التهاب، تأثیر منفی و بار آمیلوئید در بیماری آلزایمر

تماس: emily.li@wecistanche.com

Auriel A. Willette، و همکاران

خلاصه

زمینه:علائم افسردگی درآلزایمرمرض(AD) نتایج شناختی و عملکردی بدتری را پیش‌بینی می‌کند. هر دوآلزایمرمرضو فرآیندهای التهابی افسردگی اساسی با متابولیسم تریپتوفان جدا شده از سروتونین ({0}}HT) و به سمت مسیر عصبی التهابی کینورنین (Kyn) مشخص می‌شوند. مطالعه حاضر ارتباط بین Kyn و پیامدهای رفتاری، عصبی-آناتومیکی، آسیب شناسی عصبی و فیزیولوژیکی مشترک برای هر دو AD و تأثیر منفی در سراسر زنجیره AD را ارزیابی کرد.

مواد و روش ها:در 58 شرکت کننده از نظر شناختی طبیعی، 396 اختلال شناختی خفیف، و 112 شرکت کننده پس از میلاد ازآلزایمرمرضگروه ابتکاری تصویربرداری عصبی-1 (ADNI1)، نشانگرهای سرمی 5-HT، تریپتوفان و Kyn اندازه‌گیری شد و روابط آنها با نشانگرهای ایمونولوژیک، عواقب و پیامدهای عملکردی، نشانگرهای CSF بتا آمیلوئید (A) مورد بررسی قرار گرفت. و تاو و ماده خاکستری منطقه ای.

نتایج:نسبت Kyn/Tryptophan بالاتر با بسیاری از نشانگرهای التهابی و همچنین استقلال عملکردی و نمرات حافظه کمتر مرتبط بود. نسبت Kyn/{0}}HT بالاتر، ارتباط مشابهی را نشان داد، اما همچنین روابط قوی با عاطفه منفی و اختلالات عصبی روانی، اختلال عملکرد اجرایی، و زوال شناختی جهانی را نشان داد. علاوه بر این، آتروفی ماده خاکستری در هیپوکامپ، سینگولیت قدامی، و قشر جلوی مغز، و همچنین رسوب آمیلوئید و تائو تام بیشتر دیده شد. در نهایت، با استفاده از میانجی‌گری تعدیل‌شده، چندین عامل پیش‌التهابی تا حدی به نمرات Kyn/5-HT و تأثیر منفی در شرکت‌کنندگان با A تحت بالینی (یعنی A-) واسطه شدند، در حالی که چنین ارتباطی به طور کامل توسط مکمل 3 در شرکت‌کنندگان A به علاوه میانجی‌گری شد. .

نتیجه:این یافته‌ها نشان می‌دهد که آبشارهای سیگنالینگ التهابی ممکن است در طی آن رخ دهدآلزایمرمرضکه با افزایش متابولیسم Kyn همراه است که بر پاتوژنز عاطفه منفی تأثیر می گذارد. A و سیستم مکمل ممکن است عوامل مهمی در این فرآیند باشند.

کلمات کلیدی: کینورنین سروتونین تریپتوفان التهاب افسردگیآلزایمرمرض

سیستانچ ضد آلزایمر است

1. مقدمه

اثر افسردگی که با بی لذتی، منفی نگری و زوال شناختی مشخص می شود، سلامت کلی را مختل می کند و با چندین بیماری التهابی و متابولیک همراه است. به طور خاص، افزایش التهاب عصبی، نقایص خلقی و شناختی را در سنین بالا تشدید می کند (الکسوپولوس و موریموتو، 2011؛ ​​لوفتیس و همکاران، 2010؛ موسوی و همکاران، 2007). شواهد اخیر از التهاب به عنوان یک عامل بالقوه در پاتوفیزیولوژی اختلالات روانپزشکی مانند افسردگی اساسی حمایت می کند. افسردگی بالینی با سطوح بالاتر محیطی سیتوکین های پیش التهابی اصلی مانند فاکتور نکروز تومور (TNF-) و اینترلوکین-6 (IL{7}}) مشخص می شود (Dowlati et al., 2010). تجویز القاء کننده های سیتوکین، مانند لیپوپلی ساکارید (LPS)، باعث علائم فیزیکی بیماری، افسردگی و خستگی در هر دو مدل حیوانی و شرکت کنندگان انسانی می شود (دانتزر و همکاران، 2008b؛ ریچنبرگ و همکاران، 2001). برعکس، تجویز آنتاگونیست های سیتوکین به بیماران مبتلا به شرایط التهابی مزمن، یا بیماران بیش از حد افسرده با نشانگرهای زیستی بالاالتهاب، علائم افسردگی را کاهش می دهد.

ارتباط بین التهاب و علائم افسردگی به ویژه در زمینه اختلالات عصبی مرتبط با سن مانندآلزایمرمرض(آگهی). تقریباً 30 تا 40 درصد از بیماران مبتلا به AD علائم افسردگی خفیف تا عمده را نشان می دهند (ورگ و جست، 1989) و افسردگی ممکن است عملکرد شناختی جهانی را تسریع کند (Spalletta et al., 2012). علائم افسردگی با تشخیص بعدی اختلال شناختی همراه است (بارنز و همکاران، 2012؛ رابینسون و همکاران، 2020). این علائم رفتاری و نقایص شناختی ممکن است به دلیل التهاب عصبی و آتروفی در نواحی میانی گیجگاهی و پیش پیشانی ایجاد شوند (لی و همکاران، 2008). در واقع، التهاب عصبی به علائم افسردگی در مقیاس افسردگی سالمندان (GDS) در سنین بالا کمک می کند (ون دن بیگلار و همکاران، 2007). علاوه بر این، این فرآیند ممکن است توسط پلاک‌های آمیلوئید و درهم‌تنیدگی‌های نوروفیبریلاری تاو تشدید شود.آلزایمرمرض(هنکا و همکاران، 2015؛ کریسل و همکاران، 2013)، اگرچه نتایج متفاوت بوده است (Streit et al., 2009). کاهش شناختی جهانی در میان افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف (MCI) یا AD با التهاب در جنبه های قدامی و داخلی لوب تمپورال و همچنین آسیب شناسی تاو مرتبط است، همانطور که در داخل بدن با استفاده از توموگرافی انتشار پوزیترون اندازه گیری شد (Malpetti et al., 2020). ). شرکت‌کنندگانی که افسردگی اساسی مادام‌العمر دارند، اما نه AD یا سایر اختلالات شناختی، رسوب آمیلوئید نسبتاً بیشتری را در نواحی پراکونئوس و پیشانی نشان می‌دهند (Wu et al., 2014). شاید تصادفی نباشد، این نواحی مغز اولین مناطقی هستند که تجمع پلاک‌های آمیلوئیدی را در AD نشان می‌دهند، که ممکن است باعث تحریک یا تشدید التهاب عصبی شود.

