بررسی محاسباتی مشتقات بنزالاستوفنون در برابر SARS-CoV-2 به عنوان ترکیبات زیست فعال چند هدف بالقوه Ⅱ

3.7.2. پایداری مجتمع 3CLpro-carmofur

پیچیده 3CLpro-carmofur دینامیک پایداری را در طول 15{12}} ثانیه شبیه‌سازی پس از یک دوره تعادل (60 ns) نشان داد. میانگین مقدار RMSD برای ستون فقرات و کمپلکس به ترتیب 2.34 Å و 2.81 Å بود. باقی مانده های ترمینال N و C حداکثر نوسانات باقی مانده (~ 10 Å) را نشان دادند. با این حال، باقی مانده های درگیر در تعاملات غیر پیوندی پایدار و حفظ شده، نوسانات نسبتاً بسیار کمتری را نشان دادند (~ 2.0 Å). مقدار Rg یک الگوی تاشو را در طول ~30 ns (شکل 10) و مشخص شد که باز شدن جزئی را بیان می کند که نشان دهنده اتصال لیگاند پایدار است. علاوه بر این، مشاهده شد که سطح متوسط ​​اولیه و نهایی اشغال شده توسط مجتمع 3CLpro و carmofur docked به ترتیب 145.97 نانومتر مربع و 148.49 نانومتر مربع بود. متوسط ​​سطح آبگریز اشغال شده توسط کمپلکس 148.32 نانومتر مربع بود که نشان دهنده باز شدن پروتئین و انعطاف پذیری پاکت اتصال است. فیلم تکمیلی (S2) حالت اتصال دقیق و دینامیک پایدار کارموفور را به 3CLpro نشان می دهد. این مجموعه 6 اصطبل را تشکیل دادHاوراق قرضه که 4 مورد آن در طول شبیه سازی سازگار بود. اعتقاد بر این بود که این پایدار استHفعل و انفعالات باند تشکیل مجتمع پایدار را ترویج کرد. انرژی اتصال نسبی تخمینی مجتمع 3CLpro-carmofur کمپلکس بود− 16.67 کیلو کالری در مول. علاوه بر این، باقی مانده‌های اصلی که به انرژی اتصال کمک می‌کنند با محاسبه انرژی تجزیه هر باقیمانده شناسایی شدند. باقی مانده هاThr25 را, مت49, Cys142، Met165، Leu167، Arg188،وGln189از تشکیل کمپلکس پایدار حمایت کرد. با این حال، باقی ماندهAsn142وGlu166از تعاملات حمایت نکرد. از جمله این باقیمانده ها،مت 165سهم قابل توجهی در انرژی اتصال نشان داد زیرا کمترین انرژی مشارکت را داشت (− 9.12 کیلوژول بر مول). با این حال، انرژی سهم برای دیگر باقی مانده های تعامل بین متفاوت بود− 1.42 تا− 5.601 kJ/mol و همچنین در تشکیل کمپلکس پایدار شرکت داشت.

3.7.3. پایداری کمپلکس PLpro - 4-هیدروکسی کوردوئین (c30).

کمپلکس PLpro–4-هیدروکسی کوردوئین (c30) پویایی پایدار و روند مشابهی را در طول 150 ns نشان داد. مقدار RMSD تا 80 ns از 1.2 تا 1.5 Å و 1.8 تا 2.2 Å به ترتیب برای ستون فقرات و پیچیده پایدار بود. پس از 80 ns، RMSD نسبتاً بالاتر بود (به ترتیب 1.5-2.3 Å و ~2.2 تا 3.5 Å) به دلیل افزایش سطح پروتئین. نوسانات باقیمانده ترسیم شده برای C نشان دهنده تشکیل تماس های غیر پیوندی پایدار در باقی مانده ها با نوسانات کمتر مشاهده شده در 4-هیدروکسی کوردوئین (c30) یعنی Val203، Met207، Tyr208، Met209، Ile223، و Pro22 در مقایسه با سایرین بود. باقی مانده های غیر متقابل مقدار Rg تشکیل کمپلکس پایداری را در طول شبیه‌سازی MD با تشکیل یک شکل کروی فشرده نشان داد که با کاهش پیوسته در مقدار Rg نشان داده شد. فیلم تکمیلی (S3) حالت اتصال 4-هیدروکسی کوردوئین (c30) را با PLpro ارائه می‌کند. مشاهده شد که حلقه تشکیل شده توسط بقایای بین دو ورقه نزدیک به پاکت اتصال بود و حداکثر تماس را با مولکول داشت. با این حال، به دلیل ماهیت انعطاف‌پذیر این حلقه، باز شدن پاکت اتصال را نشان داد که منجر به افزایش SASA و حرکت لیگاند در طول شبیه‌سازی MD پس از ~85 ns شد. سطح اولیه و نهایی اشغال شده توسط PLpro و 4-هیدروکسی کوردوئین (c30) کمپلکس داک شده به ترتیب 169.50 نانومتر مربع و 170.29 نانومتر مربع بود. متوسط ​​سطح اشغال شده توسط مجتمع 170 نانومتر مربع بود. این کمپلکس 3 پیوند H را تشکیل داد که 2 تای آن سازگار بودند. میل اتصال 4- هیدروکسی کوردوئین (c30) با PLpro با محاسبه انرژی اتصال نسبی برآورد شد. این کمپلکس انرژی اتصال 16.28- کیلوکالری در مول را نشان داد. برای به دست آوردن بینش ساختاری بیشتر در مورد سهم باقی مانده های فردی در انرژی اتصال، انرژی تجزیه باقی مانده مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. مشاهده شد که 7 باقیمانده به طور قابل توجهی به تشکیل کمپلکس پایدار کمک کردند و از برهمکنش های غیر پیوندی موجود مانند Val203، Met207، Tyr208، Met209، Ile223، Pro224، و Pro248 حمایت کردند (شکل 11). مهمتر از همه، باقی مانده های Tyr208، Met209، Ile223، و Pro224 با به ثمر رساندن کمترین انرژی سهم به ترتیب - 2.97، - 3.89، - 3.82، و - 2.91 kJ/mol سهم قابل توجهی در میل اتصال نشان دادند. ویدیوی تکمیلی مربوط به این مقاله را می‌توانید در https://d oi.org/10.1016/j.compbiomed.2022.105668 بیابید.

