بحث متقابل بین میکروبیوتای روده و ایمنی میزبان: تأثیر بر التهاب و ایمونوتراپی (1)

خلاصه: میکروب های روده و متابولیت های آنها به طور فعال در ایجاد و تنظیم ایمنی میزبان نقش دارند که می تواند بر حساسیت به بیماری تأثیر بگذارد. در اینجا، جدیدترین پیشرفت‌های تحقیقاتی در محور میکروبیوتای روده-ایمنی را مرور می‌کنیم. ما به طور مفصل بحث می کنیم که چگونه میکروبیوتای روده نقطه عطفی برای رشد ایمنی نوزادان است، همانطور که با پدیده های جدید کشف شده، مانند چاپ مادر، متابولوم روده درون رحمی، و واکنش از شیر گرفتن نشان داده شده است. ما توضیح می دهیم که چگونه میکروبیوتای روده با تاکید بر اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه متابولیت و اسیدهای صفراوی ثانویه، ایمنی ذاتی و انطباقی را شکل می دهد. ما همچنین به‌طور جامع توضیح می‌دهیم که چگونه اختلال در محور میکروبیوتا-ایمنی منجر به بیماری‌های ناشی از ایمنی، مانند عفونت‌های گوارشی، بیماری‌های التهابی روده، اختلالات متابولیک قلبی (مانند بیماری‌های قلبی عروقی، دیابت و فشار خون)، خودایمنی (مانند آرتریت روماتوئید) می‌شود. حساسیت مفرط (مانند آسم و آلرژی)، اختلالات روانی (مثلاً اضطراب) و سرطان (مثلاً کولورکتال و کبد). ما بیشتر نقش پیوند میکروبیوتای مدفوع، پروبیوتیک‌ها، پری‌بیوتیک‌ها و پلی‌فنول‌های رژیمی را در شکل‌دهی مجدد میکروبیوتای روده و پتانسیل درمانی آن‌ها در بر می‌گیریم. در ادامه، ما بررسی می‌کنیم که چگونه میکروبیوتای روده درمان‌های ایمنی را تعدیل می‌کند، از جمله مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، مهارکننده‌های JAK و درمان‌های ضد TNF. ما در آخر به چالش‌های کنونی در متاژنومیکس، مدل‌های بدون میکروب، و خلاصه‌سازی میکروبیوتا اشاره می‌کنیم تا به درک اساسی از نحوه تنظیم ایمنی میکروبیوتای روده دست یابیم. در مجموع، این بررسی بهبود اثربخشی ایمونوتراپی را از منظر مداخلات هدفمند میکروبیومی پیشنهاد می‌کند.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

واژه‌های کلیدی: دیس‌بیوز میکروبیوتای روده. سیستم ایمنی ذاتی؛ سیستم ایمنی سازگار؛ عفونت؛ سرطان؛ بیماری های التهابی روده؛ پیوند میکروبیوتای مدفوع

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. معرفی

جان دان گفت هیچ انسانی جزیره ای نیست تا روابط بین انسان و جامعه را توصیف کند [1]. با این حال، این در هنگام توصیف متابولیسم انسان نیز صادق است. انسان از بدو تولد، مانند همه حیوانات دیگر، توسط میکروب ها، به ویژه در پوست و سطوح مخاطی، مانند دستگاه گوارش (GIT) مستعمره می شود. GIT مجموعه قابل توجهی از میکروارگانیسم ها را در خود جای داده است که به عنوان میکروبیوتای روده شناخته می شوند. این ترکیب متعادلی از بیش از 5000 گونه است که در زیر باکتری ها قرار گرفته است (به عنوان مثال، 99٪ از میکروبیوتای روده از Firmicutes، Bacteroidetes، Proteobacteria و Actinobacteria) قارچ ها (مانند کاندیدا)، ویروس ها (به عنوان مثال، باکتریوفاژها) و انگل ها تشکیل شده است. (به عنوان مثال، تاژک داران) [2-8]. میکروبیوتای روده مانند یک "ابر ارگانیسم" در داخل میزبان انسان عمل می کند و به جذب غذا کمک می کند، متابولیت هایی تولید می کند که میزبان را تغذیه می کند، میزبان را از عفونت محافظت می کند، عملکرد و مورفولوژی سلول های اپیتلیال روده را حفظ می کند و ایمنی میزبان را تنظیم می کند. 8-12]. در شرایط سالم، میکروبیوتای روده در وضعیت متعادلی از "ایوبیوز" قرار دارد. با این حال، در طول شرایط بیماری، میکروبیوتای روده وارد یک وضعیت نامتعادل دیس بیوز می شود که در آن یا شکوفایی پاتوژن های فرصت طلب یا کاهش ترکیبات مفید یا هر دو وجود دارد. زیبایی رابطه میزبان – میکروبیوتا در این واقعیت نهفته است که میکروب ها هر جنبه ای از متابولیسم انسان را شکل می دهند. به این ترتیب، علاوه بر اختلالات گوارشی و پوستی، میکروبیوتای روده این پتانسیل را دارد که بر پاتوژنز بیماری هایی مانند چاقی و آسم و اختلالات روانی مانند بیماری پارکینسون تأثیر بگذارد [13،14]. تداخل میکروبیوتای روده با ایمنی میزبان یکی از ویژگی های اصلی ثبات فیزیولوژیکی و مکانیزمی برای علت شناسی بیماری است. دو شاخه از سیستم ایمنی، یعنی ذاتی و تطبیقی ​​وجود دارد که با هم کار می کنند تا بدن را در برابر تهدیدات خارجی و داخلی محافظت کنند. سیستم ایمنی ذاتی "خط اول دفاع" است و پاسخ های سریع غیر اختصاصی را بر روی یک محرک ایمنی ارائه می دهد. ایمنی ذاتی شامل گرانولوسیت‌ها، سلول‌های کشنده طبیعی، سلول‌های دندریتیک و ماکروفاژهایی است که پاتوژن را می‌بلعد و سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها را ترشح می‌کنند. علاوه بر جذب سلول‌های ایمنی ذاتی بیشتر، سیتوکین‌ها لنفوسیت‌ها را جذب می‌کنند، به عنوان مثال، سلول‌های B، که آنتی‌بادی‌های منحصربه‌فرد برای توهین بیماری‌زای خاص تولید می‌کنند، و سلول‌های T (به طور کلی به سلول‌های T کمکی، سلول‌های T سیتوتوکسیک و سلول‌های T تنظیمی طبقه‌بندی می‌شوند. سلول های Treg))، که هر دو اساس ایمنی تطبیقی ​​را تشکیل می دهند [15،16]. هر دو بازوی سیستم ایمنی بدن به شدت تنظیم می شوند تا از فعالیت بیش از حد یا خستگی مفرط جلوگیری شود، که میکروبیوتای روده یک عامل ضروری برای آن است (خلاصه شده در Graphical Abstract). در این بررسی، ما یک طرح کلی و بحثی عمیق در مورد چگونگی تنظیم پاسخ های ایمنی توسط میکروبیوتای روده به عنوان یک کل، علاوه بر گونه های باکتریایی خاص و متابولیت های مشتق شده از میکروب ارائه می دهیم. ما بیشتر بحث می‌کنیم که چگونه محور میکروبیوتای روده-ایمنی در بیماری‌های التهابی شایع مزمن ناهنجار است و چگونه تعدیل میکروبیوتای روده می‌تواند یک درمان یا کمک احتمالی برای سایر درمان‌های فعلی باشد.