چندین فرآیند مختلف ناشی از التهاب عصبی ممکن است منجر به افزایش خطر ابتلا به افسردگی اساسی شودآلزایمرمرضاز جمله کاهش مونوآمین ها مانند دوپامین و سروتونین (Brites and Fernandes, 2015; Porter et al., 2003). کاهش سروتونین می تواند در نتیجه مکانیسم های زیادی رخ دهد، از جمله کمبود سنتز از پیش ساز اسید آمینه آن تریپتوفان، یا افزایش بازجذب سروتونین در سطح سیناپسی. در شرایط فیزیولوژیکی طبیعی، تریپتوفان برای سنتز پروتئین، تشکیل انتقال دهنده های عصبی (Schwarcz et al., 2012) و تولید انرژی از طریق سنتز NAD/NADPH استفاده می شود (Beadle et al., 1947). تریپتوفان را می توان هیدروکسیله کرد و 5-هیدروکسی تریپتوفان را تشکیل داد که متعاقباً برای سنتز 5- هیدروکسی تریپتامین (5-HT) یا سروتونین دکربوکسیلاسیون می شود. سطوح بالای Kyn با BMI بالاتر مشاهده شده است (Favennec et al., 2015) که با التهاب عصبی نیز مرتبط است. از طرف دیگر، التهاب عصبی و استرس مزمن (کمپبل و همکاران، 2014) می‌تواند بیان تریپتوفان 2،{10}}دی‌اکسیژناز (TDO) را در کبد و ایندولامین 2،{12}} دی‌اکسیژناز (IDO) خارج کبدی افزایش دهد. فعال شدن این آنزیم ها تریپتوفان را از طریق مسیر کینورنین (Kyn) جابجا می کند و بنابراین به طور بالقوه سنتز سروتونین را به خطر می اندازد (دانتزر و کاپورون، 2017). علاوه بر این، فعال‌سازی مسیر Kyn می‌تواند متابولیت‌های نوروتوکسیک Kyn را ایجاد کند که در طول افسردگی و AD در مغز تجمع می‌یابند (Braidy et al., 2009; Capuron et al., 2011; Leonard, 2007; Miller et al., 2006; Wright. و همکاران، 2005).

افزایش بیان IDO در هیپوکامپ و نئوکورتکس گزارش شده استآلزایمرمرضبیماران (Gulaj et al., 2010) و با بار پلاک بتا آمیلوئید (A) همبستگی دارد (Guillemin et al., 2003)، یکی از علائم بارز بیماری. علاوه بر این، افراد مبتلا به AD فعال شدن مسیر Kyn را در حاشیه نشان می‌دهند که به طور بالقوه باعث می‌شود تریپتوفان برای سنتز 5-HT کمتر در دسترس باشد (Widner et al., 2000). روی هم رفته، این یافته‌ها به نقش احتمالی متابولیسم تریپتوفان در پاتوفیزیولوژی افسردگی همراه AD و AD اشاره می‌کنند. فعال شدن IDO توسط التهاب را می توان با نسبت کینورنین به تریپتوفان (Kyn/Tryptophan) اندازه گیری کرد. این نسبت باعث افزایش التهاب، HIV، AD و سرطان می شود (Huengsberg و همکاران، 1998؛ سوزوکی و همکاران، 2010؛ ویدنر و همکاران، 2000). در مغز، نسبت های افزایش یافته Kyn/{8}}HT نیز برای اندازه گیری کاهش نسبی در سنتز 5-HT استفاده شده است که به دلیل افزایش متابولیسم تریپتوفان به Kyn است (Miura et al., 2009).

بنابراین، مطالعه حاضر به منظور تعیین ارتباط بین همبستگی های رفتاری و بیولوژیکی رایج AD و افسردگی در ارتباط با مسیر Kyn انجام شد. در ابتدا، ما بررسی کردیم که چگونه فعال شدن ناشی از التهاب مسیر Kyn و متابولیسم سروتونین به تأثیر منفی، هر دو اختلال شناختی خاص دامنه و جهانی در سراسر طیف AD، و ویژگی‌های عصبی آسیب‌شناسی AD مانند بیومارکرهای مایع مغزی نخاعی (CSF) و آتروفی مغز کمک می‌کند. . به عنوان یک پیامد ثانویه، چون سنتز Kyn، بار A و التهاب به هم مرتبط هستند (Guillemin و همکاران، 2003؛ Huengsberg و همکاران، 1998؛ سوزوکی و همکاران، 2010؛ ویدنر و همکاران، 2000)، ما نیز از میانجی استفاده کردیم. و میانجیگری تعدیل شده (هیز، 2018) برای دیدن اینکه آیا ارتباط بین این عوامل باعث نمرات تأثیر منفی می شود یا خیر.

2. مواد و روشها

2.1. تنظیمات

مطالعه حاضر استفاده شدآلزایمرمرضداده های ابتکار تصویربرداری عصبی (ADNI). ADNI یک مطالعه طولی چند مرکزی است که نشانگرهای بالینی، تصویربرداری، ژنتیکی و بیوشیمیایی را بررسی می‌کند که توسط مشارکت‌های دولتی و خصوصی تا حدی توسط مؤسسه ملی پیری، شرکت‌های دارویی و بنیادها از طریق بنیاد مؤسسه ملی سلامت تأمین می‌شود.

2.2. شركت كنندگان

داده های ADNI1 از 566 شرکت کننده شامل 58 از نظر شناختی طبیعی (CN)، 396 MCI، و 112 AD که دارای نشانگرهای متابولیت متابولیسم تریپتوفان بودند، به دست آمد. داده های مورد علاقه شامل: 1) جمعیت شناسی. 2) بیومارکرهای سرم، پلاسما و CSF، از جمله نشانگرهای ایمونولوژیک مانند سیتوکین های ضد التهابی، A و نشانگر تخریب عصبی تاو (Tosun et al., 2010). 3) تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) اسکن حجمی. 4) ارزیابی های عصب روانپزشکی شامل عواطف و فعالیت های زندگی روزمره خود گزارش شده. و 5) عملکرد عصب روانشناختی. شرکت کنندگان در هر بازدید بر اساس معیارهای استاندارد شرح داده شده در کتابچه راهنمای پروتکل (http://adni.loni.usc.edu/) از نظر بالینی تشخیص داده شدند. شرکت‌کنندگانی که SSRI، مهارکننده‌های کولین استراز یا آنتاگونیست‌های NMDA مصرف می‌کردند برای جلوگیری از اثرات مخدوش‌کننده حذف شدند، زیرا این دارو ممکن است بر مقادیر متابولیت سروتونین تأثیر بگذارد. برای این گزارش، مهمتر از همه، ADNI1 شرکت کنندگان آینده نگری را که نمرات GDS نشان دهنده افسردگی اساسی (GDS بزرگتر یا مساوی 6) و سابقه 1 تا 2 ساله افسردگی اساسی داشتند، حذف کرد.

