ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​در طول عفونت SARS-CoV-2: نشانگرها و مکانیسم‌های سلولی بیومولکولی

خلاصه

همه‌گیری کروناویروس 2019 (COVID-19) ناشی از یک RNA تک رشته‌ای (ssRNA) با حس مثبت سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) بود. با این حال، سایر ویروس‌های کرونای انسانی (hCoVs) وجود دارند. همه‌گیری‌های تاریخی شامل آبله و آنفولانزا، با درمان‌های مؤثری است که برای کاهش بار کلی بیماری از طریق هدف قرار دادن مؤثر پاسخ سیستم ایمنی میزبان شایسته استفاده می‌شود. سیستم ایمنی از ساختارهای لنفاوی اولیه/ثانویه تشکیل شده است که در ابتدا هشت نوع از انواع سلول های ایمنی و بسیاری از زیرگروه های دیگر، از غشاهای سلولی عبور می کنند و از آبشارهای سیگنال دهی سلولی استفاده می کنند که به پاکسازی پروتئین های بیماری زا کمک می کند. سایر پروتئین‌های مورد بحث عبارتند از نشانگرهای خوشه‌ای تمایز (CD)، کمپلکس‌های سازگاری بافتی اصلی (MHC)، اینترلوکین‌های پلیوتروپیک (IL)، و کموکاین‌ها (CXC). مفاهیم تاریخی مصونیت میزبان، سیستم ایمنی ذاتی و سازگار است. سیستم ایمنی سازگار با سلول های T، سلول های B و آنتی بادی ها نشان داده می شود. سیستم ایمنی ذاتی توسط ماکروفاژها، نوتروفیل ها، سلول های دندریتیک و سیستم کمپلمان نشان داده می شود. سایر ویروس ها می توانند بر پیشرفت چرخه سلولی تأثیر بگذارند و آن را تنظیم کنند، به عنوان مثال، در سرطان هایی که شامل ویروس پاپیلومای انسانی (HPV: کارسینوم دهانه رحم)، ویروس اپشتین بار (EBV: لنفوم)، هپاتیت B و C (HB/HC: کارسینوم کبدی) و انسان می شود. ویروس لوسمی سلول T{6}} (لوسمی سلول T). عفونت های باکتریایی نیز خطر ابتلا به سرطان را افزایش می دهند (به عنوان مثال، هلیکوباکتر پیلوری). عوامل ویروسی و باکتریایی می‌توانند با تأثیر بر پاسخ ایمنی میزبان، هم باعث عوارض و هم مرگ و میر شوند و در محیط‌های بالینی و جامعه منتقل می‌شوند. بنابراین، مناسب است که پیشرفت‌ها در توالی‌یابی تک سلولی در ارتباط با سایر تکنیک‌های آزمایشگاهی که بینش‌هایی را در مورد خصوصیات سلول‌های ایمنی ایجاد می‌کند، در نظر بگیریم. این پیشرفت‌ها وضوح و درک بهتری را ارائه می‌دهند که با شرایط خودایمنی همپوشانی دارند که می‌توانند توسط سلول‌های B ذاتی (B1+ یا سلول‌های ناحیه حاشیه‌ای) یا پاسخ‌های سلول T سازگار به عفونت SARS-CoV{10}} و سایر آسیب‌شناسی‌ها تحت تأثیر قرار گیرند. . بنابراین، این بررسی با مقدمه‌ای بر عفونت تنفسی میزبان قبل از بررسی پروتئین‌های پیام‌رسان سلولی ارزشمند و سپس نشانگرهای سلولی منفرد آغاز می‌شود.

کلمات کلیدی: کووید-19; سلول های B؛ نوتروفیل ها؛ سلول های دندریتیک؛ سلول های T؛ سلول های NK مونوسیت ها؛ ماکروفاژها؛ ذاتی؛ انطباقی؛ سیتوکینها؛ کموکاین ها؛ مولکول های چسبندگی؛ پادتن؛ خوشه تمایز؛ گیرنده ها؛ پروتئین ها؛ SARS-CoV-2؛ سرولوژی

مزایای مکمل سیستانچ - افزایش ایمنی

1. معرفی

1.1. بررسی اجمالی

ویریون عامل SARS-CoV-2 بیماری همه گیر کووید-19 حاوی بیش از چهار پروتئین ایمنی زا است که از سنبله (پروتئین S)، نوکلئوکپسید (پروتئین N)، پوشش (پروتئین E) و غشاء (M) تشکیل شده است. پروتئین) و زیر واحدهای مرتبط با پروتئین های جانبی [1،2]. توسعه درمانی کنونی قبل و بعد از مارس 2020 رخ داده است، زمانی که سازمان بهداشت جهانی (WHO) یک بیماری همه گیر را اعلام کرد. SARS-CoV{7}} شناخته شده است که بین حیوانات و بین نسل ها پخش می شود [3]. تصور می شود که حدود 15 درصد از مرگ و میر ناشی از بیماری کووید{10}} می تواند ناشی از ذات الریه یا سندرم زجر تنفسی اکتسابی (ARDS) باشد [4]. ایمونوژن‌های واکسن کنونی عمدتاً به‌عنوان مشتقات پروتئین S پیش از همجوشی با نامزدهای جدیدتر در حال پیشرفت در آزمایش‌های بالینی با هدف کاهش بار بیماری مزمن کووید{13} در جمعیت‌ها با ادامه تحقیقات توسعه داده شدند. ژنوم SARS-CoV{15}} تقریباً 30 کیلوباز است که 9860 اسید آمینه را کد می‌کند و با چارچوب‌های خواندن باز (ORF) و پروتئین‌های غیرساختاری (NSP) مورد نیاز برای انتشار ویروس در همه میزبان‌های حیوانی تعریف می‌شود [5]. ژنوم SARS-CoV{21}} میزبان 16 ORF است که 29 پروتئین مورد نیاز برای انتشار ویروس و مهار پاسخ ایمنی میزبان را رمزگذاری می‌کند. به عنوان مثال، ORF1a و ORF1ab پلی پپتیدهایی را رمزگذاری می کنند که به 16 NSP تقسیم شده اند. روش‌های آزمایش مولکولی (به عنوان مثال، PCR) معمولاً ابزارهای تشخیصی هستند که امکان تجزیه و تحلیل و تشخیص توالی‌های RNA خاص در نمونه‌ها را فراهم می‌کنند. SARS-CoV{28}} سلول‌ها را از طریق مسیرهای تنفسی و پنوموسیت‌های نوع II (ATII) با استفاده از آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE{31}}) به‌عنوان گیرنده غالب برای ورود، آلوده می‌کند [6]. اختلال و عفونت سلول های ATII بیان کننده ACE2 از طریق غشاهای فسفولیپیدی رخ می دهد. گیرنده های دیگر بیان شده بر روی تمام لکوسیت ها، پلاکت ها و سلول های اندوتلیال شامل خوشه های متفاوتی از نشانگرهای تمایز (CD)، به عنوان مثال، CD3، CD4، و CD19 و غیره هستند. برخی نیز در حال حاضر در ورود اولیه SARS-CoV{38}} سلولی دخیل هستند که شامل پروتئاز غشایی نوع II (TMPRSS2)، گیرنده asialoglycoprotein-1 (ASGR1) و کرینگل حاوی پروتئین گذرنده 1 (KREMEN1)، دی پپتیدیل پپتیداز 4 است. (DPP4)، نوروپیلین (NRP1)، CD147 و ویمنتین [7-12]. بنابراین، به دلیل عفونت سلولی، سلول‌های ایمنی در اندام‌های لنفاوی اولیه (مثلاً مغز استخوان و تیموس)، اما همچنین از طریق شبکه‌ای از اندام‌های لنفاوی ثانویه (مانند لوزه‌ها و دیگران) با استفاده از غدد لنفاوی (LNs) و غشای سلولی تنظیم و توسعه می‌یابند. که به نفوذپذیری سلولی و مهاجرت لنفوسیت ها اجازه می دهد تا پروتئین های بیماری زا عفونی را در تمام موانع از طریق سیستم های عصبی، گوارشی، غدد درون ریز، تنفسی، گردش خون، عضلانی و اسکلتی پردازش کنند. پیشرفت تکنولوژی از سال 2017 همچنین امکان تجزیه و تحلیل فنوتیپی بیشتری را فراهم کرده است و بنابراین، اکنون واضح‌تر است که پروتئین‌های SARS-CoV{52}} نقش میزبان متفاوتی دارند. تجزیه و تحلیل ها تایید کرده اند که پروتئین M برای مونتاژ حیاتی است، پروتئین S برای ورود به گیرنده سلولی است، و پروتئین های N و E به نظر می رسد پروتئین های بالقوه تشکیل منافذ هستند [13،14]. توالی یابی RNA تک سلولی (scRNA-Seq)، فلوسیتومتری طیفی (FACS) و سیتومتری جرمی (CyTOF) می توانند نشانگرهایی را شناسایی کنند که تجزیه و تحلیل فنوتیپی تمام زیرمجموعه های سلول های ایمنی را ممکن می سازد [15-18]. قابل توجه است که پروتئین های آنتی بادی درگیر در آزمایش عفونت SARS-CoV{61} دارای عوامل متغیر و غلظت آنتی بادی انسانی هستند. این‌ها با تشخیص آنتی‌بادی‌های مونوکلونال غالب اندازه‌گیری می‌شوند که مقیاس‌های زیادی برای آن‌ها وجود دارد که بدون در نظر گرفتن سازنده، تأیید می‌شوند. به عنوان مثال، مؤسسات غلظت را در سرم‌ها با استفاده از چندین سنجش اندازه‌گیری می‌کنند که آنتی‌بادی‌های اتصال (BAU/mL) را اندازه‌گیری می‌کنند، برخی دیگر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده (nAb بر حسب IU/mL) را اندازه‌گیری می‌کنند، و دیگران غلظت (ng/ml) را با استانداردسازی برای اطمینان از سازگاری روی یک اندازه‌گیری می‌کنند. مقیاس جهانی (مواد تکمیلی و داده های S1-S5) [19،20]. بنابراین، در این مقاله، ما مطالعات آزمایشگاهی و بالینی فعلی موجود را که اهمیت آماری را برای نشان دادن تغییر محیط بلوغ سلولی ایمنی اندازه‌گیری و نشان داده‌اند، مرور می‌کنیم تا این فرضیه را مطرح کنیم که بسیاری از اثرات التهابی مشاهده شده با عفونت SARS-CoV{67}} می‌توانند پاسخ های ایمنی تطبیقی ​​تنظیم نشده باشد. پاتولوژی های متعدد باکتریایی، ویروسی و قارچی دارای عوامل تنوع ایمنی و ژنتیکی هستند که تحت تأثیر تنظیم چرخه سلولی و عوامل ارائه آنتی ژن قرار دارند. اینها بر پاتولوژی های متعدد تأثیر می گذارند و بنابراین ریسک تحت تأثیر عوامل حساسیت ژنتیکی قرار می گیرد. این شامل ژن‌هایی می‌شود که پروتئین‌های بیان شده بر روی غشای سلول‌های ایمنی مانند آنتی‌ژن‌های لکوسیت انسانی (HLA) را کد می‌کنند که به مجموعه اصلی سازگاری بافتی (MHC) گفته می‌شود. همانطور که در زیر به آن می پردازیم، این قطعات پروتئین کوتاه (پپتید) به سلول های سیستم ایمنی و نشانگرهای سلولی موضعی تحت تأثیر سایر پروتئین های واسطه ارائه می کنند. سلول‌های ایمنی مورد بحث در این مقاله، زمینه کلی را با خصوصیات سلولی بیشتر از طریق تعامل سلول‌های B، سلول‌های T، و هر یک از چهار زیرگروه سلولی دیگر که در زیر مورد بحث قرار گرفته‌اند، ارائه می‌کنند، که به‌طور خاص توسط پروتئین‌های خوشه‌ای تمایز (CD) بیان شده بر روی سطوح سلولی وابسته طبقه‌بندی شده‌اند. بر روی سیتوکین ها و کموکاین هایی که به عنوان سیگنال های سلولی ایمنی تحت تاثیر پاتوژن های خارجی عمل می کنند.

1.2. پاسخ‌های ایمونوژن واکسن SARS-CoV{3}}

فواید سیستانچ توبولوزا-تقویت سیستم ایمنی بدن

آنتی ژن های واکسن فعلی یا آنتی ژن های ویروسی، سیستم ایمنی را برای شناسایی پروتئین های بیماری زا از طریق اپی توپ هایی که می توانند جهش پیدا کنند، آغاز می کنند و در نتیجه بر شناسایی سلول های ایمنی از طریق گیرنده های سلول B و T (BCR/TCR) تأثیر می گذارند. پیشگیری از بیماری مزمن کووید{0}} به گونه‌های پیش از Omicron در این نسبت‌ها در ایمونوژن‌های واکسن فعلی، توسعه‌یافته توسط Pfizer/BioNTech، Astra Zeneca، Sinopharm و Novavax برآورد شد: BNT162b2: 95.3٪، AZD1222: 70.4٪، BBIBP -CorV: 79%. توسعه ایمونوژن نشان می دهد NVX-CoV2373 در 72٪ در مقابل Omicron BA.1 و BA4/BA5 غربالگری می شود [21]. کاهش خطر اضافی بیماری کووید{18}} 86 درصد برآورد شد. مطالعات جمعیتی پاسخ‌های آنتی‌بادی پروتئین SARS-CoV{21} را نشان می‌دهد (76%:24% پاسخ/عدم پاسخ). تولید تخمین زده شده آنتی بادی های عملکردی در برابر ایمونوژن های پروتئین S در حال حاضر از 6 ماه تا 1.5 سال طول می کشد. جهش‌های پروتئین SARS-CoV{29}} اکنون به خوبی در مطالعات دیگر برای تعیین اپی توپ‌های بالقوه‌ای که بر پاسخ ایمنی تأثیر می‌گذارند، مستند شده است [22]. پاسخ‌های سلول‌های T عملکردی، یا کمکی (TH) یا سیتوتوکسیک (TC)، همچنین نشان‌دهنده CD{31}}: وقوع فعالیت CD{32}} در نسبت 96%:54% در COVID{35} } بیماری [21]. در مقایسه با سایر ویروس‌های تنفسی مانند آنفولانزا، پروتئین SARS-CoV{38}} S دارای نرخ جهش‌های بالاتری در رابط اسپایک/ACE2 است، و ظهور انواع Omicron از این امر پشتیبانی می‌کند که با BA1، BA2، BA2.75 نشان داده می‌شوند. BA4، BA5، BQ1، و XBB [23]. خوشبختانه، فن آوری و تکنیک های آزمایشگاهی وجود دارد که پروفایل سلولی دقیق را تسهیل می کند و امکان مقایسه سلول های ایمنی مربوطه را فراهم می کند. بنابراین، در این مقاله، ما در مورد مسیر عفونت، نشانگرهای سیتوکین و پروتئین غالب، و در نهایت، پاسخ‌های سلولی فردی دودمان سلولی غالب ایمنی به ترتیب سلول‌های B، نوتروفیل‌ها، مونوسیت‌ها/ماکروفاژها/سلول‌های دندریتیک (DC) بحث خواهیم کرد. کشنده طبیعی (سلول های NK) و زیرگروه های سلول T.