3.7.4. پایداری مجتمع PLpro-GRL-0617

مجتمع PLpro-GRL-0617 پایدار بود و مقادیر RMSD مشابهی را تا ۱۲0 ns نشان داد. مقدار RMSD برای ستون فقرات از ~1.3 Å تا ~3.{13}} Å و ~1.8 Å تا ~4.5 Å برای مجموعه متغیر بود. کاهش پیوسته در مقدار RMSD ستون فقرات پس از ~120 ثانیه (از ~3.{{{0}}} Å به 2.0 Å) مشاهده شد و در طول دوره ثابت باقی ماند. دوره شبیه سازی MD (150 ns). به طور مشابه، مقدار پیچیده RMSD کاهش ثابت مشابهی را در مقدار RMSD در محدوده 4.5 Å تا 3.0 Å نشان داد. پس از 120 ns، مقدار RMSD بیشتر تا 3.8 Å تا 150 ns افزایش یافت. نوسانات باقیمانده Gly164، Asp165، Thr211، Leu212، Asn216، Ile223، Ala247، Pro248، و Tyr265 در مقایسه با باقی مانده های غیر متقابل نسبتا کمتر بود. اگرچه Cys225، Val226، و Cys227 به دلیل افزایش انعطاف پذیری موضعی، حداکثر نوسان باقی مانده را تا 6 A نشان دادند، تعامل لیگاند در طول شبیه سازی مشاهده شد. علاوه بر این، مقدار Rg یک تشکیل کمپلکس پایدار تا 70 ns را نشان داد. علاوه بر این، به دلیل انعطاف پذیری یک منطقه حلقه در مجاورت پاکت اتصال لیگاند "Lys158 به Val166"، حرکت لیگاند به سمت سایر پاکت های اتصال مشاهده شد (فیلم تکمیلی S4) که با افزایش مقدار Rg ~70 نیز مشهود شد. ns به‌علاوه، GRL{44}} در سراسر شبیه‌سازی MD 150 ns که توسط الگوی Rg پایدار پشتیبانی می‌شود، کنتاکت‌های غیر پیوندی پایدار را تشکیل داد. در ابتدا، SASA یک جیب اتصال انعطاف پذیر نشان داد و ارزش SASA را افزایش داد. این ممکن است باعث جهت گیری مجدد لیگاند GRL{47}} شده باشد. سطح اولیه و نهایی اشغال شده توسط PLpro و GRL{48}} به ترتیب 164.32 نانومتر مربع و 162.263 نانومتر مربع ذکر شد. متوسط ​​سطح اشغال شده توسط مجتمع 165.02 نانومتر مربع بود. به طور مشابه، افزایش مقادیر SASA نشان‌دهنده باز شدن پاکت اتصال برای تشکیل کمپلکس پایدار بود که عمدتاً به دلیل ماهیت انعطاف‌پذیر باقیمانده‌های پاکت اتصال مورد علاقه بود. این کمپلکس 4 پیوند H را تشکیل داد که 2 پیوند H در طول دوره شبیه سازی سازگار بودند. علاوه بر این، کمپلکس PLpro-GRL{63}} انرژی اتصال 11.83- کیلوکالری در مول را نشان داد. علاوه بر این، بینش‌های ساختاری در مورد سهم باقی‌مانده‌های فردی در انرژی اتصال با محاسبه انرژی تجزیه به ازای باقی مانده اندازه‌گیری شد. مشاهده شد که 9 باقیمانده سهم قابل توجهی در تشکیل کمپلکس پایدار داشتند و از برهمکنش های غیر پیوندی موجود مانند Thr211، Leu212، Asn216، Ile223، Cys225، Val226، Cys227، Ala247، و Pro248 حمایت کردند (شکل 12). مهمتر از همه، باقیمانده‌های Ile223، Cys225، Val226، و Cys227 با به ثمر رساندن کمترین انرژی مشارکتی - 0.91، - 0.74، - 1.{87}}، و - 1.08 kJ/mol سهم قابل توجهی در میل پیوند نشان دادند. .

ویدیوی تکمیلی مربوط به این مقاله را می‌توانید در https://d oi.org/10.1016/j.compbiomed.2022.105668 بیابید.

شکل 5. تجزیه و تحلیل GO از پروتئین های تنظیم شده توسط مشتقات بنزالاستوفنون که اجزای سلولی، عملکرد مولکولی و فرآیندهای بیولوژیکی را ارائه می دهد.

3.7.5. پایداری پروتئین اسپایک - مجتمع mallotophilippen D (c42).

کمپلکس پروتئین-مالوتوفیلیپن D (c42) پویایی پایدار پس از یک دوره تعادل 100 ns مشابه سایر مجتمع‌های مورد مطالعه نشان داد. مقدار RMSD بین ~ 1.2 Å تا 3 Å و 1.8 Å تا ~ Å 4 به ترتیب برای ستون فقرات و پیچیده متغیر بود. شبیه سازی بیشتر به 200 ns گسترش یافت زیرا این مجموعه پس از 100 ns به حالت تعادل رسید. میانگین ستون فقرات و مقادیر پیچیده RMSD مشاهده شده به ترتیب ~ 2.6 Å و ~ 3.8 Å بود. نوسانات باقی مانده ترسیم شده برای C، نوسانات کمتری را برای باقی مانده های شرکت کننده در تماس های غیر پیوندی با mallotophilippen D (c42) در مقایسه با باقی مانده های غیر متقابل نشان داد. با این حال، منطقه حلقه انعطاف پذیر تشکیل شده توسط باقی مانده های Alal{18}}Trp353 و Glu{20}}Thr523 بسیار پویا بود و نوسانات بالاتری را نشان داد (~3 Å). باقیمانده‌هایی که فعالانه در تعاملات لیگاند-پروتئین از جمله Phe342، Leu368 و Ile434 درگیر بودند، کمترین نوسان را نشان دادند (فیلم تکمیلی S5). علاوه بر این، یک مجتمع پایدار در طول شبیه‌سازی MD تشکیل شد و یک شکل کروی فشرده ایجاد کرد که با کاهش مقدار Rg پس از 10 ns نشان داده شد. این کمپلکس پس از 100 ns مقدار Rg پایداری را دنبال کرد که نشان‌دهنده چین‌خوردگی مناسبی است که برای تشکیل یک کمپلکس پایدار بین لیگاند و پروتئین لازم بود. سطح اولیه و نهایی اشغال شده توسط پروتئین سنبله و مالوتوفیلیپن D (c42) کمپلکس داک شده به ترتیب 112.38 نانومتر مربع و 112.6 نانومتر مربع بود. متوسط ​​سطح اشغال شده توسط مجتمع 111.4 نانومتر مربع بود. فیلم تکمیلی (S5) حالت اتصال دقیق مالوتوفیلیپن D (c42) را با پروتئین سنبله نشان می دهد. این کمپلکس 6 پیوند H را تشکیل داد که 3 پیوند با هم سازگار بودند. میل اتصال mallotophilippen D (c42) به پروتئین سنبله با محاسبه انرژی اتصال نسبی برآورد شد. علاوه بر این، کمپلکس انرژی اتصال 34.10- کیلوکالری در مول را نشان داد. بعلاوه، انرژی سهم به ازای باقیمانده 12 باقیمانده از جیب اتصال را نشان داد که عبارتند از Phe342، Ala363، Asp364، Tyr365، Leu368، Leu371، Ala372، Phe374، Ile434، Trp436، Val513 به شکل قابل توجهی به شکل پیچیده Leu. 13). باقیمانده‌های Phe342، Leu368، Ile434، و Trp436 از جیب اتصال، با به ثمر رساندن کمترین انرژی تجزیه/مشارکت باقیمانده به ترتیب 5.78-، 9.39-، 4.71-4.71- و kJ/mol 4.71- و 4.71-- و kJ/mol 4.43 سهم قابل توجهی در میل اتصال نشان دادند.

شکل 7. پیش بینی شدهطیف ضد ویروسیمشتقات بنزالاستوفنون در برابر چندین ویروس پیش‌بینی شد که اکثر مشتقات بنزالاستوفنون در برابر ویروس هرپس (57/12 درصد) و کمترین آن نسبت به تراخم (57/00) فعال بودند.

