Insight Into SARS-CoV-2 Omicron Variant Immune Escape Possibility and Variant Independent Potansional Therapeutic Opportunities Part 1

خلاصه

Omicron، جدیدترین نوع سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV2)، اولین بار در نوامبر 2021 در بوتسوانا، آفریقای جنوبی شناسایی شد. در مقایسه با سایر انواع SARS-CoV-2، Omicron دارای بیشترین جهش با 50 جهش در سراسر ژنوم است که بیشتر آنها در پروتئین اسپایک (S) هستند. این جهش ها ممکن است به Omicron کمک کند تا از مصونیت میزبان در برابر واکسن فرار کند. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می‌دهد که Omicron بسیار عفونی است و به سرعت گسترش می‌یابد، اما نسبت به سویه نوع وحشی و سایر گونه‌های SARS-CoV باعث بیماری بسیار کمتری می‌شود. با افزایش قابلیت انتقال و نرخ بالاتر عفونت مجدد، Omicron اکنون به یک نوع غالب در سراسر جهان تبدیل شده است و پیش بینی می شود که بتواند از ایمنی ناشی از واکسن فرار کند. چندین مطالعه بالینی با استفاده از نمونه‌های پلاسما از افرادی که دو دوز واکسن‌های COVID{12} مورد تأیید سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) را دریافت کرده‌اند، کاهش پاسخ ایمنی هومورال را در برابر عفونت Omicron نشان داده‌اند، اما ایمنی با واسطه سلول‌های T به خوبی حفظ شده است.

سندرم حاد تنفسی شدید (SARS) یک بیماری حاد تنفسی است که توسط ویروس کرونا ویروس سارس ایجاد می شود. ویروس سارس به سیستم ایمنی بدن انسان حمله می کند و منجر به کاهش ایمنی بدن می شود و در نتیجه خطر عفونت ویروسی را افزایش می دهد و منجر به پیشرفت بیماری و عواقب جدی می شود.

مطالعات نشان داده است که ویروس سارس مستقیماً به سلول‌های ایمنی حمله می‌کند و پاسخ التهابی ایجاد می‌کند و در نتیجه ایمنی بدن را کاهش می‌دهد. پس از تضعیف ایمنی بدن، مقاومت موثر در برابر ویروس برای بدن دشوار است که منجر به پیشرفت بیماری و عواقب جدی می شود. علاوه بر این، بیماران آلوده به ویروس سارس نیز ممکن است به دلیل درمان طولانی مدت داروی ضد ویروسی، ایمنی بدن را کاهش دهند.

بنابراین، حفظ ایمنی قوی کلید پیشگیری از عفونت ویروس سارس است. این را می توان از طریق یک سبک زندگی سالم با تغذیه خوب، خواب کافی، ورزش متوسط، معاینات منظم و غیره به دست آورد. در طول همه گیری ویروس باید به بهداشت فردی، شستن مکرر دست ها، استفاده از ماسک و سایر اقدامات پیشگیرانه توجه بیشتری شود. برای جلوگیری از عفونت ویروسی بنابراین باید درک کنیم که باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد. پلی ساکاریدهای موجود در گوشت می توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشند و ایمنی سلول های ایمنی را تقویت کنند. اثر باکتری کش.

روی فواید سلامتی سیستانچ کلیک کنید

ایمنی با واسطه سلول های T در برابر بیماری شدید محافظت می کند و بنابراین بیماری ناشی از Omicron خفیف باقی می ماند. در این بررسی، وضعیت فعلی جهش‌های نوع Omicron و مکانیسم‌های پاسخ ایمنی را در زمینه فرار ایمنی از واکسن‌های COVID{1}} بررسی کردم. من همچنین در مورد پیامدهای بالقوه فرصت‌های درمانی که مستقل از انواع SARS-CoV-2، از جمله Omicron هستند، صحبت می‌کنم. درک بهتر پاسخ‌های ایمنی ناشی از واکسن و مداخلات درمانی مستقل از انواع که شامل فعالیت‌های قوی ضد ویروسی، آنتی‌اکسیدانی و ضد سیتوکین می‌شود، ممکن است راه را برای کاهش عوارض، شدت و مرگ‌ومیر COVID{8} مرتبط با Omicron هموار کند. در مجموع، این بینش‌ها به شکاف‌های پژوهشی بالقوه اشاره می‌کنند و به توسعه نسل جدید واکسن‌ها و داروهای ضد ویروسی کووید{10}} برای مبارزه با Omicron، زیرشاخه‌های آن، یا انواع جدید SARS-CoV-2 کمک می‌کنند.