1.3. میکرومحیط تنفسی

اندام های دستگاه تنفسی آسیب دیده عبارتند از: بینی، گلو، حنجره، نای، برونش ها و ریه ها که در معرض آنتی ژن های خارجی متشکل از لایه های سلولی اپیتلیال سطحی قرار دارند. سطح ریه انسان بالغ شامل تقریباً 700 میلیون آلوئول با مساحت 70 متر مربع و قطر بین 200 میکرومتر تا 500 میکرومتر است که توسط مویرگ ها پوشیده شده است. درون این لایه آلوئولی مشخص، سلول‌های پنوموسیت نوع I مژه دار (ATI) و همچنین سلول‌های پنوموسیت نوع II (ATII) و Mφ آلوئولی (AMφ) قرار دارند که به ترتیب تنفس، ترشح سورفکتانت و تنظیم سلول‌های ایمنی را در کنار سلول‌های جامی تنظیم می‌کنند. سلول های پایه و سایر انواع سلول ها [24]. مطالعات اولیه (n=7) در بیماری مزمن ناشی از SARS-CoV-2- عفونت مستقیم سلول‌های ATII را از طریق لایه گلیکوکالیکس و سورفکتانت نشان می‌دهد، در نتیجه موانع هموستاتیک و عملکرد دریچه را از طریق افزایش فشار O2 استنشاقی یا بازدم به خطر می‌اندازد. CO2 درون نانوحباب ها در سراسر غشای سلولی که در آن CO2 از طریق چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) تولید می شود [25]. لایه گلیکوکالیکس حاوی مقدار زیادی پروتئین است که بر عملکرد عروقی تأثیر می گذارد (به عنوان مثال، syndecans) که می توانند تخریب شوند و بر عروق تأثیر بگذارند، مانند متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMP)، هپاراناز و هیالورونیداز، از طریق عمل سیتوکین ها (IL {13}} و دیگران) [26،27]. این فرآیند تنفس به ضخامت غشاء و حلالیت گاز نانوحباب‌های O2، N2 و CO2 وابسته است [28] (شکل 1 را ببینید).

شکل 1. مروری بر تعاملات سلولی ایمنی SARS-CoV-2.

1.4. سیتوکین و پروتئین های سرم در طی عفونت SARS-CoV-2

افزایش پروتئین سرم، که به عنوان یک "طوفان سیتوکین" ثبت شده است که در بیماری مزمن COVID-19 ناشی از SARS-CoV افزایش یافته یا ناکارآمد است، در بسیاری از آسیب شناسی های دیگر رخ می دهد [32]. سیتوکین ها گروهی از پروتئین های کوتاه مدت هستند که توسط سلول های مختلف آزاد می شوند و به عنوان پیام رسان بین سلولی عمل می کنند. سنتز سیتوکین و مکانیسم‌های ترشحی شامل آزاد شدن از لیزوزوم‌ها، ریزش وزیکول‌ها از غشای پلاسمایی و آزاد شدن از غشای پلاسمایی است. بسیاری از مطالعات این موارد را مستند می کنند که موضوع اصلی این بررسی نیست. در مقایسه، در عفونت آنفولانزا (جنس آنفلوانزا A/B/C/D)، سیتوکین‌های IL-1، IL-4، IL-5، IL-6، IL{ {9}}، IL{10}}، IL-13، TNF- و IFN- مربوط به تعامل سلول های ایمنی هستند، همانطور که در شکل های زیر نشان داده شده است. در طول بیماری کووید{17}} ناشی از عفونت SARS-CoV، پروتئین‌های دیگری نیز در نظر گرفته شده‌اند که شامل فاکتورهای رشد سلولی اندوتلیال تبدیل و عروقی (TGF-/VEGF) همراه با MMPهای خاص (MMP2، MMP3) می‌شوند. ، MMP9) [33-36]. اینها پروتئین‌های مدل‌سازی مجدد بافت را با فاکتورهای کموتاکتیک خاص نشان می‌دهند که برای هدایت کموتاکسی لکوسیت بین سیستم‌های لنفاوی مرکز ژرمینال (GC) و سراسر بدن لازم است [34-36]. کموکاین‌های مربوطه در نظر گرفته شده در زیر عبارتند از CXCL10 (IP-10)، CCL2 (MCP-1)، CCL3 (MIP1-) و CCL11 [33-37]. با این حال، قبل از همه‌گیری 2020، در یک ویروس کرونای مرتبط (MERS-CoV) که باعث سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) می‌شود، پروتئین‌های سیتوکین IL{38}}، IL{39}} و IL{40}} بودند. به عنوان کلید پاسخ میزبان برجسته می شود، در حالی که در عفونت، CXCL10 و سایر کموکاین های پلیوتروپیک بیشتر مورد بررسی قرار می گیرند که از CXCR3 بیان شده در Mφ، سلول های T، DCs و هر دو سلول NK/B استفاده می کنند [38-40]. بنابراین، سیتوکین‌ها و کموکاین‌های فوق، همه تنظیم‌کننده‌های ذاتی/تطبیقی ​​هستند که به کنترل و تنظیم عفونت در سرم خون کمک می‌کنند. مطالعات نشان می‌دهند که کواگولوپاتی مرتبط با کووید{45}(CAC) یک عامل سببی در بیماری مزمن با کمپلکس‌هایی است که بین سلول‌های ایمنی ذاتی تشکیل می‌شود که از طریق مکانیسم‌های ناشناخته بر فرآیندهای انعقادی و فیبرینولیتیک تأثیر می‌گذارند. بنابراین، طبقه‌بندی کووید{46}} در اختلال عملکرد سلول‌های اندوتلیال عروقی، پاسخ التهابی بیش از حد و انعقاد بیش از حد رخ داده است، و این جنبه از پاتولوژی ناشی از SARS-CoV{49}} را با افزایش سطح سرمی D در پلاسما ثبت می‌کند. -دایمر، پروتئین واکنشی C، P-سلکتین و فیبرینوژن [41]. اخیراً، در یک پیش چاپی که هنوز بررسی نشده است، 7315 پروتئین به طور خاص در بیماری مزمن کووید{59} مورد بررسی قرار گرفتند که مربوط به پروتئین مکمل به عنوان کلیدی در مسیرهای انعقادی است. زیرواحدهای فرعی C1q A، B و C (C1QA، C1QB و C1QC) عمدتاً در ریه‌ها و LNs غنی شده بودند [42]. در مقابل، فاکتورهای مکمل C3، C5، C7 و C9 معمولاً در LNها و دیواره‌های آئورت/رگ با کاهش SP-C در سلول‌های ATII تنظیم مثبت می‌شوند [42]. بررسی‌ها نشان می‌دهد که دو پروتئین دیگر، گیرنده محصولات نهایی گلیکوزیشن پیشرفته (RAGE/AGER) و کانال داخل سلولی کلرید (CLIC5) نیز با سلول‌های ATI مرتبط هستند، اما یک پروتئین مرتبط با SP-C مخصوص سلول‌های ATII کاهش یافته است. بالا [42]. جالب توجه است، نویسندگان به کاهش قابل توجهی در تولید IL-12 در LN اشاره کردند که می‌تواند بر بلوغ DC تأثیر بگذارد، همانطور که در زیر بحث می‌شود. بسیاری از پروتئین‌های تنظیم‌کننده چرخه سلولی، مانند کیناز وابسته به سیکلین (CDK2) و همچنین کمپلکس تکثیر منشا (ORC) و نوکلئوپورین‌ها (NUC) اندازه‌گیری شدند، که مشاهده شد در LNs تنظیم مثبت می‌شوند. علاوه بر این، بسیاری از تغییرات پروتئین مربوط به تغییرات سلولی بافت در گلیکوکالیکس بود. در یک مطالعه مورد-شاهدی مشابه که به نشانگرهای زیستی در افراد سرم مثبت (n=400) نگاه می‌کرد، تغییرات قابل‌توجهی در E-selectin (CD62) و کاتپسین B نیز رخ داد و علائم پایدار ممکن است با هم‌آهن خوشه‌ای آهن و گوگرد همراه باشد. پروتئین چپرون (HSCB)، پروتئین شوک حرارتی HSP 90-بتا (HSP90AB1)، پروتئین پیش ساز آمیلوئید بتا (APP)، فسفولیپاز D خانواده 3 (PLD3)، سیستاتین-C (CST3) و کالپروتکتین (S {93}}A9) [43].

1.5. پیش{2}} زمینه تحقیقات آزمایشگاهی

از سال 2015، مطالعات تحقیقاتی روشن کرده‌اند که SP می‌تواند پاسخ‌های ایمنی میزبان را در التهاب ریه تعدیل کند و بنابراین، ممکن است یک هدف درمانی در طول افزایش بی‌نظمی که در بیماری مزمن COVID{1}} دیده می‌شود [44] باشد. در ادبیات ناهماهنگی وجود دارد، و این ممکن است در طول همه گیری آنفولانزای H1N1 2009 نادیده گرفته شده باشد [44]. همانطور که گزارش های متعدد (n=10) روشن می کند، با عفونت SARS-CoV-2، آسیب آلوئولی گسترده با آسیب اندوتلیال غشای سلولی، ترومبوز عروقی، انسداد مویرگ های آلوئولی، ادم همراه با رشد عروق رگ زا، وجود دارد. و مهاجرت لنفوسیت ها [44]. مکانیسم‌های حاصله که تنظیم سیتوکین را کنترل می‌کنند بین تمام لکوسیت‌ها اتفاق می‌افتد و در نتیجه سؤالاتی در مورد سلول‌های ایمنی و اینترلوکین‌های مربوطه (IL)، فاکتورهای رشد (GF)، کموکاین‌ها (CXC) و گیرنده‌ها یا لیگاندهای مربوطه (مانند CXCR3 و/یا CXCR4) که به آن نیاز دارند، رخ می‌دهد. توضیح بیشتر در زیر [45]. پاتوژنز SARS-CoV{15} با هموستاز غشایی مختل شده با تشکیل سینسیتیوم، همجوشی سلولی و سلول های چند هسته ای همراه با اختلال در سیستم ایمنی شروع می شود [46-48]. این تشکیل سینسیتیا می تواند توسط پروتئین های گذرنده (به عنوان مثال TMEM16) که غشاهای سلولی غنی از فسفولیپید از جمله فسفاتیدیل سرین (PS) را تنظیم می کند، آغاز شود [49-51]. براگا و همکاران از روش‌های مهار همجوشی سلولی (CFIA) و اندازه‌گیری درجا سنجش‌های RNA ویروسی (n=41) در افراد مبتلا استفاده شد تا مشخص شود که افراد آلوده به SARS-CoV{24}} سینسیتیای سلولی غالب که حاوی دستمال است، ذوب شده‌اند. که SP-B مشترک سلول های ATII را پردازش می کند [50]. آنها اشاره کردند که با تنظیم یک کانال یونی وابسته به کلسیم و یک آنزیم اسکرامبلاز که PS را تنظیم می کند، پروتئین S به وضوح پروتئین های گذرنده (TMEM) را در سطح غشای سلولی یا درون غشای اندامک ها فعال می کند [49]. به عنوان مثال، یکی از این TMEM16 بخشی از یک خانواده پروتئینی است که از کانال های یونی وابسته به کلسیم تشکیل شده است که مسئول تنظیم PS در یک لایه طبیعی غنی از کلسیم و آرژنین است [49]. به طور همزمان، اکنون مشخص شده است که SARS-CoV{34}} ORF3a ممکن است بر یک کانال یونی تنظیم‌شده با کلسیم، TMEM16F، که توسط PS تنظیم می‌شود، تأثیر بگذارد، که می‌تواند فعالیت پیش‌انعقادی را از طریق کمپلکس‌های تناز و پروترومبیناز، که تنظیم‌کننده‌های کلیدی مسیر انعقادی هستند، افزایش دهد. [50-52]. بنابراین، چنین تغییرات موضعی مسیرهای ورود SARS-CoV{41}} را در ریزمحیط اپیتلیال استنباط می‌کند. در واقع، لایه گلیکوکالیکس غنی از کربوهیدرات که سلول‌های اپیتلیال مخاطی را می‌پوشاند، همچنین حاوی مخلوطی از گلیکوپروتئین‌های موسین (MUC)، گلیکوزامینوگلیکان‌ها و سایر گلیکوپروتئین‌ها است که گسترش می‌یابند و اطراف مژه‌ها را احاطه می‌کنند و به طور معمول برای پاک کردن باکتری‌های بزرگ‌تر عمل می‌کنند. تحقیقات گسترده اخیراً نشان داده است که مژک‌ها، میکروویل‌ها و عملکرد مخاطی کلیدی برای چسبندگی SARS-CoV{44}} و ورود با واسطه گیرنده به سلول‌های اپیتلیال هستند که به نظر می‌رسد به عنوان چسب عمل می‌کنند. پروتئین های MUC پروتئین هایی با وزن مولکولی بالا هستند که خوشه های مخاطی را تشکیل می دهند. در بیماری کووید{48}}، در ابتدا (n=16) دو نوع موسین به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفت که MUC1 متصل به غشاء و MUC5AC ژل‌ساز در سطوح قابل توجهی بالا ظاهر شدند. بنابراین، پاکسازی بیماری‌زای طبیعی از طریق پروتئین‌های موسین می‌تواند مختل شود و ورود SARS-CoV{55}} را تسهیل می‌کند تا ماندگاری ویروس را امکان‌پذیر سازد [53-56]. مهمتر از همه، تحقیقات دیگر نشان می دهد که علاوه بر ORF3a، سایر پروتئین های SARS-CoV{60}} از جمله E و ORF8 می توانند برای جمع آوری و تشکیل کانال های یونی سمی عمل کنند [57،58].

