تداخل بین سیتوکین ها، ناهنجاری های مادرزادی کلیه و مجاری ادراری و بیماری مزمن کلیه

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

Ana Cristina Simões e Silva و همکاران

هیدرونفروز جنین شایع ترین ناهنجاری است که در سونوگرافی قبل از زایمان تشخیص داده می شود که 1 تا 5 درصد از بارداری ها را تحت تأثیر قرار می دهد. هدف اصلی تحقیقات پس از زایمان، تشخیص نوزادان مبتلا به بیماری شدید استادراریتراکتانسداد و ناهنجاری های بالینی قابل توجه دستگاه ادراری در میان جهان ناهمگن بیماران. اوروپاتی های مادرزادی از علل شایع کودکان هستندمزمنکلیهمرض(CKD). تکنیک های تصویربرداری به وضوح به این هدف کمک می کند. با این حال، گاهی اوقات، این معاینات تهاجمی، بسیار پرهزینه و برای تعیین دقیق بهترین رویکرد و همچنین پیش آگهی کافی نیستند. اخیراً نشانگرهای زیستی به عنوان ابزارهای تشخیصی بالقوه مفید در بیماری‌های اورولوژی کودکان به کانون تحقیقات بالینی تبدیل شده‌اند. در این راستا، مطالعات اخیر نقش سیتوکین ها و کموکاین ها را در پاتوفیزیولوژی CAKUT و پیشرفت به CKD نشان می دهد.(مزمنکلیهمرض). برخی از نویسندگان پیشنهاد کردند که ارزیابی این واسطه‌های التهابی ممکن است به مدیریت اوروپاتی‌های پس از زایمان و شناسایی بیمارانی که در معرض خطر بالای توسعه هستند کمک کند.مزمنکلیهمرض. بنابراین، هدف این مقاله بازبینی جنبه‌های کلی سایتوکاین‌ها و ارتباط بین سیتوکین‌ها، CAKUT و CKD با گنجاندن شواهد تجربی و بالینی است.

سیستانچمی تواند درمان کندبیماری مزمن کلیوی

1. مقدمه

هیدرونفروز جنین شایع ترین ناهنجاری است که در سونوگرافی قبل از زایمان تشخیص داده می شود و 1 تا 5 درصد از بارداری ها را تحت تأثیر قرار می دهد [1، 2]. علیرغم فراوانی بالای وقوع آنها، اجماع کمی در مورد مدیریت نوزادان مبتلا به هیدرونفروز قبل از تولد (PNH) وجود دارد [3]. تعدادی از مطالعات در مورد اهمیت اتساع لگن کلیه جنین (RPD) به عنوان شاخصی ازادراریتراکتناهنجاری ها [4-7]. درجه PNH از خفیف تا شدید متفاوت است و به طور شهودی، درجه PNH باید با شدت علت زمینه‌ای مرتبط باشد [1، 2، 8]. به طور خاص، خطر انسداد محل اتصال حالب لگنی (UPJO) با درجات بیشتر PNH [9] به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد، اما خطر رفلاکس مثانه (VUR) در بین تمام گروه‌های شدت تفاوت معنی‌داری نداشت. اکثر مطالعات همچنین نشان داده اند که یک ایالات متحده پس از زایمان قادر به پیش بینی وجود یا شدت VUR نیست [6، 10، 11]. در نتیجه، مدیریت پس از زایمان ناهمگن است، با برخی از مراکز که از تحقیقات دقیق از جمله سیستورتروگرافی تخلیه ادراری (VCUG) در همه موارد حمایت می‌کنند و برخی دیگر نشان‌دهنده رویکرد کمتر فشرده‌تر هستند [12-16]. بنابراین، با وجود پیشرفت‌ها، موضوع مدیریت تشخیصی پس از زایمان هیدرونفروز قبل از تولد همچنان یک مشکل چالش برانگیز است [17، 18].