2. نقش میکروبیوتای روده و متابولیت های آنها در توسعه سیستم ایمنی نوزادان

اولین کلونیزاسیون میکروبی در نوزاد به نحوه زایمان (سزارین در مقابل زایمان واژینال) و تغذیه (شیر خشک در مقابل شیر مادر) بستگی دارد [17-19]. به عنوان مثال، تغذیه با شیر خشک باعث کاهش تنوع میکروبیوتای روده و گسترش باکتری های بیماری زا مانند انتروباکتریاسه و انتروکوکاسه می شود. این دیس بیوز میکروبیوتای روده به فعالیت التهابی مخاط بیشتر و بدتر شدن آسیب شناسی در مدل انتروکولیت نکروزان کمک می کند [20]. علاوه بر این، امکانی برای سزارین برای مختل کردن انتقال سویه‌های میکروبی خاص (مثلاً باکتری‌های بیان‌کننده LPS) از مادر به نوزاد گزارش شده است [21]. با این حال، سیستم ایمنی نوزادان ممکن است در طول رشد داخل رحمی آماده شود، زیرا میکروب‌هایی که عموماً در روده و دهان مادر وجود دارند، مانند Firmicutes، Actinobacteria و Proteobacteria، در جفت، بند ناف و مایع آمنیوتیک یافت می‌شوند [22،23] ]. در حالی که یک میکروبیوم درون رحمی هنوز تحت بررسی است، مقاله 2020 توسط Rackaityte و همکاران. پیشنهاد می کند که کلونیزاسیون باکتری ها در روده انسان در رحم محدود می شود [24]. علاوه بر این، شواهد اخیر برای متابولوم داخل رحمی روده مشخص شد و مشخص شد که با اسیدهای آمینه (مانند تریپتوفان)، ویتامین ها (مانند ریبوفلاوین)، و جالب تر، اسیدهای صفراوی مشتق از میکروبیوتای روده غنی شده است [25]. فرضیه بهداشت پیشنهاد می کند که قرار گرفتن در معرض انبوهی از میکروب ها در اوایل زندگی برای ایجاد یک سیستم ایمنی قوی ضروری است [26]. در طول رشد داخل رحمی، سیستم ایمنی ذاتی جنین توسط سلول‌های Foxp{21}} CD{22}} Treg سرکوب می‌شود تا از توسعه ایمنی در برابر آنتی‌ژن‌های مادری جلوگیری کند [12]. در زمان تولد و پس از تولد، آنتی ژن‌های کامنزال‌ها توسط چندین گیرنده تشخیص الگو (PRRs)، مانند گیرنده‌های شبه Toll (TLRs)، روی اپیتلیوم روده شناسایی می‌شوند، که منجر به تولید کمتر پپتیدهای ضد میکروبی و ایجاد تحمل ایمنی می‌شود [27]. در کنار اینها، سلول‌های پانت پپتیدهای ضد میکروبی مانند فسفولیپاز، لیزوزیم و دفنسین‌ها تولید می‌کنند، اما این مولکول‌ها در برابر مواد همسان عمل نمی‌کنند و روده نوزاد را از پاتوژن‌های فرصت‌طلب محافظت می‌کنند [22،28]. Bifidobacteria spp. یکی از عوامل مهمی است که بر ایمنی نوزاد تأثیر می گذارد، مانند بلوغ سلول های T [29]. فقدان بیفیدوباکتری ها منجر به کاهش تولید الیگوساکارید شیر انسان شد و با فعال شدن بیشتر سیستم ایمنی Th2/Th17 همراه بود [30]. قابل توجه است که تغذیه با شیر خشک با فراوانی بیفیدوباکتریوم کمتری همراه است، اما اثر آن گذرا است [31]. پس از شیردهی، نوزادان تحت یک فرآیند جدید تعریف شده به نام «واکنش از شیر گرفتن» قرار می‌گیرند، که یک تغییر در میکروبیوتای روده است که زمانی رخ می‌دهد که فرزندان از شیر مادر به غذای جامد تبدیل شوند [32]. واکنش از شیر گرفتن باعث افزایش متابولیت های باکتریایی و رژیم غذایی مانند اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFA) و رتینوئیک اسید شد [32]. مهار از شیر گرفتن باعث ایجاد نقش پاتولوژیک برای افزایش خطر التهاب آلرژیک و کولیت می شود [32]. این با سایر گزارش‌ها مطابقت دارد که عدم مواجهه اولیه با میکروبیوتا می‌تواند باعث تولید بیش از حد ایمونوگلوبین E (IgE) و حساسیت مفرط به طیف وسیعی از آنتی‌ژن‌ها شود که منجر به شرایطی مانند آسم و بیماری‌های التهابی روده می‌شود [33-35]. به طور کلی، رشد اولیه سیستم ایمنی توسط میکروبیوتای روده تنظیم می شود و می تواند تأثیر طولانی مدتی بر حساسیت به بیماری داشته باشد.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