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.6. نقش گیرنده های شبه تلفن (TLR) یا اختلال در تنظیم IFN ناشی از TLR

به منظور ایجاد یک پاسخ ضد ویروسی، معمولاً IFN نوع I تولید می شود [59]. تحقیقات کنونی با این موضوع مخالف است، زیرا تولید IFN نوع I در بیماری کووید-19 مفید و مضر است. با این حال، مطالعاتی که سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) و ویروس سنسیشیال تنفسی (RSV) را بررسی می‌کنند، نشان می‌دهند که زمان تولید IFN نوع I بر پاسخ سلولی تأثیر می‌گذارد [59،60]. ملاحظات اضافی گیرنده های تشخیص الگوی سطح و سیتوزول (PRRs) هستند که آبشارهای سیگنال دهی پایین دست را با استفاده از NF-kB، IFN نوع I و مسیرهای التهابی آغاز می کنند [43-46،61]. اینها شامل پروتئین‌های مولکولی مرتبط با آسیب (DAMP) است که تعداد بی‌شماری از پروتئین‌های اطراف و درون فضاهای هسته‌ای و خارج سلولی را شامل می‌شود که شامل ده گیرنده شبه Toll حفاظت‌شده (TLRs)، ژن شبه I-(RIG-I) القایی با رتینوئیک اسید است. گیرنده‌ها، گیرنده‌های گره مانند (NLR)، گیرنده‌های AIM، و سنسورهای DNA و RNA داخل سلولی، که منجر به تولید سیتوکین‌های پیش‌التهابی یا ضد ویروسی لازم برای پاسخ‌های تطبیقی ​​آنتی ژن می‌شوند [61،62] ]. برای مثال، IL{23}}RA یک گیرنده DAMP است، که پس از آزاد شدن درون سلولی، به آزادسازی IL-1 متصل شده و شروع می‌کند، که توسط مطالعات موردی (n=71) که این را نشان می‌دهد پشتیبانی می‌شود. این مورد در بیماری مزمن کووید{26}} همزمان با IL-10 بود که تا حد زیادی سرکوبگر سیستم ایمنی است [63،64]. مشخص است که پروتئین‌های SARS-CoV{31}} توسط حسگرهای سلولی شناسایی می‌شوند و بنابراین، نقش‌های TLR3/4/7 از این نظر که سلول‌های ایمنی این را بیان می‌کنند، جالب است. TLR3 در سلول‌های NK فراوان‌تر است، در حالی که TLR4 در Mφ رایج‌تر است. گیرنده های شبه تلفن (TLR) سیگنال ها را از طریق MyD88 و TRIF انتقال می دهند. اکثر TLR ها از MyD88 برای تحریک تولید سیتوکین های التهابی استفاده می کنند. TLR3 استثنا است و منحصراً از طریق TRIF سیگنال می دهد، در حالی که TLR4 منحصر به فرد است که می تواند از طریق MyD88 یا TRIF به فاکتورهای رونویسی هسته ای متصل و سیگنال دهد. مطالعات آزمایشگاهی قبلی نشان می‌دهد که TLR3/7 می‌تواند با انتشار IL{45}}، IL{46}}، IL-4 و IL{48}} [65] مرتبط باشد. بنابراین، سایر مطالعات ماهیت TLR7 را به عنوان یک عامل خطر در بیماری شدید COVID{51} بررسی کردند [66]. نقش TLR ها در سیگنال دهی سلول های ایمنی تا حد زیادی نامشخص است و بدون شک به تحقیقات بیشتری نیاز دارد، اما در سیگنال دهی سلول های T نقش دارد [67]. TLR4 روی مونوسیت‌ها، Mφ و DCها و در برخی از سلول‌های غیر ایمنی مانند سلول‌های اندوتلیال ظاهر می‌شود و در قاچاق سلول‌های ایمنی CD14 باکتریایی گرم منفی ناشی از LPS نقش دارد و جالب اینکه ممکن است ROR t + را تنظیم کند. پاسخ های تنظیمی سلول های T در کولیت [68-70]. کارآزمایی‌های بالینی در مورد درمان‌های جدیدتر مؤثر بر TLR (NCT05089110، NCT04526977، و NCT05293236) در هر دو آسیب‌شناسی کووید و اچ‌آی‌وی ادامه دارد که این موضوع را بیشتر روشن می‌کند (به مواد تکمیلی مراجعه کنید). نقش SP-A، همانطور که در بالا مورد بحث قرار گرفت، تحت تحقیق است، و قابل قبول است که بیان TLR4 بسته به فعال شدن، اثرات متفاوتی در سیستم‌های اندام انتخابی دارد، همانطور که در نوزادان دیده می‌شود، جایی که فعال‌سازی TLR2/4 برای تحریک سیگنال خارج سلولی پایین‌دست نشان داده شد. کیناز تنظیم شده (ERK) و پروتئین کیناز B (AKT) با مسیرهای IL{70} بدون تغییر بین کودکان و بزرگسالان [71]. بیان بر روی پلاکت ها و Mφ آلوئولی می تواند مسیرهای ترومبوتیک و ایمنی را به طور همزمان با کاهش بیان در سلول های ATII و تایید در مطالعات حیوانی تحت تاثیر قرار دهد، که اخیرا نشان داده شده است که TLR4 را به بیان mRNA سیتوکین روده مرتبط می کند [72-74]. TLR4 به وضوح از طریق تجمع و بیان P-سلکتین، و تشکیل توده های مخلوط بین پلاکت ها و نوتروفیل ها، و در میکروب های دارای LPS، باعث سنتز و/یا ترشح فاکتور فون ویلبراند (vWF)، فاکتور پلاکتی 4 (CXCR4) بر پلاکت ها می شود. ، و ترومبوکسانA2 (TXA2)، در کنار NETosis با تنظیم مثبت CD11b و سایر مولکول های چسبندگی (داده های تکمیلی S1) [75،76]. در ابتدا در سال 1957 توسط ایزاکس و لیندمان شناسایی شد، IFNs در ترشحات برای مهار رشد ویروسی و تومور یافت شد. آنها در حال حاضر به سه گروه و زیر گروه های فردی طبقه بندی می شوند: نوع I، II و III. IFN های نوع I از IFN- و IFN- (همچنین IFN-δ، IFN-ε، IFN-κ، IFN-τ، IFN-ω، و IFN-ζ) تشکیل شده اند، اما در نوع دوم نیز IFN- است، در حالی که IFN های نوع III IFN-λ را در بر می گیرد [77]. با توجه به حساسیت SARS-CoV{98}} به IFN، مطالعات موردی بالینی اولیه نشان دهنده حساسیت SARS-CoV{100}} به IFN- و IFN- در شرایط آزمایشگاهی است، با این حال، مطالعات بافتی جدیدتر نشان می دهد که IFN- و IFN - پاسخ می تواند به طور متناقضی انتشار ویروس را از اپیتلیوم تنفسی به عروق از طریق عفونت مستقیم سلول های اندوتلیال تسهیل کند [78،79]. اخیراً، نوع III IFN-λ مورد بررسی قرار گرفته و تحت تحقیقات بالینی به دنبال مطالعات قبلی (n=257) است که کاهش IFN-λ2 را در طول بیماری مزمن COVID{111}} نشان می‌دهد [80]. منبع سلولی تولید IFN ناشی از عفونت SARS-CoV در حال حاضر تا حد زیادی ناشناخته است، زیرا گیرنده‌های IFN در سلول‌های B، مونوسیت‌ها، Mφ، لنفوسیت‌های T، سلول‌های گلیال، نورون‌ها و سلول‌های دندریتیک پلاسماسیتوئید (pDCs) قرار دارند. ، در میان دیگران [60،61]. جالب توجه است که پاسخ اپیتلیال در مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که IFN- می‌تواند عفونت SARS-CoV{120}} را در کشت سلولی برای افزایش تمایز سلولی در داخل انتروسیت‌ها در شرایط آزمایشگاهی ترویج کند [81]. مشاهده شده است که IFN-λ توسط باکتری ها از جمله استافیلوکوکوس اورئوس فعال می شود [82]. نکته قابل توجه این است که IFN نوع II و IFN نوع III می توانند توسط سلول های NK و T ترشح شوند، و مطالعات کمی نشان می دهد که آیا IFN نوع III بر کلاس های آنتی بادی تأثیر می گذارد یا خیر. بنابراین، به عنوان یک واسطه کلیدی پاسخ های ضد ویروسی در دستگاه تنفسی، اکنون مشاهده می شود که بیان ژن IFNA2 و IFNG در دستگاه تنفسی با افزایش IFNB1 و همچنین با کاهش IFNA2 اولیه همراه است، اما این پاسخ IFN به نظر می رسد در سرم ها به جای بافت ها رخ می دهد [83-85].

2. تحقیقات سیستم ایمنی ذاتی و SARS-CoV-2

2.1. وابستگی توسعه سلول B به فعال سازی سلول T

لنفوسیت های B 10 درصد از گلبول های سفید (لکوسیت ها) را تشکیل می دهند. مرکزی برای پاسخ‌های ایمنی ذاتی به‌عنوان حسگرهای پاتوژن، اینها در مراکز ژرمینال (GC) توسعه می‌یابند و سپس با ترشح ایمونوگلوبولین‌ها (Ig) در سراسر شبکه سیستم لنفاوی توزیع می‌شوند و تشخیص و خنثی‌سازی آنتی‌ژن‌ها را از طریق فرآیندهای رشد سلولی تعیین می‌کنند [{1}} ]. سلول های B به آنتی ژن های غیر میزبان وابسته به گیرنده هایی که شامل آنتی بادی های ریخته شده از سطح سلول (مانند IgM، CD79a و CD79b) هستند، پاسخ می دهند (شکل 2 را ببینید).

شکل 2. برهمکنش های سلول های B و T

رشد سلول های B از سلول های پیش ساز خون ساز (HPSC) در مراحلی از سلول های pro-B، سلول های pre-B، سلول های B نابالغ، و رشد به سلول های B بالغ در کبد جنین و سپس در مغز استخوان اتفاق می افتد. پاسخ‌های سلول B توسط نشانگرهای CD که به زیرجمعیت‌های سلول B بالغ تبدیل می‌شوند، مانند B-1، B-2 و سلول‌های B تنظیمی [87،88] تعریف می‌شوند. تحقیقات در مورد زیرگروه های جدیدتر سلول B که توسط دیگر نشانگرهای CD فنوتیپی با توالی تک سلولی تعریف شده اند از 2017 انجام شده است. به طور قابل‌توجهی، لنفوسیت‌های B تا 1011 آنتی‌بادی یا گیرنده‌های سلول B (BCR) را در میزبانی که تحت انتخاب کلونال و هیپرجهش سوماتیک (SHM) قرار می‌گیرد، سنتز می‌کنند که منجر به ویژگی تشخیص پروتئین اپی توپ آنتی ژنی می‌شود. BCR شامل یک بخش گذرنده است که از طریق سیتوپلاسم با توالی های پروتئینی گسترش می یابد که برای فعال کردن سلول های B به فعال سازی یا تحریک سایر پروتئین ها بستگی دارد. مولکول های CD دیگر توسعه یا اصل و نسب سلول B را تعریف می کنند (به عنوان مثال CD19، CD21). این موارد مربوط به مکان‌های ساکن سلول، مراحل رشد، بلوغ و حالت‌های فعال‌سازی است. بیان CD10 روی سلول های رده سلولی مرحله اول B (به عنوان مثال، pro-B، سلول pre-B، و GC) رخ می دهد و می تواند در طول بلوغ با سایر سلول های نشان داده شده تغییر کند (شکل 3 را ببینید) [89]. علاوه بر این، CD27 منحصراً در سلول‌های پلاسما حافظه B قرار دارد، در حالی که CD5 سلول‌های B{21}} و DCs را مشخص می‌کند (شکل 3 را ببینید). کمپلکس گیرنده سلول B (BCR) با سایر نشانگرهای سلول T (TCR) که بر بلوغ و ارائه آنتی ژن تأثیر می گذارد، منجر به سلول های B حافظه قبل از GC (MBCs قبل از GC) و سلول های پلاسما کوتاه مدت (SLPC) می شود که آنتی بادی های اولیه با میل ترکیبی پایین تولید می کنند. . سایر سلول‌های B به GC می‌رسند، جایی که میل ترکیبی و انتخاب آنتی‌بادی می‌تواند با انتخاب کلونال/SHM، تغییر ساختار پروتئین از طریق نوترکیبی تعویض کلاس (CSR) رخ دهد، که منجر به سلول‌های پلاسما با عمر طولانی (LLPC) و سلول‌های B حافظه (MBCs) با ایزوتیپ های آنتی بادی اختصاصی، اما همچنین پلاسمبلاست ها (PB) که Ig از پنج ایزوتیپ اصلی را تولید می کنند که به عنوان پروتئین های چندمری (IgM، IgG، IgA، IgE، و IgD) در پاسخ های ایمنی طبیعی میزبان خاص رخ می دهند. اینها در این محدوده ها در IgG سرمی نشان داده شده اند: 80٪، IgA: 15٪، IgM: 5٪، و IgD: 0.2٪، با مقادیر کمی از IgE (به جدول 1 مراجعه کنید) [90].

شکل 3. فنوتیپ های سلول B در طول بلوغ.

جدول 1. غلظت ایزوتیپ های آنتی بادی در سرم و توانایی فعال سازی مکمل [83].

2.3. نقش نشانگرهای سلول B در تحقیقات فعلی

CD19 به مدت طولانی به عنوان نشانگر زیستی سلول B استفاده شده است [104]. در سال‌های اخیر، این به شناسایی سلول‌های B توسط گیرنده‌هایی که در مراحل مختلف بلوغ در سرتاسر دودمان سلول‌های B بیان می‌شوند، گسترش یافته است، که شامل سلول‌های B ساده، سلول‌های B حافظه بدون تغییر، سلول‌های B حافظه سوئیچ‌شده و دو منفی (DN) می‌شود. ) سلول های B، بلکه در کنار این، گیرنده های کموکین مسئول جهت سیستمیک لنفاوی است. برخی از مطالعات نشان می دهد که هیچ اتفاق نظری در مورد سلول های DN B وجود ندارد. با این حال، این نشانگرهای سلولی سلول DN B که اخیراً مشخص شده اند واضح تر هستند (شکل 3 یا داده های تکمیلی S2 را ببینید). تجزیه و تحلیل بیشتر سلول DN B از CD11c اینها را به زیرمجموعه‌هایی که CXCR5 را بیان می‌کنند، اصلاح کرده است که فرض می‌شود از فعال‌سازی سلول‌های B ساده در خارج از GC پدید می‌آیند [105]. محققان اخیراً این را به دو زیرگروه دیگر، سلول‌های DN3 و DN4 B گسترش دادند (شکل 3 را ببینید). غنی‌سازی در زیرمجموعه‌های خاصی از سلول‌های DN B نقش کلیدی در سایر بیماری‌های خودایمنی نسبتاً خوب (مولتیپل اسکلروزیس (MS)، لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)، میاستنی گراویس (MG) و آرتریت روماتوئید (RA) دارد. 105-107]. برای مثال، CD{14}} IgD+ پیشنهاد شده است که سیگنال‌دهی ژنی را در RA از طریق VH{16}}D به VH1-8 مختل می‌کند، که بر تولید یا به جای کاهش تنوع BCR تأثیر می‌گذارد. در طول انتخاب [108]. بنابراین، زیرگروه های اخیر فنوتیپ سلول B DN CD11c (n=18) را برای نشان دادن این موارد در آسیب شناسی های خود ایمنی در مقایسه با افراد سالم (SLE، سندرم شوگرن) مورد بررسی قرار داده اند. علاوه بر این، سلول های B (CD19) بیان CD11c+ همراه با سطوح بالای CD69، Ki{25}}، CD45RO، و CD45RA، به عنوان نشانگرهای متابولیک و نشانگرهای فنوتیپ حافظه سلول B، همراه با فقدان نشانگرهای سلولی DN CD21، به خوبی می تواند از تنظیم طبیعی سلول های ایمنی فرار کند [109,110] بنابراین، کاهش زیرمجموعه‌های سلول B نیز در سن مورد بررسی قرار گرفته است که به سلول‌های B مرتبط با سن (ABCs) گفته می‌شود، با توجه به تأثیر بر تولید اتوآنتی‌بادی‌ها [111-118].