3.7.6. پایداری پروتئین اسپایک - کمپلکس DRI-C23041

کمپلکس پروتئین اسپایک-DRI-C23{18}}41 نیز پویایی پایداری پس از یک دوره تعادلی 10 ns مشابه با کمپلکس پروتئین اسپایک mallotophilippen D (c42) نشان داد. در ابتدا، مقادیر ستون فقرات و پیچیده RMSD به تدریج از ~1.8 Å به 5 Å و ~2 Å به ~5.1 Å برای ستون فقرات و پیچیده افزایش یافت. باقیمانده‌های Val367، Leu368، Asp339، Asp364، Asp389، و Leu441 نوسانات نسبتاً کمتری (~ 4.0 Å) نشان دادند زیرا در برهم‌کنش‌های غیر پیوندی پایدار با DRI-C23041 شرکت می‌کنند. حلقه انعطاف پذیر تشکیل شده توسط باقی مانده Ala475 به Asn487 حداکثر نوسانات باقی مانده (~ 11.0 Å) را نشان داد. علاوه بر این، یک کمپلکس پایدار با مقدار Rg ثابت ~ 18 Å تشکیل شد. علاوه بر این، چرخش در جهت خلاف جهت عقربه های ساعت لیگاند در حدود ~63 ns پس از باز شدن جزئی مجتمع ها مشاهده شد که با افزایش مقدار Rg به 19.5 A (فیلم تکمیلی S6) نیز مشهود بود. با این حال، لیگاند موقعیت اصلی خود را بازیافت و ترکیبات پایدار را اشغال کرد، و پیچیده شکل‌های کروی فشرده را تشکیل داد که با کاهش مقدار Rg به 18.3 Å پشتیبانی می‌شود. این انتقال ساختاری لیگاند تشکیل کمپلکس پایدار را در طول شبیه‌سازی MD 150 ns ترجیح داد. سطح اولیه و نهایی اشغال شده توسط پروتئین اسپایک و کمپلکس داک شده DRI-C23041 109.379 نانومتر مربع و 107.334 نانومتر مربع بود. متوسط ​​سطح اشغال شده توسط مجتمع 110.57 نانومتر مربع بود. این کمپلکس 4 پیوند H را تشکیل داد که 2 تای آن سازگار بودند. انرژی اتصال نسبی بین DRI-C23041 به پروتئین اسپایک 3.10- کیلوکالری در مول بود. انرژی سهم به ازای باقیمانده 11 باقیمانده از جیب اتصال را نشان داد که عبارتند از Asp339، Glu340، Asp364، Asp389، Asp398، Asp405، Glu406، Asp427، Asp428، Asp442، و Glu516 که به شکل قابل توجهی به شکل st14 کمک می کنند. باقیمانده‌ها کمترین انرژی را به ازای هر تجزیه باقی مانده به دست آوردند که به ترتیب از 90/11 کیلوژول بر مول تا 17/27 کیلوژول بر مول متغیر بود.

3.7.7. مؤلفه اصلی و ماتریس همبستگی متقابل پویا

ما تجزیه و تحلیل مؤلفه‌های اصلی را برای کشف انعطاف‌پذیری ساختاری و تنوع ترکیب‌هایی که از مسیر پایدار به‌دست‌آمده از شبیه‌سازی‌های MD 150 نانوثانیه یعنی 100 تا 150 نانوثانیه برای پنج مجتمع و 150 تا 200 نانوثانیه برای کمپلکس پروتئین اسپایک-mallotophilippen D بیرون می‌آیند، انجام دادیم. حداکثر حرکت جمعی توسط 10 بردار ویژه/مولفه اصلی ثبت می شود. بنابراین، ما دقیقاً دو بردار ویژه/رایانه شخصی (اجزای اصلی) را با جزئیات مطالعه کردیم. شکل 15 نمایش دو بعدی دو بردار ویژه اول را نشان می دهد. مشاهده شد که مولکول‌های استاندارد مورد استفاده در مطالعه حاضر به نام‌های Carmofur، GRL{9}} و DRI-C23041 که پروتئین‌های 3CLpro، PLpro و spike را هدف قرار می‌دهند، به ترتیب تنوع بیشتری از ترکیب‌ها را در طول شبیه‌سازی نشان دادند (به عنوان خط قرمز نشان داده شده است. در شکل 15A-C) با این حال، لیگاندهای انتخاب شده یعنی 3'-({16}}متیل-2-بوتنیل)-4' -O- -D-glucopyr anosyl{{22} }،2' -dihydroxychalcone، 4-hydroxycordoin، و mallotophilippen D با هدف قرار دادن پروتئین 3CLpro، PLpro، و spike، به ترتیب تنوع کمتری از ترکیبات را در طول شبیه سازی نشان دادند. این نشان می‌دهد که کمپلکس‌های 3'-({29}}متیل-2-بوتنیل)-4' -O- -D-glucopyranosyl-4،2'-dihydroxychalcone با 3CLpro، 4-هیدروکسی کوردوئین با PLpro و مالوتوفیلیپن D با پروتئین اسپایک در طول شبیه‌سازی به خوبی متعادل و تثبیت می‌شوند. علاوه بر این، فضای ساختاری بزرگ‌تر اشغال شده توسط کمپلکس‌ها (مولکول‌های استاندارد) انعطاف‌پذیری ساختاری بالاتری را با حداکثر تعداد ترکیب‌های متنوع نشان داد. جالب توجه است که ترکیبات 3'-({42}}متیل-2-بوتنیل)-4' -O- -D-glucopyranosyl-4،2' -dihydroxychalcone، {{ 51}هیدروکسی کوردوئین، و مالوتوفیلیپن D با پروتئین 3CLpro، PLpro، و اسپایک فضای ساختاری نسبتاً کمتری را در مقایسه با کنترل/استاندارد مربوطه خود اشغال کردند. بنابراین، ما پیشنهاد می کنیم که مولکول های غربال شده می توانند موثرتر از داروهای استاندارد باشند (شکل 15D-F).

