بهبود واکسیناسیون درمانی علیه هپاتیت B - بینش هایی از مدل های پیش بالینی ایمنی درمانی در برابر عفونت مداوم ویروس هپاتیت B قسمت 2

ترکیبی از عوامل بر پاسخ ایمنی به عفونت با HBV، تولید سلول‌های T موثر ویژه ویروس و حذف سلول‌های کبدی آلوده به HBV تأثیر می‌گذارد. شایان ذکر است که پاکسازی HBV در یک میزبان طبیعی، به عنوان مثال، شامپانزه ها، به چندین ماه زمان نیاز دارد [61،62]، که متمایز از پاسخ ایمنی به سایر ویروس ها مانند آنفولانزای بافت ریه است که در آن پاسخ های ایمنی سریع مشاهده می شود [63] .

این نیاز به مدت طولانی برای پاکسازی هپاتوسیت های آلوده از کبد نه تنها پس از HBV بلکه پس از عفونت HAV یا HCV به موانع خاصی اشاره دارد که باید با پاسخ ایمنی میزبان غلبه کرد تا ایمنی ویژه ویروس ایجاد شود و ویروس از بین برود. هپاتوسیت های آلوده

3. راهبردهای واکسیناسیون درمانی علیه هپاتیت مزمن B

رویکردهای مختلفی برای ایجاد یک واکسیناسیون درمانی علیه هپاتیت B مزمن استفاده شده است. این واکسیناسیون ها اغلب بر اساس بینش های جدید در مورد ایمنی بیماری زایی عفونت HBV و فناوری های جدید برای بهبود نقاط قوت ایمنی ویژه ویروس است. با این حال، یکی از مشکلات عمده در توسعه درمان‌های ایمنی علیه هپاتیت B مزمن، فقدان یک مدل حیوانی مناسب است که تمام ویژگی‌های عفونت HBV را در انسان منعکس کند [64]. HBV انسانی محدودیت های شدید گونه را نشان می دهد. فقط شامپانزه ها مستعد ابتلا به عفونت HBV هستند و اکتشافات مهمی در مورد عفونی بودن HBV و پاسخ های ایمنی ضد ویروسی در این مدل [4،62،65] قبل از اینکه تحقیقات به دلایل اخلاقی متوقف شود، انجام شد.

عفونت ویروس هپاتیت B می تواند منجر به تحریک مزمن طولانی مدت سیستم ایمنی بدن شود که می تواند منجر به اختلالات ایمنی و سرکوب سیستم ایمنی شود. این ویروس در کبد تکثیر می‌شود و تعداد زیادی ذرات ویروس را آزاد می‌کند که سلول‌های ایمنی مانند سلول‌های T، ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک را فعال می‌کنند و پاسخ التهابی را تحریک می‌کنند. در عین حال، ویروس می‌تواند فعالیت سلول‌های ایمنی را نیز مهار کند و سلول‌های ایمنی را قادر به پاکسازی مؤثر ویروس نکنند.

با طولانی شدن زمان عفونت، سیستم ایمنی بدن به تدریج توانایی خود را برای کنترل ویروس هپاتیت B از دست می دهد و منجر به تکثیر تعداد زیادی پاتوژن در بدن می شود. در این زمان، برخی از ناهنجاری های ایمنی مانند کاهش سطح آنتی بادی و کاهش تعداد لنفوسیت های CD4 به علاوه T در بدن ظاهر می شود. همه اینها منجر به کاهش ایمنی بدن می شود و به راحتی می توان به سایر عوامل بیماری زا مانند باکتری ها و ویروس ها مبتلا شد که این بیماری را پیچیده می کند.