2.4. پاسخ آنتی بادی سلول B در طول عفونت های تنفسی

IgG1 و IgG3 در ابتدا با بیماری شدید در افراد مسن مبتلا به بیماری کووید-19 (n=123) و بی‌نظمی‌های همراه در آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده (nAbs)، کموکاین‌ها و پاسخ‌های سلول T مرتبط بودند که یک ناهنجاری است. قبلا تصور می شد که IgG3 پاسخ پاتوژن را افزایش می دهد [91,119,120]. با این حال، مشاهده شده است که کمبود IgG با افزایش خطر مرگ و میر در بیماران مبتلا به بیماری انسداد مزمن ریه (COPD) (n=489) ​​در این نسبت‌ها: 56% IgG1: 27%: IgG2: 24% IgG3: 31% مرتبط است. IgG4 [120]. یک مطالعه قبلی (n=105) با مقایسه سرولوژی hCoV-229E، hCoV-OC43، hCoV-NL63، و hCoV-HKU1 مشخص کرد که شرکت‌کنندگان در سایر پاسخ‌های آنتی‌بادی hCoV با توجه به IgG که 99 بود نشان می‌دهند. %:100%:98%:91%، با IgA در نمونه‌های شستشوی بینی، بین 8 تا 31 درصد از شرکت‌کنندگان شناسایی شد [121]. hCoV های پاتوژن پایین تر نشان دهنده 15 تا 30 درصد از عفونت های مجاری تنفسی سرماخوردگی در انسان در هر سال است، همچنین با مثبت بودن سرمی در بزرگسالان 90 درصد تخمین زده می شود، که نشان می دهد نقش سلول های T نیاز به توضیح بیشتر دارد [122]. بنابراین یک مقایسه آنتی ژن غیرکروناویروسی ویروس آنفلوانزا است که پروتئین های هماگلوتینین (HA) و نورآمینیداز (NA) را بیان می کند که به صورت فصلی وجود دارند. در این موارد، تحقیقات نشان می‌دهد که آنتی‌بادی‌های HA اختصاصی IgM سرم در طول همه‌گیری H1N1 در سال 2009 در این نسبت‌ها افزایش می‌یابد: IgM ({42}}-94%)، IgG (100%) و IgA (76 تا 96%). 123,124].

2.5. پاسخ سلول های B و آنتی بادی به عفونت SARS-CoV-2

در اواخر سال 2020، پلوم و همکاران. یک مطالعه منحصر به فرد (به طور خلاصه، جدول 2 را ببینید) با بررسی قطعات آنتی ژن پروتئین SARS-CoV{3}}، تجزیه و تحلیل این قطعات در برابر ایزوتیپ های آنتی بادی علیه اکثر آنتی ژن های ویروس انجام داد، و آنها نشان دادند که تبدیل سرمی در روز 20 ممکن است مشکلاتی ایجاد کند، همانطور که 97.3٪ در برابر اپی توپ های انتخابی SARS-CoV{8}} واکنش نشان دادند، اما پروتئین E در این مطالعه بررسی نشد [125-127]. فراوانی کلی پاسخ‌دهندگان آنتی‌بادی فردی در افراد (n=103) در این مطالعه، که بین آوریل 2020 تا ژانویه 2021 انجام شد، نشان داده شده است (جدول 2 را ببینید). پاسخ های متفاوت آنتی بادی پلی کلونال معمولاً زمانی رخ می دهد که سلول های ایمنی در برابر آنتی ژن های مختلف پروتئین ویروسی بالغ می شوند. بنابراین، فراوانی افرادی که آنتی‌بادی‌های پلی کلونال علیه زیرگروه‌های پروتئین SARS-CoV{16}} S (S1، S2)، پروتئین M و آنتی‌ژن‌های پروتئین N تولید می‌کنند در نمونه‌های قبل از ژانویه 2021 مورد بررسی قرار گرفت. این دامنه با IgG غالب در برابر دامنه های پروتئین RBD، S1 و M در 100٪ نمونه های آنها در بیماری متوسط ​​تا شدید بود (به داده های تکمیلی S3 مراجعه کنید). فراوانی پاسخ دهندگان IgA به عنوان 24.7-35.6٪ مشاهده شد که در برابر کل دامنه پروتئین S، RBD، S1، S2، M، و دامنه های پروتئین N واکنش نشان می دهند، که دومی از نظر شدت غالب نیست. قابل توجه است که این مطالعه محدودیت‌های حساسیت سنجش IgE را در آن مقطع تشخیص داد و ارزش بررسی بیشتر در مطالعات مشابه را دارد [126,127].

جدول 2. فراوانی پاسخ سرولوژیکی فردی در طول عفونت SARS-CoV{2}} (%) [127]. مجوز حق چاپ به نقل قول ها و/یا داده های تکمیلی اشاره دارد.

حافظه سلول B و تولید Ig اختصاصی پروتئین S اندازه‌گیری شده است، و اکنون می‌توان مشاهده کرد که نقش احتمالی زیرگروه‌های سلول B ناشناخته، مانند سلول‌های DN2 B که CXCR5 را کاهش می‌دهند، یا سایر گیرنده‌های خاص جهت مانند CD62L ( سلکتین L) که معمولاً بیان می شوند، می توانند بر پاسخ های ایمنی تأثیر بگذارند [125]. سلول‌های B CD19+ CD24+ CD27+ CD{10}} نشان می‌دهند که پاسخ آنتی‌بادی به سلول‌های B اختصاصی پروتئین SARS-CoV{12}} S در حال افزایش است، اگرچه بیشتر جزئیات را می توان در مورد دو سلول B انتقالی مرتبط دیگر مشاهده کرد (به داده های تکمیلی S2 مراجعه کنید) [107,126]. برخلاف مطالعات دیگر، مشخص شد که یک پپتید اسید آمینه 32 (V551-L582) در دامنه RBD که در حال حاضر نقشه‌برداری شده است، می‌تواند یک اپی توپ سلول B ایمنی غالب باشد که معادل 7/58 درصد از نمونه‌های IgG آزمایش‌شده است [127]. با این حال، سنجش پروتئین E در مطالعات همزمان انجام شد که در تجزیه و تحلیل تاریخی به نظر نمی‌رسید که خواص خنثی‌سازی ویروسی مشابهی قبل از ۲۰۲۰ داشته باشند، که نشان می‌دهد ممکن است مواجهه قبلی رخ نداده باشد زیرا اپی توپ‌ها در آنتی‌ژن‌های ویروسی متفاوت هستند. سنجش‌های اولیه خنثی‌سازی پلاک نشان می‌دهد که غلظت‌های کافی از nAbs ممکن است در دامنه‌های S1، RBD، و به طور بالقوه در پروتئین N SARS-CoV{26}} با پاسخ عمدتاً IgG رخ دهد. همانطور که در بالا، سلول های B ساده بیان کننده IgD+CD{28}}CD27- (نگاه کنید به شکل 3، جدول 3، و داده های تکمیلی S2) می توانند تنها پیش بینی کننده تیتراسیون آنتی بادی در مقایسه با گروه های کنترل با اهمیت بالا باشند (p {{33} }.009) [128].

جدول 3. فنوتیپ های سلول B (اقتباس شده از لی و همکاران) [107]. مجوز حق چاپ به نقل قول ها و/یا داده های تکمیلی S2 اشاره دارد، همچنین به شکل 3 مراجعه کنید.

با این وجود، نشان داده شده است که بیماران مبتلا به بیماری مزمن COVID{0}} که با سلول های B DN (IgD- CD27-) مراجعه می کنند، شدت بیماری و عوارض بدتری را تجربه می کنند. زیرمجموعه DN1 برای نگهداری پتانسیل سلول‌های حافظه فعال اولیه قابل توجه است، در حالی که سلول‌های DN2 سلول‌های ترشح‌کننده آنتی‌بادی PB-PB را در بر می‌گیرند که از قبل آماده‌سازی شده‌اند. با این حال، مشخص نیست که هر زیرگروه سلول DN B و خاصیت مکانیکی چه تأثیری بر وضوح بیماری دارد [129]. جالب اینجاست که در اوایل همه‌گیری، ماهیت پاسخ آنتی‌بادی SARS-CoV-2 S2 نشان‌دهنده این بود که نسبتاً ایمنی‌زا است و IgA و IgG را تحریک می‌کرد. از نظر آماری، هشتاد و شش درصد ({10}}%) افراد دارای آنتی‌بادی‌هایی علیه این دامنه حفاظت‌شده S2 بودند، با غلظت‌های بیشتری از آنتی‌بادی‌ها علیه دامنه S2 نسبت به دامنه RBD [130]. SARS-CoV{15}} را می‌توان با برانگیختن سطح بالاتری از IgA ترشحی، مانند آنفولانزا و hCoV‌های پاتوژن پایین‌تر، جدید دانست. در واقع، بیماری مزمن کووید{16}} سطوح بالای پنج نوع آنتی بادی سرمی IgM، IgG1، IgA1، IgG2 و IgG3 را تحریک کرد [131-133]. در بیماری مزمن کووید{23} نشان داده شد که IgG1، IgG2 و IgG3 به طور قابل توجهی بالاتر در روز 3 همراه با افزایش گذرا در IgA1 رخ داد که در روز 7 ناپدید شد. تاثیر این موضوع مشخص نیست، همانطور که مکانیسم‌های سلولی که بر آن تأثیر می‌گذارند، مشخص نیست، اما تحقیقات در حال انجام است. یک مطالعه همزمان همچنین تأیید کرد که IgM-IgA1، IgM-IgG1، و IgM-IgG2 در عفونت حاد SARS-CoV{34} غنی شده‌اند، و یک پاسخ ایمنی قوی اولیه را نشان می‌دهد [84]. بنابراین، در این راستا، تنوع IgA در سرم‌ها برای تعیین فنوتیپ‌های سلولی، از جمله تجزیه و تحلیل FACS (n=135) سلول‌های PB B مورد بررسی قرار گرفت تا در عفونت حاد نشان داده شود که IgM و IgG بین 10 تا 15 روز پس از عفونت ترشح می‌شوند. ، در این نسبت ها: IgM: 10.5٪ (محدوده 4.2-54.1)، IgG: 27.9٪ (محدوده 7.4-64.8). بنابراین، سلول‌های پلاسما B (PBs) که IgA تولید می‌کنند با بیان نشانگرهای تکثیر و نشانگرهای سلول B Ki{51}}CD19loCD27hiCD38hi برای تولید IgA: 61.4% (محدوده 18.1-87.6) که در این زیرگروه‌های آنتی‌بادی، IgA1 رخ می‌دهد، کمی‌تر شدند: 66٪ (محدوده 26.8-88.5)، در مقایسه با IgA2: 31.6٪ (محدوده 3.7-70.8)، که با پاسخ های ایمنی مخاطی بالاتر همخوانی دارد [134]. با این حال، افرادی که پاسخ‌های IgA غالب داشتند، خطر مرگ و میر مرتبط با بیماری کووید{75} شدید را داشتند، مانند زیر، که پاسخ‌های میلوپوئیتیک نامنظم را تجربه کردند. تیتراسیون IgA بالا تا پایین IgG می‌تواند منجر به عواقب پاتولوژیک در میزبان شود که شامل کاهش فاگوسیتوز بیماری‌زا، افزایش آپوپتوز سلولی و افزایش NETosis است، همانطور که در مرحله آخر بیماری کشنده COVID{76}} گزارش شده است. افرادی که دارای نسبت IgG به IgA بالا هستند، کاهش التهابی را از طریق پاسخ ایمنی افزایش می‌دهند، که منجر به پیش‌آگهی بهتر و رفع بیماری در مراحل اولیه تا پایانی می‌شود. داده‌های محدودی وجود دارد که نشان دهد چرا بیماری کووید{79}} ناشی از SARS-CoV، چنین نمایه آنتی‌بادی جدیدی را در مورد پاسخ‌های IgG1/IgA1 نشان می‌دهد. در نظر گرفته شده است که تغییرات در ساختار Ig می تواند عوارضی ایجاد کند، یا باعث افزایش عفونت یا تشکیل کمپلکس ایمنی شود و در سایر بیماری های پاتولوژیک مانند افزایش وابسته به آنتی بادی دنگی (ADE)، ساختار آنتی بادی IgG مورد بررسی قرار گرفت. این تغییرات شامل گلیکوزیلاسیون (گلیکان یا کربوهیدرات مجاور هیدروکسیل یا سایر گروه‌های عاملی) و فوکوزیلاسیون (انتقال قند قند از یک GDP-فوکوز به سایر پروتئین‌ها یا گلیکان‌ها) است، و بنابراین، این می‌تواند بر برون‌سازی لکوسیت‌ها و اتصال با واسطه سلکتین از طریق سلولی تأثیر بگذارد. غشاها، که به عنوان یک عامل بالقوه در درمان سرطان شناخته شده است [135،136]. بنابراین، مطالعات در طول همه‌گیری (n=33) این مورد را در بیماری مزمن COVID-19 بررسی کردند تا تأیید کنند که IgG، در برابر SARS-CoV-2 پروتئین RBD، می‌تواند به طور بالقوه بر انتشار Mφ IL تأثیر بگذارد. -1، IL-6، IL{90}}، و TNF [137]. با این حال، استنباط می‌شود که IgG3 و IgM مسئول 80 درصد خنثی‌سازی SARS-CoV{95}} هستند، با پیشنهاداتی مبنی بر اینکه گلیکوزیلاسیون IgG3 بر ویژگی اتصال SARS-CoV{98}} به پروتئین S تأثیر می‌گذارد [132,138]. همانطور که قبلا ذکر شد، گلیکوزیلاسیون می تواند در جایی رخ دهد که یک گلیکان مرتبط با N-N در ناحیه IgG-Fc تشکیل شود. مطابق با بررسی زیرگروه‌های IgG، مطالعه‌ای اخیر در برزیل تمایل IgG (n=47) به پروتئین‌های SARS-CoV{105}} را برای نشان دادن افزایش سطح IgG1 و IgG3 در روز هشتم مورد بررسی قرار داد. سطح غلظت IgG4 در طول دوره مطالعه کمتر قابل تشخیص بود. مرگ و میر در 8 تا 21 روز سطوح آنتی RBD IgG4 بالاتری را در مقایسه با بهبود یافته نشان داد، که با مطالعات دیگر در تضاد است و با توجه به تحقیقات پاتولوژی IgG4 نسبتا ناشناخته است [139]. غربالگری‌های اولیه پروتئین‌های N/S/E SARS-CoV{116}} در گروه‌های کوچک‌تر (n=320) نشان داد که anti-N IgG و anti-N IgA در پاسخ به SARS-CoV تولید شده‌اند{121 }}، و آنتی‌بادی‌های IgG برای پروتئین‌های S1 و E تولید شدند، اما همچنین آنتی‌بادی‌های پروتئین ضد E برانگیخته‌شده به‌طور قابل‌توجهی بالاتر نبودند، که نشان‌دهنده ایمونوژن‌های فعلی در آزمایش‌های بالینی و موارد مورد استفاده در آزمایش جریان جانبی است [140]. در حال حاضر، در شرایط آزمایشگاهی، مشخص شده است که سلول‌های B حافظه ویژه تا 6 ماه در مقایسه با پروتئین S تولید می‌شوند که IgG در 66% و IgM در 100% اندازه‌گیری می‌شود که با عفونت طبیعی یا واکسیناسیون مطابقت دارد. 126].