2.3. تاییدیه پروتکل استاندارد، ثبت نام و رضایت بیمار

رضایت کتبی آگاهانه از همه شرکت کنندگان ADNI در سایت های مربوطه به دست آمد. هیئت های بررسی نهادی خاص سایت پروتکل ADNI را تایید کردند.

2.4. بیومارکرهای سرم، پلاسما و CSF

متابولیت‌های Kyn، تریپتوفان و 5-HT در سرم با استفاده از کیت Biocrates AbsoluteIDQ p180 با کروماتوگرافی مایع/طیف‌سنجی جرمی مورد سنجش قرار گرفتند.آلزایمرمرضMetabolomics Consortium, as described in white papers. In a subset of 58 CN, 396 MCI, and 112 AD participants, inflammatory markers were assayed from plasma sent to Rules-Based Medicine (RBM, Austin, TX, USA) for analysis using a Luminex xMAP multiplex array (Austin, TX, USA). This array examined 49 biomarkers of immunologic activation, as described in Supplementary Table 1. CSF Aβ1-42, total tau, and phosphorylated (P)Tau- 181 were analyzed using xMAP Luminex (Innogenetics/Fujirebio AlzBio3 Ghent, Belgium) immunoassay kits. Each analyte has a validation report after independent evaluation by Myriad RBM with a multianalyte panel (Human Discovery MAP version 1.0; Myriad RBM). For moderation-mediation analyses, Aβ1-42 CSF levels were categorized as being Aβ negative (Aβ-, >192 pg/mL) یا مثبت (A plus، کمتر یا مساوی 192 pg/mL) برای منعکس کننده بار آمیلوئید معنی دار بالینی برای AD (Shaw et al., 2009).

2.5. آپولیپوپروتئین e (APOE) هاپلوتیپ

هسته بیومارکر ADNI در دانشگاه پنسیلوانیا هاپلوتایپینگ APOE ε4 را انجام داد. ما شرکت‌کنندگان را دارای آلل APOE4 صفر در مقابل یک یا دو توصیف کردیم.

2.6. اندازه گیری نتیجه

2.6.1. تهیه و پیش پردازش MRI

اسکن‌های حجمی MR وزن‌دار [1.25x1.25x1.25 میلی‌متر] از 1.5 واحد T در 10 تا 14 روز پس از بازدید از غربالگری، به دنبال یک مغناطیس سه بعدی پشت سر هم که پژواک گرادیان سریع (MP) تهیه شد، به دست آمد. -RAGE) پروتکل اسکن در جاهای دیگر توضیح داده شده است (جک و همکاران، 2008). تصاویر با استفاده از FreeSurfer 4.3 پیش پردازش شدند (Fischl et al., 2004). همانطور که قبلاً توضیح داده شد (Willette et al., 2015)، این نرم افزار برای تصحیح حرکت، جمجمه، تصحیح بایاس، قطعه بندی، و قطعه بندی ماده خاکستری و سفید در نواحی برچسب گذاری شده است. میانگین حجم ماده خاکستری از نواحی مورد نظر زیر قشری و آرکیوکورتیکال (ROIs) به دست آمد، که پیشینی برای ارتباط آنها با افسردگی اساسی و ارتباط با متابولیت های کینورنین انتخاب شد (Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016). ROI شامل: هیپوکامپ، آمیگدال، دم و پوتامن است. چندین ناحیه پیشانی و سینگوله نیز بر اساس مطالعات قبلی انتخاب شدند (مایر و همکاران، 2016)، از جمله شکنج پیشانی برتر، شکنج سینگوله قدامی دمی، شکنج پیشانی مداری میانی، شکنج پیشانی مداری جانبی، شکنج پیشانی میانی دمی، و شکنج میانی پیشانی دمی. ژیروس پیشانی. در این نواحی نئوکورتیکال، ضخامت قشر (CT) را به جای حجم بررسی کردیم. CT معمولاً یک شاخص حساس تر از آسیب شناسی ماده خاکستری در شرکت کنندگان با خطر AD است (Burggren et al., 2008) یا کسانی که AD دارند (Querbes et al., 2009).

2.6.2. ارزیابی های عصب روانشناختی

همه افراد در زمان دریافت اسکن تحت ارزیابی بالینی و عصب روانشناختی قرار گرفتند. آزمایش‌های جهانی شامل مجموع جعبه‌های رتبه‌بندی دمانس بالینی (CDR-sob)، معاینه وضعیت ذهنی کوچک (MMSE)، برنامه ارزیابی AD - شناخت 11 (ADAS-Cog) بود. ارزیابی های حافظه شامل آزمون یادگیری کلامی شنوایی ری (RAVLT) و یک عامل حافظه ترکیبی (کرین و همکاران، 2012) بود. نمره عملکرد اجرایی ترکیبی (گیبونز و همکاران، 2012) نیز استفاده شد.

2.6.3. ارزیابی عصبی روانپزشکی

معیار پیامد اولیه علائم افسردگی مقیاس افسردگی سالمندان یا GDS بود (Yesavage، 1988). یکی از امتیازات فرعی GDS پرسید که آیا یک شرکت‌کننده احساس می‌کند مشکلات حافظه بیشتری نسبت به دیگران دارد یا خیر. به دلیل فراوانی شکایات حافظه در ADNI، این امتیاز فرعی در کل GDS لحاظ نشد. پرسشنامه پرسشنامه پرسشنامه عصب روانپزشکی (NPI-Q) و یک زیرنمره که بی تفاوتی/اضطراب را مورد بررسی قرار می داد، مورد ارزیابی قرار گرفت (کامینگز، 1997). پرسشنامه ارزیابی عملکردی (FAQ) توانایی انجام 10 فعالیت روزمره زندگی را با توجه به وابستگی به مراقب اندازه گیری می کند (Gunel et al., 2010). نمرات بالاتر نشان دهنده علائم عصبی شدیدتر یا اختلال عملکردی بیشتر بود.

2.6.4. شاخص توده بدنی (BMI)

BMI (کیلوگرم/متر 2) از اندازه گیری وزن در ابتدا و اندازه گیری قد در بازدید غربالگری محاسبه شد.

