kiwudhu F، Aku rut H، و همکاران. اثرات غیر اختصاصی ناشی از BCG بر بیماری عفونی هترولوگ در نوزادان اوگاندا: یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده کور محقق. Lancet Infect Dis. 2021؛ 21 (7): 993-1003.

12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, et al. اثرات غیر اختصاصی واکسن استاندارد سرخک در 4.5 و 9 ماهگی بر مرگ و میر کودکان: کارآزمایی تصادفی کنترل شده BMJ. 2010؛ 341:c6495.

13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. تأثیر دوز دوم واکسن سرخک در سن 18 ماهگی بر مرگ‌های غیر تصادفی و پذیرش در بیمارستان در گینه بیسائو: تجزیه و تحلیل موقت یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. Clin Infect Dis. 2022؛ 75 (8): 1370-8.

14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, et al. تأثیر واکسن خوراکی فلج اطفال در بدو تولد بر مرگ و میر نوزادان: یک کارآزمایی تصادفی شده. Clin Infect Dis. 2015؛ 61 (10): 1504-11.

15. Jayaraman K، Adhisivam B، Nallasivan S، Krishnan RG، Kamalar athnam C، Bharathi M، و همکاران. دو کارآزمایی تصادفی شده در مورد تأثیر سویه روسی باسیلوس کالمته گورین به تنهایی یا با واکسن خوراکی فلج اطفال بر مرگ و میر نوزادان در وزن نوزادان<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, et al. اثر واکسیناسیون اولیه سرخک با دو دوز بر مرگ و میر کودکان و اصلاح آن توسط آنتی بادی سرخک مادری در گینه بیسائو، غرب آفریقا: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با برچسب باز تک مرکزی. EClinical Medicine. 2022؛ 49: 101467.

17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, et al. یک کارآزمایی تصادفی دو مرکزی از یک دوز اولیه اضافی واکسن سرخک: اثرات بر میزان مرگ و میر و سطوح آنتی بادی سرخک. Clin Infect Dis. 2018؛ 66 (10): 1573-80.

18. Curtis N. BCG واکسیناسیون و همه علل مرگ و میر نوزادان. Pedi atr Infect Dis J. 2019؛ 38 (2): 195–7.

19. Aaby P، Andersen A، Martins CL، Fisker AB، Rodrigues A، Whittle HC، و همکاران. آیا واکسن خوراکی فلج اطفال اثرات غیر اختصاصی بر مرگ و میر ناشی از همه علل دارد؟ آزمایش‌های طبیعی در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده واکسن سرخک اولیه. BMJ Open. 2016; 6 (12): e013335.

20. Aaby P، Netea MG، Benn CS. اثرات غیر اختصاصی مفید واکسن‌های زنده علیه کووید-19 و سایر عفونت‌های نامرتبط. Lancet Infect Dis. 2023؛ 23 (1): e34-42.

21. Aaby P، Ravn H، Fisker AB، Rodrigues A، Benn CS. آیا دیفتری-کزاز-سیاه سرفه (DTP) با افزایش مرگ و میر زنان مرتبط است؟ یک متاآنالیز که فرضیه‌های اثرات غیراختصاصی متفاوت جنسی واکسن DTP را آزمایش می‌کند. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016؛ 110 (10): 570-81.

22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, et al. مصرف همزمان واکسن‌های زنده سرخک و تب زرد و واکسن‌های پنج ظرفیتی غیرفعال با افزایش مرگ‌ومیر در مقایسه با واکسن‌های سرخک و تب زرد تنها همراه است. یک مطالعه مشاهده ای از گینه بیسائو. واکسن 2014؛ 32 (5): 598-605.

23. Garly ML، Jensen H، Martins CL، Bale C، Balde MA، Lisse IM، و همکاران. واکسیناسیون هپاتیت B با مرگ و میر بیشتر زنان نسبت به مردان در گینه بیسائو: یک مطالعه مشاهده ای مرتبط است. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086-92.

24. Aaby P، Garly ML، Nielsen J، Ravn H، Martins C، Bale C، و همکاران. افزایش نسبت مرگ و میر زن و مرد مرتبط با واکسن های فلج اطفال غیرفعال و دیفتری-کزاز- سیاه سرفه: مشاهدات از آزمایشات واکسیناسیون در گینه بیسائو. Pediatr Infect Dis J. 2007؛ 26 (3): 247-52.