مزایای مکمل سیستانچ-چگونه سیستم ایمنی بدن را تقویت کنیم

2.6. نقش نشانگرهای سلول B در طول عفونت SARS-CoV-2 و سایر شرایط

پاسخ آنتی‌بادی به ایمونوژن‌های SARS-CoV{1}} را می‌توان در افرادی که تحت درمان ضد CD20 از طریق شروع جمعیت مجدد سلول‌های B هستند، بدست آورد [150]. در غیاب سلول‌های B، یک پاسخ سلول T قوی ایجاد می‌شود که ممکن است به محافظت در برابر بیماری مزمن COVID-2- ناشی از SARS-CoV در این جمعیت پرخطر کمک کند [150]. بنابراین، درک ماهیت این پاسخ ضروری است. محققان در سال 2020، در اوایل همه‌گیری، دریافتند که در بیماری مزمن کووید{11}} (n=52)، میزان کلی سلول‌های B در افراد تحت‌تاثیر تغییر قابل‌توجهی نداشت. با این حال، در مقایسه با افراد سالم، سلول های DN1 B به طور قابل توجهی با شدت کاهش می یابد، با افزایش سلول های DN2 B بین بیماری های متوسط ​​تا مزمن، اما توجه داشته باشید که افزایش قابل توجهی در بیماران در طول شدت بیماری سلول های DN3، اما بدون تغییر همزمان در DN4. سلول های B. بنابراین، سایر زیرمجموعه‌های سلول B برای کشف زیرمجموعه جدیدی از سلول‌های B به نام «سلول‌های B انتقالی یا TR» مورد بررسی قرار گرفتند که ممکن است با نتایج بالینی که توسط سلول‌های B با بیان CD24 بیشتر از CD21 اندازه‌گیری می‌شود، مرتبط باشد [129]. این یک یافته جالب بود زیرا بیان CD24 بر مهاجرت، تهاجم و تکثیر سلولی تأثیر می‌گذارد، در حالی که بیان یا کمبود CD21 با تغییر سلول B و حافظه با پروتئین‌های مکمل مرتبط است. CD21 همچنین بر روی سلول های دندریتیک فولیکولی بیان می شود و به عنوان یک کمپلکس با پروتئین های مکمل (C3dg، C3d، و C3b غیر فعال) روی سطح آنتی ژن همراه با CD19/CD81 مرتبط است [115،129،151]. جالب توجه است که افزایش سلول‌های TR با نشانگرهای پروتئینی خون که به‌طور معمول مورد استفاده قرار می‌گیرد، از جمله نسبت نوتروفیل/لنفوسیت، پروتئین‌های فاز حاد، سطوح فریتین، D-dimer و غیره، مرتبط است. ماهیت دقیق سلول های DN B نیاز به توضیح بیشتر دارد، زیرا زیر مجموعه ها با SLE مرتبط هستند [152]. مانند قبل، کاهش DN1 سلول B/افزایش DN2 در COVID مزمن{36}} با سطوح بالای CD69 و CD89 در سلول‌های DN2 همراه بود، در کنار آنچه به نظر می‌رسد انتخاب DN2 از IgG باشد، اما همچنین نشان می‌دهد که سلول‌های DN3 ممکن است تولید کنند. آنتی‌بادی‌های خودواکنشی VH{42}} IgG، که برخی از آنها می‌توانند محافظ باشند [118]. نشانه‌های اولیه وجود داشت که نشان می‌داد VH زنجیره سنگین متغیر Ig ژرمین کاهش فرکانس‌های SHM را نشان می‌دهد، که بر بلوغ سلول‌های B از طریق فرآیند SHM تأثیر می‌گذارد [153]. سلول های B حافظه بدون تغییر (CD{46}} IgD+)، از نظر تاریخی، بخشی از پاسخ های ایمنی طبیعی و پاتولوژیک با کاهش کلی سلول های B ترشح کننده IgM هستند. به عنوان مثال، در RA، تصور می شود که سلول های B بدون تغییر به دلیل نوترکیبی ژن رخ می دهند، که به انتخاب آنتی بادی توسط VH3-23D به VH1-8 کمک می کند [108]. جالب توجه است که مجموعه BCR این سلول ها در RA تغییر کرد و برخی از نشانگرهای مشابه سلول های DN2 مانند CD11c، FcRL5 و فاکتور رونویسی (T-bet) را نشان داد [154,155]. در حالی که آنتی‌بادی‌های تولید شده توسط سلول‌های B از لحاظ تاریخی به خوبی مشخص می‌شوند، مشخص نیست که چرا SARS-CoV{60}} پاسخ‌های آنتی‌بادی بالایی را در شدت مزمن و نه در عفونت حاد ایجاد می‌کند. زمان‌بندی پاسخ آنتی‌بادی در درمان‌های مبتنی بر آنتی‌بادی مهم است، زیرا کاربرد دارو بر نتایج بیمار تأثیر می‌گذارد [156,157]. سلول های B ساده با کمک سلول های T فولیکولی (TFH) فعال می شوند [158]. بنابراین، این بیان آنتی‌بادی جدید ناشی از بیماری مزمن کووید{68}} ناشی از عفونت SARS-CoV از سه کلاس و ایزوتیپ آنتی‌بادی شامل IgM، IgG1، IgA1، IgG2، و IgG3 بود. که نیاز به تحلیل بیشتری دارد. تجزیه و تحلیل اخیر ایمونوژن های پروتئین SARS-CoV{74}} نشان می دهد که بیان Ig توسط سلول های B اختصاصی سنبله در شش ماهگی در این محدوده ها تولید شده است: IgG: 61.33-77.46٪، با IgA همزمان: 3.04-7.37٪ و IgM : 12.30-24.97٪، کاهش قابل توجه IgG/IgA با افزایش قابل توجه IgM اختصاصی سلول B در شش ماهگی [159,160]. همانطور که قبلاً بحث شد، سلول‌های B در GCها رشد می‌کنند و از طریق یک مطالعه کوهورت کوچک (n=15)، نقش سلول‌های TFH در گردش برای نشان دادن رشد سلول‌های B خاص پروتئین S از طریق SHM مشخص شد. در پنج ماهگی، 66 درصد از این گروه دارای سلول های حافظه B برای واکسینه کردن ایمونوژن ها بودند، و این تحقیق نشان داد که افزایش جزئی در nAb وجود دارد [160-163]. همزمان با مطالعات دیگر، به طور شگفت‌انگیزی، تفاوت‌های جزئی در سلول‌های تغییر یافته حافظه به عنوان جمعیت اصلی نشان داده شد (متوسط: 59.92%) [163]. تجزیه و تحلیل آنها نشانگرهای سلول B اختصاصی SARS-CoV، CD27 و CD38 را بررسی کرد که با افزایش قابل توجهی در CD27hiCD38hi PB همراه بود. این در افراد بهبودیافته در مقایسه با افراد غیر آلوده در شش ماهگی رخ داد، با سلول‌های B IgD+CD{105}} و IgD− CD{106}} که در عفونت مزمن SARS-CoV{108}} به طور قابل‌توجهی کاهش یافت [161,163 ]. پاسخ فولیکولی اضافی همچنان تحت بررسی است و وودراف و همکاران، در یک مطالعه کوهورت، پیشنهاد کردند که نسبت سلول‌های DN2/DN1 B ممکن است زیربنای برخی از ناهنجاری‌های سرولوژیکی در بیماری شدید COVID{113} با کاهش CXCR5 و تنظیم مثبت CXCR3 باشد. CXCR5 یک کموکاین است که به طور خاص روی سلول‌های B و سلول‌های TFH که مسئول هدایت سلول‌های B به سمت GCها هستند بیان می‌شود، در حالی که CXCR3 دارای لیگاندهای متعددی از جمله CXCL8/9/10 است، اما ترجیحاً روی سلول‌های TH1 و اکثریت جمعیت سلول‌های T بیان می‌شود. DCها و سلولهای B حافظه شواهدی در حال ظهور است مبنی بر اینکه تنظیم مثبت یا تغییر در این و سایر کموکاین ها (CXCR3، CXCR5، CCR7) در عفونت حاد و کاهش در شدت، شاخص دیگری مربوط به بلوغ DCs خواهد بود [162,163]. اهمیت آماری بین گسترش سلول های ترشح کننده آنتی بادی (ASC) با سطوح بالای سلول های CD21-B مستقل از مدت زمان عفونت آشکار بود [164,165]. سلول‌های B ترشح آنتی‌بادی را کنترل می‌کنند و گزارش‌ها نشان می‌دهند که IL{131}} و IL{132}} مسئول تغییر کلاس سلول B به IgG1، تغییر کلاس IFN به IgG2 و تغییر TGF از IgA1 به IgA2 هستند. پاسخ ها [133]. تحقیقات نشان می‌دهد که IgG1 و IgG3 (n=123) در شدت مزمن SARS-CoV{146}} با پاسخ سیتوکین IL{147}} همبستگی دارند [119]. تصور می شود که IgG2 بیشتر به پاسخ های باکتریایی به آنتی ژن های پلی ساکارید کپسولی مربوط می شود. مطالعات همزمان in vitro همچنین نشان می‌دهد که SARS-CoV{151}} IgA1 و IgG3 ممکن است یک اثر خنثی‌کننده محافظتی در عفونت SARS-CoV{155}} داشته باشند [164,165]. برای روشن شدن این ادعا به تحقیقات بیشتری نیاز است. مطالعات دیگر (n=82) تأیید می‌کنند که در عفونت مزمن SARS-CoV{160}}، در عرض هفت روز، پاسخ آنتی‌بادی سرم 60٪ IgA، 53.3٪ IgM، و 46.7٪ IgG است که IgG به 100 می‌رسد. ٪ در روز 2 [166,167]. بنابراین، تجزیه و تحلیل مطالعه رونویسی تک سلولی بیماری شدید کووید{171}} با جزئیات نشان می‌دهد که سلول‌های DN1 ژن‌های IgA2 را بیان می‌کنند و بنابراین می‌توانند به طور بالقوه IgA2 ترشح کنند، در حالی که سلول‌های DN3 B ژن‌های IgM را در سلول‌های DN2 بیان می‌کنند. با سلول‌های DN4 که دارای ژن‌های IgE و ژن‌های گیرنده Fc مربوطه هستند (شکل 3 را ببینید) [118]. جالب اینجاست که این احتمال وجود مسیرهای مستقل و وابسته به سلول T متمایز در سلول‌های B در طول بیماری کووید{182} را افزایش می‌دهد، که اکنون در سایر مطالعات همزمان پیشنهاد شده است. بنابراین، IgE می‌تواند توسط سلول‌های DN4 B تولید شود، اما سرولوژی بیماران COVID{184} از نظر آماری مربوط به این زیر مجموعه سلولی نیست [118,129,168,169]. شناخته شده است که IgE باعث دگرانولاسیون ماست سل از طریق گیرنده FcεRI با میل ترکیبی بالاتر می شود، و حساسیت های سنجش نیاز به اعتبارسنجی و توسعه برای این آنتی بادی دارد که معمولاً در پاسخ های آلرژیک با پاسخ IgG غالب در طول عفونت دیده می شود. قابل توجه است که گیرنده H2 موجود در مخاط معده، مغز و ماست سل‌ها، با استفاده از فاموتیدین آنتاگونیست در آزمایش‌ها مورد هدف قرار گرفت و مشاهده شد که اثراتی در تعدیل علائم ناشی از عفونت SARS-CoV دارد{191} هم افزایی با سیتوکین های ماکروفاژ TH2 [170-172].