2.7. تحلیل آماری

تمام تجزیه و تحلیل ها با استفاده از SPSS 23 (IBM Corp., Armonk, NY) انجام شد. ANOVA و تست‌های LSD پیگیری، تفاوت‌ها را در متابولیت‌ها، پیامدهای شناختی و سایر نتایج در میان افراد CN، MCI و AD مورد بررسی قرار دادند (جدول 1 را ببینید). تجزیه و تحلیل رگرسیون لجستیک برای بررسی اینکه آیا Kyn/5-HT یا Kyn/Tryptophan وضعیت شناختی را پیش‌بینی می‌کنند (یعنی تشخیص MCI یا AD) انجام شد. متعاقباً، مدل‌های خطی با اثرات مختلط، تأثیرات اصلی نسبت Kyn/5-HT یا Kyn/Tryptophan را بر روی نتایج مورد نظر آزمایش کردند. متغیرهای کمکی شامل سن در ابتدا و جنس و همچنین آموزش برای معیارهای شناختی و عاطفی بودند. برای حجم های زیر قشری، حجم کل داخل جمجمه نیز به عنوان متغیر کمکی برای تصحیح اندازه کل مغز استفاده شد. سایر پیامدها عبارتند از: نشانگرهای التهابی محیطی (به جدول تکمیلی 1 مراجعه کنید)، ثبات عصب روانپزشکی، عملکرد عصبی روانشناختی، نشانگرهای زیستی AD CSF شامل A 1-42، تاو کل و PTau-181، و ROI زیر قشر و قشر مغز.

2.7.1. تصحیح خطا

برای تصحیح خطای نوع 1، از آزمون MANCOVA همه جانبه برای یک خانواده معین از متغیرهای پیامد (مثلاً آزمون‌های عصبی روان‌شناختی) استفاده شد. اگر omnibus قابل توجه بود، همه آزمایش‌های بعدی با p < .{4}}5="" مورد="" قضاوت="" قرار="" گرفتند="" زیرا="" نرخ="" خطای="" خانوادگی="" کمتر="" از="" آلفای="" 0="" باقی="" می‌ماند.05="" (ویلکینسون،="" 1975).="" هنگامی="" که="" omnibus="" غیر="" قابل="" توجه="" بود،="" تصحیح="" هولم="" بونفرونی="" سخت="" گیرانه="" تر="" (هولم،="" 1979)="" استفاده="" شد.="" این="" روش="" آزمایش="" بسته="" یک="" آلفای="" خانوادگی="" را="" حفظ="" می‌کند="" {{10}}.05="" با="" نیاز="" به="" مقادیر="" p="" تنظیم‌نشده="" 0.05="" تقسیم="" بر="" x،="" x="" که="" تعداد="" صفر="" است.="" فرضیه="" های="" آزمایش="" شده="" برای="" چهار="" آزمون="" شناختی،="" به="" عنوان="" مثال،="" مقادیر="" p="" 0.0125،="" 0.025،="" 0.0375،="" و="" 0.050="" به="" طور="" متوالی="" در="" هنگام="" آزمایش="" نتایج="" در="" مجموعه="" بسته="" مورد="" نیاز="">

2.7.2. میانجیگری و اعتدال

در نهایت، انجام میانجیگری و تحلیل های میانجیگری تعدیل شده با استفاده از کلان PROCESS بسیار جالب بود (هیز، 2018). هدف آزمایش این بود که آیا نشانگرهای زیستی ایمونولوژیک یا AD ارتباط قابل توجهی بین نمرات Kyn/5-HT و GDS دارند یا خیر. Kyn/Tryptophan در نظر گرفته نشد زیرا با نمرات GDS مرتبط نبود. ابتدا، برای محدود کردن خطای نوع 1، تمام واسطه‌های ایمونولوژیک وارد شدند و سپس از انتخاب معکوس برای حفظ نشانگرهای زیستی در p <0.05 استفاده="" شد.="" به="" نوبه="" خود،="" kyn/{4}}ht="" بر="" روی="" هر="" نشانگر="" التهابی="" انتخاب="" شده="" پسرفت="" شد="" و="" یک="" ضریب="" بتا="" (به="" عنوان="" مثال،="" مسیر="" a)="" را="" به="" دست="" آورد.="" نشانگر="" التهابی="" به="" طور="" جداگانه="" بر="" روی="" نمرات="" افسردگی="" (به="" عنوان="" مثال،="" gds)،="" بازده="" ضریب="" بتا="" دوم="" (به="" عنوان="" مثال،="" مسیر="" b)="" پسرفت="" شد.="" اثر="" غیر="" مستقیم="" به="" عنوان="" محصول="" بین="" دو="" ضریب="" بتا="" برآورد="" شد.="" اثر="" مستقیم="" (مسیر="" c)="" با="" رگرسیون="" kyn/5-ht="" در="" برابر="" نمرات="" gds="" برآورد="" شد.="" اندازه="" اثر="" میانجی="" با="" استفاده="" از="" درصد="" واریانس="" نسبت="" داده="" شده="" به="" مدل="" کامل="" توضیح="" داده="" شده="" توسط="" میانجی="" برآورد="" شد="" (fairchild="" و="" همکاران،="" 2009).="" برای="" میانجیگری="" تعدیل="" شده،="" ما="" به="" طور="" انحصاری="" بر="" a="" متمرکز="" شدیم="" زیرا="" الیگومرهای="" پروتئین="" می="" توانند="" بر="" التهاب="" عصبی="" و="" متابولیسم="" تریپتوفان="" تأثیر="" بگذارند="" (guillemin="" و="" همکاران،="" 2003؛="" huengsberg="" و="" همکاران،="" 1998؛="" سوزوکی="" و="" همکاران،="" 2010؛="" widner="" et="" al.,="" 2000;="" .،="" 2014).="" وضعیت="" (a="" -="" در="" مقابل="" a="" plus)="" به="" عنوان="" تعدیل="" کننده="" مسیر="" b="" و="" مسیر="" c="" مورد="" آزمایش="" قرار="" گرفت.="" متغیرهای="" کمکی="" در="" مدل="" ها="" شامل="" سن="" و="" جنسیت="">

3. نتایج

3.1. خلاصه داده ها

داده‌ها و تفاوت‌های بالینی، جمعیت‌شناختی، و سایر داده‌ها و تفاوت‌ها بین شرکت‌کنندگان CN، MCI یا AD در جدول 1 ارائه شده است. همانطور که در این نمونه فرعی ADNI انتظار می‌رفت، کاهش تدریجی در شناخت جهانی، حافظه، عملکرد اجرایی، آمیلوئید و نشانگرهای تاو؛ احتمال ابتلا به APOE4 مثبت در افراد دارای اختلال شناختی بیشتر بود. در حالی که ADNI1 شرکت‌کنندگانی را با نمره‌های GDS در محدوده افسردگی اساسی انتخاب نکرد، با این وجود، MCI و AD علائم افسردگی خفیف و اختلالات عصبی-روان‌پزشکی بیشتری در مقایسه با CN داشتند.