3. تعامل بین میکروبیوتای روده و سیستم ایمنی ذاتی میزبان

تعامل بین میکروبیوتای روده و سیستم ایمنی مخاط میزبان در حفظ سلامت میزبان حیاتی است زیرا اولین خط دفاعی در برابر میکروب های متجاوز روده است (خلاصه شده در Graphical Abstract). سطوح مخاطی با پاسخ های ایمنی، از جمله یک لایه مخاط متراکم، پروتئین های اتصال محکم و پروتئین های ضد میکروبی تقسیم می شوند. سلول‌های ایمنی ذاتی روده با شناسایی پاتوژن‌های مهاجم و جلوگیری از عبور آن‌ها از مجرای روده به گردش خون، نسبت به باکتری‌های معمولی تحمل می‌کنند [36]. پس از عبور از سد اپیتلیال، باکتری های مهاجم و الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs، به عنوان مثال، لیپوپلی ساکاریدها/LPS) می توانند آزادسازی موسین توسط سلول های جام را تحریک کرده و باعث بازسازی سریع لایه مخاطی داخلی شوند [37]. PAMP ها همچنین می توانند پاسخ های ایمنی ذاتی را از طریق فعال سازی TLR ها بر روی نوتروفیل ها و ماکروفاژها القا کنند [38]. باکتری‌های Commensal همچنین می‌توانند سلول‌های دندریتیک (DCs) را از طریق نمایش آنتی‌ژن خود پر کنند، که به نوبه خود، می‌تواند TLRs را فعال کند تا سیستم ایمنی ذاتی را برای تشخیص میکروب‌های بیماری‌زا در مقابل همسان آموزش دهد [39]. علاوه بر این، میکروب‌های مهاجم توسط سلول‌های ایمنی ذاتی مخاطی مانند DCs و ماکروفاژها در شرایط سالم فاگوسیتوز و ریشه‌کن می‌شوند [40]. شایان ذکر است، زیرمجموعه‌های خاص DC می‌توانند گونه‌های باکتریایی انتخابی را در لامینا پروپریا در یک حالت ثابت ببلعند [41]. همچنین اخیراً کشف شد که بلوغ پیش سازهای DCهای معمولی نوع 1 توسط ترشح فاکتور نکروز تومور (TNF) ناشی از میکروبیوتای روده توسط مونوسیت ها و ماکروفاژها واسطه می شود [42]. علاوه بر ماکروفاژها، نوتروفیل‌ها و DCها، سلول‌های اپیتلیال تخصصی دیگری نیز وجود دارند، به عنوان مثال، سلول‌های جامی و سلول‌های Paneth که ضد میکروبی‌های مختلفی مانند موسین، دفنسین‌ها، لیزوزیم، فسفولیپاز ترشحی A2 و کاتلیسیدین‌ها را آزاد می‌کنند. آنها به عنوان سلول های ایمنی کمکی برای حفظ ایمنی ذاتی روده عمل می کنند [43،44]. سلول های لنفوئیدی ذاتی (ILCs) شاخه دیگری از سیستم ایمنی ذاتی هستند که عمدتا غیر سیتوتوکسیک هستند و چندین سایتوکین موثر ترشح می کنند [45]. در مجموع، بسیاری از جمعیت سلول های ایمنی ذاتی، هموستاز میکروبیوتای روده را حفظ می کنند. در بیماری‌های بالینی، تغییرات ریزمحیط روده باعث رشد فرصت‌طلب پاتوژن و کاهش فراوانی باکتری‌های مشترک، یعنی دیس‌بیوز میکروبیوتای روده [46] می‌شود، که باعث پاسخ‌های ایمنی نامتعادل می‌شود (خلاصه شده در Graphical Abstract). در یک محیط پاتولوژیک، نوتروفیل ها بیش از حد در محل التهاب یا عفونت درگیر می شوند و می توانند آسیب مخاطی جانبی را از طریق افزایش ترشح سیتوکین پیش التهابی، تولید متالوپروتئاز ماتریکس و فعال سازی سلول های ایمنی پاتولوژیک ایجاد کنند [43،47]. نوتروفیل ها به طور معمول در حالت ساکن نگه داشته می شوند تا از آشفتگی اکولوژی میکروبی روده جلوگیری شود، که توسط پروتئین آداپتور پایین دست کیناز 3 واسطه می شود [48]. جالب توجه است که القای تله های خارج سلولی نوتروفیل (NETs) منجر به پاکسازی پاتوژن و کاهش التهاب شد [49]. همچنین مشخص شد که دیس‌بیوز میکروبیوتای روده ناشی از آنتی‌بیوتیک باعث ایجاد NET می‌شود، اما این امر با التهاب بدتر [50] همراه بود، و تأکید می‌کند که برای تعیین نقش NET‌های روده به تحقیقات بیشتری نیاز است. به طور کلی، یک آستانه یا تعادل مناسب بین سیستم ایمنی ذاتی و میکروبیوتای روده برای حفظ هموستاز و جلوگیری از پیامدهای پاتوفیزیولوژیک ضروری است.