3. سلول های التهابی و فاگوسیت ها

3.1. معرفی نوتروفیل ها

نوتروفیل‌های پلی‌مورفونوکلئر (PMN) دانه‌دار و سه‌لوبی هستند و شایع‌ترین لکوسیت‌های در گردش هستند که بین ۴۰ تا ۸۰ درصد لکوسیت‌ها را در بزرگسالان عادی تشکیل می‌دهند. نفوذ نوتروفیل ها در بافت های تنفسی مشخصه بسیاری از بیماری های التهابی است [173]. نوتروفیل ها دانه ای هستند و با پراکندگی گرانول های سیتوپلاسمی آزوروفیل با استفاده از آنزیم های پروتئولیتیک (مانند میلوپراکسیداز، الاستازها و پروتئیناز-3) و همچنین لاکتوترانسفرین، لیزوزیم یا گونه های اکسیژن فعال (ROS) که ضد میکروبی هستند، علیه آنتی ژن ها عمل می کنند. برای پاکسازی پاتوژن ها [174,175]. محرک های بیماری زا باعث آزادسازی کلسیم سلولی از طریق شبکه آندوپلاسمی (ER) می شوند که منجر به فعال شدن پروتئین کیناز C (PKC) و مونتاژ کمپلکس NADPH اکسیداز تولید کننده ROS می شود. نوتروفیل ها سلول های بنیادی خونساز (HPSCs) را در مغز استخوان تشکیل می دهند و عمر کوتاهی دارند، بین 1 تا 7 روز، و با جذب وابسته به سلکتین و چسبندگی با واسطه اینتگرین از غشای سلولی عبور می کنند (به داده های تکمیلی S1 مراجعه کنید)، پس از آن مهاجرت به بافت ها رخ می دهد، و آنها برای 1-2 روز زنده می مانند در حالی که در گردش هستند و با فاگوسیتوز Mφ پاک می شوند. رشد نوتروفیل‌ها در مغز استخوان از نوتروفیل‌های پیش‌ساز رخ می‌دهد و می‌توان آن‌ها را به طور کلی بر اساس نشانگرهای CD به‌عنوان CD81+CD43+CD{15}}CD{16}}CD66b+ طبقه‌بندی کرد، که به نابالغ متمایز می‌شوند. نوتروفیل‌هایی که CD11b+CD66b+CD101+/−CD10−CD{25}}/− را قبل از بلوغ در مغز استخوان برای بیان CD11b+CD66b+CD{30}CD{31}}CD16 بیان می‌کنند. 176]. CD16 روی سلول های دیگر از جمله سلول های NK، مونوسیت ها، Mφ و سلول های T خاص بیان می شود [176]. CD16 (Fc RIII) دارای زیرگروه هایی از جمله CD16a و CD16b (Fc RIIIa/Fc RIIIb) است، در حالی که CD11 و به طور خاص، CD11b به عنوان مرتبط تر با مهاجرت و التهاب ریه طبقه بندی می شوند [177-179]. قابل توجه است که به نظر می رسد CXCR2 و CXCR4 تنظیم کننده های کلیدی در این زیرمجموعه سلولی هستند که در فیبروز ریه نقش دارند، اما اینها همچنین فعالیت میتوکندری سلولی، مهاجرت نوتروفیل ها و خانه نوتروفیل را با استفاده از گیرنده های چسبندگی شامل CD62L تعدیل می کنند [180-184]. با این حال، اخیراً، CD11b و CD18، که در همه جا بیان می شوند، اکنون تصور می شود که در انتقال اپیتلیال به CD47 نیاز دارند [185,186]. جالب توجه است که آلبرکا و همکاران. یک زیرگروه جدید سلولی را که به عنوان سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSC) تعریف می‌شود، در مطالعات موردی آزمایشگاهی بررسی کرد: CD33+CD11b+HLA–DR–CD14–CD66b+ و CD{61}}CD11b+HLA–DR– سلول های CD{64}CD66b. در نشانگرهای خون محیطی بیماری مزمن کووید{66}، مشاهده شد که این امر با M-MDSC احتمالی و P-MDSC پلی‌مورفونکلئر مرتبط است که با التهاب مزمن مرتبط است [186]. این سلول‌های تعریف‌شده توسط MDSC در ابتدا در سرطان، HCV و HIV برای تأثیرگذاری بر تکثیر سلول‌های T توصیف شده‌اند. توضیح اخیر در مورد فنوتیپ‌های احتمالی که به‌عنوان M-MDSC (CD11bloD14+CD15-HLA-DR-) و P-MDSC به عنوان CD11bloCD14-CD15+ HLA-DR- ظاهر می‌شوند، پیشنهاد شده است که بر TREGS از طریق زیر تأثیر بگذارد. TGF- بر تعادل کلی هر دو TREGS و DCهای خود متحمل تأثیر می گذارد [187].

مزایای مکمل سیستانچ-چگونه سیستم ایمنی بدن را تقویت کنیم

3.2. نشانگرهای سلولی نوتروفیل پس از عفونت میزبان SARS-CoV{3}} در طول بیماری کووید-19

در طول بیماری مزمن کووید{0}}، اعتقاد بر این است که نوتروفیل‌ها تله‌های خارج سلولی نوتروفیلی (NETs) را تشکیل می‌دهند، همانطور که در بالا بحث کردیم، جایی که سیگنال‌دهی سلولی در داخل مختل می‌شود و باعث دگرانولاسیون فعال یا "NETosis/Apoptosis نوتروفیل" می‌شود [188]. مکانیسم های دقیق مشارکت NETosis ناشناخته باقی مانده است [189]. بنابراین، مطالعات موردی اخیر (n=64) بر شناسایی بیشتر نشانگرهای سلولی نوتروفیل ها متمرکز شده است. در طول بیماری کووید{4}، برخی به نظر می‌رسد که تحریک تولید IFN را با زیرمجموعه‌های سلولی ناشناخته که تکثیر سلول‌های T را تحریک می‌کنند، سرکوب می‌کنند، اما قادر به فعال کردن سلول‌های T نیستند [190]. چندین نویسنده پیشنهاد می‌کنند که پاسخ ایمنی مبتنی بر میزبان در عدم تولید اینترفرون‌های نوع I و III در ارتباط با افزایش کموکاین‌ها علت است و IL{7}} یک عامل علت در پاتولوژی کروناویروس است [191,192]. در حالی که IL{10}} می‌تواند تنظیم‌کننده سیتوکین غالب NETosis باشد، سایر نشانگرهای پروتئین واضح‌تر هستند، آنهایی که DNA خارج سلولی (cDNA)، فعالیت نوتروفیل الاستاز (NE) یا میلوپراکسیداز-DNA (MPO-DNA) هستند، و این نشانگرها با هم مرتبط هستند. با شدت بیماری، در نوتروفیل ها با نشانگر CD33loCD{14}}CD11b+ [193] اندازه گیری می شود. محققان اخیراً دریافتند (n=155) که NE، هیستون-DNA، MPO-DNA و DNA دو رشته ای آزاد (dsDNA) با کاهش همزمان DNase و تشدید تحریک نوتروفیل که از طریق IL رخ می دهد افزایش یافته است{22}} ، CXCR2 و DAMP با تخریب NET ها از طریق DNase 1 و DNase 11L3 که به عنوان تنظیم کننده متابولیسم DNA نوتروفیل پیشنهاد می شوند [194]. چکیده های اخیر همچنین دلالت بر ارتباط بین اینها و CD13 متصل به غشا یا محلول دارند [195]. یک تجزیه و تحلیل جامع نوتروفیل (n=384) با استفاده از تجزیه و تحلیل تک سلولی، شش حالت سلولی تعریف شده توسط امضای ژن التهابی (IGS) را طبقه‌بندی کرد تا نشان دهد که نسبت IgA1:IgG1 هماهنگ در مرگ‌ومیر بیماری کرونا افزایش می‌یابد، و IgG نشان‌دهنده وابسته به آنتی‌بادی است. فاگوسیتوز نوتروفیل و آپوپتوز القا کننده IgA2 [133]. جالب توجه است که نوتروفیل‌ها در طول بلوغ CD32 (Fc RII)، CD16b (Fc RIIIb) و CD89 (Fc R)، گیرنده‌های اصلی Ig که لیگاندهای مربوطه را روی سلول‌های B دارند، به طور قابل‌توجهی افزایش یافته‌اند. در حال حاضر هیچ مطالعه شناخته شده ای برای اتصال IFN نوع III با این سوئیچینگ ایزوتیپ وجود ندارد. یک تحقیق مشابه در مورد IgA2 (n=97) تأیید کرد که ضد SARS-CoV-2 IgA2 در بیماری شدید COVID{47}} با cDNA همبستگی دارد [131]. تشکیل Syncytia و NETosis به احتمال زیاد در تشکیل کمپلکس های ایمنی به عنوان عدم تعادل ناشی از یا ناشی از انعقاد و ایمونوترومبوز [131,193] است. سلول های اندوتلیال در مطالعات حیوانی و انسانی نشان داد که سلول های اندوتلیال می توانند مستقیماً آلوده شوند. با این حال، مطالعات نشان می‌دهد که لخته‌سازی با CD31 در یک لایه اندوتلیال ملتهب مختل شده است، همانطور که به وضوح با تنظیم مثبت بسیاری از مولکول‌های چسبندگی (مانند P-selectin) و آزادسازی فاکتور کموتاکتیک CXCL10 در کنار IL{54}} (به داده‌های تکمیلی S4 مراجعه کنید) مشاهده می‌شود. 196,197]. فاکتورهای اضافی دخیل در انعقاد پلاکتی عبارتند از vWF، با افزایش P-selectin و E-selectin upregulation، مشاهده شده در بیماران مزمن COVID{60}، که همگی با اختلال عملکرد اندوتلیال درگیر هستند [76,198]. کوچرو و همکاران با بررسی بیشتر این موضوع. یک مطالعه تجزیه و تحلیل تک سلولی (n=168) از بیماران مبتلا به SARS-CoV-2 انجام داد که بین جمعیت نوتروفیل و مونوسیت با نشانگرهای مونوسیتی (CD16hiCD66b/CD14-CD16hiHLA-DRlo) تمایز قائل شدند تا T helper 17 را پیدا کنند. پاسخ سلولی (TH17) IFN- و گرانزیم B را ایجاد کرد [199]. در این یافته کلیدی، مونوسیت‌های CD14-CD16hi در عفونت شدید غنی شده بودند، و تأیید شد که تنظیم دخیل HLA-DR با شدت همبستگی دارد. در سال 2020، در بیماران مبتلا به کووید{79} مزمن نشان داده شد که IL{80}}، IL-4، IL-6، IL-10، TNF- و IFN - با پروتئین واکنشی C (CRP) با IL{87}} [34] در ارتباط است. IL{89}} یک سیتوکین کلیدی درگیر با فعال سازی نوتروفیل است که همسانی و عملکردهای مشابه با خانواده های TLR فوق الذکر دارد [64,200]. IL-1 و IL-1 در سایر مطالعات در بیماری کووید-19 دخیل بوده اند. بنابراین، مکانیسم‌های دقیق آنزیم تنظیم‌کننده گلیکوزیل ترانسفراز، -1،6-فوکوزیل ترانسفراز (FUT8) مورد بررسی قرار گرفت، فقط برای یافتن ارتباط کمی با پیش آگهی بیماری، اما مشخص شد که بیان گیرنده در سایر میلوئیدها تنظیم مثبت شده است. compartments monocyte that express CD16a (Fc RIIIa), also include classical (CD14hi/+, CD16--) and intermediate (CD14hi/+, CD16lo/+), and non-classical (CD14−-/lo, CD{108} } ) نشانگرهایی که شامل CD11c DC نیز می شوند که سلول های میلوئیدی HLA-DR+ نیز هستند [146,201-204]. کارآزمایی‌های بالینی همچنان ادامه دارد تا سیتوکین‌های IL{115}}، IL{116}}، IL{117}}، TNF-، TGF-، IFN-، IL{121}}، IL{121}}، IL }، IL-22، IL-23، و IL-10، و تولید ROS در پنومونی COVID، با نتایج در انتظار (داده‌های تکمیلی) (NCT04930757، NCT04434157، و NCT05520918). همانطور که در بالا، پروتئین های نوتروفیلی که در طول NETosis مختل می شوند به طور طبیعی بر یون های خارج سلولی و به طور خاص، هموستاز کلسیم مورد نیاز سایر پروتئین های اسکلت سلولی با آنزیم های داخل سلولی، که لزوماً تجزیه نمی شوند، که شامل MPO، هیستون ها و سایر پروتئازها در این سیتوکین و محیط سلول های ایمنی هستند، تحت تاثیر قرار می دهند [205]. ].

3.3. رشد سلولی مونوسیتی

از زمان ظهور FACS و کشف مونوسیت ها توسط ارلیش و متچینیکف، زیرمجموعه های مونوسیت شناسایی شده به طور گسترده با کلاسیک (CD14hi/+، CD16-)، متوسط ​​(CD14hi/+، CD16lo/+)، و غیر کلاسیک (CD14) تعریف می شوند. −/lo, CD16+ ) نشانگرها [203,206,207]. مونوسیت ها حدود 10 درصد از جمعیت لکوسیت ها را تشکیل می دهند و عمر کوتاهی دارند (1-2 روز) در حالی که در خون، مغز استخوان و طحال گردش می کنند (شکل 4 را ببینید).