برای متابولیت های CSF مورد نظر، سطح تریپتوفان [F=4.29، p=0.014] و 5-HT [F=9.27، p <.001] بود.="" در="" شرکت="" کنندگان="" cn="" بیشتر="" از="" mci="" یا="" ad="" است.="" همچنین="" یک="" تفاوت="" قابل="" توجه="" دوز-پاسخ="" در="" kyn/5-="" ht="" بین="" cn،="" mci،="" و="" ad="" [f="10.93،" p=""><.001] وجود="" داشت.="" در="" مقابل،="" هیچ="" تفاوتی="" برای="" kyn="" یا="" نسبت="" kyn/tryptophan="" مشاهده="" نشد.="" برای="" نشانگرهای="" زیست="" محیطی="" ایمنی="" محیطی،="" جدول="" تکمیلی="" 1="" میانگین،="" انحراف="" معیار،="" واحد="" اندازه="" گیری="" و="" درصد="" کمبود="" به="" دلیل="" قرار="" گرفتن="" مقادیر="" زیر="" آستانه="" تشخیص="" را="" نشان="" می="" دهد.="" بسیاری="" از="" این="" متغیرها="" برای="" دستیابی="" به="" نرمال="" بودن="" برای="" استفاده="" در="" آزمون‌های="" پارامتریک،="" تغییر="" شکل="" داده="">

3.2. خطر اختلال شناختی

نسبت Kyn/Tryptophan بالاتر با تشخیص بالینی پایه مرتبط نبود. با این حال، نسبت Kyn/{0}}HT بالاتر به طور قابل توجهی با تشخیص MCI یا AD در مقابل CN مرتبط بود [F=26.0، P<0.001], but="" not="" mci="" conversion="" to="" ad.="" logistic="" regression="" models="" indicated="" that="" per="" point="" increase="" in="" the="" kyn/5-ht="" ratio,="" the="" risk="" doubled="" for="" having="" mci="" or="" ad="" [wald="10.18," or="1.953," p="" <="">

3.3. نشانگرهای زیستی ایمونولوژیک محیطی مدل‌های اثر مختلط خطی آزمایش کردند که آیا نسبت Kyn/5-HT یا Kyn/تریپتوفان به نشانگرهای ایمنی ضد التهابی موجود در پانل سرم مولتی پلکس ADNI مرتبط است (جدول تکمیلی 1 را ببینید). در حالی که تجزیه و تحلیل برای همه نشانگرها انجام شد، برای تفسیر نشانگرهایی با کمبود ۲۵ درصد یا بیشتر احتیاط لازم است. چنین نشانگرهایی در میانجیگری یا تجزیه و تحلیل میانجیگری تعدیل شده با GDS گنجانده نشدند.

برای نسبت Kyn/Tryptophan، یک omnibus چند متغیره قابل توجه [F {0}}.3, P < 0.001]="" برای="" پیگیری="" مجاز="" است.="" آزمایش="" مدل="" مختلط="" خطی="" با="" نرخ="" خطای="" خانوادگی="" p=""><.{43}}5 (wilkinson,="" 1975).="" همانطور="" که="" در="" جدول="" تکمیلی="" 2="" ذکر="" شد،="" نسبت="" kyn/tryptophan="" بالاتر="" به="" سطوح="" بالاتر="" بیشتر="" نشانگرهای="" زیستی="" ایمنی="" محیطی="" مرتبط="" بود.="" انجمن="" های="" نماینده="" (همه="" p=""><.{49}}01) برای="" il{10}}ra="" [±="" se="674" ±="" 153;="" شکل="" 1a]،="" il{14}}p40="" [±="" se="1.97" ±="" 0.29;="" شکل="" 1b]،="" و="" il{21}}="" [±="" se="2560" ±="" 304;="" شکل="" 1c].="" به="" همین="" ترتیب،="" یک="" omnibus="" برای="" kyn/5-ht="" [f="2.09," p=""><0.001] و="" مدل‌های="" مختلط="" خطی="" نشان="" داد="" که="" نسبت="" kyn/{30}}ht="" بالاتر="" به="" سطوح="" بالاتر="" مربوط="" می‌شود.="" بسیاری="" از="" نشانگرهای="" زیستی="" چندگانه="" (جدول="" تکمیلی="" 3)،="" اگرچه="" تعداد="" آنها="" نسبت="" به="" نسبت="" kyn/تریپتوفان="" کمتر="" است.="" انجمن="" های="" نماینده="" (همه="" p=""><.001) برای="" il{33}}ra="" [="0.45" ±="" 0.12]="" (شکل="" 1d)،="" il{39}}p40="" [="0" نشان="" داده="" شده="" است.="" 0007="" ±="" 0.0002]="" (شکل="" 1e)،="" و="" il-18="" [="0.69±0.24]" (شکل="">

3.4. ارزیابی های عصبی روانپزشکی

ما در مرحله بعد نسبت های Kyn را با پیامدهای اثر و کیفیت زندگی بررسی کردیم. برای Kyn/Tryptophan، omnibus چند متغیره به طور حاشیه ای قابل توجه بود [F=2.34, p=0.054]. پس از تصحیح Holm-Bonferroni، سطوح بالاتر Kyn/تریپتوفان تنها با نمره کل سوالات متداول بدتر همراه بود [F=8.31،=40.1 ± 13.9، p=0.004]، که نشان می‌دهد کیفیت زندگی کمتر به دلیل ناتوانی ضریب بتا در اینجا بزرگ است زیرا نسبت آنالیت در محدوده اعشاری است.

برای Kyn/{{0}}}HT، همه‌جانبه چند متغیره قابل توجه بود [F=3.06، p=.{{30} }16]. روابط در شکل 2 برای: الف) GDS Total; ب) NPI-Q مجموع; ج) سوالات متداول مجموع; و د) نمره فرعی اضطراب NPI-Q. افراد با نسبت Kyn/{9}}HT بالاتر امتیازهای بدتری برای GDS داشتند [F=6.28,=0.002 ± 0.006، p=0.012]، NPI- Q [F=15.5،=0.016 ± 0.004، p <.001]، سؤالات="" متداول="" کل="" [f="42.10،=0.062" ±="" 0.011،="" p="">< 0.001]،="" و="" نمره="" فرعی="" اضطراب="" npi-q="" [f="16.60،=0." 0.001="" ±="" 0.002،="" p=""><>

3.5. ارزیابی‌های عصب‌روان‌شناختی: حافظه و عملکرد اجرایی

برای نسبت Kyn/Tryptophan، omnibus چند متغیره به طور حاشیه ای قابل توجه بود. مجدداً توجه داشته باشید که مقادیر بتا بزرگ به دلیل دامنه اعشاری نسبت Kyn/Tryptophan است. پس از تصحیح Holm-Bonferroni، نسبت بالاتر با حافظه فوری بدتر در RAVLT Trials 1-5 [F=6.16،=-60.2 ± 24.3، p=0.013] و حافظه تأخیر کوتاه [F=8.26،=-16.00 ± 5.57، p=.004]، و همچنین درصد بیشتری از موارد در طول تاخیر طولانی فراموش شده [F=4.32, =152 ± 73, p=0.038]. نسبت بالاتر نیز به امتیازهای Z کمتر برای ضریب حافظه مرتبط بود [F=5.09,=-4.00 ± 1.77، p=0.024].