بنابراین، حفظ ایمنی کافی و خوب یکی از ابزارهای مهم برای پیشگیری و کنترل عفونت ویروس هپاتیت B است. تقویت ورزش بدنی، حفظ وضعیت روانی خوب، ایجاد عادات خوب زندگی و اطمینان از خواب کافی همگی می توانند ایمنی بدن را بهبود بخشند. در عین حال، واکسیناسیون به موقع واکسن هپاتیت B، بهبود بهداشت فردی و اجتناب از تماس جنسی غیرضروری نیز می تواند به طور موثر از عفونت ویروس هپاتیت B جلوگیری کند. بنابراین، ما نیاز به بهبود ایمنی داریم. سیستانچ تأثیر قابل توجهی در بهبود ایمنی دارد. پلی ساکاریدهای موجود در گوشت می توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشند و اثر باکتری کشی سلول های ایمنی را افزایش دهند.

روی فواید سلامتی سیستانچ کلیک کنید

در حالی که مدل‌های عفونت برای گونه‌های حیوانی با ویروس‌های خاص هپاتیت B، مانند ویروس هپاتیت B اردک و اردک (DHBV) و ویروس هپاتیت B وحشی و وودچک (WHBV) وجود دارد، این مدل‌ها با تفاوت‌های مهم محدود می‌شوند. بین ویروس‌ها و HBV انسانی، با ناسازگاری آنتی‌ژن و همچنین تفاوت‌های مشخص در پاسخ‌های ایمنی و کمبود ابزار برای مطالعه ایمنی خاص ویروس. موش‌ها، به عنوان مدل‌های حیوانی ارجح بالینی برای مطالعه پاتوژنز ایمنی، برای مطالعه پاتوژنز HBV نیز استفاده می‌شوند.

با این حال، برای انتقال HBV به سلول‌های کبدی در گونه‌ای که عفونت در آن‌ها امکان‌پذیر نیست، استراتژی‌های مختلفی ایجاد شده است: اول، دستکاری ژنتیکی (موش‌های تراریخته که ژنوم HBV را بیان می‌کنند). دوم، تزریق هیدرودینامیک ژنوم HBV یا سوم، حامل های ویروسی برای انتقال ژنوم HBV به سلول های کبدی [66،67]. بنابراین، بیشتر دانش ما در مورد پاتوژنز ایمنی در عفونت HBV پایدار و رویکردهای تجربی با هدف قرار دادن مکانیسم‌های ایمنی خاص برای کنترل عفونت پایدار در مدل‌های غیربهینه عفونت HBV ایجاد شده است.

کارآزمایی‌های بالینی متعددی در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن انجام شده است تا اهمیت مفاهیم خاص در مورد چگونگی نصب مجدد ایمنی محافظتی پس از ایجاد عفونت مداوم HBV را بررسی کنند [68-70]. در واکسن های پروفیلاکتیک، بر القای ایمنی در برابر آنتی ژن های سطحی HBV برای استخراج آنتی بادی های ضد HB خنثی کننده و جلوگیری از عفونت تاکید می شود. القای سلول‌های CD8 T اختصاصی HBs که سلول‌های کبدی آلوده بیانگر HBsAg را هدف قرار داده و از بین می‌برند، اهمیت کمتری دارد.

در مقابل، در واکسیناسیون درمانی، سایر آنتی ژن های ویروسی، به ویژه، آنتی ژن هسته HB و پلیمراز ویروسی برای افزایش وسعت پاسخ سلول های T موثر ویژه ویروس هدف قرار می گیرند و تمرکز بر القای سلول های CD4 و CD8 T قوی است. پاسخ. به طور کلی، همه استراتژی‌ها برای ایجاد واکسیناسیون درمانی علیه هپاتیت B مزمن شامل کاهش تکثیر ویروسی بود.

در ادامه راهبردهای مختلف مورد استفاده برای توسعه واکسیناسیون درمانی هپاتیت B مزمن و نتیجه آن را بررسی خواهیم کرد.

4. تقویت ایمنی زایی واکسیناسیون علیه هپاتیت مزمن B

ایده مفهومی پشت استراتژی واکسیناسیون درمانی در این فرض نهفته است که القای معیوب ایمنی سلول های B و T اختصاصی HBV مسئول عدم پاکسازی ویروس است [69،71-73].