RPD می تواند نشانه اولیه سونوگرافی باشدادراریتراکتانسداد یا به عنوان نشانگر سایر ناهنجاری‌ها مانند تکثیر کلیوی یا VUR که توسط ایالات متحده در دوران بارداری به راحتی قابل شناسایی نیست. بنابراین، بیمار در حال حاضر قبل از تولد نوزاد، با تشخیص احتمالی به جای یک علامت، به اورولوژیست یا نفرولوژیست اطفال مراجعه می کند [19]. در نتیجه، نوزادان مبتلا به PNH به طور معمول تحت ارزیابی تصویربرداری پس از زایمان قرار می گیرند. به طور کلاسیک، تشخیص قبل از تولد هیدرونفروز منجر به تحقیقات پس از زایمان، از جمله سونوگرافی، VCUG و رنوگرافی ایزوتوپی می شود [17، 20]. هدف اصلی تحقیقات پس از زایمان، تشخیص نوزادان مبتلا به بیماری شدید استادراریانسداد دستگاه و ناهنجاری های مادرزادی بالینی قابل توجه کلیه و مجاری ادراری (CAKUT) در میان جهان ناهمگن بیماران. تکنیک های تصویربرداری به وضوح به این هدف کمک می کند. با این حال، برخی از این امتحانات تهاجمی و بسیار پرهزینه هستند. علاوه بر این، گاهی اوقات تکنیک های تصویربرداری برای تعیین دقیق نشانه رویکرد جراحی و همچنین تعیین پیش آگهی کافی نیستند [21].

نشانگرهای زیستی اخیراً به عنوان ابزارهای تشخیصی مفید بالقوه در بیماری‌های اورولوژی کودکان به کانون تحقیقات بالینی تبدیل شده‌اند [22]. بیومارکرها هر آزمایشی هستند که به تمایز بین دو یا چند حالت بیولوژیکی کمک می کند و تصمیم گیری بالینی بیشتر را راهنمایی می کند [23]. در این رابطه مولر و همکاران. گزارش کرده اند که میکروگلوبولین ss{3} و سیستاتین C سرم جنین نشانگرهای خوبی برای عملکرد کلیه پس از تولد در هیپوپلازی و دیسپلازی کلیه دو طرفه هستند [24]. اخیراً مرسوبیان و همکاران. [25] پروتئین های خاص تغییر یافته در UPJO توسطادراریتجزیه و تحلیل پروتئوم و تفاوت آماری معنی داری در بیان تعدادی ازادراریپروتئین ها و پلی پپتیدها بین بیماران مبتلا به UPJO و گروه شاهد این تفاوت ها در زمان ارائه و در طول زمان ادامه یافت، اگرچه مشخصات بیومارکرهای کاندید بسته به سن بیمار متفاوت بود. مطالعات بیشتری برای شناسایی، در میان این گروه از پروتئین ها و پلی پپتیدها، مورد نیاز است که نشانگر زیستی بالقوه می تواند به تصمیم گیری های بالینی کمک کند [25]. به عنوان مثال، تحقیقات اولیه که در مورد غلظت ادراری فاکتور رشد تبدیل کننده بتا (TGF-) بررسی می شود، نشان داده است که این سیتوکین ممکن است در تشخیص مفید باشد.ادراریتراکتانسداد و از نظر بالینی مرتبط استادراریتراکتناهنجاری در میان جهان ناهمگن بیماران [26].

نفروپاتی انسدادی یک نتیجه ساده از اختلال مکانیکی در جریان ادرار نیست، بلکه یک سندرم پیچیده است که منجر به تغییرات همودینامیک گلومرولی و عملکرد لوله‌ای می‌شود که ناشی از برهمکنش انواع فاکتورهای وازواکتیو و سایتوکین‌هایی است که در پاسخ به انسداد فعال می‌شوند. سیتوکین ها در ایجاد و پیشرفت تغییرات فیبروتیک و اسکلروتیک در انسداد نقش دارند.کلیه[27]. تعداد زیادی از عوامل می توانند آغاز کننده آپوپتوز باشند که تعدادی از آنها ممکن است مربوط به نفروپاتی های انسدادی باشد، مانند هیپوکسی، ایسکمی، سیتوکین ها، فاکتورهای رشد، آنژیوتانسین II، اندوتلین{1}}، ترومبوکسان، پروستاگلاندین ها و کشش مکانیکی [28- 30]. با این حال، باید اشاره کرد که مکانیسم‌های بیوشیمیایی، سلولی و مولکولی اوروپاتی‌های انسدادی هنوز تا حد زیادی ناشناخته هستند [28، 31]. درک این فرآیند مطمئناً به مدیریت هیدرونفروز جنینی و در تشخیص بیماران در معرض خطر بالا کمک خواهد کرد.مزمنکلیه مرض(CKD). در این راستا، مطالعات اخیر نقش سیتوکین ها و کموکاین ها را در پاتوفیزیولوژی هیدرونفروز جنین نشان می دهد [28، 31، 32]. در واقع، ما معتقدیم که ارزیابی این واسطه های التهابی ممکن است به مدیریت CAKUT کمک کند. هدف این مقاله تجدید نظر در جنبه های کلی سایتوکاین ها و ارتباط بین سیتوکین ها، CAKUT و CKD است.(مزمنکلیهمرض)از جمله مطالعات تجربی و بالینی. برای این منظور مقالاتی را در PubMed و Scopus با استفاده از ترکیب کلمات "UPJO"، "VUR" یا "CAKUT" و "chemokines" یا "cytokines" جستجو کرده ایم. پس از این مرحله اول، ما مقالاتی را انتخاب کردیم که سیتوکین ها را به عنوان نشانگرهای بالقوه دوره بالینی ارزیابی کردند.ادراریتراکتانسداد و/یا CKD در بیماران اطفال. به این ترتیب، ما فهرستی از مقالات ارائه شده در این بررسی را تهیه کرده ایم.