برای Kyn/{{0}}HT، در میان شاخص‌های عصب‌روان‌شناختی، همه‌چیز چند متغیره [F=5.25, p=0.0{{2{{22} }}}2]، و به دنبال آن مدل‌های مختلط خطی، نشان داد که نسبت‌های Kyn/5-HT بالاتر با عملکرد بدتر در آزمایش‌های RAVLT 1-5 مرتبط است [F=14.9، {{1{ {28}}}}.{{3{37}}}}75 ± 0.019، p <0.001] و تاخیر کوتاه RAVLT [F=11.5،=-0 0.016 ± 0.004، p <0.001]، ضریب حافظه [F=20.4،=-0 0.001 ± 0.006، p <0.001] (شکل 3A) و عامل عملکرد اجرایی [F=13.9،=-0.006 ± 0.002، P <0.001] (شکل 3B).

3.6. ارزیابی های عصب روانشناختی: حوزه های جهانی

برای Kyn/Tryptophan، omnibus چند متغیره غیر قابل توجه بود و نتیجه با CDR-sob [F=4.391, p=.036] از تصحیح Holm-Bonferroni جان سالم به در نبرد. . برای Kyn/5-HT، یک omnibus قابل توجه [F=8.70، p {{10}}.00 1] و مدل‌های مختلط خطی پیگیری نشان دادند که نسبت‌های Kyn/{13}}HT بالاتر با شناخت بدتر در CDR-sob [F=25 مرتبط است.{{30}}، {{13} 17}}. و ADAS-cog [F=14.7،=0.041 ± 0.011، p <0.001] (شکل="">

3.7. CSF آمیلوئید و تاو

نشانگرهای زیستی AD T-Tau، PTau{1}} و A 1-42 بعدی مورد ارزیابی قرار گرفتند. نسبت Kyn/Tryptophan بالاتر با این شاخص‌ها ارتباطی نداشت. در مقابل، یک omnibus چند متغیره [F=4.77, p=.003] برای Kyn/5-HT و آزمایش‌های بعدی نشان داده شده است که نسبت بالاتری با CSF پایین A 1-42 [F=11.74،=-0.353 ± 0.103، p=0.001] و T-Tau بالاتر CSF مرتبط بود. [F=3.87،=0.237 ± 0.120، p=0.05] اما نه PTau-181، مربوط به افزایش آمیلوئید و رسوب کلی تاو در پارانشیم مغز است.

3.8. حجم ماده خاکستری منطقه ای

در مرحله بعد، ROI های ساب قشری، هیپوکامپ و نئوکورتیکال دخیل در مطالعات قبلی افسردگی و متابولیت های کینورنین مورد بررسی قرار گرفتند. همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، نسبت Kyn/Tryptophan بالاتر ارتباط معنی داری با آتروفی ماده خاکستری در هیچ منطقه ای نداشت، اگرچه یک ارتباط منفی حاشیه ای با هیپوکامپ وجود داشت. در مقابل، Kyn/{1}}HT بالاتر مربوط به حجم کمتر هیپوکامپ و نازک‌تر سینگولات و نواحی پیشانی انتخاب شده پیشینی بود.

3.9. BMI

Linear mixed-effects models also tested the relationship between BMI and Kyn, tryptophan, and 5-HT metabolites. After removing outliers >3.29 SD از میانگین (n=3)، ارتباط بین BMI و نسبت Kyn یا Kyn/{3}}HT مشاهده نشد. با این حال، BMI بالاتر نسبت Kyn/تریپتوفان بیشتر را پیش‌بینی کرد [F=4.62،=0.00002.0±004، P =0.032].

3.10. اعتدال-میانجیگری تحلیل های تأثیر منفی

با توجه به اینکه Kyn/{{0}}HT اما نه Kyn/تریپتوفان با عاطفه منفی مرتبط بود، تجزیه و تحلیل‌های زیر به Kyn/5-HT محدود شد. مدل‌های میانجی‌گری و میانجی‌گری تعدیل‌شده تعیین کردند: 1) کدام نشانگرهای ایمونولوژیک محیطی به طور قابل‌توجهی رابطه Kyn/{4}}HT را با نمرات تأثیر منفی (یعنی GDS) واسطه می‌کنند. و 2) اگر یک بار مهم بالینی (یعنی A به علاوه در مقابل A -) مخصوص AD (Shaw et al., 2{16}}09) به عنوان تعدیل کننده عمل کند و نحوه ارتباط نشانگرهای ایمونولوژیک با GDS را تغییر دهد. در میان همه شرکت‌کنندگان، نشانگرهای زیر به‌طور معنی‌داری امتیازات کل GDS را پس از تصحیح خطا پیش‌بینی کردند: مکمل 3 (C3)، ائوتاکسین 1 (EO{11}})، گیرنده لیگاند القاکننده آپوپتوز مرتبط با TNF (TRAIL)، و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF). این نتایج با تعدیل قابل توجهی از طریق بار A جایگزین شد (همه ps < 0.01="" تا="" 0.05).="" به="" طور="" خاص،="" همانطور="" که="" در="" شکل="" 4="" نشان="" داده="" شده="" است،="" شرکت="" کنندگان="" a-="" نمرات="" gds="" بالاتری="" را="" هنگامی="" که="" سطوح="" vegf="" بالاتر="" و="" سطوح="" c3="" کمتر="" بود="" نشان="" دادند.="" در="" مقابل،="" برای="" شرکت‌کنندگان="" a="" plus="" از="" طریق="" میانجی‌گری="" کامل،="" c3="" بالاتر="" باعث="" ارتباط="" بین="" نمرات="" kyn/{22}}ht="" بالاتر="" و="" gds="" بدتر="">

4. بحث

به طور کلی، نتایج نشان می‌دهد که تغییر متابولیسم تریپتوفان به سمت مسیر کینورنین نه تنها با عاطفه منفی و اختلالات رفتاری بیشتر گزارش شده، بلکه خطر بالینی و اختلال شناختی، رسوب آمیلوئید و تاو بیشتر، و آتروفی ماده خاکستری در AD- و مناطق حساس به افسردگی عجیب است، برای نسبت کلاسیک Kyn/Tryptophan، مقادیر بالاتر با عاطفه منفی مطابقت نداشت، اما همانطور که پیش‌بینی شد به شدت با نشانگرهای ایمونولوژیک محیطی مرتبط بود. افزایش Kyn/Tryptophan نیز به شدت با اختلال حافظه مرتبط بود. در مقابل، برای اولین بار در یک نمونه بزرگ انسانی، متوجه شدیم که نسبت Kyn/{3}}HT پیوندهای ایمونولوژیک مشابه کین/تریپتوفان را نشان می‌دهد، اما همچنین با عاطفه منفی، شناخت جهانی، و حافظه و اجرایی مرتبط است. عملکرد، نشانگرهای زیستی AD، و ماده خاکستری منطقه ای در زمینه های کلیدی مربوط به تنظیم احساسات و حافظه. یک مطالعه مدل جوندگان تغییر مسیر Kyn را نشان داد، همانطور که با افزایش سطح Kyn/{4}}HT در مغز اندازه‌گیری شد، که تا حدی ناشی از توهین التهابی ناشی از تجویز LPS است (Miura et al., 2009). علاوه بر این، وضعیت A نحوه پیوند Kyn/5-HT را با امتیازهای تأثیر منفی تغییر داد، با نتایج نشان داد که سیستم مکمل به طور کامل این پیوند را در شرکت‌کنندگانی که A+ بودند، در نظر می‌گرفت.