شکل 4. نقش سلول های ارائه دهنده آنتی ژن در عفونت SARS-CoV{3}}

3.4. نشانگرهای سلولی مونوسیت در طول عفونت میزبان SARS-CoV{3}}

در بیماری کووید-19، مشخص شد که مونوسیت‌های CD14++CD16-- کلاسیک منبعی از کموکاین CCR2 تنظیم‌شده بالا، همراه با یک شیمی‌کشنده نوتروفیلی IL-8 (CXCL8) و TNF- با بیان ژن و سنتز IL-1 و IL-18 با مونوسیت‌های CD14+CD{10}} تأیید شده کمتری تنظیم شده است. علاوه بر این، کاهش HLA-DR در بیماران شدید (n=12) بر نمایش کلی آنتی ژن ویروسی تأثیر می‌گذارد [201,211,212]. این جمعیت های سلولی بیشتر با CD195 (CCR5) و همچنین گیرنده های TNF- CD120a/CD120b (TNFR1/2) مشخص می شوند. هر دوی این گیرنده‌ها در سرم خون یافت شدند و همراه با ADAM17، که بر ریزش L-سلکتین (CD62) تأثیر می‌گذارد، با ADAM17، یک TNF-کانورتاز، که در بیماری التهابی روده (IBD) نیز تنظیم می‌شود، افزایش یافتند [213,214]. سایر نشانگرهای ریزش سلول های ایمنی محلول در سرم ها (sCD14 و sCD163) اندازه گیری شدند، و اگرچه با شدت بیماری ارتباطی نداشتند، اما با پروتئین های استاندارد سرم خون (پروتئین فاز حاد، فریتین، LDH، CRP و پروکلسی تونین) همبستگی داشتند [215]. علاوه بر این، مطالعات مهار CCR5، در طول عفونت و بیماری طولانی SARS-CoV{36}، نشان داد که تغییراتی در زیرمجموعه‌های CD14/CD16 رخ می‌دهد که سیتوکین‌های پیش التهابی را در کنار CD{40}/CD{41} تحت تأثیر قرار می‌دهد. کاهش سلول های T این محققان نشان دادند که IL{42}}، IL-4، CCL3، IL{45}}، IL-10، IFN- و VEGF افزایش یافته و علاوه بر این، سلول‌های TREG با همزمان کاهش یافتند. کاهش GM-CSF که بر رشد مونوسیت تأثیر می گذارد [216]. تجزیه و تحلیل FACS برای تجزیه و تحلیل سلول‌های NK و در تمایز مونوسیت‌های CD14hi/+، CD16-- با نشانگر CD16 برای یافتن وقوع از طریق فعال‌سازی التهابی (NLRP3) که با فعالیت کاسپاز در بیماری شدید COVID{56}} مشهود است، استفاده شد. این با اختلال در تنظیم سوپراکسید میتوکندری و نشانگرهای پراکسیداسیون لیپیدی استرس اکسیداتیو مطابقت داشت. این یافته‌ها بعداً در طی مطالعات برش گاسدرمین D تأیید شد [217]. Gasdermin D (GSDMD) به عنوان پروتئین منافذی شناخته می شود که به طور قابل توجهی توسط عفونت SARS-CoV{60}} نوتروفیل ها فعال می شود، همانطور که با فعال سازی کاسپاز 1/3 به عنوان یک محرک بالقوه NETosis و پیروپتوز اندازه گیری می شود [218,219]. علاوه بر این، 6 درصد از مونوسیت‌های آلوده به SARS-CoV{67}} دارای نشانگرهای پیروپتوتیک دیگر در هنگام اندازه‌گیری GSDMD، IL{68}}، IL-1RA، IL{70}} و LDH، و همچنین سه کموکاین کلیدی: CCL7، CXCL9، و CXCL10 (نگاه کنید به شکل 5) [220]. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که این می‌تواند باعث ترشح IL{76}} توسط مونوسیت‌های در معرض SARS-CoV{78}}221 باشد. به طور خاص، تعداد مونوسیت‌های کلاسیک در گردش (CD14hi/+، CD16-) با کاهش CCR2 و HLA-DR غنی شد، اما تعداد متوسط ​​(CD14hi/+، CD16lo/+) و غیر کلاسیک (CD14-/lo) , CD{91}} ) مونوسیت ها افزایش یافت [222]. تجزیه و تحلیل رونویسی جایگزین تأیید کرد که CD14hi/+CD16lo/+ میانی دارای امضای ژنی تحریک‌شده با اینترفرون (ISG) در عفونت حاد SARS-CoV{99}} (IRF7، IFI44L، IFIT1، و IFIT3) است. تجزیه و تحلیل همچنین، به‌طور قابل‌توجهی، نشان داد که IL{104}} (CXCL8) و IL{106}} همراه با CCL3 به طور قابل‌توجهی بدون القای ژن‌های سیتوکین پیش التهابی مانند TNF، IL{109}}، IL تنظیم مثبت شدند. -1، CCL3، CCL4، یا CXCL2 در سلول‌هایی که بیان HLA-DR را کاهش داده و قابلیت ارائه آنتی ژن را کاهش می‌دهند [223]. از سوی دیگر، اخیراً، در یک مطالعه مورد شاهدی SARS-CoV{117}} (n=37)، مشخص شده است که افزایش اولیه در مونوسیت‌های کلاسیک (CD14hi/+، CD16) وجود دارد. −−) با کاهش متوسط ​​(CD14hi/+، CD16lo/+) و عادی‌سازی تدریجی مونوسیت‌های غیرکلاسیک (CD14−/lo, CD{129}}) ۶ تا ۷ ماه پس از پیگیری، با تغییرات به سایر زیرگروه های سلولی زیر [203,204,207,224].

3.5. متابولیسم و ​​عملکرد ماکروفاژها

در سال‌های 1950-1970، چرخه‌های متابولیک ماکروفاژ (Mφ) در آنچه که در آن زمان به عنوان اثر واربورگ شناخته می‌شد، مورد بررسی قرار گرفت، جایی که Mφ در تومورها مشاهده شد که پروفایل‌های متابولیکی را تغییر می‌دهد. در واقع، تحقیقات اخیر نشان می‌دهد که فعال‌سازی Mφ یا DCs با طیفی از محرک‌ها (LPS، پلی لیگاند TLR3 (I: C)، نوع I IFN) باعث ایجاد یک سوئیچ متابولیک می‌شود. بنابراین پروفایل های متابولیک از فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) به گلیکولیز با کاهش در چرخه TCA تغییر می کند، در حالی که تولید لاکتات متابولیسم Mφ را هدایت می کند و از طریق مسیر پنتوز فسفات به سمت بالا حرکت می کند [225]. Mφ فراوان ترین نوع سلول ایمنی در ریه است که به عنوان φ آلوئولی (AMφ) یا بینابینی (iMφ) طبقه بندی می شود. ماکروفاژها (Mφ) از مونوسیت‌های خونی منشأ می‌گیرند که بین بافت‌های عروقی با مورفولوژی شناسایی TLR، الگوهای مولکولی مرتبط با بیماری‌زا (PAMP) و آنتی‌ژن‌های بیماری‌زا مهاجرت می‌کنند. نتیجه گیری با اشاره به برهمکنش های Mφ با سلول های B/T دشوار است، همانطور که در زیر توضیح داده شده است (شکل 6 را ببینید).

شکل 5. فنوتیپ های سلول مونوسیت.

3.6. طبقه بندی ماکروفاژها

داده های کمتری ماکروفاژهای بینابینی (iMφ) را در مقایسه با ماکروفاژهای آلوئولی (AMφ) تعریف کرده است که به خوبی به عنوان تنظیم کننده پاسخ های ایمنی ریوی ریه تعریف شده اند. AMφ و iMφ هر دو سلول‌های فاگوسیتی ساکن بافت هستند که شامل میکروگلیای مغز، سلول‌های کوپفر کبد و غیره هستند. بنابراین، AMφ در توانایی خود برای القا و مهار پاسخ های التهابی در مواجهه با پاتوژن ها، و تغییر نشانگرهای سطح سلولی با استفاده از گیرنده های اپسونیزاسیون مکمل و سایر مولکول های تشخیص الگو، که فاگوسیتوز بقایای سلولی یا پاتوژن ها را تسهیل می کنند، متمایز هستند [226]. مشخصه Mφ متعاقباً بین فنوتیپ‌های التهابی مختلف، که معمولاً به عنوان M{3}} (غیرفعال‌شده)، M1 (ضد التهابی) و M2 (ضد التهابی) شناخته می‌شوند، با پلاریزاسیون و سیتوکین ترشح می‌شوند، تفاوت قائل می‌شوند، اما در حال حاضر تعریف نشده‌اند. توسط نامگذاری CD [227,228]. از آنجایی که M-CSF و GM-CSF تمایز را القا می کنند، پیشنهاد شد که Mφ به سیتوکین های ترشح کننده M1φ IL1-، IL{15}}، IL-12 و TNF- با M{تقسیم می شود. {18}}مثل ترشح TGF-، IL{20}}، IL{21}} و IL{22}} (به شکل 7 مراجعه کنید) [229].

شکل 6. فرآیند ماکروفاژ و نقش در عفونت.

شکل 7. فنوتیپ های ماکروفاژ در طول پلاریزاسیون.

3.7. نقش متابولیسم ماکروفاژها در هنگام پلاریزاسیون و عفونت SARS-CoV{3}}

پلاریزاسیون ماکروفاژها فرآیندی است که در آن Mφ از طریق بلوغ تکامل می‌یابد و برنامه‌های عملکردی و ترشحی متفاوتی را در پاسخ به سیگنال‌های ریزمحیطی که در یک نقطه زمانی معین در آن قرار دارند، اتخاذ می‌کند. این ظرفیت ذاتی و انطباقی دوگانه به نقش‌های متعدد در همه موجودات مربوط می‌شود، زیرا سلول‌های عامل در مرکز بیشتر فرآیندهای بیولوژیکی نقش دارند. به طور خاص، آنها در از بین بردن بقایای سلولی، پاتوژن‌ها، رشد جنینی و ترمیم بافت با استفاده از مجموعه‌ای از سلول‌های سیستم ایمنی که شامل لنفوسیت‌های B، سلول‌های DCs، TH1، TH2، سلول‌های NK و سایرین در زیر هستند، نقش دارند (شکل 1 را ببینید). -12) [232]. قابل توجه است که تصور می شود IFN- M1φ را قطبی می کند و باعث افزایش تنظیم سیتوکین های التهابی در هنگام عفونت ویروسی می شود و در عین حال رشد و آپوپتوز سلول های ریه را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند [233]. بنابراین، اختلال در تنظیم قطبیت AMφ باید در زمینه سایر تحقیقات تنفسی in vitro یا in vivo در نظر گرفته شود، جایی که هم فیبروز و هم التهاب می توانند رخ دهند (مانند سیلیکوزیس) [234]. M1φ و M2φ، همراه با نشانگرهای پروتئین ژنی در مایع شستشوی برونش آلوئولار (BALF)، یکی از راه‌های تشخیص تغییرات حالت قطبی مرتبط با بیماری هستند. روش‌های رنگ‌آمیزی سلولی مانند رنگ‌آمیزی هماتوکسیلین/ائوزین و رنگ‌آمیزی تری کروم بر روی بافت ریه می‌تواند به صورت جایگزین مورد استفاده قرار گیرد. به نظر می‌رسد فنوتیپ‌های M1φ/M2φ تحت تغییرات فنوتیپ افتراقی قرار می‌گیرند که بر سلول‌های T و تغییر کلاس Ig ناشی از آن تأثیر می‌گذارد، و همچنین ارائه آنتی‌ژن افتراقی در کنار انتشار کموکاین و سیتوکین در هر دو بخش تنفسی و مخاطی، که تحت تأثیر عوامل زیر قرار دارند. M1φ می تواند نیتریک اکسید سنتاز (iNOS) تولید کند که از ال-آرژنین برای تولید اکسید نیتریک (NO) استفاده می کند در حالی که M2φ از آرژیناز 1 (ARG1) استفاده می کند که ال-آرژنین را به ال-اورنیتین برای سنتز کلاژن هیدرولیز می کند. بنابراین، در طول عفونت و/یا فاگوسیتوز Mφ، تغییراتی در متابولیت‌های خارج سلولی ممکن است رخ دهد که بر پلاریزاسیون و تغییر تعادل اکسیداتیو فسفوریلاسیون وابسته به مصرف اسید آمینه تأثیر می‌گذارد. علاوه بر این، ممکن است متابولیسم M1φ آرژنین خارج سلولی به NO و L-سیترولین با افزایش گلیکولیز، سنتز اسیدهای چرب و متابولیسم ATP بتواند سطوح متابولیت ها را تغییر دهد. در مقایسه، M2φ افزایش متابولیسم OXPHOS و گلوتامین را نشان می دهد، بنابراین نشان دهنده یک تغییر متابولیک سلولی است که می تواند به طور مشابه رخ دهد [235-237]. تحقیقات در مورد اینکه آیا فعال سازی M2φ وابسته به گلیکولیز است، نسبتاً نامشخص است. بنابراین، متابولیسم در افراد مبتلا{27}}کووید اساساً مربوط به عملکرد سلول‌های ایمنی است که در آن کاهش تریپتوفان بیماران با افزایش L-کینورنین مشاهده می‌شود که معمولاً با افزایش سن افزایش می‌یابد [238]. تریپتوفان یک آمینو اسید ضروری است که در نهایت توسط آنزیم‌های ایندولامین 2،{31}}دی‌اکسیژناز-1 (IDO-1) یا ایندول آمین ۲،۳–دی‌اکسیژناز–۲ (IDO-2) تنظیم می‌شود. منجر به تولید کینورنین می شود. محققان IDO-2 را در یک مطالعه کوهورت مورد-شاهدی (n=21) با آسیب شناسی مشابه روشن کردند تا تأیید کنند که هر دو IDO-1 و IDO-2 به وفور در داخل و خارج از آن رخ داده اند. سلول‌های AT1، AT2، سلول‌های بینابینی و اندوتلیال، با IDO{45}} که عمدتاً به‌جای بافت‌ها در ریه‌ها موضعی دارند. سلول‌های ایمنی منتخب (Mφ، DCs و نوتروفیل‌ها) در بخش تنفسی در بیماری SARS-CoV{47}}کووید{49}} ناشی از عفونت [238,239] مهاجرت می‌کنند. بنابراین، این تایید آشکار مبنی بر بیان IDO در این بیماری، همراه با در دسترس بودن محدود تحقیقات دیگر، نشان می دهد که نشانگرهای انتخابی M2φ شناخته شده IL{53}}/CXCR4 ممکن است افزایش یابد، در حالی که گیرنده های سلول T خانه دار CCR7 و IL{56 }}A (IL-12p35) در سایر شرایط فیبروتیک کاهش می‌یابد [240]. فنوتیپ های M1φ و M2φ با قرار گرفتن در معرض سایر عوامل باکتریایی و ویروسی in vivo واضح تر هستند [241,242]. فیبروز در اطراف محفظه‌های عروقی و در لایه‌های اندوتلیال رخ می‌دهد و به‌طور قابل‌توجهی با بیماری کووید{64}} و عواقب طولانی‌مدت که در آن بافت سفت می‌شود، همراه با کاهش اکسیژن‌رسانی و اختلال عملکرد ریه مرتبط است. به عنوان مثال، گالکتین-3، به عنوان یک پروتئین متصل به کربوهیدرات، توسط سلول های AMφ و اپیتلیال در ریه ها تولید می شود. بنابراین ترشح M2φ TGF- یا IL{70}} می‌تواند ترشح پروتئین‌های مدل‌سازی بافت را تحریک کند یا سلول‌های TREG را در آسیب حاد ریه تنظیم کند. در نظر گرفته می شود که TGF- به طور هم افزایی با -AMφ در ترشح دهیدروژناز شبکیه (RALDH) عمل می کند، آنزیمی که تبدیل شبکیه به رتینوئیک اسید را در سلول کاتالیز می کند، که برای فاکتور رونویسی گیرنده گاما تی یتیم مرتبط با رتینوئیک اسید حیاتی است. ROR t) [235,243,244]. ادبیات اخیر نشان می دهد که M2φ به تولید انرژی بالاتر وابسته است [235,236,244]. بنابراین، همانطور که در بالا ذکر شد، تنها سلول‌های مرتبط دیگر سیستم ایمنی، ماست سل‌ها، بازوفیل‌ها و ائوزینوفیل‌ها در جای دیگری مورد بحث قرار گرفته‌اند اما در سال 2021 مورد بررسی قرار گرفتند.