سیستانچمی تواند درمان کندبیماری مزمن کلیوی

2. سیتوکین ها: مفاهیم و ویژگی های عمومی

سیتوکین ها پروتئین های اضافی ترشح شده با عملکردهای رشد، تمایز و فعال سازی هستند که ماهیت پاسخ های ایمنی را تنظیم و تعیین می کنند و قاچاق سلول های ایمنی و آرایش سلولی اندام های ایمنی را کنترل می کنند. این واسطه ها تقریباً در هر جنبه ای از ایمنی و التهاب، از جمله ایمنی ذاتی، ارائه آنتی ژن، تمایز مغز استخوان، جذب و فعال سازی سلولی، و بیان مولکول چسبندگی نقش دارند. آبشاری از پاسخ‌ها در پاسخ به سیتوکین‌ها ایجاد می‌شود و چندین سیتوکین که با هم عمل می‌کنند برای بیان عملکرد بهینه‌شان لازم است. سیتوکین های متعددی دارای خواص پیش التهابی مانند اینترلوکین-6 (IL-6) و فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-) هستند، در حالی که سایرین اینترلوکین مشابه پاسخ التهابی را تعدیل می کنند-10 (IL{{{{{ 6}}) و تبدیل کننده فاکتور رشد بتا (TGF-𝛽) [33].

کموکاین ها خانواده بزرگی از سیتوکین های با وزن مولکولی کم را تشکیل می دهند که عملکرد اصلی آنها جذب و فعال سازی زیرمجموعه های لکوسیتی در مدل های مختلف التهاب است - کلمه "کموکاین" انقباضی از اصطلاحات "شیمیایی جذب کننده" و "سیتوکین" است [34]. سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای می‌توانند منبع غنی از کموکاین‌های التهابی باشند، از جمله تنظیم‌شده در هنگام فعال‌سازی، T طبیعی بیان و ترشح می‌شوند (CCL5/RANTES)، پروتئین کموتاکتیک مونوسیت-1 (CCL2/MCP-1)، پروتئین التهابی ماکروفاژ. 1 آلفا (CCL3/MIP-1𝛼)، CX3CL1/fractalkine، و اینترلوکین{10}} (CKCL8/IL{12}}) [35]. سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای نیز هدف کموکاین‌ها هستند، زیرا این سلول‌ها با آزاد کردن IL{16}} و مولکول چسبندگی داخل سلولی-1 [36] به تحریک CCL2/MCP1 پاسخ می‌دهند. RNA پیام‌رسان گیرنده‌های کموکاین را می‌توان در پودوسیت‌ها و گلومرول‌ها نیز شناسایی کرد [34].