یک متاآنالیز انجام شده توسط هاورن و همکاران. (2009) تایید کرد که غلظت سیتوکین های پیش التهابی در گردش مانند IL-1، IL{4}} و TNF- در طول افسردگی در انسان افزایش می یابد. علاوه بر این، تولید IL{6}} ممکن است تحت تأثیر غلظت متابولیت‌های Kyn قرار گیرد (Zunszain و همکاران، 2012). ما به طور مشابه در میان افراد دارای نسبت Kyn/Tryptophan یا Kyn/{9}}HT بالاتر، IL-1را افزایش دادیم. این افزایش التهاب محیطی ممکن است تولید متابولیت های Kyn را تنظیم کند و با الگوی نتایج ما مطابقت دارد.

4.1. مسیرهای شناخت، تأثیر و کین

یک یافته اصلی مورد علاقه، رابطه قوی بین نسبت Kyn/{0}}HT بالاتر با شناخت کلی و دامنه خاص بدتر بود، در حالی که ارتباط Kyn/Tryptophan منحصراً برای حافظه یافت شد. در حالی که از دست دادن تدریجی حافظه نشان دهنده AD است، از دست دادن عملکرد کلی و شناخت در حوزه های متعدد برای تشخیص مورد نیاز است. کمبود حاد تریپتوفان با کاهش یادآوری کلمات و اختلال در تثبیت حافظه مرتبط است (Riedel et al., 2002). مطالعه حاضر نتایج مشابهی را نشان می‌دهد و از این فرضیه حمایت می‌کند که تریپتوفان کمتر با حافظه بدتر مرتبط است (پارک و همکاران، 1994)، که سیستم سروتونرژیک را در این فرآیندها دخالت می‌دهد. علاوه بر این، تنها تغییر در نسبت Kyn/{4}}HT شدیداً با اقدامات افسردگی و اضطراب مرتبط بود که با سایر مطالعات مطابقت دارد (میس و همکاران، 2002). در مقابل، نسبت Kyn/Tryptophan با پیامدهای مرتبط با عاطفه ارتباطی نداشت. این نتیجه غیرمنتظره بود زیرا Kyn/Tryptophan معمولاً عواطف افسردگی را در شرکت‌کنندگان مبتلا به افسردگی شدید ردیابی می‌کند. در حالی که یک نسبت Kyn/{7}} HT قبلاً به طور محدود مورد بررسی قرار گرفته بود، به طور مداوم با سیتوکین‌های ضد التهابی، کموکاین‌ها و سایر مولکول‌های سیگنال‌دهنده ایمونولوژیک مرتبط بود که غلظت‌های بیشتری را در بیماران مبتلا به علائم افسردگی نشان می‌دهند (Howren et al. al.، 2009)، از جمله IL{11}} و IL{12}}.

4.2. نشانگرهای التهابی، تأثیر، و مسیرهای Kyn

همچنین به خوبی شناخته شده است که رفتار بیماری ناشی از اندوتوکسین شامل رفتارهای صرفه جویی در انرژی و کناره گیری است که توسط التهاب عصبی هدایت می شود (Dantzer et al., 2008a). در واقع، نشانگرهای التهابی و عصبی غدد درون ریز می توانند علائم عاطفی را در جوندگان (بال و همکاران، 2007)، ماکاک های رزوس (ویلت و همکاران، 2012) و انسان ها (رایت و همکاران، 2005) واسطه کنند. ما دریافتیم که Kyn/{7}}HT بالاتر مربوط به سطوح بالاتر C3، EO-1، TRAIL، و VEGF محیطی بود که به نوبه خود با نمرات GDS بالاتری مرتبط بودند. جالب است که وضعیت A تعدیل می کند که کدام یک از این عوامل التهابی یا رگ زایی باعث تأثیر منفی می شود. برای افراد A - VEGF و C3 به ترتیب با اثرات منفی بیشتر و کمتری مرتبط بودند. برای بزرگسالان A بعلاوه، به طور قابل توجهی، C3 در عوض با عاطفه منفی بیشتر مرتبط بود و به طور کامل ارتباط امتیاز Kyn/{13}}HT و GDS را در نظر گرفت. A می تواند عملکرد رگ زایی VEGF و گیرنده های آن را مهار کند (Patel et al., 2010)، که ممکن است توضیح دهد که چرا فقط در بزرگسالان A به عنوان یک واسطه جزئی مربوط به وجود آمده است. علاوه بر این، سطوح بالاتر VEGF و Kyn در افراد مبتلا به افسردگی و بیماری عروق کرونر قلب مشاهده شده است (Nikkheslat و همکاران، 2015). در همین حال، C3 یک نشانگر زیستی فعال شدن سیستم کمپلمان در مراحل اولیه است (Janeway et al., 2001)، که در آن ژن CR1 زیربنای سنتز گیرنده C3b است و به طور مداوم در AD دخیل است (لامبرت و همکاران، 2009). فعال‌سازی C3 اپسونیزاسیون و پاکسازی را از طریق گلبول‌های قرمز خون به کبد برای تخریب بهینه می‌کند، و همچنین پاسخ‌های پیش التهابی را از طریق سیستم‌های مکمل کلاسیک و جایگزین واسطه می‌کند (Crane et al., 2018). در مطالعه ما، برای شرکت‌کنندگان A-، C3 بیشتر رابطه بین نمرات Kyn/{28}}HT و GDS بالاتر را کاهش داد، که ممکن است به دلیل ویژگی‌های پاکسازی A باشد. برای A plus، C3 ممکن است در عوض نشان دهنده التهاب عصبی مزمن باشد که با تخریب عصبی و کاهش شناختی در مدل های جوندگان (یین و همکاران، 2019) و انسان ها مرتبط است (بونهام و همکاران، 2016).