25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, et al. کمپین های ملی ایمن سازی با واکسن خوراکی فلج اطفال مرگ و میر ناشی از همه علل را کاهش می دهد: یک آزمایش طبیعی در هفت کارآزمایی تصادفی شده. سلامت عمومی جبهه 2018؛ 6:13.

26. واکسن مالاریا Klein SL، Shann F، Moss WJ، Benn CS، Aaby P. RTS، S و افزایش مرگ و میر در دختران. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.

27. هیگینز JP، Soares-Weiser K، Lopez-Lopez JA، Kakourou A، Chaplin K، Christensen H، و همکاران. ارتباط واکسن های حاوی BCG، DTP و سرخک با مرگ و میر دوران کودکی: بررسی سیستماتیک BMJ. 2016; 13(355): i5170.

28. Aaby P، Ravn H، Benn CS. بررسی WHO از اثرات غیراختصاصی احتمالی واکسن دیفتری-کزاز- سیاه سرفه Pedi atr Infect Dis J. 2016؛ 35(11):1247-57.

29. Fine PE، Smith PG. "اثرات غیر اختصاصی واکسن ها": یک بینش تحلیلی مهم و فراخوان برگزاری کارگاه. Trop Med Int Health. 2007؛ 12 (1): 1-4.

30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, et al. واکسیناسیون علیه آبله و سل با بقای طولانی مدت بهتر مرتبط است: یک مطالعه موردی-کوهورت دانمارکی 1971-2010. Int J Epidemiol. 2017؛ 46 (2): 695-705.

31. Usher NT، Chang S، Howard RS، Martinez A، Harrison LH، Santosham M، و همکاران. ارتباط واکسیناسیون BCG در دوران کودکی با تشخیص سرطان بعدی: یک 60- سال پیگیری یک کارآزمایی بالینی. JAMA Netw Open. 2019؛ 2 (9): e1912014.

32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. واکسن زنده علیه سرخک، اوریون و سرخجه و خطر بستری شدن در بیمارستان برای عفونت های غیر هدفمند. جاما. 2014؛ 311 (8): 826-35.

33. Bardenheier BH، McNeil MM، Wodi AP، McNicholl JM، DeSte fano F. خطر بستری شدن در بیمارستان بیماری های عفونی غیر هدفمند در میان کودکان ایالات متحده به دنبال واکسن های غیرفعال و زنده، 2005-2014. Clin Infect Dis. 2017؛ 65 (5): 729-37.

34. Netea MG، Quintin J، Van der Meer JW. ایمنی آموزش دیده: خاطره ای برای دفاع ذاتی میزبان. میکروب میزبان سلولی 2011؛ ​​9 (5): 355-61.

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. باسیل Calmette-Guerin از طریق برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی مونوسیت ها محافظت غیر اختصاصی وابسته به NOD را در برابر عفونت مجدد القا می کند. Proc Natl Acad Sci USA. 2012؛ 109 (43): 17537-42.

36. Arts RJW، Moorlag S، Novakovic B، Li Y، Wang SY، Oosting M، و همکاران. واکسیناسیون BCG از طریق القای سیتوکین های مرتبط با ایمنی آموزش دیده در برابر عفونت ویروسی تجربی در انسان محافظت می کند. میکروب میزبان سلولی 2018؛ 23 (1): 89-100.e5.

37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, Van Gemert GJ, Van de Vegte-Bolmer M, et al. نتایج عفونت کنترل شده مالاریا انسانی پس از واکسیناسیون BCG Nat Commun. 2019؛ 10 (1): 874.

38. van Pufelen JH، Novakovic B، van Emst L، Kooper D، Zuiver loon TCM، Oldenhof UTH، و همکاران. BCG داخل مثانه در بیماران مبتلا به سرطان مثانه غیر مهاجم عضلانی باعث ایجاد ایمنی تمرین شده و کاهش عفونت های تنفسی می شود. J سرطان ایمنی. 2023؛ 11 (1): e005518.