3. سیتوکین ها در بیماری های کلیوی مربوط به CAKUT

تعدادی از مطالعات ارتباط بین بیماری های کلیوی و تولید سیتوکین ها را نشان داده اند [28، 34، 37-40]. در واقع، اندازه گیری ازادراریسطوح سیتوکین‌ها در بافت پلاسما و کلیه برای پایش و تشخیص اورولوژی و تشخیص مختلف استفاده شده است.کلیهبیماری ها[34، 40، 41]. در این بخش، ما مطالعاتی را گزارش کردیم که سیتوکین‌ها را با پیامدهای بالینی مرتبط CAKUT مانند پیلونفریت حاد مرتبط می‌کردند.ادراریتراکتانسداد و اسکار کلیه

پیلونفریت حاد بیشتر در کودکان مبتلا به CAKUT مشاهده می شود که منجر به آن می شودادراریتراکتانسداد با این حال، عوامل پیش بینی کننده اسکار کلیه در بیماران مبتلا به پیلونفریت حاد ناشناخته باقی مانده است. در این رابطه، Sheu و همکاران. [38 و 39] سرم وادراریسطوح اینترلوکین-1𝛽 (IL-1𝛽)، IL-6 و CXCL8/IL{4}} در کودکان مبتلا به پیلونفریت حاد در مطالعه اول، این نویسندگان گزارش دادند که سطوح IL{5}}𝛽 به طور قابل توجهی در کودکان مبتلا به اسکار کلیه کاهش یافته است، که احتمالاً نشان دهنده عملکرد محافظتی برای این سیتوکین است [38]. IL{7}}𝛽 عمدتاً توسط سلول‌های فاگوسیت تک هسته‌ای سنتز می‌شود، اما سلول‌های اندوتلیال و نوتروفیل‌ها نیز این سیتوکین را تولید می‌کنند. مهمترین فعالیت بیولوژیکی توانایی آن در فعال کردن لنفوسیت های T و افزایش تکثیر سلول های B و در نتیجه افزایش سنتز ایمونوگلوبولین است [33]. این اثرات ممکن است مسئول محافظت در برابر اسکار کلیه در بیماران مبتلا به پیلونفریت حاد باشد. از سوی دیگر، همان گروه تحقیقاتی قبلاً دریافتند که در کودکان مبتلا به پیلونفریت حاد در مقایسه با کودکان با ادرار پایین، افزایش قابل توجهی در سطح سرمی و ادراری IL{10}} و CXCL8/IL{12}} وجود دارد. عفونت دستگاه [39]. این یافته از این فرضیه پشتیبانی می‌کند که آزادسازی IL{14}} و CXCL8/IL-8 از دستگاه ادراری منجر به پاسخ‌های میزبان سیستمیک می‌شود [39]، زیرا IL{18}} یک سایتوکین پیش‌التهابی مسئول است. برای تب و تولید پروتئین های فاز حاد [33]، در حالی که CXCL8/IL{22}} یک کموکاین است که مسئول نفوذ نوتروفیل به دستگاه ادراری با نقش مهمی در التهاب حاد است [39]. علاوه بر این، به نظر می رسد پلی مورفیسم های ژنی CXCL8/IL{25}} استعداد ابتلا به پیلونفریت حاد را افزایش می دهد. به عنوان مثال، وجود IL{26}}یک آلل در ژنوتیپ کودکان مبتلا به عفونت ادراری بدون ریفلاکس مثانه، خطر ابتلا به پیلونفریت را افزایش داده است [42].

در رابطه با اسکار کلیه، TGF-𝛽 یک سیتوکین فیبروژنیک است که رسوب پروتئین های ماتریکس خارج سلولی و تشکیل اسکار را تحریک می کند.کلیهپارانشیم از سوی دیگر، در مورد تنظیم سیستم ایمنی، TGF-𝛽 با مهار تکثیر بسیاری از انواع مختلف سلول، اثرات ضد التهابی دارد [33]. علاوه بر اسکار کلیه، TGF-𝛽 نیز به نظر می رسد مرتبط باشدادراریتراکتانسداد در این رابطه مونگا و همکاران. [43] 17 مرد مبتلا به انسداد خروجی مثانه و 6 فرد بدون انسداد را مورد مطالعه قرار دادند و نشان دادند که در افراد دارای انسداد، سطح TGF-𝛽 ادرار به طور قابل توجهی بیشتر از افراد غیرانسدادی بود.