4.3. حجم مغز منطقه ای، نشانگرهای CSF AD، و مسیرهای Kyn

Kyn/5-HT بالاتر، اما نه Kyn/Tryptophan، همچنین با ماده خاکستری کمتری در حجم هیپوکامپ، پرکونوئوس و قشر جلوی فرونتال یا ضخامت قشر مغز مرتبط بود، که مکمل روابط با اثرات و پیامدهای شناختی است. توجه به این نکته مهم است که Kyn/Tryptophan و آتروفی منطقه ای به طور مداوم یافت شده است، اما فقط در بیماران مبتلا به افسردگی اساسی (Meier et al., 2016; Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016) که متأسفانه از ثبت نام ADNI1 حذف شدند. برای اولین بار در انسان‌های مسن، ما همچنین دریافتیم که متابولیسم Kyn با A کمتر 1-42 و تاو کل بالاتر همبستگی دارد. این داده ها منعکس کننده افزایش رسوب آمیلوئید و تاو در پارانشیم مغز هستند و ممکن است چگونگی تأثیر متابولیسم Kyn بر تشکیل پلاک آمیلوئید را تأیید کنند (Wu et al., 2013). به ویژه جالب بود که A از نظر بالینی مهم (یعنی A به علاوه) ممکن است بر متابولیسم Kyn و تأثیر منفی از طریق سیستم کمپلمان تأثیر بگذارد. کار آینده در مدل‌های جوندگان باید مشخص کند که آیا این همبستگی‌ها معنی‌دار و مرتبط با اثرات منفی مشترک مشترک در MCI و AD هستند (گریگزبی و همکاران، 2002؛ رایان و همکاران، 2012).

4.4. محدودیت ها

چندین محدودیت این مطالعه باید برجسته شود. مهمتر از همه، Kyn/Tryptophan مربوط به عاطفه یا حجم مغز نیست، همانطور که معمولاً در این مقاله نشان داده شده است. بلکه فقط با نشانگرهای ایمنی، عملکرد حافظه و استقلال عملکردی مرتبط بود. یک دلیل ممکن است محدوده عمدا محدود نمرات GDS نمونه ADNI1 باشد که دامنه آن از افسردگی فرعی تا افسردگی خفیف است. این تضاد ممکن است به دلیل این باشد که Kyn/Tryptophan نشان دهنده میزان التهاب موجود و میزان تریپتوفان به سمت مسیر Kyn است، که ممکن است لزوماً اثرات پایین دستی را بر فرآیندهای احساسی منعکس نکند. نشانگرهای مسیر Kyn نیز در سرم به جای CSF اندازه‌گیری شد که می‌تواند بر تفسیر نتایج ما تأثیر بگذارد. با این حال، تحقیقات اخیر نشان داده است که سطوح Kyn در پلاسما و CSF در بین افراد مبتلا به افسردگی ارتباط زیادی دارد (Haroon et al., 2020). محدودیت دیگر این است که بسیاری از محصولات نهایی متابولیسم Kyn، از جمله اسید کینولینیک یا 3-هیدروکسی کین، در ADNI اندازه گیری نشده اند. این متابولیت‌ها تصویر کامل‌تری از مسیر Kyn و محصولات نوروتوکسیک با پیامدهای نشانگر زیستی عصبی، شناختی، عاطفی و AD ارائه می‌کردند. صدها آزمودنی همچنین فاقد داده های چندگانه بودند که بسیاری از آنها از نظر شناختی دست نخورده بودند. بنابراین، برای برون‌یابی تحلیل‌های میانجی‌گری به افراد CN احتیاط لازم است، زیرا بیشتر افراد دارای متابولیت‌های Kyn، GDS و داده‌های نشانگر التهابی MCI یا AD بودند.

5. نتیجه گیری

روی هم رفته، نتایج نشان می‌دهد که Kyn/Tryptophan و به‌ویژه Kyn/5-HT ممکن است نشانگرهای زیستی مرتبط التهاب مرتبط با پاتوژنز عاطفه منفی، زوال شناختی، نشانگرهای زیستی AD و تشخیص اختلالات بالینی در AD باشند. به طور خاص، A ممکن است سیستم مکمل را تحت تاثیر قرار دهد، و آن را از کاهش ارتباطات مرتبط با Kyn با عاطفه منفی تغییر دهد و در عوض آنها را تشدید و به طور کامل هدایت کند. کار آینده نقش متابولیسم تریپتوفان را در اتصال عملکردی بین شبکه‌های مغزی روشن می‌کند، و همچنین ارتباط با نشانگرهای التهابی محیطی را در رابطه با پیامدها بررسی خواهد کرد.

اعلامیه منافع رقابتی

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ منافع مالی رقیب یا روابط شخصی شناخته شده ای ندارند که به نظر می رسد بر کار گزارش شده در این مقاله تأثیر بگذارد.

قدردانی

این مطالعه تا حدی توسط کالج علوم انسانی در دانشگاه ایالتی آیووا، کمک هزینه ابتکار مغز داده های بزرگ از طریق دفتر معاونت تحقیقات دانشگاه ایالتی آیووا، کمک مالی NIH AG047282، و کمک هزینه تحقیقاتی انجمن آلزایمر برای ترویج تنوع کمک مالی AARGD تامین شد. -17-529552. هیچ منبع مالی در این گزارش دخالتی نداشته است. جمع‌آوری و اشتراک‌گذاری داده‌ها برای این پروژه توسط ADNI (موسسه ملی بهداشت گرانت U01-AG- 024904) و وزارت دفاع ADNI (جایزه شماره W81XWH- 12-2-0012) تأمین مالی شد. ADNI توسط موسسه ملی پیری، موسسه ملی تصویربرداری زیست پزشکی و مهندسی زیستی، و از طریق کمک های سخاوتمندانه انجمن آلزایمر و بنیاد کشف داروی آلزایمر تامین می شود. مؤسسه تحقیقات بهداشتی کانادا بودجه ای برای حمایت از سایت های بالینی ADNI در کانادا فراهم می کند. کمک های بخش خصوصی توسط بنیاد مؤسسه ملی بهداشت (www.fnih.org) تسهیل می شود. سازمان دریافت کننده کمک هزینه موسسه تحقیقات و آموزش کالیفرنیای شمالی است و این مطالعه توسط این موسسه هماهنگ می شودآلزایمرمرضمطالعه تعاونی در دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو. داده های ADNI توسط آزمایشگاه تصویربرداری عصبی در دانشگاه کالیفرنیای جنوبی منتشر می شود. داده های مورد استفاده در تهیه این مقاله از پایگاه ADNI (adni.loni.usc.edu) به دست آمده است. به این ترتیب، محققان در ADNI در طراحی و اجرای ADNI و/یا داده‌هایی ارائه کردند اما در تحلیل یا نوشتن این گزارش شرکت نکردند. بخش‌هایی از این گزارش در سال 2017 در انجمن تحقیقاتی Psychoneuroimmunology در گالوستون، تگزاس ارائه شد.

از: "التهاب، عاطفه منفی، و بار آمیلوئید در بیماری آلزایمر" توسطAuriel A. Willette، و همکاران

---Brain Behavior and Immunity 95 (2021) 216-225