1. معرفی

یک بیماری همه گیر مرگبار کروناویروس 2019 (COVID-19) ناشی از سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا-2 (SARS-CoV{4}}) یک بحران بهداشت جهانی ویرانگر را ارائه کرد [1،2]. تا نوامبر 2022، کووید-19 باعث بیش از 640 میلیون عفونت و 6 میلیون مرگ در سراسر جهان شده است [3]. علیرغم اینکه تخمین زده می‌شود ۶۹ درصد از جمعیت جهان واکسن کووید{13}} را دریافت می‌کنند (حداقل یک دوز)، این بیماری همچنان در حال انتقال است و همه‌گیری هنوز به پایان رسیده است [4]. ویروس SARS-CoV{16}} در طول زمان جهش یافته است، به انواع مختلفی تبدیل شده و از آنتی بادی برای آلوده کردن افراد بیشتری فرار می‌کند. پنجمین و آخرین نوع SARS-CoV{18}}، Omicron (B.1.1.529.1 یا BA.1) اولین بار در 24 نوامبر 2021 توسط سازمان بهداشت جهانی (WHO) از نمونه های جمع آوری شده در بوتسوانا و بوتسوانا شناسایی شد. آفریقای جنوبی در 11 و 14 نوامبر 2021 [5]. قبل از ظهور این نوع، ما انواع آلفا، بتا، گاما و دلتای SARS-CoV{31}} را نیز تجربه کردیم که گاهی اوقات با امواج جدیدی از عفونت در سراسر جهان همراه بود [6].

در حال حاضر، Omicron پیشرو و تنها نوع منتشر شده است. در بین پنج نوع SARS-CoV-2 بسیار واگرا است، با تعداد زیادی جهش، عمدتاً در پروتئین اسپایک (S). تحقیقات محاسباتی و توالی یابی در ابتدا نوع Omicron (B.1.1.529.1 یا BA.1) را به سه زیردین، یعنی BA.1.1 (B.1.1.529.1)، BA.2 (B.1.1.529.2) و BA تقسیم کردند. 3 (B.1.1.529.3) [7]. در دودمان تکاملی نوع Omicron، زیرشاخه BA.1.1 ابتدا تکامل یافت و به دنبال آن BA.2 و BA.3 [8] قرار گرفتند. BA.1.1 اولین زیرشاخه غالب Omicron است و اعتقاد بر این است که مسئول موج Omicron [9] است.

یک مطالعه اخیر در آفریقای جنوبی دو زیردین دیگر را به نام‌های BA.4 (B.1.1.529.4) و BA.5 (B.1.1.529.5) نشان داد که با افزایش خطر عفونت مجدد در افراد واکسینه شده مرتبط هستند [10]. علاوه بر این، BA.2.12.1 و BA.2.13 زیرشاخه های در حال توسعه دیگری هستند. این رده‌های فرعی تکامل‌یافته سریع‌تر از سایر سویه‌های در گردش، به‌ویژه BA.2 گسترش می‌یابند، که می‌تواند به دلیل فرار ایمنی منجر به موج دیگری از موارد COVID{18}} شود [5].