سیستانچ می تواند درمان کندبیماری مزمن کلیوی

4. سیتوکین ها در CAKUT: مطالعات تجربی

مدل‌های حیوانی اغلب برای درک تغییرات هیستوپاتولوژیک، مکانیسم‌ها و رویکردهای درمانی نفروپاتی‌های انسدادی مورد استفاده قرار گرفته‌اند [41، 44-46]. اکثر مدل‌های حیوانی گزارش‌شده از موش‌ها و موش‌ها استفاده می‌کردند، اما خرگوش، خوک و گوسفند نیز مورد استفاده قرار گرفتند [31].

مدل‌های آزمایشی انسداد یک طرفه حالب پس از تولد در موش‌های تازه متولد شده که نفروژنز فعال را در دوره پس از تولد نشان می‌دهند، ایجاد شده است [31]. یک انسداد یک طرفه حالب با جراحی با به دام افتادن حالب در عضله پسوآس حیوانی ایجاد شد، در حالی که انسداد کامل با بستن و انسداد حالب توسط جراحی ایجاد شد [31]. در موش‌ها، بخش عمده نفروژنز طی 7 تا 10 روز پس از تولد اتفاق می‌افتد [47، 48]. برخی از مدل‌ها از حیوانات مبتلا به اوروپاتی مادرزادی استفاده کرده‌اند، در حالی که برخی دیگر حیواناتی را که پس از تولد تحت عمل جراحی قرار گرفته‌اند ارزیابی کرده‌اند [47]. القای انسداد حالب در موش های تازه متولد شده به وضوح با نفروژنز در حال انجام تداخل دارد و این روش معمولاً منجر به آسیب کلیوی قابل توجه می شود [47].

این نوع مدل تجربی انسداد حالب انسان را در سه ماهه دوم و سوم بارداری تقلید می کند. با این حال، آسیب کلیوی قابل توجه در نوزادان کمتر شایع است [49]. ویژگی‌های اصلی یافت شده در مدل‌های انسدادی آپوپتوز سلولی لوله‌ای، تبدیل میوسیت مزانشیمی، کاهش وقف گلومرولی و آسیب گلومرولی است [28، 48، 50]. درک مکانیسم های پاتوفیزیولوژیک و رویدادهای مولکولی برای تعریف لحظه مداخله مهم است [31]. شکل 1 مکانیسم های اصلی درگیر در مدل های اوروپاتی انسدادی را نشان می دهد.

مانع شدکلیه هاافزایش فعالیت آنژیوتانسین II را نشان داد که به نوبه خود باعث کاهش خون کلیوی و ایسکمی و توقف رشد کلیه می شود. اگرچه جریان خون کلیوی معمولاً 6 هفته پس از رفع انسداد موقت عادی می شود، رشد کلیوی تغییر می کند، که نشان می دهد عوامل دیگری مسئول اختلال رشد هستند [47] مانند کاهش تکثیر سلولی، افزایش آپوپتوز سلولی و پیشرفت بیماری. فیبروز بینابینی [48].

شوالیه و همکاران [48] ​​موش‌های نوزادی را که در یک روزگی تحت انسداد یک طرفه حالب یا عمل غیرواقعی قرار گرفتند و پنج روز بعد تسکین یافتند، مطالعه کرده‌اند. در گروه‌های دیگر موش‌های نوزادی، عمل در 14 روز و با تسکین در 19 روز بود [48]. سه ماه پس از رفع انسداد یک طرفه حالب در روزهای 14 تا 19، رشد کلیه 50 درصد کاهش یافت، در مقایسه با کاهش 30 درصدی پس از رفع انسداد یک طرفه حالب در روزهای 1 تا 5. تعداد گلومرول ها تقریباً 50 درصد کاهش یافت. صرف نظر از زمان انسداد، اما اندازه گلومرولی فقط در موش‌هایی با انسداد یک طرفه حالب از روز 14 تا 19 کاهش یافت [48]. این مطالعه نشان می دهد که، در دوره بلافاصله پس از نفروژنز،کلیهبه ویژه در معرض آسیب طولانی مدت ناشی از انسداد موقت یک طرفه است. این نشان می دهد که اگر در دوره پری ناتال یا نوزادی تشخیص داده شود، باید از تأخیر در تسکین انسداد قابل توجه حالب اجتناب شود [48]. همین گروه همچنین موش‌های نوزادی را که در یک روزگی تحت انسداد حالب یک‌طرفه قرار گرفته‌اند، بررسی کرده‌اند که انسداد آنها در روزهای 1، 2، 3 یا 5 پس از عمل آزاد شده است [51]. رشد انسدادکلیهبا توجه به مدت زمان انسداد حالب به صورت خطی کاهش یافت، در حالی که کلیه طرف مقابل دچار هیپرتروفی جبرانی شد [51]. در واقع، هیپرتروفی کلیه طرف مقابل باید به عنوان نشانه مهمی از اوروپاتی انسدادی پیشرفته در نظر گرفته شود [52]. به طور خلاصه، این مدل های حیوانی نشان می دهد که رشد و عملکرد کلیه به نسبت شدت و مدت انسداد مختل می شود.