رویکردهای متعددی برای افزایش ایمنی‌زایی واکسن‌ها در برابر هپاتیت B مزمن و در نتیجه ایجاد ایمنی قوی ویژه ویروس در برابر آنتی‌ژن‌های سطحی، نوکلئوکپسید یا پلیمراز HBV اتخاذ شده است که پس از آن باید عفونت HBV را با القای آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده اختصاصی ویروس کنترل کرد. حذف سلول های کبدی آلوده به ویروس از طریق سلول های T موثر. اولین تلاش‌ها برای ایجاد واکسیناسیون درمانی علیه هپاتیت B مزمن در بیماران با افزایش تعداد تجویز واکسن‌هایی انجام شد که در ابتدا برای استفاده به عنوان واکسن‌های پیشگیرانه و در نتیجه HBsAg هدف قرار گرفتند.

اکثر واکسن ها حاوی آلوم به عنوان یک کمکی هستند که نشان داده شده است که شامل القای ایمنی ذاتی از طریق مسیرهای هنوز نامشخص است [74] و یک سوگیری قوی Th2 را القا می کند. در تلاش برای افزایش ایمنی‌زایی، واکسن‌های پیشگیرانه در مکان‌های مختلف و به‌ویژه داخل پوستی تزریق شد، زیرا فعال‌سازی موضعی درون جلدی پاسخ‌های ایمنی برتر در نظر گرفته می‌شود [75]. علاوه بر این، واکسن‌های هدف‌دار سلول‌های T یا ترکیبی از HBsAg و HBcAg به‌عنوان ایمونوژن‌ها برای کارایی آن‌ها در واکسیناسیون درمانی مورد بررسی قرار گرفتند [76-78]. با این حال، همه این رویکردها نتوانستند در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن به درمان دست یابند [59،70،71].

کلید موفقیت واکسن‌های نوترکیب پیشگیرانه، استفاده از ادجوانت‌ها [74] است که مبنایی برای ارائه سیگنال 3 به سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن و القای التهاب موضعی و بنابراین، ایمنی سلول‌های T به‌طور مناسبی هستند. بدین وسیله آلوم، با القای یک بایاس قوی Th2، از القای پاسخ سلول های T موثر جلوگیری می کند. استفاده از ادجوانت های دیگر، در ترکیب با آنتی ژن های ذرات HBV، حداقل در مدل های بالینی نتایج امیدوارکننده ای را نشان داده است [79]. کشف لیگاندهایی برای مولکول‌های حسی ایمنی، مانند لیگاندهای TLR7، TLR8، TLR9 و cyclic-di-AMP به عنوان لیگاند برای مسیر cGAS/STING، و همچنین لیگاندهایی برای گیرنده شناسایی RNA سیتوزولی RIG-I یا MDA{12}}، علاقه قابل توجهی به استفاده درمانی آنها برای هپاتیت B مزمن ایجاد کرد.

ادجوانت ها با هدف تحریک التهاب و به طور خاص، بلوغ عملکردی سلول های دندریتیک، در نتیجه افزایش قدرت پاسخ ایمنی در برابر آنتی ژن های نوترکیب عمل می کنند. به عنوان مثال، TLR9 بر روی سلول‌های B و دندریتیک ارائه‌دهنده آنتی‌ژن حرفه‌ای بیان می‌شود، و لیگاندهای TLR9 که به‌عنوان ادجوانت استفاده می‌شوند ممکن است تأثیر مثبتی بر ایمنی‌زایی در برابر آنتی‌ژن‌های موجود در یک واکسن داشته باشند [74،80]. اخیراً یک واکسن پیشگیرانه جدید علیه هپاتیت B به بازار آورده شده است که شامل یک لیگاند{5}}TLR به عنوان یک ادجوانت است که نسبت به واکسن‌های مبتنی بر آلوم برتری دارد [81]. جالب است که ببینیم آیا در یک محیط درمانی در برابر هپاتیت B مزمن اثربخشی خواهد داشت یا خیر.