4. تعامل بین میکروبیوتای روده و سیستم ایمنی تطبیقی

سیستم ایمنی تطبیقی ​​در مخاط روده عمدتاً شامل لنفوسیت‌های داخل اپیتلیال (IEL) و لنفوسیت‌های لامینا پروپریا (LPLs) است [51]. در میان IELها، سلول‌های T T زیرمجموعه‌ای متمایز از سلول‌های T هستند زیرا فاکتور رونویسی Helios را بیان می‌کنند [52]. لنفوسیت های δ T با ترشح سیتوکین های پیش التهابی و پروتئین های ضد میکروبی، انتشار مخاطی باکتری ها را مهار می کنند [53،54]. به عنوان مثال، سلول‌های δ T پاسخ‌های سلول‌های CD{5}} را تحریک می‌کنند، مانند آزادسازی مخاطی IL-22 و کالپروتکتین [55]. چندین گونه باکتری روده و متابولیت های آنها برای ترویج گسترش سلول های δ T، از جمله فسفاتیدیل اتانول آمین مشتق شده از Desulfovibrio و فسفاتیدیل کولین [56] ذکر شده است. مطالعات نشان داده‌اند که وقتی سلول‌های δ T داخل اپیتلیال کمبود دارند، جابه‌جایی باکتریایی و گسترش پاتوژن‌های مهاجم بیشتر می‌شود [57]. این امر با کاهش سلول‌های δ T در گردش خون در بیماران سپتیک حاد [58،59] و کاهش سلول‌های δ T کولون در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده [60] پشتیبانی می‌شود. تعامل بین میکروبیوتای روده و سیستم ایمنی سازگار از انتقال باکتری و عفونت جلوگیری می کند (خلاصه شده در Graphical Abstract). این با این یافته پشتیبانی می‌شود که سیستم ایمنی سازگار روده در موش‌های بدون میکروب سرکوب می‌شود، و معرفی باکتری‌های کامنسال می‌تواند رشد لنفوسیت‌های مخاطی، به عنوان مثال، سلول‌های CD{15}} و CD سیتوتوکسیک را تحریک کند. }} سلول های T [61]. هر دو فاز اولیه و ثانویه ایمنی سلول‌های سیتوتوکسیک CD{18}} به سلول‌های CD{19}} T بستگی دارد که نیاز به پرایمینگ توسط سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن حرفه‌ای دارند و با سیگنال‌دهی سلول‌های CD{21}} تقویت می‌شوند. 62]. سلول‌های CD{23}} پاتوژن‌های داخل سلولی (مانند سالمونلا) را از بین می‌برند، که معمولاً با ارائه آنتی‌ژن با واسطه DC کمک می‌کنند [63]. سرووار Typhi سالمونلا انتریکا می تواند سلول های CD{26}} را از طریق اصلاح اپی ژنتیک، یعنی متیلاسیون هیستون و استیلاسیون، ارتقا دهد [64]. سلول‌های T حافظه مقیم بافت برای محافظت در برابر موارد عفونت مجدد ضروری هستند، و این را می‌توان از طریق مدل ایمن‌سازی تقویت‌شده با کاهش گذرا میکروبیوتا، که به طور موقت مقاومت کلونیزاسیون با واسطه میکروبیوتا را محدود می‌کند، مورد مطالعه قرار داد [65]. نکته قابل توجه، سلول‌های B همچنین می‌توانند پاتوژن‌هایی مانند سالمونلا را فاگوسیتوز کنند و سلول‌های CD{34} T حافظه را از طریق ارائه متقاطع فعال کنند [66]. سلول های T helper 17 (Th17) همچنین نقش های متمایزی را در هر دو محافظت میزبان و پاسخ های التهابی نشان می دهند. به نظر می رسد که اکثر پاسخ های Th17 پاتولوژیک هستند، جایی که یک یافته جدید این است که سلول های Th17 روده مانند بنیادی، سلول های T عامل بیماری زا را در بیماری های خارج روده ای ترویج می کنند [67]. جالب توجه است که سلول‌های Th17 تحریک شده توسط باکتری‌های رشته‌ای تقسیم‌بندی شده (SFB) غیر التهابی هستند، در حالی که سلول‌های Th17 ناشی از گونه‌های سیتروباکتر. پیش التهابی هستند [68]. مطالعات نشان داده‌اند که سلول‌های Th17 در موش‌های بدون میکروب وجود ندارند و توسط میکروب‌های خاصی مانند SFB [69] و سایر باکتری‌های مشترک [70] القا می‌شوند. مشخص شد که تحریک IL{55}} با واسطه SFB توسط سیگنال های سیتوکین (به عنوان مثال، IL{56}}) هدایت می شود [71]. میکروبیوتای روده همچنین می تواند پاسخ های Th17 را واسطه کند. یک مطالعه نشان داد که التهاب Th17 وابسته به میکروبیوم توسط 2،{62}}لیگاند سیالیل، که در آن 2،6-کمبود سیالیل ترانسفراز، پاسخ Th17 مخاطی را القا می‌کند، تنظیم می‌شود [72]. سلول های پاتولوژیک Th17 همچنین می توانند توسط Actinobacterium Eggerthella lenta از طریق کمک آنزیم گلیکوزید ردوکتاز 2 قلبی [73] و Fusobacterium nucleatum از طریق اسید چرب با زنجیره کوتاه، بوتیرات [74] ترویج شوند. سلول‌های T تنظیم‌کننده (Treg) سلول‌های ایمنی تطبیقی ​​دیگری هستند که تحمل ایمنی را در GIT فراهم می‌کنند. در اوایل زندگی، سلول‌های Treg طبیعی در تیموس از طریق یک تنظیم‌کننده خود ایمنی برای تحمل خود تولید می‌شوند [75،76]، و سپس قرار گرفتن در معرض رژیم غذایی و میکروبیوتا تولید Treg محیطی یا القایی را به حرکت در می‌آورد [32،77-79]. میکروبیوتای روده می تواند سلول های Treg را با مکانیسم های متعدد القا کند. به عنوان مثال، ILC ها می توانند سلول های ROR t + Treg مخصوص میکروبیوتا را انتخاب کنند و از گسترش سلول های Th17 برای حفظ تحمل ایمنی در روده جلوگیری کنند [80]. هلیکوباکتر spp. [81] و Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] همچنین می‌توانند پاسخ‌های ایمنی با واسطه سلول‌های ROR t + Treg را القا کنند. در مقایسه، سطوح پایین‌تر متابولیت پروپیونات مشتق از میکروبیوت روده (یک اسید چرب با زنجیره کوتاه) می‌تواند به عدم تعادل پاتولوژیک در تمایز سلولی Th17/Treg کمک کند [83،84]. میکروبیوتای روده همچنین نقش مهمی در تنظیم تولید ایمونوگلوبولین ترشحی A (IgA) ایفا می‌کند، که در درجه اول بر علیه ترکیبات روده و آنتی‌ژن‌های باکتریایی هدف قرار می‌گیرد [85،86]. IgA ترشحی می تواند از طریق مسیرهای وابسته به سلول T یا مسیرهای مستقل از سلول T تولید شود. تولید IgA وابسته به سلول T در شکل دادن به هموستاز میکروبیوتای روده اهمیت بیشتری دارد [87]. در اوایل زندگی، سلول‌های پلاسما IgA نسبت به میکروبیوتای معمولی واکنش‌پذیری دارند که به یک میکروبیوم متعادل کمک می‌کند [88]. شواهد اضافی نشان می دهد که نقش آنتی ژنی برای پاسخ آنتی بادی در مراحل بعدی زندگی ضروری است [88،89]. این شامل ترشح IgA در شیر مادر است، جایی که انتقال IgA مادر برای رشد ایمنی در فرزندان ضروری است [90]. هنگامی که IgA کمبود دارد، همانطور که در موش ها نشان داده شده است، کومنسال های روده می توانند به راحتی از لامینا پروپریا عبور کنند که منجر به جابجایی باکتری روده می شود [91].