همبستگی متقاطع دینامیکی اتم های C مشاهده شده در مجتمع ها بینش ساختاری بیشتری را در مورد حرکت جمعی حوزه های اتصال لیگاند به دست می آورد. شکل 16 حرکت باقیمانده هماهنگ اتم های C را در تمام کمپلکس های شبیه سازی شده نشان می دهد. خط مورب کهربایی رنگ خود همبستگی قوی هر باقی مانده با خودش را نشان می دهد. دامنه همبستگی به ضد همبستگی به ترتیب از رنگ کهربایی تا آبی مقیاس بندی می شود. در کمپلکس 3'-(3-متیل-2-بوتنیل)-4' -O- -D گلوکوپیرانوزیل-4،2' -دی هیدروکسی کالکون{14}} CLpro، باقی مانده های محل اتصال ضد همبستگی با دامنه N ترمینال 3CLpro نشان می دهد. با این حال، دامنه ضد همبستگی متوسط ​​است در حالی که پیچیده 3CLpro-carmofur (استاندارد) ضد همبستگی مشابهی با دامنه بسیار کمتر نشان داد. بنابراین، ما اتصال 3'-(3-متیل-2-بوتنیل)- 4' -O- -D-glucopyranosyl-4،2'-dihydroxychalcone را پیشنهاد می‌کنیم که از انتقال ساختاری حمایت می کند و تشکیل کمپلکس پایدار را با فعل و انفعالات غیر پیوندی افزایش یافته در مقایسه با مولکول استاندارد آن یعنی کارموفور ترویج می کند. به همین ترتیب، پیچیده دیگری 4-هیدروکسی کوردوئین PLpro همبستگی قوی بین باقیمانده‌های 50-175 نشان داد، با این حال، همان باقی مانده‌ها در کمپلکس با داروی استاندارد GRL{35}} متصل به PLpro، حرکت مشارکتی نسبتاً ضعیف‌تری را نشان دادند. حرکت مشارکتی بیان شده توسط باقیمانده‌های جیبی اتصال از 175 تا 240 با ناحیه ترمینال N، اهمیت باقی‌مانده‌های سایت فعال را در تثبیت مجتمع GRL{39}}PLpro نشان داد. همبستگی جیبی اتصال در GRL{40}}PLpro پیچیده از بین رفت. مولکول استاندارد DRI-C{42}}مجموعه پروتئین اسپایک حرکت همکاری قوی برای باقی مانده های 390 تا 470 با خودش نشان داد، در حالی که این باقیمانده ها در پیچیده spike-mallotophilippen D ضد همکاری نشان دادند.حرکت - جنبش. علاوه بر این، کمپلکس سنبله-مالوتوفیلیپن D ضد نشان دادحرکت مشارکتی به جز خود همبستگی قوی که توسط همه باقی مانده ها بیان می شود.

بنابراین، ماتریس همبستگی متقاطع پویا حرکت مشارکتی و ضد همکاری را در پروتئین نشان داد که انعطاف‌پذیری ساختاری کمپلکس‌های مورد مطالعه را برجسته می‌کند و فعل و انفعالات غیر پیوندی پایدار که توسط حرکت غیرهمکاری در طرف مقابل درمان می‌شود، باعث باز و بسته شدن پاکت اتصال می‌شود. باقی مانده‌ها تشکیل کمپلکس پایدار را در طول شبیه‌سازی MD تسهیل می‌کنند.

شکل 9. پارامترهای توصیف کننده 3CLpro-3'-(3-متیل-2-بوتنیل)-4'-O- -D-glucopyranosyl-4، پایداری ساختاری کمپلکس 2'-dihydroxychalcone. (الف) RMSD ستون فقرات و کمپلکس، (ب) RMSF، (ج) Rg، (د) SASA، (ه) تعداد برهمکنش‌های پیوند H، و (f) طرح انرژی مشارکتی که اهمیت باقی‌مانده‌های پاکت اتصال را برجسته می‌کند. تشکیل مجتمع پایدار

جدول 6

محاسبات MM-PBSA انرژی آزاد اتصال و انرژی‌های برهم‌کنش مجتمع‌های ضربه بالا.

4. بحث

مشخص شده است که تقویت‌کننده‌های ایمنی می‌توانند نقش اصلی را در پیشگیری از بیماری‌های همه‌گیر عفونی متعدد از جمله کووید{0}} ایفا کنند، زیرا در مصونیت ضعیف شایع‌تر هستند. پیش از این، نقش تقویت‌کننده‌های ایمنی در مقابله با کووید{1}} با استفاده از رویکردهای شیمی‌فورماتیک و بیوانفورماتیک توضیح داده شد [34]. به طور مشابه، کار حاضر تلاش کرد تا بنزالاستوفنون ها (پیش سازهای فلاونوئیدها) [35] را به عنوان تقویت کننده های ایمنی و عوامل ضد ویروسی در برابر کروناویروس جدید بررسی کند.

در ابتدا، ترکیبات بازیابی شدند و بر اساس وزن مولکولی، اهداکنندگان پیوند H، پذیرنده‌ها و چربی دوستی که توسط قانون پنج لیپینسکی توضیح داده شد، تحت پیش‌بینی خاصیت دارو قرار گرفتند. در اینجا، اکثر بنزالاستوفنون ها با نمرات شباهت دارویی مثبت شناسایی شدند که نشان دهنده فراهمی زیستی خوراکی آنها است [16]. علاوه بر این، می‌توان تغییرات کمی در ساختار فنون‌های بنزالاستو با امتیاز شباهت دارویی منفی انجام داد تا فراهمی زیستی خوراکی آنها افزایش یابد. با این حال، لازم به ذکر است که عملکرد بیولوژیکی آنها نباید تحت تأثیر قرار گیرد. علاوه بر این، 5 لیگاند برتر با نمرات شباهت دارویی مثبت مانند abyssinone VI (c1)، isobavachalcone (c11)، 4-hydroxycordoin (c30)، mallotophilippen E (c31) و گزانتوهومول اکسیژنه (c39) برای آنها پیش‌بینی شد. چربی دوستی، حلالیت در آب، فارماکوکینتیک و شباهت به دارو از جمله محدودیت‌های اصلی هستند که باید برای عملکرد دارو در نظر گرفته شوند. جالب اینجاست که هیچ یک از این 5 ضربه لیپکینسکی (وزن مولکولی<500, number of H-bond acceptors <10, number of H-bond donors <5, and XLogP<5) [36] and Veber (number of rotatable bonds ≤10, and the total polar surface area ≤140, also questions 500 molecular weight cutoff in Lipinski rule of 5) [37] rules. 

علاوه بر این، در مجموع 55 مسیر مختلف توسط بنزالاستوفنون‌ها تحت بررسی تنظیم شدند که در آنها فاکتور القایی با هیپوکسی (HIF){2}}، p53، فاکتور هسته‌ای کاپا B (NF-kB)، گیرنده شبه عوارض، نکروز تومور فاکتور (TNF)، جعبه چنگال، زیر گروه O (FoxO)، استروژن، Wnt، گیرنده شبه NOD و مسیر سیگنالینگ اینترلوکین{8}} (IL{9}}) و برهمکنش گیرنده سیتوکین-سیتوکین شناسایی شد. نگران بودن درتنظیم ایمنی. گزارش شده است که بیان و تثبیت HIF توسط هیپوکسی و پاتوژنز مرتبط با میکروب ها ایجاد می شود. علاوه بر این، HIF تنظیم می کندعملکرد سیستم ایمنی میزبانافزایش ظرفیت میکروب کشی فاگوسیت و تمایز سلول های T و به دنبال آن یک فعالیت سیتوتوکسیک. علاوه بر این، مسیر سیگنالینگ HIF نقش اصلی در التهاب، متابولیسم ماکروفاژها و پلاریزاسیون، عفونت میکروبی (ویروسی و باکتریایی)، ارائه آنتی ژن ومصونیت ذاتی[38]. به طور مشابه، مسیر سیگنال دهی HIF (hsa04066) شناسایی شد که از طریق مدولاسیون ژن‌های FLT1، GAPDH، HMOX1، NOS2، TFRC و TIMP1 تنظیم می‌شود که نقش مهمی در دستکاری ژن‌ها دارند.سیستم ایمنیدر عفونت های کروناویروس و مقابله با التهاب در بافت آسیب دیده. همچنین، مسیر سیگنالینگ p53، مسیر را دستکاری می کندپاسخ ایمنیاز طریق فعال سازی رگولاتورهای کلیدیمسیرهای سیگنالینگ ایمنی.  