تغییرات میکروسکوپی انسدادکلیه هادر ابتدا، قطر لوله به دلیل تکثیر و اتساع سلول های لوله افزایش یافته است. سپس آپوپتوز سلول های لوله ای و سپس آپوپتوز محفظه بینابینی آغاز می شود [53]. آپوپتوز تدریجی، اما مداوم وجود دارد و

تکثیر فیبروبلاست ها و سلول های التهابی [53، 54]. آپوپتوز سلول لوله ای به اختلال رشد کلیوی کمک می کند [53]، در حالی که تکثیر فیبروبلاست های بینابینی با تبدیل میوفیبروبلاست منجر به رسوب بیش از حد ماتریکس خارج سلولی و فیبروز کلیه می شود [50]. انتقال فنوتیپی سلول‌های لوله‌ای کلیوی ساکن، سلول‌های اندوتلیال و پری‌سیت‌ها نیز در این فرآیند نقش دارند.

انواع عوامل داخل کلیوی منجر به فیبروز بینابینی پیشرونده می شود، از جمله فاکتورهای رشد و سیتوکین ها، مانند آنژیوتانسین II، MCP{0}}، TGF- و مولکول های چسبنده که توسط کلیه هیدرونفروتیک تولید می شوند [28]. تغییر بیان کلیوی فاکتورهای رشد و سیتوکین ها مرگ سلولی را با آپوپتوز یا انتقال فنوتیپی سلول های گلومرولی، لوله ای و عروقی تعدیل می کند. واسطه‌های آسیب سلولی شامل هیپوکسی، ایسکمی و گونه‌های فعال اکسیژن است، در حالی که فیبروبلاست‌ها با افزایش رسوب ماتریکس خارج سلولی تحت تبدیل میوفیبروبلاست قرار می‌گیرند. از سوی دیگر، تعدادی از مولکول‌های ضد فیبروتیک درون‌زا شناسایی شده‌اند که امکان افزایشکلیه هادفاع خود در برابر فیبروز پیشرونده [28، 55].

سیتوکین هایی مانند TGF-𝛽 و TNF-𝛼 و کموکاین هایی مانند CCL2/MCP-1، CCL5/RANTES، پروتئین التهابی ماکروفاژ-2 (MIP-2)، و پروتئین القایی با اینترفرون ( IP{9}}) در هیدرونفروز تجربی ارزیابی شده است [27، 28، 31، 32].

TGF-𝛽 به شدت در فیبروز توبولو بینابینی نقش دارد. این سیتوکین سنتز ماتریکس، رسوب کلاژن را افزایش می دهد و آپوپتوز لوله ای چسبندگی اینتگرین-ماتریکس را تنظیم می کند و از تخریب ماتریکس جلوگیری می کند [32، 45، 56]. سلول‌های توبولار کلیه و سلول‌های بینابینی ممکن است مسئول تولید TGF-𝛽 باشند. با این حال، به نظر می رسد سلول های فیبروبلاست بینابینی منبع اصلی TGF-𝛽 در طول فرآیند فیبروز بینابینی هستند [57]. در این رابطه، Mizuno و همکاران. [58] دریافتند که افزایش بیان TGF-𝛽 با تغییرات فیبروتیک نواحی بینابینی در ارتباط است.کلیه هاموش هایی که در معرض انسداد یک طرفه حالب قرار گرفتند. بر این اساس، سسکه و همکاران. [50] همچنین ارتباط بین فیبروز بینابینی و افزایش بیان کلیوی TGF-𝛽 mRNA را در سویه ای از موش های صحرایی با هیدرونفروز مادرزادی تشخیص داد. علاوه بر این، ژو و همکاران. [52] افزایش قابل توجه سطح TGF-𝛽 کلیه را به موازات تغییرات فیبروتیک انسداد مادرزادی و جراحی حالب در موش ها گزارش کردند. در واقع، بیان TGF-𝛽 پس از تکمیل نفروژنز به طور قابل توجهی افزایش یافت [47].