مزایای مکمل سیستانچ - افزایش ایمنی

5. تداخل بین متابولیت های میکروبی و تنظیم ایمنی

5.1. اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه

میکروبیوتای روده دارای ظرفیت متابولیکی عظیمی برای تبدیل اجزای مشتق شده از میزبان و مواد غذایی (لیپیدها، کربوهیدرات ها و پروتئین ها) به متابولیت های مختلف است که ممکن است برای میزبان مفید یا خطرناک باشد. متابولیت های باکتریایی مانند اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs)، اسیدهای صفراوی ثانویه، اسید لاکتیک و باکتریوسین ها دارای فعالیت های ضد میکروبی هستند که از باکتری های بیماری زا محافظت می کنند [92،93]. SCFA ها از تخمیر کربوهیدرات های غیرقابل هضم توسط برخی از گیاهان از جمله Faecalibacterium prausnitzii، Roseburia intestinalis و Anaerostipes butyraticus تولید می شوند [94]. SCFA ها هموستاز روده را در کولون طبیعی با مشارکت در ترمیم روده از طریق تکثیر و تمایز سلولی حفظ می کنند (شکل 1A). استات، که عمدتا توسط بیفیدوباکتریا تولید می شود، عملکرد سد اپیتلیال روده-روده-را حفظ می کند و با فعال کردن گیرنده پروتئین G (GPR) 43، التهاب روده را تنظیم می کند [95]. از طریق سیگنال دهی GPR43، استات تولید IgA واکنش پذیر میکروبیوم را ترویج می کند [96]. این به این مربوط می شود که استات یکی از متابولیت های میکروبی روده اصلی برای افزایش تولید IgA کولون و پوشش IgA روی باکتری ها از جمله انتروباکترال ها است [97]. القای استات IgA برای حفظ میکروبیوتای روده در هموستاز ضروری است. در شرایط پاتوفیزیولوژیک، استات و پروپیونات، به تنهایی یا به صورت ترکیبی، می توانند به طور موثری التهاب را با کاهش Th1/Th17 و افزایش سطح Treg کاهش دهند [98]. به همین ترتیب، مکمل استات در سدهای مبتلا به پره اکلامپسی می‌تواند برون‌داد سلول‌های Treg تیموس جنین را بازیابی کند [99]، و تغذیه با استات به موش‌های دیابتی غیرچاق می‌تواند سلول‌های T خود واکنش را کاهش دهد [100]. همچنین مشخص شد که استات تمایز سلول های T را به سلول های موثر و Treg ترویج می کند که عفونت سیتروباکتر را به حداقل می رساند [101]. بوتیرات عمدتاً در هموستاز روده ای به عنوان یک منبع انرژی مهم برای کلونوسیت ها عمل می کند [95] و باعث آزادسازی موسین برای حفظ هموستاز سد روده می شود (شکل 1A) [102]. علاوه بر موسین، بوتیرات می‌تواند مانع اپیتلیال را از طریق سرکوب وابسته به R کلودین IL-2 [103] تقویت کند. در تنظیم پاسخ‌های ایمنی، بوتیرات می‌تواند تمایز مونوسیت به ماکروفاژ را با مهار هیستون داستیلاز 3 (HDAC3) [104] و افزایش بیان IFN- و گرانزیم B در سلول‌های CD{35}} افزایش دهد [105]. علاوه بر این، بوتیرات می‌تواند ترشح IL{37}} را از سلول‌های T از طریق تقویت گیرنده هیدروکربنی آریل (AhR) و عبارات عامل 1 القایی هیپوکسی القا کند [106]. مشابه استات، بوتیرات می تواند پاسخ های ایمنی را با فعال کردن GPR43 و القای تمایز سلول های Foxp{42}} CD{43}} Treg تعدیل کند [100,107]. بوتیرات همچنین می تواند تولید Treg القایی را با تسریع اکسیداسیون اسیدهای چرب [108] و مهار HDAC [109,110] افزایش دهد. در مقایسه، اثرات بازدارندگی HDAC بوتیرات و پروپیونات در دوزهای بالا باعث کاهش نوترکیب DNA تغییردهنده کلاس در سلول‌های B شد که منجر به اختلال در پاسخ‌های آنتی‌بادی وابسته به T و T مستقل روده‌ای و سیستمیک شد [111]. این می تواند یافته های گزارش دیگری را در مورد همبستگی معکوس بین سطوح IgA بالا و سطوح SCFA پایین که با تحمل ایمنی بهتر مرتبط است توضیح دهد [112]. قابل توجه، برخلاف بوتیرات، پروپیونات تولید IL{54}} و IL-22 توسط سلولهای δ T روده را کاهش داد [113]. به طور کلی، مکانیسم های اصلی که SCFA ها هموستاز ایمنی را در روده حفظ می کنند عبارتند از: مهار HDAC، سیگنال دهی GPR، مهار ترشح سیتوکین های پیش التهابی و ترویج تولید IgA (شکل 1A).

شکل 1. مکانیسم های احتمالی اثرات مثبت اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه و اسیدهای صفراوی بر روی سیستم ایمنی در IBD. (الف) اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs) محصولات فرعی تخمیر شده فیبر رژیمی هستند.