S-protein SARS-CoV-2، از جمله Omicron، یک عامل تعیین کننده مهم در ورود، انتقال، و نقاط تعامل بین ویروس و سیستم ایمنی بدن انسان است. بنابراین، پروتئین S یک کاندید اصلی آنتی ژن برای طراحی واکسن است. پروتئین S حاوی زیرواحدهای S1 و S2 و محل های برش پروتئاز فورین است [11،12]. پروتئین های S Omicron شامل تریمر تمام قد، ​​با سه سر S1 متصل شونده به گیرنده است که در بالای ساقه S2 همجوشی غشای تریمریک قرار دارند [13]. زیرواحد S1 حاوی یک دامنه N ترمینال (NTD) است که به یک دامنه اتصال گیرنده (RBD) متصل است که به طور خاص با آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) متصل می شود. در RBD، بخش خاصی نیز وجود دارد که به ACE2 متصل می شود که به آن موتیف اتصال گیرنده (RBM) می گویند.

در زیر واحد S2، بخش خاصی وجود دارد، پروتئین همجوشی (FP) که وظیفه آن ادغام و سوراخ کردن غشای سلول میزبان برای تسهیل ورود ذرات ویروسی به سلول است. S2 تا زمانی که S1 جدا نشود نمی تواند عملکرد خود را انجام دهد. در طول عفونت ویروسی، پروتئاز سلول هدف میزبان، TMPRSS2 S1 و S2 و حتی در S2 را نیز می شکافد [14]. سپس S1 جدا می شود و S2 باز می شود و دچار تغییر ساختاری چشمگیری می شود، به طوری که کشیده می شود، به نوعی می پیچد و می چرخد ​​و سپس از طریق پروتئین همجوشی که برای ورود ویروس به داخل آن ضروری است با غشای سلولی ترکیب می شود. سلول های هدف [14].

در نوع فعلی، Omicron (BA.1) دارای بیش از 32 جهش در پروتئین S خود است که بالاترین تعداد در مقایسه با سایر انواع SARS-CoV-2 [15،16] است. برخی از جهش‌های موجود در پروتئین S Omicron ممکن است با احتمال فرار از پاسخ ایمنی همراه باشد. نگرانی ها در مورد فرار از مصونیت از واکسن، درک ما را از پایان همه گیری کووید-19 در حال انجام تغییر داده است. جهان با این ایده گمراه شد که واکسیناسیون جهانی به تنهایی برای کنترل بیماری همه گیر در حال انجام کافی است. در واقع، انواع SARS-CoV{10}} اهمیت درمان‌های بالقوه مستقل از نوع با واکسیناسیون و همچنین اقدامات پیشگیرانه بهداشت عمومی را در کنترل همه‌گیری مداوم نشان می‌دهد. در این بررسی، وضعیت فعلی جهش‌های نوع Omicron و مکانیسم‌های پاسخ‌های ایمنی در زمینه فرار ایمنی از واکسن‌ها را مورد بحث قرار می‌دهم. همچنین در مورد مداخلات بالقوه ای که مستقل از انواع SARS-CoV هستند بحث می کنم{13}}.

2. جهش های نوع Omicron و اثرات آنها

توالی ژنتیکی SARS-CoV-2 حاوی حدود 29881 جفت باز (bps) است که 9860 اسید آمینه را کد می‌کند [17]. اگرچه ویروس دارای یک تصحیح‌کننده است که آن را تحت کنترل نگه می‌دارد، ویروس SARS-CoV-2 در طول زمان از زمان ظهور همه‌گیری جهش یافته است. تقریباً 22،{9}} جهش اسید آمینه و بیش از 13،{11}} درج/حذف در ژنوم SARS-CoV{13}} از زمان شروع همه‌گیری COVID{14}} وجود دارد، که باعث افزایش عفونت ویروسی، بدتر شدن بیماری و کاهش اثربخشی درمان یا واکسن می شود [18-20]. بیشتر جهش ها در چارچوب خواندن باز 1 ab (ORF1ab) (73 درصد) و پس از آن S-protein (13 درصد) و نوکلئوکپسید (4 درصد) بودند [19،21].