شکل 10. پارامترهای توصیف کننده پایداری های ساختاری پیچیده 3CLpro-Carmofur. (الف) RMSD ستون فقرات و کمپلکس، (ب) RMSF، (ج) Rg، (د) SASA، (ه) تعداد برهمکنش‌های Hbond، و (f) نمودار انرژی مشارکتی که اهمیت باقیمانده‌های پاکت اتصال را در مجتمع پایدار برجسته می‌کند. تشکیل.

شکل 11. پارامترهای توصیف کننده پایداری ساختاری پیچیده PLpro-4-هیدروکسی کوردوئین. (الف) RMSD ستون فقرات و کمپلکس، (ب) RMSF، (ج) Rg، (د) SASA، (ه) تعداد برهمکنش‌های پیوند H، و (f) طرح انرژی مشارکتی که اهمیت باقی‌مانده‌های پاکت اتصال را برجسته می‌کند. تشکیل مجتمع پایدار

علاوه بر این، چندین ژن از مسیرهای سیگنالینگ p53 نیز در تولید سیتوکین، سنجش پاتوژن، التهاب و پاکسازی سلول‌های مرده گزارش شده‌اند [39]. از این رو، بنزالاستوفنون‌ها می‌توانند در تنظیم ژن‌های CASP8، CCND2، CHEK1 و MDM2 از مسیر سیگنال‌دهی p53 (hsa04115) نقش داشته باشند و ممکن است سیتوکین‌ها را برای تقویت ایمنی و به دنبال آن پاکسازی بافت‌های مرده از بدن تحریک کنند. سایتوکاین های التهابی مانند TNF یا IL ها بر پاسخ های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​تأثیر می گذارند. علاوه بر این، اهمیت آنها با پذیرش پاتوژنز ایجاد شده از طریق انسداد سیتوکین های منفرد مانند IL{8}} یا TNF [40] نشان داده شده است. در اینجا، بنزالاستوفنون‌ها همچنین برای تعدیل مسیرهای متعددی مانند NF-kB (hsa04064)، TNF (hsa04668)، و IL{13}} (hsa04657) مسیر سیگنالینگ و تعامل گیرنده سیتوکین-سیتوکین که مستقیماً با گیرنده التهابی سیتوکین-سیتوکین (hsa0) مرتبط هستند، تعدیل می‌کنند. سیتوکینها. گیرنده‌های شبه تلفن معمولاً در سلول‌های نگهبان (سلول‌های دندریتیک و ماکروفاژها) بیان می‌شوند تا مولکول‌های ساختاری حفاظت‌شده مشتق از میکروب را شناسایی کنند و نقش کلیدی درسیستم ایمنی ذاتی. علاوه بر این، آن‌ها مولکول‌های آداپتور خاص را جذب می‌کنند، فاکتورهای رونویسی مانند NF-kB را فعال می‌کنند، نتیجه پاسخ‌های ایمنی ذاتی را بیان می‌کنند و نقش مهمی در جنبه‌های مختلف پاسخ ایمنی ذاتی به پاتوژن‌ها دارند [41]. در اینجا، بنزالاستوفنونها برای تنظیم سه پروتئین یعنی CASP8، CD14 و CD{4}} در مسیر سیگنالینگ گیرنده شبه عوارض شناسایی شدند. علاوه بر این، فاکتورهای رونویسی زیرخانواده FoxO پیشانی (Fox) نقش مهمی در عملکرد سلولی و هموستاتیک ایفا می کنند.سلول های مربوط به سیستم ایمنیاز جمله سلول های T، سلول های B، نوتروفیل ها و سایر دودمان های غیر لنفوئیدی [42]. علاوه بر این، بنزالاستوفنون ها مسیر سیگنالینگ FoxO (hsa{6}}4068) را با تعدیل سه پروتئین (CAT، CCND2 و MDM2) در برابر 130 پروتئین پس زمینه با نرخ کشف نادرست 0.0137 تنظیم کردند. به طور مشابه، گیرنده های استروژن برای توسعه سلول های ایمنی و به دنبال آن مشارکت آنها در سیگنال دهی استروئیدی آغاز شده توسط غشاء تایید شده است. علاوه بر این، آنها اینترفرون نوع I و همچنین تولید سیتوکین ذاتی را تولید می کنند و پاسخ سلول های ایمنی ذاتی را توسعه یا عملکرد می دهند [43]. به همین ترتیب، کار حاضر بنزالاستوفنون ها را برای تنظیم مسیر سیگنال دهی استروژن (hsa04915) از طریق مدولاسیون سه پروتئین مانند MMP2، PGR و RARA نشان داد که ممکن است باعث تولید اینترفرون ها و سیتوکین ها شود و به پاسخ سریع سلول های ایمنی کمک کند. به طور مشابه، سیگنال Wnt نقش مهمی در فرآیندهای بیولوژیکی متعدد از جمله تنظیم سلول‌های ایمنی دارد که در رشد سلول‌های کشنده طبیعی، شروع سلول‌های T، عملکرد ماکروفاژ در ترمیم بافت و تیموپوزیس سلول‌های T بسیار متنوع است [44]. در اینجا، فنون‌های بنزالاستو مسیر سیگنال دهی Wnt (hsa04310) را از طریق مدولاسیون سه پروتئین یعنی CCND2، CTNNB1 و MMP7 تنظیم می‌کنند و ممکن است به توسعه و تنظیم سلول‌های کشنده طبیعی، سلول‌های T و ماکروفاژها کمک کنند. به طور مشابه، گیرنده های NOD مانند در شناسایی میکروبی عمل می کنند و مکانیسم های دفاعی میزبان گزارش می شوند و همچنین پاسخ ایمنی ذاتی میزبان را تحریک می کنند. علاوه بر این، خانواده گیرنده‌های NOD مانند با فعل و انفعالات پاتوژن میزبان و پاسخ‌های التهابی [45] که از طریق مدولاسیون 3 پروتئین یعنی CASP8، CCL2 و CYBA تنظیم شده‌اند، سروکار دارند.

در تعامل بنزالاستوفنون ها-هدف-مسیرها، پارامترهای متعدد کل شبکه مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین اتصال همه گره ها با همسایگانشان با "اتصال همسایگی" [46] تعریف می شود. این متغیر در شبکه فوق الذکر توسط همسایگان 63.8 درصد تعریف شده است. علاوه بر این، "مرکزیت بین" فرکانس گره را برای حضور در کوتاه ترین مسیر بین سایر گره ها اندازه گیری می کند. این به گره اشاره می کند تا به عنوان پل بین گره های شبکه عمل کند. این به شناسایی کوتاه‌ترین مسیر و فراوانی گره‌های مستقل که روی یکی می‌افتند کمک می‌کند [47] که مشاهده شد با تعداد همسایه‌ها 1 همبستگی دارد. به طور مشابه، «مرکزیت نزدیکی» هر گره را بر اساس «نزدیک» آن‌ها به گره‌های دیگر محاسبه می‌کند. و کوتاه ترین مسیر بین گره ها را محاسبه می کند. این کمک می کند تا تأثیر هر گره بر روی شبکه داده شده را سریعتر درک کنید [47]. در کار حاضر، مرکزیت نزدیکی به میزان 2 درصد وابسته به همسایگان مشاهده شد.