6. تأثیر اختلالات میکروبیوم محیطی بر سیستم ایمنی

6.1. اختلالات میکروبیوم ناشی از آنتی بیوتیک

آنتی بیوتیک ها توانایی بشر در مبارزه با عفونت ها را تا حد زیادی بهبود بخشیده اند. با این حال، تأثیر آنتی بیوتیک ها بر میکروبیوم تا همین اواخر مورد توجه قرار نگرفت. هنگامی که میکروبیوتای سد در معرض درمان آنتی بیوتیکی قرار می گیرد، میکروبیوتای روده نوزاد و سیستم ایمنی بدن می تواند مستعد برنامه ریزی مادر باشد. در نتیجه، فرزندان خطر ابتلا به اختلالات، از جمله بیماری های التهابی روده و بیماری های خودایمنی، و حساسیت مفرط مانند آسم را افزایش می دهند [128-134]. به طور مشابه، درمان مستقیم آنتی بیوتیکی برای نوزادان، به ویژه نوزادان نارس، ترکیب میکروبی آنها را تغییر می دهد و حساسیت به عفونت های مختلف، مانند انتروکولیت نکروزان (NEC) را افزایش می دهد [135-137]. قابل توجه است که انتقال میکروبیوتای مدفوع از بیماران NEC به موشهای بدون میکروب کاهش قابل توجهی در سطوح بوتیرات و Treg نشان داد [138]. قرار گرفتن گذرا در معرض آنتی بیوتیک در نوزادان همچنین می تواند باعث سرکوب وابسته به میکروبیوتا ILCهای نوع 3 شود که منجر به سپسیس دیررس می شود [139]. آنتی بیوتیک ها می توانند چندین اثر منفی مستقیم و غیرمستقیم بر سلامت انسان بالغ داشته باشند، مانند ایجاد مقاومت آنتی بیوتیکی برای گونه های میکروبی منتخب و از بین رفتن گونه های مفید [140]. به عنوان مثال، تجویز ترکیبی مروپنم، جنتامایسین و وانکومایسین باعث افزایش فراوانی پاتوبیونت‌ها، مانند انتروباکتریاسه، و کاهش کامنسال‌های تولیدکننده بوتیرات، مانند بیفیدوباکتریوم شد [141]. هنگامی که آنتی بیوتیک های خوراکی باکتری های پروبیوتیک را در میکروبیوتا کاهش دادند، مشاهدات مشابهی مشاهده شد [142]. همچنین گزارش شده است که سیپروفلوکساسین به سرعت غنای و تنوع میکروبیوتای روده را همراه با جابجایی در باکتری‌های باکتریایی، لاکنوسپیراسه و رومینوکوکاسی کاهش داد [143]. قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک ها بر پاسخ های ایمنی میزبان تأثیر می گذارد و این با تغییرات میکروبیوتا مرتبط است. برای مثال، مطالعه‌ای روی موش‌ها نشان داد که تغییرات ناشی از آنتی‌بیوتیک در میکروبیوتا، تعادل Th1/Th2 را به سمت ایمنی غالب Th{18}} تغییر می‌دهد که لنفوسیت‌ها را کاهش می‌دهد [144]. یافته‌های مشابهی در ماکاک‌های تازه متولد شده پس از قرار گرفتن در معرض آنتی‌بیوتیک در اوایل زندگی یافت شد که حیوانات را نسبت به ذات‌الریه باکتریایی حساس‌تر کرد، همزمان با پیری نوتروفیل، التهاب شدید و اختلال عملکرد ماکروفاژ [145]. در حالی که تغییرات در جمعیت میکروبی پس از درمان آنتی بیوتیکی بسیار متفاوت است [141,146]، به نظر می رسد یک موضوع پایدار از دست دادن کوتاه مدت (و در برخی موارد، درازمدت) گونه های کلیدی خاص و باکتری های تولید کننده SCFA [141،147] باشد. همانطور که در بخش 5.1 تاکید شد، SCFA ها سلول های CD{31}} T و ILC ها را برای تولید IL ضد التهابی{33}} با مکانیسم های مختلفی [80]، از جمله مهار HDAC و تحریک GPR41/43 [106] تحریک می کنند. SCFA ها همچنین عملکرد سد اپیتلیال را حفظ می کنند [148]. گزارش های ثابت نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک سطوح SCFA را کاهش می دهد [149-151]. به طور کلی، افزایش مصرف آنتی بیوتیک در نوزادان و بزرگسالان نشان می دهد که این عوارض احتمالاً در آینده حادتر یا غالب می شوند. استفاده محتاطانه از آنتی بیوتیک ها و تحقیقات مستمر در مورد ساختار و عملکرد میکروبیوتای روده پیش نیازی برای رسیدگی به این چالش ها است.

6.2. پیوند میکروبیوتای مدفوع

پیوند میکروبیوتای مدفوعی (FMT) روشی است که در آن مدفوع از فردی به فرد دیگر منتقل می شود. هدف بازیابی یوبیوز با معرفی ترکیبات مفید برای معکوس کردن میکروبیوز روده و بازیابی عملکرد سیستم ایمنی است. FMT خود را به عنوان یک درمان پرکاربرد برای عفونت مکرر C. difficile معرفی کرده است [152]. داده های اخیر نشان می دهد که FMT ممکن است در درمان دیابت نوع I و IBD نیز موثر باشد [153-156]. تحقیقات در حال انجام در حال بررسی پتانسیل FMT در بسیاری از اختلالات دیگر با پیوندهای ثابت شده با دیس بیوز میکروبی روده، از جمله سندرم متابولیک قلب، بیماری های خود ایمنی، آپنه خواب، افسردگی، و اسکیزوفرنی است [157-161]. مکانیسم های متعددی در رابطه با مزایای FMT پیشنهاد شده است. یک مثال شامل باکتری بی هوازی گرم منفی Bacteroides fragilis (B. fragilis) است. B. fragilis حاوی بخش فوق‌العاده‌ای از DNA ژنومی است که برای تولید پلی ساکاریدهای کپسولی که به عنوان فاکتورهای حدت مرکزی شناخته می‌شوند، استفاده شده است. در میان هشت جایگاه پلی ساکارید کپسولی B. fragilis، دو پلی ساکارید کپسولی وجود دارد که دارای یک موتیف بار زویتریونی هستند [162]. یک مطالعه اخیر نشان داد که B. fragilis و پلی ساکارید A متابولیت آن (یکی از پلیمرهای zwitterionic) توانایی بازگرداندن تعادل ناکارآمد Th1/Th2 را در موش‌های بدون میکروب از طریق فعال‌سازی NF-kB با واسطه TLR دارند [163] ]. این موتیف ساختاری با بار دوگانه پلی ساکارید است که این توانایی را می دهد [164,165]. نمونه مکانیکی دیگر FMT شامل ایجاد تعادل مجدد در جمعیت Th17 و Treg است که در بیماران کولیت دیده می شود [166]. علاوه بر این، بازیابی سطوح SCFA یکی دیگر از مکانیسم های مزایای FMT است، همانطور که با بهبود سکته مغزی نشان داده شده است [167]. همانطور که می توان انتظار داشت، آنتی بیوتیک های وسیع الطیف روده ای می توانند اثرات مثبت FMT را خنثی کنند، همانطور که در خوکچه های زودرس مبتلا به NEC دیده می شود [168]. در حالی که چندین اثر مفید FMT ذکر شده است، مهم است که اذعان کنیم که FMT می تواند منجر به انتقال احتمالی میکروب های بیماری زا موجود در مدفوع اهدا کننده به بیمار پیوند شود که می تواند باعث سپسیس و سایر بیماری ها شود [8,169].

6.3. تغییرات میکروبیومی ناشی از رژیم غذایی، پروبیوتیک و پروبیوتیک

میکروبیوم روده طیف گسترده ای از فعالیت های متابولیکی از جمله متابولیسم لیپیدها، کربوهیدرات ها و پروتئین ها را دارد. بسیاری از مطالعات اخیر به طور خاص بر ارتباط بین میکروبیوم و رژیم غذایی متمرکز شده اند. افزودنی های غذایی رژیمی، مانند عوامل امولسیون کننده، که در همه جا در غذاهای بسیار فرآوری شده وجود دارند، با تغییر میکروبیوم روده، التهاب میزبان را افزایش می دهند [170]. از سوی دیگر، رژیم های غذایی مدیترانه ای سطح باکتری های تولید کننده SCFA را افزایش داده و التهاب را به حداقل می رساند [171]. علاوه بر این، رژیم‌های غذایی کم‌چرب وگان، حساسیت به انسولین و ترکیب بدن را در بزرگسالان چاق با تغییر شیوع باکتری‌ها و سایر میکروب‌های روده بهبود می‌بخشد [172]. سایر رژیم‌ها، مانند رژیم غذایی با پروتئین بالا، اثرات محدودی بر ترکیب میکروبیوتا دارند [173]. در زیر، منابع غذایی دیگری را که می‌توانند تأثیر منفی یا مثبت بر محور میکروبیوتای روده-ایمنی داشته باشند، با جزئیات برجسته می‌کنیم.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