با توجه به قرار گرفتن مداوم میزبان آلوده به آنتی ژن های HBV، به ویژه سطوح بالای HBsAg در گردش، استدلال شد که استفاده از ادجوانت ها ممکن است برای تحریک ایمنی اختصاصی HBV کافی باشد [74]. در امتداد این خط، تحویل خوراکی لیگاندهای TLR، که در نظر گرفته می‌شود از طریق زهکشی ورید پورتال روده به تحویل لیگاندهای TLR به کبد منجر می‌شود، به عنوان یک گزینه درمانی برای هپاتیت B مزمن ارزیابی شد [82،83]. علاوه بر این، لیگاندهای گیرنده‌های حسی ایمنی سیتوزولی، مانند هلیکاز RIG-I، در کنترل عفونت تجربی HBV موثر هستند [84-86]. در کارآزمایی‌های بالینی، تاکنون نه کنترل HBV و نه درمان هپاتیت B مزمن با استفاده از آگونیست‌های TLR به دست نیامده است، که نشان می‌دهد استفاده از آگونیست TLR ممکن است منجر به القای ایمنی اختصاصی HBV نشود و ممکن است به تنهایی باعث ایجاد ایمنی ذاتی و التهاب شود. برای غلبه بر تحمل ایمنی و کنترل هپاتیت B مزمن کافی نیست. با این حال، آگونیست های گیرنده تشخیص الگوی جایگزین که باعث تحریک TLR8، Rig-I، یا STING می شوند، در حال حاضر در کارآزمایی های بالینی ارزیابی می شوند. دیدن نتیجه جالب خواهد بود.

انتخاب ایمونوژن در یک واکسن نیز از اهمیت کلیدی برخوردار است. در حالی که واکسن های پیشگیرانه فقط نیاز به استخراج آنتی بادی های خنثی کننده علیه پروتئین های پوششی HBV دارند، واکسن های درمانی به احتمال زیاد نیاز به القای یک پاسخ سلول T گسترده دارند و بنابراین باید سایر آنتی ژن های HBV مانند هسته و پلیمراز HBV را شامل شوند [70]. یک رویکرد جالب، پروتئین HBV X را به عنوان یک هدف ارزشمند برای واکسیناسیون با استفاده از یک مدل پیش بالینی عفونت مداوم HBV شناسایی کرد [87]. پروتئین HBV X در سطوح بسیار پایین‌تری نسبت به سایر پروتئین‌های ویروسی بیان می‌شود و فراوانی کم آن در کبد آلوده ممکن است هدف بهتری برای واکسیناسیون باشد، زیرا سطح بیان آنتی‌ژن بالای ویروس‌های مدل اغلب با ایجاد فرسودگی سلول‌های T مرتبط است [88]. ]. با این حال، سلول‌های کبدی با بیان سطح پایین MHC-I خود ممکن است نتوانند هیچ پپتیدی را از این پروتئین X کوچک ارائه دهند.

یک رویکرد دیگر برای افزایش ایمنی زایی واکسن ها در زمینه هپاتیت B مزمن، توسعه استراتژی های واکسیناسیون اولیه تقویت کننده هترولوگ است [70]. ترکیبی از واکسن‌های مبتنی بر پروتئین کمکی، واکسیناسیون DNA و ایمن‌سازی‌های مبتنی بر ناقل در مدل‌های مختلف بالینی عفونت‌های HBV پایدار آزمایش شده‌اند و نتایج امیدوارکننده‌ای را به همراه داشته‌اند [89-91]. از نظر مفهومی، توسعه واکسن‌هایی با استفاده از ناقل‌های ویروسی برای تحویل آنتی‌ژن‌های HBV و ایجاد ایمنی قوی ضد ویروسی، رویکرد جالبی برای توسعه واکسن درمانی ارائه می‌دهد. ناقل‌های ویروسی که برای این منظور به کار می‌روند شامل ناقل‌های آدنوویروسی (عمدتا ناقل‌های آدنوویروسی غیرانسانی به عنوان مثال از شامپانزه‌ها)، ناقل‌های ویروس تب زرد و ناقل‌های مبتنی بر ویروس واکسینیا آنکارا (MVA) اصلاح‌شده هستند [89،91،92].