در طول شناسایی عوامل ضد ویروسی جدید برای ویروس جدید، ردیابی خاصیت ضد ویروسی به سمت یک ویروس کاملاً شناخته شده می تواند بازی آسانی باشد. با فرض این، ما فنون های بنزالاستو مورد علاقه در طیف بیولوژیکی ضد ویروسی را بررسی کردیم. در این مورد، مشاهده شد که بنزالاستوفنون‌های منتخب دارای خواص ضد ویروسی در برابر آدنو، سیتومگالو، هپاتیت، هرپس، تراخم، آنفولانزا، پاراآنفلوآنزا، پیکورنا، آبله، کرگدن و ویروس نقص ایمنی انسانی هستند. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل GO همچنین تنظیم مسیرهای بیماری عفونی مانند عفونت ویروس پاپیلومای انسانی (hsa05165)، عفونت ویروس هرپس مرتبط با سارکوم کاپوزی (hsa05167)، سرطان‌زایی ویروسی (hsa05203)، عفونت HTLV-I (hsa0505)، عفونت ساده (hsa0505) را شناسایی کرد. و میوکاردیت ویروسی (hsa05416) که مربوط به عفونت ویروسی در پایگاه داده KEGG است. این نتایج بیشتر ما را برانگیخت تا خاصیت ضد ویروسی احتمالی بنزالاستوفنون ها را در برابر کروناویروس جدید بررسی کنیم.

برای ارزیابی عملکرد ضد ویروسی احتمالی بنزالاستوفنون‌ها در برابر SARS-CoV-2، ما از داکینگ مولکولی سیلیکونی و شبیه‌سازی‌های صریح MD تمام اتمی برای بررسی میل پیوندی لیگاندها علیه 3 هدف از ویروس کرونای جدید یعنی 3CLpro استفاده کردیم. PLpro و دامنه اتصال گیرنده پروتئین اسپایک. در اینجا، تمام بنزالاستوفنون‌ها انرژی اتصال کمتر از - 5.{8}} کیلوکالری در مول داشتند. ترکیبات بیشتر با هر سه هدف با حداقل یک برهمکنش باند H به جز تعداد معدودی مانند 4-کلروکالکون (c4)، obochalcolactone (c17)، 4′ -O-methylbavachalcone (c22) و mallotophilippen E ( c31) با 3CLpro،2' -hydroxychalcone (c2)، 4-chlorochalcone (c4)، 4- hydroxychalcone (c5)، اوکانین (c7)، 2' ,3,4,4',6 ′ -پنتاهیدروکسی کالکون (c8)، کالکون (c10)، (به علاوه)-تفروزون (c12)، پینوسمبرینکالکون (c13)، ​​4′ -O-methylbavachalcone (c22) و 2′ ,4′ -دی هیدروکسی-6' - متوکسی-3'، 5' -دی متیل کالکون (c43) با PLpro و 2' -هیدروکس ایکالکون (c2)، 4-کلروکالکن (c4)، چالکون (c10)، دسمتیلکسان توهومول (c21)، 4 -O-methylbavachalcone (c22)، 7- methoxypraecansone B (c29)، mallotophilippen C (c41) and 2' ,4' - dihydroxy-6' -methoxy-3' ,5 - دی متیل کالکون (c43) با پروتئین سنبله. علاوه بر این، 3CLpro در nsp5 وجود دارد که تحت شکاف خودکار قرار می‌گیرد و تمام زیرواحدهای کپی پایین دست را آزاد می‌کند تا سیستم یوبیکوئیتین را که بر پروتئین‌های عملکردی تأثیر می‌گذارد [48] که عمدتاً توسط obochalcolactone (c17) با انرژی اتصال 8.5- کیلوکالری در مول هدف قرار می‌گیرند، تغییر دهد. هیچ برهمکنش باند H نداشت. چرخه ویروسی کروناویروس توسط پروتئین‌های رپلیکاز تحریک شده از طریق pp1a و pp1ab تنظیم می‌شود و توسط PLpro [49] پردازش می‌شود که عمدتاً توسط 4-هیدروکسی کوردوئین (c30) و گزانتوهومول (c38) با میل ترکیبی - تنظیم می‌شود. 8.2 کیلو کالری در مول توسط هر دو لیگاند. به همین ترتیب، کروناویروس از ACE2 به عنوان دروازه ای برای ورود به سلول میزبان استفاده می کند [50،51] و عمدتاً توسط abyssinone VI (c1) هدف قرار گرفت. این نتایج منعکس کننده چندین مولکول (از یک دسته مشابه) است که ممکن است برای هدف قرار دادن مکان های مختلف آناتومی ویروس به دلیل تمایل آنها به پروتئین های متعدد از طریق نظریه برهمکنش "چند ترکیب (s) - چند پروتئین (ها)" استفاده شود. یکی از جنبه های مهم مطالعه ارائه شده، شناسایی مهارکننده های ورود ویروس است که 71/7 درصد از کل بنزالاستوفنون های مورد بررسی را پوشش می دهد (شکل 7). از این رو، اتصال بنزالاستوفنون ها با دامنه اتصال گیرنده پروتئین سنبله به عنوان پروتئین سنبله اضافه شد و یک کلید مستقیم برای مالش هموستاز سلولی طبیعی است. علاوه بر این، یکی از جنبه‌های مهمی که باید در نظر گرفته شود این است که «مدت زمان مولکول راست-هدف راست» به عنوان یک ارزیابی غیرمنطقی ممکن است باعث تاکی فیلاکسی به سمت پاتوژنز مورد علاقه از جمله COVID{101}} شود که می‌تواند از طریق «چند مؤلفه» حل شود. برهمکنش چند پروتئینی بر تئوری برهمکنش «تک ترکیب-هدف منفرد». علاوه بر این، این مطالعه به تنظیم برخی از مسیرهای خاص مانند مسیرهای سیگنالینگ TNF، NF-kB و IL و تعامل گیرنده سیتوکین-سیتوکین (شکل 17) اشاره کرد که مستقیماً باتنظیم ایمنیو همچنین طوفان سیتوکین را دستکاری کنید.

شکل 16. ماتریس همبستگی متقابل دینامیکی اتم های C مشاهده شده در کمپلکس های بنزالاستوفنون (A, C, E) و داروهای استاندارد (B, D, F) با 3CLpro, PLpro, وپروتئین اسپایک به ترتیب نواحی مثبت که کهربایی رنگی هستند، حرکات قوی اتم های C را نشان می دهند (Cij=1)، در حالی که منفیمناطقی که به رنگ آبی هستند، حرکات ضد همبستگی را نشان می دهند (Cij=-1).