6.3.1. رژیم غذایی پر نمک

رژیم غذایی پر نمک (HSD) با اختلالات متابولیک مانند فشار خون بالا و چاقی همراه است. مصرف نمک بیش از 20 درصد میزان مصرف روزانه به عنوان مصرف زیاد نمک در نظر گرفته می شود. نمک، به ویژه سدیم، نقش مهمی در حفظ هموستاز دارد. محتوای سدیم در خون حجم خون را تنظیم می کند. نمک بیشتر حجم خون را افزایش می دهد و در نتیجه فشار خون را افزایش می دهد [174]. جدا از تأثیر مستقیم آن بر همودینامیک، مصرف زیاد نمک می تواند میکروبیوتای روده را نیز تغییر دهد که به نوبه خود اختلالات متابولیک را تشدید می کند. اثر HSD بر ترکیب میکروبی روده در چندین مدل موش بیماری های مختلف گزارش شده است [175-178]. مطالعه ای توسط هو و همکاران. نشان داد که مصرف نمک زیاد مزمن منجر به دیسبیوز روده ای می شود. به ویژه، درصد Actinobacteria، Firmicutes و Bacteroidetes به طور قابل توجهی تغییر کرد و HSD باعث نشتی روده، آسیب کلیوی و افزایش فشار خون سیستولیک شد [178]. مطالعه اخیر دیگری نشان داد که تجویز HSD روی موش به مدت 3 هفته باعث افزایش قابل توجهی در نسبت Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) و Proteobacteria [179] شد، که هر دو نشانگرهای کلاسیک دیس بیوز میکروبیوتای روده هستند و با اختلالات متابولیک مرتبط هستند. به طور مشابه، مطالعه دیگری نشان داد که HSD نسبت F/B و فراوانی Lachnospiraceae و Ruminococcus را افزایش داد اما فراوانی لاکتوباسیلوس را کاهش داد [177]. گزارش میراندا و همکاران. بیشتر نشان داد که HSD گونه های لاکتوباسیلوس را کاهش می دهد. و تولید بوتیرات در مدل موش کولیت [175]. علاوه بر تغییرات میکروبیوتا، نمک می تواند بر پاسخ های ایمنی تأثیر بگذارد. جزء اصلی نمک، یعنی کلرید سدیم (NaCl)، سلول‌های بیماری‌زای Th17 (IL{11}}سلول‌های کمکی T را تولید می‌کنند) در کشت سلول‌های T ساده CD{12}} انسان و موش در شرایط آزمایشگاهی القا می‌کند [180] . به طور مشابه، HSD TNF- و IL{15}}A را به روشی وابسته به ap{16}}از سلول‌های تک هسته‌ای لامینا پروپریا [181] افزایش داد و پاسخ‌های Th17 روده را تحریک کرد، اما عملکرد سلول‌های Treg را مهار کرد [182]، همه که شدت کولیت را در موش تشدید کرد. علاوه بر این، افزایش مصرف نمک در رژیم غذایی سلول‌های Th17 و سیتوکین‌های پیش التهابی GM-CSF، TNF- و IL را تنظیم می‌کند، که HSD را به یک عامل خطر محیطی برای توسعه بیماری‌های خودایمنی تبدیل کرده است [183]. در مجموع، مصرف زیاد نمک مضر تلقی می شود زیرا باعث اثرات منفی بر میکروبیوتای روده می شود و واسطه های پیش التهابی را ترویج می کند.

6.3.2. پلی فنول های غذایی

پلی فنول های غذایی نیز به طور فزاینده ای به دلیل اثراتشان بر میکروبیوتای روده شناخته شده اند. این ریزمغذی ها، از جمله، اما نه محدود به، فلاونوئیدها، آنتوسیانین ها، کاتچین ها و تانن ها را می توان در انواع غذاها و نوشیدنی ها مانند سبزیجات، میوه ها، قهوه و چای یافت. اگرچه تنها کسری از پلی فنول ها در روده ها جذب می شوند [184]، بخش بزرگ تری جذب نشده در روده باقی می ماند و از رشد گروه های باکتریایی منتخب حمایت می کند [185]. به عنوان مثال، اپی گالوکاتچین گالات (EGCG؛ کاتچین اصلی در چای سبز) باعث رشد باکتری‌های مفید و بیفیدوباکتریوم می‌شود و شکوفه‌های فوزوباکتریوم، بیلوفیلا و انتروباکتریاسه‌های بیماری‌زا را سرکوب می‌کند [186]. چنین اثرات تعدیل کننده میکروبیوتای EGCG برای محافظت در برابر کولیت [187]، چاقی ناشی از رژیم غذایی پرچرب [188-190]، موکوزیت ناشی از تشعشع [191] و عفونت کلستریدیوم دیفیسیل (CDI) [192] در موش ذکر شده است. . اگرچه چگونگی تأثیر EGCG بر میکروبیوتا به خوبی درک نشده است، مطالعات متعددی پیشنهاد می‌کنند که می‌تواند به دلیل اثرات باکتری‌کشی EGCG باشد، یعنی (i) تولید H2O2 که به دیواره سلولی باکتری آسیب می‌رساند [193,194]، (ii) مهار اسید چرب باکتریایی و بیوسنتز فولات [195،196]، و (iii) القای استرس اکسیداتیو و تشکیل گونه‌های اکسیداتیو واکنشی (ROS) در باکتری‌های حساس [197]. اثرات مفید پلی‌فنول‌ها، جدای از EGCG، بر میکروبیوتای روده نیز مورد توجه قرار گرفت و می‌توان در بررسی Plamada و Vodnar [198] به آن اشاره کرد. روی هم رفته، پیشرفت‌ها در این زمینه تحقیقاتی به معرفی چای و سایر غذاهای غنی از پلی فنل به عنوان زیرمجموعه جدیدی از پری بیوتیک‌ها کمک می‌کند.