شکل 8. تنوع عملکردی سلول های دندریتیک در بلوغ

شکل 9. فنوتیپ های سلول دندریتیک

شکل 10. تنوع و بلوغ فنوتیپ سلول های کشنده طبیعی

 شکل 11. تنوع فنوتیپ سلول T و نشانگرهای سلولی رشدی

شکل 12. تنوع فنوتیپ سلول T و نشانگرهای سلولی رشدی

3.8. فنوتیپ‌های ماکروفاژ، سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها در طی عفونت SARS-CoV{3}}

مشاهده شد که Mφ آلوده به SARS-CoV{1}در شرایط آزمایشگاهی در غشای سلولی اندوتلیال کلوکالیزه می‌شود، CD31 (PECAM{3}}) را در کنار آندوزوم‌های سلول‌های اندوتلیال بیان می‌کند و همچنین نشانگرهای فعال‌سازی را برای اگزوزوم‌هایی که mRNA را برای IL بیان می‌کنند نشان می‌دهد{4} }، کاسپاز 1 و NLRP3 از افراد آلوده [249]. قابل توجه است که گیرنده های اپسونیزاسیون مکمل شامل CR1/CR2، اما همچنین اگزوزوم های CR3 و CR4 (2 اینتگرین)، و همچنین CD11b/CD18 (M2) بیان شده بر روی نوتروفیل هایی هستند که می توانند iC3b را به عنوان یک گیرنده فاگوسیتی کارآمد متصل کنند، اگرچه بسیاری از زیر واحدهای اینتگرین. همچنین تنظیم می شوند (به داده های تکمیلی S1 مراجعه کنید). بنابراین HLA-DR (کدگذاری شده روی کروموزوم 6p21.31)، آنتی ژن های پروتئین S و واحدهای پپتیدی ترکیبی S1/S2/RBD را ارائه می دهد، بنابراین این نشان دهنده یک یافته کلیدی است که ارائه آنتی ژن در حال رخ دادن است [233]. جالب توجه است، هر دو Mφ و MDSC CD68 و CD163 را بیان می کنند، که در سال 2018 در زمینه ترومبوسیتوپنی (ITP) مورد بررسی قرار گرفتند تا فنوتیپ های MDSCs را بیشتر روشن کنند. نشانه‌های اولیه که گیرنده‌های کموکاین و لیگاندها مهاجرت لکوسیت را هدایت می‌کنند با CCL2/CCL3 و eotaxin مشهود بود. همچنین نشان داده شد که IL{30}} ممکن است هر دو نوع سلول را در بیماران ITP قبل از [250] گسترش دهد. علاوه بر این، تعیین توالی تک سلولی SARS-CoV{34}} در سایر اختلالات التهابی (RA/CD/UC) روشن کرد که در نمونه‌های BALF در طول بیماری COVID{35}، بیان ترجیحی CXCL10، CXCL9، CCL2 رخ می‌دهد. ، CCL3 و IL{40}} (همچنین پروتئین های ژن STAT1 GBP1). اینها همچنین توسط IFN- و TNF- القا شده اند، بنابراین روشن می شود که M1φ در بیماری کووید{47}} پیش التهابی است. با این حال، زیرجمعیت‌های Mφ با بیان HLA-DR، CD195 (CCR5)، و TNFR1/TNFR2 مشخص می‌شوند، که در مونوسیت‌های میانی نیز بالاتر است، به دنبال آن مونوسیت‌های کلاسیک و سپس غیرکلاسیک و همچنین Mφ [251]. یک پیش‌چاپ اخیر نشان می‌دهد که در عفونت حاد SARS-CoV{56}}، مونوسیت‌ها IGS را از عملکردهای ایمنی ذاتی تغییر می‌دهند، زیرا مونوسیت‌های CD{57}} به پروترومبوتیک تبدیل می‌شوند، که تنظیم مثبت MHC II در کنار کاهش MHC I را نشان می‌دهد. HLA-DR/HLA-ABC)، همراه با امضای ژنی که بر تولید IFN (به عنوان مثال، IFNA1، IFNA2) تأثیر می‌گذارد، اما TLR7 و AIM2 را نیز تحت تأثیر قرار می‌دهد و بر افزایش بیان مسیرهای درگیر در هموستاز و ایمونوتروم بوزیس تأثیر می‌گذارد [207]. در مقابل، TNFR2 در مونوسیت‌های غیر کلاسیک در سطوح بالایی بیان می‌شود، به دنبال آن متوسط، و سپس کمترین بیان در مونوسیت‌های کلاسیک بود [252]. مونوسیت‌های بزرگ شده با ویژگی‌های M2φ نیز IL{70}}، IL{71}} و TNF- ترشح می‌کنند و گیرنده‌های سطحی CD11b+، CD{75}}، CD{76}}، CD{77} را بیان می‌کنند. }، CD80+، CD163+ و CD206+/CD14hi/+. CD14hiCD16− Mφ برای نمایش فعال‌سازی التهابی مشاهده شد، همانطور که با تشکیل کاسپاز-1/ASC-speck در بیماری شدید COVID{87}} در مقایسه با گروه کنترل خفیف یا سالم مشهود است [221]. مشخص شده است که M2φ شبیه TH{90}} است و می‌تواند سیتوکین‌های آلرژیک تولید کند که مربوط به بازسازی بافت و آسیب‌شناسی است که شامل IL-4/IL-13 می‌شود. با این حال، گیرنده هیستامین H1 Mφ و ائوزینوفیل H4 نیز این نقش را دارند [171,253]. شدت CD68 و CD163 در کنار CD163 و TREGS افزایش می یابد. ممکن است که M2φ، همراه با سرکوبگر TREGS، این محیط سرکوب کننده سیستم ایمنی را ارتقا دهد. با این حال، قابل توجه است که مطالعات دیگر نشان دادند که هر دو فنوتیپ M1φ/M2φ می‌توانند به طور قابل توجهی CD{103}} CD{104}} را در بیماری تنظیم مثبت کنند، که می‌تواند سلول‌های DC و سلول‌های T ساده را آغاز کند [254]. علاوه بر این، با تجزیه و تحلیل پروتئین ژن مشخص شد که قطبش افتراقی M1φ یا M2φ می تواند در شرایط آزمایشگاهی با M1φ بیان کننده IL{109}}، TLR4، CXCL9، CXCL10، و CXCL11 القا شود، در حالی که M2φ CD206، CCL17، و CCL22 را بیان می کند. نشانگرهای ژن STAT6، IRF4) [233،255]. این یک یافته جالب بود، زیرا TLR4 از نظر تاریخی توسط آنتی ژن های باکتریایی فعال می شود، در حالی که به نظر می رسد CCL17 و CCL22 به عنوان کموکاین های DC و Mφ مرتبط هستند. بنابراین، در Mφ، به نظر می رسد که به غیر از M1φ ترشح کننده IL-1، IL{127}} و IL-18، کموکاین های اضافی نیز بیان می شوند، مانند CXCL16 همراه با CCL2، در حالی که ضد التهاب هستند. M2φ ترانس گلوتامیناز 2 (TGM2)، آپولیپوپروتئین E (APOE)، 2-ماکروگلوبولین (A2M)، CCL13، و CCL26 را بیان می‌کند. جالب توجه است، نقش یک گیرنده محرک بیان شده بر روی پروتئین سلول های میلوئیدی 2 (TREM2) در سمیت بالقوه سلول های M1φ که میل ترکیبی برای گیرنده CXCR3 دارند، واضح تر از قبل به نظر می رسد. نشان داده شده است که TREM2 روی Mφ تازه تمایز یافته بیان می شود و به عنوان حسگر و فعال کننده پاسخ های سلول T در عفونت SARS-CoV{145} عمل می کند. پیش چاپ های قابل توجه اخیر نقش TREM2 و iMφ را در تنظیم التهاب تنفسی تایید می کنند [256-258].

4. سلول های دندریتیک

4.1. نمای کلی سلول های دندریتیک

سلول های دندریتیک به طور رسمی در سال 1873 شناسایی شدند (سلول های لانگرهانس)، و توسط Steinman و Cohn در سال 1973 در داخل بدن در طحال، بر اساس مورفولوژی منحصر به فرد، با طول عمر محدود از روز، آنها را از Mφ متمایز می کند، و آنها با خون سازی از پیش ساز دوباره پر می شوند. HPSCs [265]. در ابتدا مشخص شد که محرک‌های قوی واکنش لنفوسیتی مخلوط هستند، این نقش آنها را به عنوان مرکزی در ارائه آنتی ژن با بیان سطوح بالای مولکول‌های MHC کلاس II و اینتگرین CD11c روشن کرد [202]. بنابراین، در ترکیب با توانایی مهاجرت بین اندام‌های غیرلنفوئیدی و لنفاوی، کلیدی با ظرفیت برتر برای تأثیرگذاری بر رشد و عملکرد سلول‌های T در اختیار دارند. DCها را می‌توان با مهاجرت به بافت‌های لنفوئیدی ثانویه و پرایم کردن سلول‌های TN (ساده‌ای) در ترکیب با Mφ در اندام‌های لنفاوی اولیه تعریف کرد. در سال 1994، یک پیشرفت کلیدی در تحقیق توصیف روش‌های کشت سلولی در شرایط آزمایشگاهی برای ایجاد سلول‌های DC مانند از مونوسیت‌ها با استفاده از GM-CSF و IL{9}} [266,267] رخ داد. در مقایسه با سایر APCها، مانند سلول‌های Mφ و B، این سلول‌ها از طریق مولکول‌های کلاس I/II MHC و ارائه آنتی‌ژن به سلول‌های CD{12}} و CD{13}} به عنوان کارآمدترین سلول‌های T اولیه APC در نظر گرفته می‌شوند. DCها از یک مخزن ترکیبی مونوسیت/DC که تصور می‌شد CD{14}} DCهایی هستند که می‌توانند ویروس آنفولانزا را در شبکه‌های LN با ارائه متقاطع پردازش کنند و محرک‌های قوی سلول‌های T CD{16}} هستند، از ساده به بلوغ رسیده‌اند. [268]. DCها از یک جمعیت ناهمگن از سلول‌های تولید شده توسط مغز استخوان تشکیل می‌شوند که به‌عنوان DC پلاسماسیتوید (pDCs)، DCs معمولی نوع 1 (cDC1)، نوع 2 (cDC2)، DCs میلوئید (mDCs) و سلول‌های لانگرهانس، اما همچنین DCs مونوسیتی تشکیل می‌شوند. (MoDC) با زیرگروه های CD14 بالاتر که از سلول های بنیادی خونساز (HPSC) تکامل می یابند (جدول 4 را ببینید).

5. بحث

SARS-CoV-2 و سایر ویروس ها به عنوان عفونت های مشترک بین انسان و دام تکامل یافته اند که می توانند از موانع حیوانات عبور کنند. لازم به ذکر است که صرف نظر از منشأ SARS-CoV-2، همسانی ژنتیکی 96.5 درصد با هوموفیلوس افینیس وجود دارد و رویدادهای نوترکیبی سلولی هم برای پاسخ ایمنی و هم برای ادامه انتشار ویروس در حیوانات ضروری است. میزبان ها در حال حاضر، انواع داده‌های نظارتی روی انواع SARS-CoV-2 در حیوانات دیگر شامل نظارت بر جمعیت‌های مختلف حیوانات مانند راسو (1320) و خفاش‌ها (8) است، با نظارت نسبتاً کمتر در حیوانات خانگی و باغ‌وحش (به داده‌های تکمیلی مراجعه کنید). . سوابق نشان می دهد که تنها دو عامل بیماری زا تا حد زیادی در انسان و حیوانات ریشه کن شده اند که به ترتیب آبله (یک Orthopoxviridae variola) و آفت گاو (A Paramyxoviridae morbillivirus) هستند [421]. بنابراین، بررسی بیشتر نظارت فعلی در داخل و بین جمعیت‌های حیوانی به منظور پایش سایر کروناویروس‌های بیماری‌زا (مانند برونشیت عفونی در پرندگان، کروناویروس دلتا خوک و کروناویروس گربه‌ها) برای جلوگیری از تکرار چنین عفونت‌های مشترک بین انسان و دام در آینده انجام می‌شود. تحقیقات تجربی بین قرن‌های 16 و 18 در سراسر جهان، که توسط ادوارد جنر در اواخر دهه 1700 در مورد آبله گاوی آغاز شد، در نهایت به تفسیر و استفاده امروزی از کلمه "واکسن" منجر شد که به ماده ای که از vaccinia (آبله گاوی) مشتق شده است، منجر شد. ). همه‌گیری آبله ناشی از ویروس واریولا در نهایت در سال 1980 توسط سازمان بهداشت جهانی از طریق توسعه تحقیقاتی با استفاده از آنچه که برخی از واکسن‌های ایمنی پیشگام در نظر می‌گیرند که استانداردها را اندازه‌گیری می‌کنند، ریشه‌کن شده است. بسیاری دیگر از واکسن‌های ایمنی در حال حاضر وجود دارند، با پیشرفت‌های توسعه تحقیقاتی که در اینجا خلاصه شده‌اند که اهداف و تحقیقات هزاران نفر در سراسر جهان را نشان می‌دهد. تخمین زده می شود که ایمنی کلی آبله حدود 50 سال است که عمدتاً به خاطر پیشگامان در این زمینه است که شامل ارلیش، مداور و ادلمن و بسیاری دیگر می شود که تحقیقاتشان در مورد سیفلیس، تحمل فعالانه و ساختار مولکول های آنتی بادی پایه های کوهلر را بنا نهاد. و کشف Milstein در مورد چگونگی تولید آنتی بادی های مونوکلونال.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

6. نتیجه گیری

پس از تحقیقات گسترده، ماهیت گیرنده‌ها و پروتئین‌های خاص فعلی مربوط به آزمایشگاه‌های بالینی و تحقیقات پزشکی را با مستندسازی سلول‌های سیستم ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​در داده‌های ایمونولوژی کروناویروس فعلی و سایر آسیب‌شناسی‌ها تا به امروز، کمیت‌سازی و مشخص کرده‌ایم. تولید آنتی‌بادی‌های سلول B، و به دنبال آن نوتروفیل‌ها در پاتوفیزیولوژی، سیتوکین‌های اولیه را آزاد می‌کند و همبستگی‌هایی را که به سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن از رده‌های سلولی مونوسیت، ماکروفاژ و دندریتیک وابسته است، آزاد می‌کند. با این حال، هر یک از اینها به دودمان سلول T تعریف شده مربوط می شود. نه تنها در پاسخ های ایمونوژن پروتئین S بلکه در پروتئین های N و M نیز افزایش مشهودی وجود دارد. در این مقاله، ما نشانگرهای سلولی را با توجه به ادبیات ایمونولوژیک فعلی و دیکته‌های متخصصان در این زمینه در نظر گرفتیم. بسیاری از دانشمندان ارشد بین آوریل و سپتامبر 2020 نامه‌هایی در این رابطه نوشتند (به مواد تکمیلی مراجعه کنید) که نشان می‌دهد مثبت بودن آنتی‌بادی عفونت کلی 23٪ (NY)، 18٪ (لندن) و 11٪ (مادرید) به 10 مورد دیگر وابسته است یا زیرگروه های بیشتری از سلول های T که تمام عملکردهای تنظیمی سیستم ایمنی را انجام می دهند، که مسلماً در همه آسیب شناسی ها مهم تر هستند [427-445].