پیش از این، تحقیقات متعددی برای اجرای مدل‌سازی همسانی، اتصال مولکولی، شبیه‌سازی‌های MD و ارزیابی MM-PBSA برای ثبت تنوع انتقال دارو، شناسایی مهار آلوستریک پروتئین، تأثیر کایرالیته در مهار انتخابی آنزیم، کاوش در حالت غیرقابل برگشت انجام شده است. ارزیابی گیرنده‌ها و برهمکنش‌های لیگاند-پروتئین [52-56]. به طور مشابه، در کار حاضر، پایداری برهمکنش‌های بین مولکولی ترکیبات سرب بالقوه شناسایی‌شده و مولکول‌های استاندارد با هدف مربوطه از طریق شبیه‌سازی کلاسیک MD برای 150 ns (پروتئین سنبله - کمپلکس mallotophilippen D (c42) برای 200 ns) مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. نتایج نشان داد که 3'-({10}}متیل-2-بوتنیل)-4' -O- -D-glucopyranosyl-4، 2'-dihydroxychalcone (c35) نشان داده شد دینامیک پایدار با 3CLpro در مقایسه با یک مولکول استاندارد carmofur. قبلاً گزارش شده بود که کارموفور از تکثیر کروناویروس در سلول‌های Vero E6 (EC{22}}.30 میکرومولار) با تعامل با باقی‌مانده Cys145 3CLpro [57] جلوگیری می‌کند. به طور مشابه، در مطالعه حاضر، کارموفور برای تعامل با باقیمانده Cys145 با به ثمر رساندن انرژی سهم 1.42- کیلوژول بر مول پیش بینی شد، در حالی که، 3'-(3-متیل{33}}بوتنیل){34}} ترکیبات ′-O- -D-glucopyranosyl-4،2′-dihydroxychalcone 4.24 kJ/mol برای Cys145 امتیاز گرفتند. علاوه بر این، Cys145–His41 دو باقیمانده دوتایی کاتالیزوری 3CLpro هستند که نقش مهمی در برش پلی‌پروتئین‌های SARS-CoV{48}} دارند [58]. علاوه بر این، سایر گروه های تحقیقاتی نیز نقش بالقوه هدف قرار دادن Cys145 را برای طراحی ضد ویروس های جدید علیه 3CLpro گزارش کردند [59،60]. جالب توجه است، ما فعل و انفعالات محل اتصال حفاظت شده (Thr25، Met49، و Met165) را در هر دو این ترکیبات در طول شبیه سازی MD 150 ns مشاهده کردیم. به طور مشابه، 4-هیدروکسی کوردوئین (c30) به عنوان یک بازدارنده PLpro غربالگری شد و در مقایسه با یک مولکول استاندارد GRL یک کمپلکس پایدار تشکیل داد-0617. قبلاً، GRL{61}} به عنوان یک مهارکننده قوی PLpro در سلول‌های Vero E6 آلوده به SARS-CoV با IC50 2.1 میکرومولار گزارش شده بود [61، 62]. در مطالعه حاضر، هر دو GRL{70}} و 4-هیدروکسی کوردوئین (c30) RMSD پایداری را تشکیل دادند و به ترتیب در طول دوره تولید MD 150 و 200 ns با Ile223 و Pro248 تعامل مشترک داشتند و هر دو را مناسب نشان دادند. به عنوان مهارکننده های PLpro عمل می کند.

علاوه بر این، پیش از این، Bojadzic و همکاران. DRI-C23{3}}41 را برای مهار دامنه RBD پروتئین اسپایک با IC50 0.52 میکرومولار گزارش کرد [63]. در مطالعه حاضر، mallotophilippen D (c42) به عنوان یک تنظیم کننده پروتئین سنبله شناسایی شد و نسبت به یک مولکول استاندارد DRI-C23041 میل اتصال بهتری نسبت به دامنه RBD پروتئین سنبله نشان داد. نتیجه MM-PBSA نشان داد که مالوتوفیلیپن D (c42) دارای انرژی آزاد اتصال 34.10- کیلوکالری بر مول است، در حالی که، 3.10- کیلوکالری در مول توسط DRI-C23041 که نشان دهنده میل ترکیبی بالاتر mallotophilippen D (c42) به پروتئین سنبله است. . علاوه بر این، هر دو DRI-C23041 و mallotophilippenD (c42) با باقیمانده مشترک Leu368 دامنه RBD پروتئین سنبله در طول شبیه‌سازی MD 150 ns در تعامل بودند. بررسی کمپلکس‌ها برای PCA و DCCM همچنین نشان داد که کالکون‌ها با پروتئین‌های 3CLpro، PLpro و spike به خوبی در طول شبیه‌سازی از طریق اشغال فضای ساختاری بسیار کمتر و انعطاف‌پذیری ساختاری با حداقل تعداد ترکیب‌های متنوع در مقایسه با مولکول‌های استاندارد، به خوبی متعادل و تثبیت می‌شوند. امروزه، 4-هیدروکسی کوردوئین (c30)، ترکیبی با بالاترین امتیاز شباهت دارویی، 9 پروتئین را تنظیم می‌کند، یعنی FLT1، CD{29}}، CASP8، RARA، KLK3، PLAT، CTNNB1، HMOX1، و TOP2A 6 پروتئین یعنی CASP8، CTNNB1، TOP2A، CD{39}}، PLAT، و HMOX1 به عنوان مرتبط با عفونت ویروسی ردیابی شدند. CASP8 کاسپاز 8 را کد می کند. یک پاتوژن ویروسی که سلول آپوپتوز وابسته به CASP و مسیر مرگ سلولی نکروزه را که به پروتئین تعامل گیرنده (RIP) 1 و 3 وابسته است، هدف قرار می‌دهد. بنابراین، کسب فعالیت CASP8، RIP1 و 3 را سرکوب می‌کند تا تقویت شود. نقش در دفاع میزبان در برابر پاتوژن های ویروسی داخل سلولی [64]. به طور مشابه، CTNNB1 کاتنین -1 را کد می کند و مسئول سنتز پروتئین اینترفرون است [65]، و تعدیل کننده اصلی پاسخ ایمنی است. علاوه بر این، می تواند با عفونت های ویروسی تداخل داشته باشد [66]. به همین ترتیب، TOP2A توپوایزومراز 2 را کد می کند و مهار آن باعث آسیب اسید دئوکسی ریبونوکلئیک تلومریک و اختلال عملکرد سلول T در طول عفونت مزمن ویروسی می شود [67]. علاوه بر این، CD{59}} CD آنتی ژن فعال‌کننده لنفوسیت T را کد می‌کند و CD8 ضد ویروسی و عملکرد سلول T و نظارت ایمنی را کنترل می‌کند [68]. PLAT فعال کننده پلاسمینوژن را کد می کند و به التهاب مضر ریه ها و تشکیل لخته فیبرین موضعی کمک می کند. ممکن است در دفاع میزبان در برابر عفونت های ویروس آنفولانزا نقش داشته باشد [69]. به همین ترتیب، HMOX1 هم اکسیژناز 1 را کد می‌کند. قبلاً گزارش شده بود که پروتئین 3a قاب خواندن باز SARS-CoV{69}} با اطمینان بالا به پروتئین HMOX1 انسانی متصل می‌شود. مسیر HMOX1 می‌تواند تجمع پلاکتی را مهار کند و می‌تواند خواص ضد ترومبوتیک و ضد التهابی داشته باشد، از جمله، که همه این‌ها شرایط پزشکی حیاتی هستند که در بیماران COVID{75}} مشاهده می‌شوند [70].

قبلاً نشان داده شده بود که RNA ژنومی SARS-CoV-2 می‌تواند ژن‌های ایمنی را دستکاری کرده و عملکرد آنها را سلب کند. علاوه بر این، اشاره شده است که RNA ژنومی می تواند برهمکنش های اینترلوکین را تحریک کند و همچنین ممکن است طوفان سیتوکین را تحریک کند [71]. همچنین، یک مطالعه به بررسی بخش بیتی از microRNA (miRNA) در عفونت کووید می‌پردازد تا از شناسایی و حمله از پاسخ ایمنی جلوگیری کند. در یک لحظه SARS-CoV-2 می‌تواند مانند پنبه یا اسفنج برای جذب miRNA عمل کند و باعث اختلال در عملکرد سیستم ایمنی شود. علاوه بر این، miRNA خود را رمزگذاری می کند، وارد سلول میزبان می شود و توسط سیستم ایمنی میزبان شناسایی می شود [72].