39. Blok BA، Jensen KJ، Aaby P، Fomsgaard A، van Crevel R، Benn CS، و همکاران. اثرات متضاد Vaccinia و Vaccinia Ankara اصلاح شده بر ایمنی آموزش دیده. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019؛ 38 (3): 449-56.

40. مورفی DM، کاکس دی جی، کانولی SA، برین EP، بروگمن AA، فیلان جی جی، و همکاران. ایمنی آموزش دیده پس از ایمن سازی با واکسن ناقل آدنوویروسی کووید-19 در انسان ایجاد می شود. جی کلین سرمایه گذاری. 2023؛ 133 (2): e162581.

41. Blok BA، de Bree LCJ، Diavatopoulos DA، Langereis JD، Joos ten LAB، Aaby P، و همکاران. اثرات متقابل، غیراختصاصی، ایمونولوژیک باسیل Calmette-Guerin و واکسن‌های فلج اطفال غیرفعال کزاز-دیفتری- سیاه سرفه: یک کارآزمایی اکتشافی و تصادفی. Clin Infect Dis. 2020؛ 70 (3): 455-63.

42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et al. اثرات ایمونولوژیک غیر اختصاصی واکسن متفاوت جنسی دیفتری-کزاز- سیاه سرفه و واکسیناسیون سرخک. Clin Infect Dis. 2016؛ 63 (9): 1213-26.

43. Blok BA، Arts RJW، van Crevel R، Aaby P، Joosten LAB، Benn CS، و همکاران. اثرات متفاوت واکسن BCG بر پاسخ های ایمنی ناشی از واکسیناسیون تب حصبه پلی ساکارید vi: یک کارآزمایی تصادفی اکتشافی. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020؛ 39 (6): 1177-84.

44. Wimmers F، Donato M، Kuo A، Ashuach T، Gupta S، Li C، و همکاران. چشم انداز اپی ژنومیک و رونویسی تک سلولی ایمنی در برابر واکسیناسیون آنفولانزا. سلول. 2021؛ 184 (15): 3915-35. e21.

45. Debisarun PA، Gössling KL، Bulut O، Kilic G، Zoodsma M، Liu Z، و همکاران. القای ایمنی آموزش دیده با واکسیناسیون آنفولانزا: تأثیر بر کووید-19. PLoS Pathog. 2021؛ 17 (10): e1009928.

46. ​​Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. گرانولوپوزیس اورژانسی ناشی از واکسیناسیون BCG محافظت سریع در برابر سپسیس نوزادان را فراهم می کند. Sci Transl Med. 2020; 12 (542):eaax4517.

47. Clute SC، Watkin LB، Cornberg M، Naumov YN، Sullivan JL، Luzuriaga K، و همکاران. سلول های CD{3}} اختصاصی ویروس آنفولانزای متقاطع به تکثیر لنفاوی در مونونوکلئوز عفونی مرتبط با ویروس اپشتین بار کمک می کنند. جی کلین سرمایه گذاری. 2005؛ 115 (12): 3602-12.

48. Flanagan KL، Fink AL، Plebanski M، Klein SL. تفاوت جنسیت و جنسیت در نتایج واکسیناسیون در طول زندگی Annu Rev Cell Dev Biol. 2017؛ 6 (33): 577-99.

49. Flanagan KL، Klein SL، Skakkebaek NE، Marriott I، Marchant A، Selin L، و همکاران. تفاوت های جنسی در اثرات واکسن خاص و غیر هدفمند واکسن ها. واکسن 2011؛ ​​29 (13): 2349-54.

50. Markowitz LE، Sepulveda J، Diaz-Ortega JL، Valdespino JL، Albrecht P، Zell ER، و همکاران. ایمن سازی نوزادان شش ماهه با دوزهای مختلف واکسن سرخک ادمونستون-زاگرب و شوارتز. N Engl J Med. 1990؛ 322 (9): 580-7.

51. Aaby P، Samb B، Simondon F، Knudsen K، Seck AM، Bennett J، و همکاران. تفاوت های جنسیتی در مرگ و میر پس از ایمن سازی سرخک با تیتر بالا در روستایی سنگال. سازمان بهداشت جهانی گاو نر. 1994؛ 72 (5): 761-70.