ثابت شده است که ترکیبی از یک پروتئین اولیه به دنبال افزایش MVA به نام TherVacB در مدل‌های مختلف بالینی عفونت مداوم HBV بسیار موفق است [59،91،93]، و آن را به یک کاندید عالی برای یک استراتژی واکسیناسیون درمانی برای درمان HBV تبدیل می‌کند. . یک مزیت کلیدی واکسیناسیون هترولوگ پرایم بوست القای هر دو پاسخ سلول T CD8 و CD4 است. از آنجایی که سلول‌های CD4 T در غلبه بر عفونت مزمن تجربی مؤثر هستند و با پاکسازی هپاتیت B مزمن در بیماران مرتبط هستند [18،94]، القای همزمان ایمنی سلول‌های CD8 و CD4 T ضد ویروسی ممکن است برای اثربخشی واکسن حیاتی باشد. ترکیبات مختلف واکسیناسیون اولیه و تقویت کننده در حال حاضر در کارآزمایی های بالینی برای اثربخشی در غلبه بر تحمل ایمنی خاص HBV و کنترل هپاتیت B مزمن آزمایش شده است (جدول 1).

ضرورت القای ایمنی اختصاصی قوی HBV برای غلبه بر تحمل خاص HBV در زمینه هپاتیت مزمن B [2،95] ممکن است با استراتژی های واکسیناسیون هترولوگ به بهترین وجه مورد توجه قرار گیرد. چنین استراتژی‌های هترولوگ واکسیناسیون اولیه تقویت کننده برای افزایش ایمنی در سایر عفونت‌های ویروسی، مانند SARS-CoV-2 مفید هستند [96،97]. کارآزمایی‌های بالینی در حال انجام، اطلاعات مهمی را در مورد قدرت واکسیناسیون درمانی هترولوگ اولیه در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن در اختیار ما قرار می‌دهد.

5. حمایت موضعی از ایمنی سلول T در کبد برای افزایش اثربخشی واکسیناسیون درمانی

کبد به‌عنوان یک اندام تحمل‌زا عملکردهای منحصربه‌فردی دارد [2،29،71،98] و ممکن است عملکرد مؤثر سلول‌های T تولید شده توسط واکسیناسیون درمانی را پس از شناسایی آنتی‌ژن خود در کبد، کاهش دهد. چنین تهدیدی برای کاهش کارایی واکسیناسیون درمانی ممکن است با افزایش ایمنی زایی واکسیناسیون درمانی امکان پذیر نباشد، اما ممکن است نیاز به اقدامات اضافی برای فعال کردن سلول های T موثر به صورت محلی در کبد برای کنترل تکثیر ویروسی و حذف سلول های آلوده به ویروس داشته باشد. سه رویکرد مختلف در چند سال گذشته ظاهر شده است که پتانسیل افزایش اثربخشی واکسیناسیون درمانی را دارند.

ترکیبی از واکسیناسیون درمانی با مهار سیگنال دهی گیرنده همزمان مهاری در سلول های T ممکن است گزینه ای برای افزایش کارایی واکسیناسیون باشد. نشان داده شد که بیان PD1 در سلول‌های T اختصاصی ویروس در طول عفونت مداوم با ویروس‌های مختلف افزایش می‌یابد و انسداد PD{3}} برای افزایش عملکرد مؤثر سلول‌های T اختصاصی HBV از بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن یا در بیماران نشان داده شده است. مدل های پیش بالینی [99-103]. با این حال، درمان ضد PD در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن و کارسینوم سلول‌های کبدی، تأثیر مهار پوینت بازرسی را بر بازیابی ایمنی اختصاصی HBV و در نتیجه کاهش تکثیر ویروسی نشان نداد [104]. با وجود این فقدان اثر ترمیم کننده ایمنی درمان ضد PD{13}}، ترکیب واکسیناسیون درمانی با مهار ایست بازرسی ممکن است برای غلبه بر ریزمحیط تحمل‌زای موضعی کبد، که در آن سطوح بالای بیان PD-L1 در آن وجود دارد، مفید باشد. مشاهده شد [33,105]. در حال حاضر، یک کارآزمایی بالینی پتانسیل یک آنتی بادی ضد PD را در زمینه واکسیناسیون درمانی در بیماران هپاتیت B مزمن بررسی می‌کند (جدول 1).