از آنجایی که بنزالاستوفنون ها (کالکون ها) در دستکاری پاسخ ایمنی گزارش شده اند [11]، و RNA مربوط به سنتز ژن های ایمنی است، نقش احتمالی آنها در دستکاری میزبان تعامل RNA ژنومی باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد.

5. نتیجه گیری

مطالعه حاضر بنزالاستوفنون های متعدد را به عنوان یک تقویت کننده ایمنی و طیف ضد ویروسی آنها در برابر SARS-CoV مورد بررسی قرار داد-2. این مطالعه عوامل ضد ویروسی سرب احتمالی را گزارش کرد، یعنی abyssinone VI (c1)، ایزوبوترین (c16)، obochalcolactone (c17)، 4-hydroxycordoin (c30)، 3'-(3-methyl-2-butenyl )-4'-O- -D-glucopyranosyl-4، 2'-dihydrox ychalcone (c35)، xanthohumol (c38) و 4-mallotophilippen D (c42) در برابر COVID -19 با هدف قرار دادن پروتئین 3CLpro، PLpro، و spike. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل غنی سازی مقررات مختلف را شناسایی کرد

مسیرهایی مانند HIF-1، p53، NF-kB، گیرنده Toll مانند، TNF، FoxO، استروژن، Wnt و IL-17. همچنین، گیرنده های NOD مانند و گیرنده های سیتوکین-سیتوکین فعال شدند که مستقیماً با تنظیم سیستم ایمنی و دستکاری طوفان سیتوکین مرتبط هستند. به طور مشابه، راه‌های متعددی در برابر عفونت‌های ویروسی و باکتریایی و تنظیم‌زدایی غدد درون ریز که در آن سیستم ایمنی عمدتاً در معرض خطر است، ایجاد شد. این نتایج گزینه درمانی مشتق(های) بنزالاستوفنون را در برابر کووید پیشنهاد می کند-19. با محدود کردن به یافته‌های حاضر، اشاره می‌کنیم که یافته‌های ارائه‌شده در این کار بر اساس شبیه‌سازی‌های پردازنده است که نیاز به تایید بیشتر با پروتکل‌های آزمایشی آزمایشگاهی مرطوب دارند.

منابع

[1] AR Fehr، S. Perlman، Coronaviruses: مروری بر تکثیر و پاتوژنز آنها، Methods Mol. Biol. 1282 (2015) 1–23، https://doi.org/10.1007/978- 1-4939-2438-7_1.

[2] Y. Dong، X. Mo، Y. Hu، X. Qi، F. Jiang، Z. Jiang، S. Tong، اپیدمیولوژی COVID-19 در میان کودکان در چین، Pediatrics 145 (2020)، e20200702، https://doi.org/ 10.1542/peds.2020-0702.

[3] CJ Andersen، KE Murphy، ML Fernandez، تأثیر چاقی و سندرم متابولیک بر ایمنی، Adv. Nutr. 7 (2016) 66–75، https://doi.org/10.3945/ an.115.010207.

[4] SG Deeks، BD Walker، پاسخ ایمنی به عفونت ویروس ایدز: خوب، بد، یا هر دو، J. Clin. سرمایه گذاری. 113 (2004) 808–810، https://doi.org/10.1172/JCI21318.

[5] M. Gendrot, E. Javelle, A. Clerc, H. Savini, B. Pradines, Chloroquine as a prophylactic agent against COVID-19, Int. J. آنتی میکروب. نمایندگان 55 (2020)، 105980، https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105980.

[6] V. Mody، J. Ho، S. Wills، A. Mawri، L. Lawson، MCCJC Ebert، GM Fortin، S. Rayalam، S. Taval، شناسایی 3-پروتئاز شبیه کیموتریپسین (3CLPro) مهارکننده ها به عنوان عوامل بالقوه ضد SARS-CoV-2، Commun Biol 4 (2021) 93، https://doi.org/10.1038/s{11}}x.

دی. van der Heden van Noort، H. Ovaa، S. Müller، KP Knobeloch، K. Rajalingam، BA Schulman، J. Cinatl، G. Hummer، S. Ciesek، I. Dikic، پروتئاز شبه پاپاین SARS-CoV را تنظیم می کند{{ 3}} گسترش ویروسی و ایمنی ذاتی، Nature 587 (2020) 657–662، https://doi.org/10.1038/s{10}}.

[8] Y. Huang، C. Yang، XF Xu، W. Xu، SW Liu، خواص ساختاری و عملکردی SARS-CoV-2 پروتئین اسپایک: توسعه داروهای آنتی ویروس بالقوه برای COVID-19، Acta داروسازی گناه 41 (2020) 1141–1149، https://doi.org/10.1038/s{10}}.

[9] ف. یزدان پناه، ام.آر. هامبلین، ن. رضایی، Theسیستم ایمنیو کووید{0}}: دوست یا دشمن، Life Sci. 256 (2020)، 117900، https://doi.org/10.1016/j. lfs.2020.117900.

[10] Z. Rozmer, P. Perj´esi, Chalcones Naturally happening and their biological activities, Phytochemistry Rev. 15 (2016) 87-120, https://doi.org/10.1007/s{7}}.

[11] JS Lee, SN Bukhari, NM Fauzi, Effects of chalcone derivatives on players of the immune system, Drug Des DevelTher 9 (2015) 4761–4778, https://doi.org/ 10.2147/DDDT.S{7 }}.

[12] دی. پزشکی شیمی. Lett 28 (2018) 2091–2097، https://doi.org/10.1016/j. bmcl.2018.04.042.

[13] X. Tang، S. Su، M. Chen، J. He، R. Xia، T. Guo، Y. Chen، C. Zhang، J. Wang، W. Xue، مشتقات نوین چالکون حاوی 1، 2،4-بخش تریازین: طراحی، سنتز، فعالیت های ضد باکتریایی و ضد ویروسی، RSC Adv. 9 (2019) 6011–6020، https://doi. org/10.1039/C9RA00618D.

[14] Y. Fu، D. Liu، H. Zeng، X. Ren، B. Song، D. Hu، X. Gan، مشتقات جدید چالکون: سنتز، فعالیت ضد ویروسی و مکانیسم اثر، RSC Adv. 10 (2020) 24483–24490، https://doi.org/10.1039/D0RA03684F.

[15] A. Lagunin, S. Ivanov, A. Rudik, D. Filimonov, V. Poroikov, DIGEP-Pred: وب سرویس برای پیش‌بینی سیلیکونی پروفایل‌های بیان ژن ناشی از دارو بر اساس فرمول ساختاری, Bioinformatics 29 (2013) 2062–2063، https://doi.org/ 10.1093/bioinformatics/btt322.

[16] CA Lipinski، ترکیبات سرب و دارو مانند: انقلاب قانون پنج، Drug Discov. امروز فناوری. 1 (2004) 337–341، https://doi.org/10.1016/j. ddtec.2004.11.007.