52. برنامه توسعه یافته ایمن سازی (EPI). ایمنی واکسن های سرخک با تیتر بالا Wkly Epidemiol Rec. 1992؛ 67 (48): 357-61.

53. Knudsen KM، Aaby P، Whittle H، Rowe M، Samb B، Simondon F، و همکاران. مرگ و میر کودکان به دنبال ایمن سازی استاندارد، متوسط ​​یا بالا در برابر سرخک در غرب آفریقا. Int J Epidemiol. 1996؛ 25 (3): 665-73.

54. Fink AL، Engle K، Ursin RL، Tang WY، Klein SL. جنسیت بیولوژیکی بر کارایی واکسن و محافظت در برابر آنفولانزا در موش ها تأثیر می گذارد. Proc Natl Acad Sci USA. 2018؛ 115 (49): 12477-82.

55. Kuo H، Shapiro JR، Dhakal S، Morgan R، Fink AL، Liu H، و همکاران. اثرات جنس خاص سن و شاخص توده بدن بر پاسخ آنتی بادی به واکسن های آنفلوانزای فصلی در کارکنان مراقبت های بهداشتی. واکسن 2022؛ 40 (11): 1634-42.

56. Shapiro JR، Sitaras I، Park HS، Aytenfsu TY، Caputo C، Li M، و همکاران. ارتباط ضعف، سن، و جنسیت بیولوژیکی با سندرم حاد تنفسی شدید ایمنی ناشی از واکسن RNA پیام رسان کروناویروس 2 در افراد مسن. Clin Infect Dis. 2022؛ 75(Suppl_1):S61–71.

57. Potluri T، Fink AL، Sylvia KE، Dhakal S، Vermillion MS، Vom Steeg L، و همکاران. تغییرات مرتبط با سن در تأثیر استروئیدهای جنسی بر پاسخ واکسن آنفولانزا در مردان و زنان. واکسن های NPJ 2019؛ 4:29.

58. Ogu CC، Maxa JL. تداخلات دارویی ناشی از سیتوکروم P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000؛ 13 (4): 421-3.

59. Benn CS، Aaby P، Arts RJ، Jensen KJ، Netea MG، Fisker AB. یک معما: چرا مکمل ویتامین A همیشه مرگ و میر را کاهش نمی دهد، حتی اگر کمبود ویتامین A با افزایش مرگ و میر همراه باشد. Int J Epidemiol. 2015؛ 44 (3): 906-18.

60. Stensballe LG، Ravn H، Birk NM، Kjaergaard J، Nissen TN، Pihl GT، و همکاران. واکسیناسیون BCG هنگام تولد و میزان بستری شدن در بیمارستان برای عفونت تا 15 ماهگی در کودکان دانمارکی: یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی تصادفی شده. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019؛ 8 (3): 213-20.

61. Berendsen MLT، Oland CB، Bles P، Jensen AKG، Kofoed PE، Whittle H، و همکاران. پرایمینگ مادر: اسکار واکسن باسیلوس کالمت گورین (BCG) در مادران بقای فرزندشان را با اسکار واکسن BCG افزایش می دهد. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020؛ 9 (2): 166-72.

62. Doshi P. آیا واکسن‌های کووید{1}} جان انسان‌ها را نجات خواهند داد؟ آزمایش‌های کنونی طوری طراحی نشده‌اند که به ما بگویند. BMJ. 2020؛ 371: m4037.

63. بیبرگ اس، بن سی اس. استفاده از دارونما در آزمایشات واکسن: هنگام استفاده از واکسن های فعال به عنوان دارونما احتیاط کنید. واکسن 2015؛ 35 (9): 1211.

64. Palmu AA، Toropainen M، Kaijalainen T، Siira L، Lahden Kari M، Nieminen H، و همکاران. اثربخشی مستقیم و غیرمستقیم 10-واکسن مزدوج پنوموکوک ظرفیتی در برابر حمل در یک کارآزمایی تصادفی خوشه‌ای. Pediatr Infect Dis J. 2017؛ 36 (12): 1193-200.

65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. استفاده از دارونما در آزمایشات واکسن: توصیه های یک پانل متخصص سازمان جهانی بهداشت واکسن 2014؛ 32 (37): 4708-12.