بیان آنتی ژن سطح بالا به عنوان یک عامل کلیدی در کاهش اثربخشی پاسخ‌های سلول T موثر [88،106] شناسایی شده است و مشکوک به نقشی در کاهش ایمنی اختصاصی HBV در طول عفونت مزمن است [95،106،107]. اخیراً، ما نشان داده‌ایم که کاهش تکثیر HBV و بیان ژن از طریق یک رویکرد siRNA یا shRNA قبل از واکسیناسیون درمانی در دو مدل مختلف عفونت پایدار HBV در موش‌ها، کارایی واکسیناسیون درمانی را برای از بین بردن سلول‌های کبدی بیانگر HBV و دستیابی به کنترل افزایش داد. عفونت مداوم [59]. شایان ذکر است، نه القای آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده که سطوح HBsAg در گردش را کاهش می‌دهند و نه با واسطه siRNA/shRNA بیان ژن HBV به تنهایی قادر به بازیابی ایمنی اختصاصی HBV نبود [59]. این امر این تصور را تقویت می کند که مهار موضعی عملکرد موثر سلول T در کبد، مانع جداگانه ای به سلول های T ایجاد شده توسط واکسیناسیون درمانی برای دستیابی به کنترل عفونت پایدار می افزاید.

اگرچه کبد به دلیل عملکرد تحمل زا شناخته شده است و می تواند عملکردهای موثر سلول T را کاهش دهد، می توان ایمنی قوی در کبد در برابر عوامل بیماری زا ایجاد کرد، که به نظر می رسد به شدت با ترکیب سلول های میلوئیدی در کبد مرتبط باشد [108]. به طور خاص، جایگزینی ماکروفاژهای تحمل‌زای کبد (سلول‌های کوپفر)، از طریق مونوسیت‌های پیش التهابی، با القای ایمنی در کبد مرتبط است [109]. اخیراً، جمعیت مشخصی از سلول‌های کوپفر شناسایی شده‌اند که قادر به ارائه متقاطع آنتی‌ژن‌های مشتق شده از هپاتوسیت به سلول‌های CD8 T بر اثر تحریک IL{5}} و در نتیجه افزایش ایمنی اختصاصی HBV در برابر سلول‌های کبدی آلوده هستند [110].

نکته مهم این است که تجمع مونوسیت های التهابی در کبد در نتیجه التهاب ناشی از TLR منجر به گسترش گسترده سلول های T در کبد در حفره های آناتومیک اختصاصی به نام iMATE (مجموعه سلول های میلوئید داخل کبدی مرتبط با گسترش سلول های T) می شود [111]. سلول های T در حال گسترش در iMATE ها دارای پتانسیل موثر قوی هستند و می توانند به سرعت سلول های کبدی آلوده به ویروس را از بین ببرند [111]. چنین افزایش ناشی از TLR و با واسطه سلول های میلوئیدی در تعداد سلول های T موثر در کبد باعث حذف سلول های کبدی بیان کننده تراریخته و ایجاد پاسخ های حافظه می شود [112]. اخیراً، ما واکسیناسیون درمانی و iMATEinduction را در مدلی از عفونت پایدار HBV در موش‌ها ترکیب کرده‌ایم.

ترکیب واکسیناسیون اولیه تقویت کننده هترولوگ (واکسیناسیون اولیه آنتی ژن HBV به دنبال واکسیناسیون تقویت کننده MVA-HBV) با القای iMATE منجر به افزایش تعداد سلول های T موثر ویژه HBV در کبد می شود [113]. علاوه بر این، کارآیی واکسیناسیون درمانی را برای از بین بردن سلول‌های کبدی بیانگر HBV از کبد و پاکسازی عفونت پایدار بهبود می‌بخشد [113]. این یک فعالیت هم افزایی واکسیناسیون درمانی را به دنبال تقویت موضعی ایمنی سلول های T در کبد نشان می دهد (شکل 2 را ببینید).