6.3.3. پروبیوتیک ها، پری بیوتیک ها و فیبرهای غذایی

تحقیقات فراوانی در مورد استفاده از پروبیوتیک ها و پری بیوتیک ها و بررسی اثرات آنها بر ترکیب میکروبیوم وجود دارد. پروبیوتیک‌ها که اغلب شامل ارگانیسم‌هایی مانند لاکتوباسیلوس، بیفیدوباکتریا و مخمر می‌شوند، یکپارچگی سد اپیتلیال روده را با کاهش سطح LPS، محافظت از اتصالات محکم و کاهش سطح سیتوکین‌های پیش‌التهابی حفظ می‌کنند [199,200]. برای مثالی خاص، مکمل‌های پروبیوتیکی لاکتوباسیلوس جانسونی به سدها، میکروبیوتای روده مادر و فرزند را تثبیت کرد و به دلیل پاسخ‌های ایمنی کمتر Th2، از نوزادان در برابر عفونت رتروویروسی محافظت کرد [201]. نکته قابل توجه، اخیراً نشان داده شده است که تکه‌های Peyer سیگنال‌های پروبیوتیک (مثلاً L. reuteri) را به CCR{5}}بیان‌کننده سلول‌های B مرکز مانند قبل از ژرمینال، تقویت و تمایز آن‌ها و TGF اتوکرین انتقال می‌دهند-1 فعال سازی؛ این منجر به القای PD{9}}با بیان Th{10}}وابسته IgA، کاهش دیس بیوز میکروبیوتای روده، و محافظت از التهاب روده شد [202]. پری بیوتیک ها، از جمله فیبرهای غذایی مانند اینولین، فروکتولیگوساکاریدها، و گالاکتولیگوساکاریدها، به طور انتخابی چندین جمعیت پروبیوتیک، به ویژه لاکتوباسیلوس ها و بیفیدوباکتری ها را افزایش می دهند. افزایش مصرف فیبر غذایی، به ویژه فروکتان ها و گالاکتولیگوساکاریدها، فراوانی بیفیدوباکتریوم و گونه های لاکتوباسیلوس را افزایش داد. بدون تغییر تنوع [203]. یک مطالعه نشان داده است که وقتی موش‌هایی که از رژیم غذایی چو تغذیه می‌شدند به رژیم غذایی گیاهی تغییر می‌دادند، افزایش قابل‌توجهی در باکتری‌ها و آلوپرووتلا و کاهش در Porphyromonadaceae و Erysipelotrichaceae وجود داشت [204]. به طور مشابه، انسان هایی که از رژیم غذایی گیاهی استفاده می کنند، تمایل به داشتن جمعیت بیشتری از Prevotella دارند و با حساسیت کمتری نسبت به اختلالات روده مانند IBD در ارتباط هستند [2,205,206]. پروبیوتیک ها و پری بیوتیک ها هر دو سطح SCFA را افزایش می دهند و به روش های مختلف از ایمنی میزبان سود می برند، از جمله مهار مسیرهای NF-kB پیش التهابی و القای سلول های Treg [107،207]. مزایای جمعی پروبیوتیک ها و پری بیوتیک ها موفقیت آنها را در کاهش برخی بیماری های متابولیک، آلرژیک و خودایمنی مرتبط با دیس بیوز میکروبیوتای روده توضیح می دهد [200,208-211]. با این حال، مهم است که اذعان کنیم که پروبیوتیک ها فقط زمانی کار می کنند که به طور فعال تجویز شوند و هیچ مزایای طولانی مدت ثابت شده ای ندارند. این به دانش محدود در مورد مدت زمانی که پروفیلاکسی پروبیوتیک می تواند میکروبیوتای روده را در نوزادان نارس که در معرض خطر بیشتری برای بیماری های التهابی هستند، تثبیت کند، مربوط می شود [212]. اگرچه به ندرت، خود میکروب‌های پروبیوتیک می‌توانند باعث عفونت‌های باکتریایی و اندوتوکسمی شوند (لاکتوباسیلوس spp.)، یا عوارض جانبی منفی ممکن است از آلودگی احتمالی (Mucormycetes) ناشی شود [8]. افکار و نگرانی های مشابهی باید در مورد پری بیوتیک ها نیز اعمال شود.

7. اختلال در تنظیم تعامل میکروبیوم-ایمنی در بیماری های مختلف

7.1. دیسبیوز میکروبیوتای روده و اختلال در تنظیم ایمنی

سلول های اپیتلیال روده و مخاط به عنوان موانع فیزیکی در برابر عفونت و اندوتوکسمی عمل می کنند. متابولیت های میکروبیوتای روده مانند SCFA و اسیدهای صفراوی ثانویه نیز نفوذپذیری روده را از طریق تعدیل ایمنی تنظیم می کنند. قابل توجه، متابولیت دیگر اینوزین مشتق از میکروبیوتای روده، تولید شده توسط Bifidobacterium و A. muciniphila، تمایز Th1 و عملکرد موثر سلول های T ساده را افزایش می دهد [213]. پاسخ های ایمنی با واسطه میکروبیوتای روده برای جلوگیری از نفوذپذیری روده ضروری است. فرض بر این است که دیس‌بیوز میکروبیوتای روده نفوذپذیری روده را از یک «روده نشتی» افزایش می‌دهد، که به پاتوژن‌های فرصت‌طلب و محصولات/سموم میکروبی آن‌ها اجازه می‌دهد تا به جریان خون حمله کنند و در نهایت یک پاسخ التهابی ایجاد کنند [214-216]. پشتیبانی از این ایده از تعدادی متابولیت های شناخته شده مانند ترکیبات فنولیک و حاوی گوگرد می آید که می توانند به اپیتلیوم روده آسیب برسانند [217]، اتصالات محکم بین سلولی را مختل کنند [218] و انتقال باکتری را ترویج کنند [219]. این پیامدها که شامل اختلال عملکرد سلول های ایمنی و ناتوانی در از بین بردن پاتوژن های مهاجم نیز می شود، منجر به بیماری های التهابی می شود [220,221]. این بخش از مرور، محور میکروبیوتا-ایمنی را در بیماری های شایع داخل و خارج روده ای مورد بحث قرار می دهد (شکل 2 و جدول 1).

شکل 2. دیس بیوز میکروبیوتای روده باعث ایجاد چندین شرایط پاتوفیزیولوژیکی می شود. دیس بیوز میکروبیوتای روده می تواند توسط رژیم غذایی، آنتی بیوتیک ها و عوامل ژنتیکی ایجاد شود. دیس‌بیوز میکروبیوتای روده می‌تواند سرطان‌هایی مانند سرطان کولورکتال و کارسینوم سلول‌های کبدی، همراه با بیماری‌های التهابی، شرایط خودایمنی، و اختلالات متابولیک قلبی را ایجاد و حفظ کند. اختلال در تنظیم ایمنی ناشی از دیس بیوز میکروبیوتای روده یکی دیگر از عوامل علت شناسی بیماری در میان بسیاری از موارد ذکر شده از جمله سن، جنس و دارو است.

جدول 1. خلاصه ای از میکروبیوتای روده-محور ایمنی در بیماری های مختلف.