نوع Omicron دارای 50 جهش در ژنوم خود از مولد خود، نوع ووهان، و بیش از 32 جهش در پروتئین S، شامل سه حذف و یک درج است [15،16،22]. جالب اینجاست که دانشمندان چندین اثر جهش در نوع Omicron یا سایر انواع SARS-CoV را کشف کرده‌اند-2. به طور خاص، جهش در نوع Omicron و زیرشاخه‌های آن می‌تواند باعث تغییرات قابل توجهی در ویژگی‌های ویروس شود، مانند فرار از ایمنی ناشی از واکسن [23-26]، افزایش ظرفیت اتصال پروتئین S به گیرنده ACE [23-26]. 24،27-30]، پرایمینگ موثر پروتئولیتیک S1 و S2 با TMPRSS2، که به طور قابل توجهی ورود به سطح سلول را بهبود می بخشد [27]، و تهاجم سلولی را از طریق مسیر اندوسیتی افزایش می دهد [31]. با این حال، با وجود تمام پیامدهای مرتبط با جهش، قابل توجه است که شدت بیماری ناشی از واریانت Omicron به طور قابل توجهی افزایش نمی یابد و بیماری ها خفیف یا متوسط ​​باقی می مانند [32].

جدول 1 جهش های S-protein، توزیع آنها، و اثرات آنها بر روی نوع Omicron (BA.1) و سایر انواع را نشان می دهد. 32 جهش متمایز در نوع Omicron (B.1.1.529.1) پروتئین S وجود دارد. از این تعداد، بیست و سه جهش، از جمله G339D، S371L، S373P، S375F، N440K، G446، S477 N، E484A، Q493R، G496S، Q498R، Y505H، A67V–214E، Δ 143 N679K، N764K، D796Y، N856، Q954H، N969K، و L981F، منحصربه‌فرد بودند که در هیچ‌یک از انواع قبلی ثبت نشده بودند. 9 جهش دیگر، یعنی K417 N، T478K، N501Y، Δ 69-70، T95I، G142D، D614G، H655Y، و P681H با انواع قبلی SARS-CoV{46}}، از جمله آلفا، بتا، همپوشانی دارند. گاما و دلتا [33].

در توزیع جهش‌ها در پروتئین S، نیمی از آنها در RBD بودند، مانند G339D، S371L، S373P، S375F، N440K، G446، S477 N، T478K، E484A، Q493R، G493S، Y4958، Y4958، Y4958، ، Y518 که با افزایش قابلیت انتقال گونه Omicron [34] همراه است. به طور خاص، جهش‌های S477 N، Q498R و N501Y با افزایش اتصال پروتئین Omicron S به گیرنده ACE2 مرتبط بودند که ممکن است انتقال پذیری و عفونت‌پذیری را افزایش دهد. در انواع قبلی مانند آلفا، بتا و گاما، وجود جهش حیاتی، N501Y، با افزایش ظرفیت اتصال پروتئین S به گیرنده ACE2 مرتبط است [35-37]. علاوه بر این، وجود جهش‌های T478K و E484A در نوع Omicron باعث افزایش مقاومت آنتی‌بادی خنثی‌کننده می‌شود و با فرار ایمنی مرتبط است [7،37]. به طور مشابه، وجود چنین جهش‌هایی همراه با حذف H69/V70 در انواع قبلی SARS-CoV{35}} با افزایش فرار سیستم ایمنی مرتبط است [35].

نوع Omicron دارای پنج جهش در محل برش S1/S2 است، یعنی T547K، D614G، H655Y، N679K، و P681H (جدول 1). از این میان، سه جهش آخر در محل برش فورین (S1/S2) رخ می‌دهد که ممکن است ادغام غشاهای سلولی میزبان و ویروس را افزایش دهد و در نتیجه قابلیت انتقال و عفونت‌پذیری را افزایش دهد. سنبله دلتا دارای یک جهش P681R در محل برش فورین است که نشان داده شده است که برش تمام طول S را به S1 و S2 توسط پروتئاز انسانی، TMPRSS2، افزایش می دهد و در نتیجه قابلیت انتقال را افزایش می دهد (شکل 2A) [18،38، 39]. با این حال، به نظر می رسد Omicron بیشتر از دلتا قابل انتقال است و دارای جهش P681H در محل برش فورین است. توجه داشته باشید که در دلتا، پرولین با آرژنین جایگزین شد، در حالی که پرولین با هیستیدین در Omicron جایگزین شد (شکل 2).