تعداد بالای سلول‌های کبدی بیان‌کننده HBV، کارایی واکسیناسیون درمانی هترولوگ را محدود می‌کند [91]. توانایی ترکیب واکسیناسیون درمانی با گسترش سلول های T ناشی از iMATE در کبد برای کنترل عفونت، سطوح بالاتر عفونت HBV نسبت به واکسیناسیون درمانی به تنهایی، این تصور را بیشتر تقویت می کند که واکسیناسیون درمانی برای تولید تعداد بالایی از عامل های ویژه ویروس T موثر است. سلول‌ها، احتمالاً در بافت‌های لنفوئیدی ثانویه و گسترش موضعی سلول‌های T در کبد، دو مکانیسم مجزا هستند که برای افزایش کارایی واکسیناسیون درمانی علیه سلول‌های کبدی آلوده به ویروس در کبد، هم افزایی دارند.

به طور خلاصه، استراتژی‌های واکسیناسیون هترولوگ تقویت کننده اولیه از اصول هم افزایی برای افزایش کارایی واکسیناسیون در برابر عفونت‌های ویروسی مزمن استفاده می‌کنند. فرصت‌هایی برای افزایش بیشتر کارایی واکسن ممکن است در ترکیب تقویت موضعی پاسخ‌های ایمنی ناشی از واکسن باشد، مانند تقویت ایمنی سلول T ناشی از واکسن با افزایش قدرت ایمنی سلول T به صورت موضعی در کبد. علاوه بر این، بهبود استراتژی‌های هدف‌گیری و تحویل کبدی برای مولکول‌هایی که ایمنی سلول‌های T را در کبد تقویت می‌کنند، ممکن است مزایای بیشتری برای غلبه بر تحمل ایمنی در طول التهاب مزمن داشته باشد.

مشارکت نویسنده:

مفهوم سازی، PAK و UP. نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی، PAK; نوشتن-بررسی و ویرایش، L.-RH، AK، DW، و UP همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده اند و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این تحقیق توسط بنیاد تحقیقات آلمان (DFG) با شماره کمک مالی 272983813-TRR179 تامین شده است.

بیانیه هیئت بررسی نهادی:

قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه:

قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:

قابل اجرا نیست.

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. MacLachlan، JH; Cowie، BC اپیدمیولوژی ویروس هپاتیت B. کولد اسپرینگ هارب. چشم انداز پزشکی 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. پروتزر، یو. Maini، MK; Knolle، PA زندگی در کبد: عفونت های کبدی. نات کشیش ایمونول. 2012، 12، 201-213. [CrossRef]

3. Knolle، PA; Thimme، R. تنظیم ایمنی کبدی و دخالت آن در عفونت هپاتیت ویروسی. گوارش 2014، 146، 1193-1207. [CrossRef]

4. تیمی، آر. ویلند، اس. استایگر، سی. غریب، ج. ریمان، کالیفرنیا؛ پرسل، RH; سلول های T چیساری، FV CD8(+) پاکسازی ویروسی و پاتوژنز بیماری را در طول عفونت حاد ویروس هپاتیت B واسطه می کنند. جی. ویرول. 2003، 77، 68-76. [CrossRef]

5. لیو، جی. یانگ، سلام؛ لی، MH; لو، اس.ان. جن، CL; وانگ، LY; شما، SL; Iloeje، UH; چن، سی جی; گروه، R.-HS بروز و عوامل تعیین کننده سرمی آنتی ژن سطحی هپاتیت B خودبخودی: یک مطالعه پیگیری مبتنی بر جامعه. گوارش 2010، 139، 474-482. [CrossRef]