شایان ذکر است که شارژ آرژنین و هیستیدین یکسان است. بنابراین، از نقطه نظر بار، محل برش فورین دلتا و اومیکرون، هر دو دارای بار مثبت هستند، به این معنی که نیروی الکترومغناطیسی و شکل ممکن است تغییر چندانی نداشته باشد. این نشان می دهد که سایت های برش فورین دلتا و Omicron ممکن است عملکرد مشابهی داشته باشند، به این معنی که رفتار TMPRSS2 ممکن است تحت تأثیر قرار نگیرد. با این حال، نشان داده شده است که دو جهش اضافی در پروتئین S Omicron در نزدیکی محل برش فورین، یعنی H655Y به علاوه N679K، باعث تسریع برش S1/S2 توسط پروتئاز شده و ادغام ویروس و غشای سلول میزبان را افزایش می دهد، در نتیجه توانایی Omicron در آلوده و تکثیر شود [40،41]. سایت Omicron S2 شامل شش جهش مجزا از جمله N764K، D796Y، N856K، Q954H، N969K، و L981F است که ممکن است با ورود ویروس و قابلیت انتقال به سلول های میزبان مرتبط باشد (جدول 1).

جدول 2 جهش های پروتئین S و اثرات آنها را در زیرشاخه های Omicron نشان می دهد. در طی چند ماه گذشته، واریانت Omicron در زیردین های متعددی ظاهر شده است که از نظر تعداد جهش ها و سطح عفونت آنها با یکدیگر متفاوت هستند [42،43]. BA.1.1 اولین زیردمین با یک جهش خاص، مانند R346K در پروتئین S است که باعث فرار ایمنی می شود [29]. BA.2 دارای جهش های جدیدی از جمله T376A، L452، F486، و R408S است که باعث فرار سیستم ایمنی می شود [32]. BA.2.12.1 و BA.2.13 به ترتیب دارای جهش های اختصاصی L452Q و L452 M هستند و همگی مزیت انتقال قابل توجهی نسبت به BA.2 دارند [33]. هر دو BA.4 و BA.5 دارای جهش L452R به علاوه F486V هستند [44].

جهش پروتئین S در موقعیت L452R مسئول افزایش قابلیت انتقال در نظر گرفته می شود. نوع دلتا نیز دارای این جهش بود. جهش F486V در S2 ناحیه S-protein در نزدیکی محل اتصال در سلول های انسانی رخ می دهد. توجه به این نکته مهم است که این جهش به ویروس کمک می کند تا سیستم ایمنی بدن ما را در برابر واکسن ها دور بزند. بنابراین، این زیرشاخه های جدید Omicron ممکن است عفونی تر باشند و بتوانند از مصونیت انسانی فرار کنند. دانشمندان فرض کردند که این زیرشاخه های جدید Omicron نسبت به انواع قبلی ظرفیت بیشتری برای آلوده کردن افراد کاملاً ایمن شده دارند [33،44،45].

3. اپیدمیولوژی و شدت عفونت Omicron

شواهد اپیدمیولوژیک قوی وجود دارد که Omicron بسیار عفونی است و به سرعت گسترش می یابد، اما باعث بیماری خفیف تری نسبت به انواع قبلی SARS-CoV می شود [55]. به طور خاص، یک مطالعه آفریقای جنوبی تخمین زد که Omicron 36.5 درصد بیشتر از دلتا قابل انتقال است [56]. علاوه بر این، مطالعات انجام شده در آفریقای جنوبی، بریتانیا، و دانمارک نشان می‌دهد که خطر ابتلا به عفونت Omicron سه تا چهار برابر بیشتر از دلتا و تعداد تولید مثل (R0) 7 یا بیشتر است، در مقایسه با 5 مورد برای دلتا و 2.8 برای SARS-CoV وحشی-2 [57,58,59].

علیرغم وجود نرخ بالای موارد COVID{0}} در طول امواج Omicron، میزان بستری شدن در بیمارستان کمتر (5 درصد) از امواج دلتا (13.7 درصد) بود [60]. چندین مطالعه پیش بالینی نشان داده اند که Omicron نسبت به مولد و دلتا [31،61] کارایی برش پروتئین S پایین تری دارد که منجر به اختلال در تشکیل سینسیتیا می شود که ممکن است بیماری زایی را کاهش دهد [22،62]. جداسازی موثر پروتئین S برای ورود ویروس SARS-CoV به سلول‌های انسانی که با واسطه TMPRSS2 انجام می‌شود، مهم است و سلول‌های بیان‌کننده TMPRSS{14}}در ریه‌ها بیشتر از بینی و گلو هستند. و راه های هوایی [22]. توجه به این نکته مهم است که SARS-CoV{17}} دو مسیر مختلف ورود به سلول‌های میزبان دارد. یکی با واسطه TMPRSS2 (TMPRSS{19}}مکانیسم وابسته) و دومی توسط برش کاتپسین L در محل S2 (TMPRSS{21}}مکانیسم مستقل) واسطه می‌شود. TMPRSS2 ورود ویروس را به غشای پلاسمایی تسهیل می کند زیرا در غشای سلولی وجود دارد، در حالی که کاتپسین L در اندوزوم ها است که مسیر ورود آندوزوم را تسهیل می کند [63،64]. انواع قبلی نقش مهمی در انتقال از طریق TMPRSS2 ایفا می کنند که باعث ایجاد سینسیتیوم قوی در ریه ها می شود و آسیب ناشی از عفونت را تشدید می کند [65].

با این حال، جالب است که نوع Omicron مسیر ورود آندوزومی (TMPRSS{0}}مکانیسم مستقل) را برای ورود موثر به سلول‌های میزبان در مسیر ورود غشای پلاسما ترجیح می‌دهد [31]. این مشاهدات در شرایط آزمایشگاهی تأیید شد که Omicron در ریه‌های انسان با کارایی کمتری نسبت به دلتا 10-تکثیر می‌کند و منجر به آسیب کمتر و علائم شدیدتر می‌شود [31]. Omicron به سرعت در دستگاه تنفسی فوقانی تکثیر می شود، بنابراین مقدار ویروس آزاد شده از دستگاه تنفسی در طول استنشاق افزایش می یابد [31،66]، این ممکن است به دلیل قابلیت انتقال بالاتر Omicron باشد اما باعث ایجاد بیماری کمتری نسبت به انواع قبلی می شود [61].

علاوه بر این، تغییر در پتانسیل الکترواستاتیک Omicron RBD و محل برش S1/S2 با قابلیت‌های اتصال پروتئین S با گیرنده ACE2 مرتبط است. روند مشخصی از افزایش پتانسیل الکترواستاتیک مثبت از سویه ویروس وحشی به دلتا و نوع اخیر Omicron مشاهده شده است [67]. اخیراً نشان داده شده است که افزایش قابل توجه پتانسیل الکترواستاتیک مثبت در رابط RBD با ACE2 دلیل اصلی افزایش میل ترکیبی ACE2 به RBD در انواع Omicron است [67،68].

از آنجایی که ACE2 دارای پچ پتانسیل سطحی الکترواستاتیک منفی است، منطقی است که این فرضیه را مطرح کنیم که افزایش بار مثبت روی RBD پروتئین S، میل تماس ویروسی پروتئین S با گیرنده ACE2 را افزایش می دهد. پاولوفسکی و همکاران بیان کرد که ویروس از تغییرات الکتروژنی برای تغییر نیروی الکترواستاتیک بین RBD و ACE2 استفاده می‌کند، و مشخص شد که جاذبه کولن در Omicron بیشتر از ویروس SARS-CoV{6}} وحشی است [68،69]. بنابراین، می توان در مجموع بیان کرد که تعداد زیادی جهش در نوع Omicron منجر به تغییر قابل توجهی در پتانسیل الکترواستاتیکی Omicron S-protein می شود که ممکن است دلیل قابل قبولی برای ماهیت بسیار قابل انتقال آن باشد.

For more information:1950477648nn@gmail.com