6. Nassal، M. HBV cccDNA: مخزن پایداری ویروسی و مانع کلیدی برای درمان هپاتیت مزمن B. روده 2015، 64، 1972-1984. [CrossRef]

7. وی، ال. پلوس، A. مکانیسم تشکیل cccDNA ویروس هپاتیت B. ویروس‌ها 2021، 13، 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. پاولوتسکی، ج. سیاهپوست، اف. آغمو، ا. برنگر، ام. دالگارد، او. دوشیکو، جی. مارا، اف. پوئوتی، م. توصیه های Wedemeyer، H. EASL در مورد درمان هپاتیت C: به روز رسانی نهایی مجموعه. ج.هپاتول. 2020، 73، 1170-1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbach، BD; برنج، CM باز کردن تکثیر ویروس هپاتیت C از ژنوم به عملکرد. طبیعت 2005، 436، 933-938. [CrossRef] [PubMed]

10. لوسیفورا، ج. شیا، ی. ریزینگر، اف. ژانگ، ک. استدلر، دی. چنگ، ایکس. اسپرینزل، ام اف. کوپنشتاینر، اچ. ماکووسکا، ز. ولز، تی. و همکاران تخریب اختصاصی و غیر کبدی cccDNA ویروس هپاتیت B هسته ای. Science 2014, 343, 1221-1228. [CrossRef] [PubMed]

11. آلوایس، ال. Dandri، M. نقش cccDNA در نگهداری HBV. ویروس‌ها 2017، 9، 156. [CrossRef]

12. لوسیفورا، ج. Protzer، U. حمله به ویروس هپاتیت B cccDNA – جام مقدس برای درمان هپاتیت B. ج.هپاتول. 2016، 64، S41–S48. [CrossRef]

13. تسونیس، EP; تورکوکریستو، ای. موزاکی، ع. Triantos، C. به سوی عصر جدیدی از درمان ویروس هپاتیت B: پیگیری یک درمان عملکردی. World J. Gastroenterol. 2021، 27، 2727-2757. [CrossRef]

14. مارتینز، ام جی; ویلرت، اف. تستونی، بی. Zoulim، F. آیا می‌توانیم ویروس هپاتیت B را با داروهای ضد ویروسی جدید با اثر مستقیم درمان کنیم؟ بین المللی کبد 2020، 40 (ضمیمه 1)، 27–34. [CrossRef]

15. نگی، س. لوک، AS درمان جدید برای هپاتیت B: راهی برای درمان. آنو. Rev. Med. 2021، 72، 93-105. [CrossRef] [PubMed]

16. شهری، س. نویمان-هافلین، سی. Lampertico، P. ویروس هپاتیت D در سال 2021: ویروس شناسی، ایمونولوژی و رویکردهای درمانی جدید برای یک بیماری دشوار درمان. روده 2021، 70، 1782-1794. [CrossRef]

17. رهرمان، بی. Nascimbeni، M. ایمونولوژی ویروس هپاتیت B و عفونت ویروس هپاتیت C. نات کشیش ایمونول. 2005، 5، 215-229. [CrossRef] [PubMed]

18. وانگ، اچ. لو، اچ. وان، ایکس. فو، ایکس. مائو، کیو. Xiang، X. ژو، ی. او، دبلیو. ژانگ، جی. گوا، ی. و همکاران پروفایل TNF-alpha/IFN-gama سلول های CD4 T اختصاصی HBV با آسیب کبدی و پاکسازی ویروسی در عفونت مزمن HBV مرتبط است. ج.هپاتول. 2020، 72، 45-56. [CrossRef] [PubMed]

19. گیل، ایالات متحده؛ مک کارتی، سلول‌های NE CD4 T در ویروس هپاتیت B: "برای کار در اینجا و کمک، لازم نیست سیتوتوکسیک باشید". ج.هپاتول. 2020، 72، 9–11. [CrossRef]

20. Rehermann، B. پاتوژنز هپاتیت ویروسی مزمن: نقش های متفاوت سلول های T و سلول های NK. نات پزشکی 2013، 19، 859-868. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com