سیستانچ می تواند درمان کندبیماری مزمن کلیوی

نقش TGF-𝛽 در نفروپاتی های انسدادی در سایر گونه های جانوری نیز مشهود بود. Seremtis و Maizels [56] توله خرگوش‌هایی را که برای انقباض نسبی حالب سمت چپ و نمونه‌های انسانی از لگن و حالب کلیوی ناشی از موارد انسداد مجزای کلیوی تحت درمان با پیلوپلاستی و نفرکتومی یا رفلاکس مجزای مجزای حالب با کاشت مجدد حالب مورد مطالعه قرار گرفتند. این نویسندگان بیان بیشتری از mRNA TGF-𝛽 را در لگن انسدادی نسبت به لگن بدون انسداد شناسایی کرده‌اند. این افزایش در بیان mRNA TGF-𝛽 با هیپرتروفی عضلانی و افزایش رسوب کلاژن مرتبط بود، که هر دو نشان دهنده روند بازسازی لگن کلیه در پاسخ به انسداد است. سطح پایین تر بیان mRNA TGF-𝛽 ممکن است نشانه ای از بازسازی کمتر به دلیل حالت انسداد ثابت باشد. بیان mRNA TGF-𝛽 به عنوان یک پیش بینی کننده خوب انسداد اولیه ظاهر می شود [56].

مسیرهای مولکولی برای اثرات واسطه گیرنده TGF-𝛽 نیز در هیدرونفروز تجربی ارزیابی شد [31]. در این زمینه، Smad 3 پروتئینی است که مسئول سیگنال دهی پایین دست گیرنده های TGF-𝛽 است [59]. ساتو و همکاران [60] موش هایی را با حذف ژنتیکی Smad3 و کنترل های نوع وحشی مورد مطالعه قرار داده اند. حالب پروگزیمال سمت راست در 6 تا 8 هفتگی قرار گرفت و دوبار بستن شد. در غیاب Smad3، تشکیل فیبروبلاست ها مسدود شد، که به وضوح نشان دهنده ارتباط بین فیبروز و TGF-𝛽 در اوروپاتی های انسدادی است [60]. از دیدگاه ما، مدل های حیوانی CAKUT از نقش TGF-𝛽 به عنوان یک نشانگر زیستی بالقوه برایادراریتراکتانسداد ما همچنین معتقدیم که مطالعات ترجمه‌ای باید انجام شود تا نقش TGF-𝛽 در پاتوژنز CAKUT انسانی و جستجو برای اهداف دارویی جایگزین با مهار این سیتوکین انجام شود.

TNF-𝛼 ممکن است در شروع آسیب توبولو بینابینی در انسداد نقش داشته باشد.کلیه ها[28]. TNF-𝛼 تولید فاکتورهای کموتاکتیک توسط سلول های ساکن را تحریک می کند و CCL2/MCP{3}} را در سلول های مزانژیال انسان تنظیم می کند [28]. افزایش TNF-𝛼 در مراحل اولیه انسداد باعث تحریک تولید مواد شیمیایی برای مونوسیت ها می شود که به نوبه خود به نفوذ لکوسیت در انسداد کمک می کند.کلیه ها[28]. میسوری و همکاران [61] بیان TNF-𝛼 mRNA را در موش‌هایی که در معرض درجات پیشرونده انسداد حالب چپ قرار داشتند، مورد مطالعه قرار داده‌اند. بیان mRNA TNF-𝛼 قشر کلیه و تولید پروتئین در 3 روز انسداد حالب به اوج خود رسید. تولید TNF-𝛼 که عمدتاً به سلول‌های قشر کلیوی موضعی می‌شود، با ارتشاح سلولی التهابی قابل توجهی همراه نبود [61]. در واقع، TNF- 𝛼 ممکن است در شروع آسیب توبولو بینابینی در انسداد شرکت کند.کلیهبا تنظیم مجدد مواد جذب کننده شیمیایی برای مونوسیت ها و با ایجاد نفوذ لکوسیت ها [32]. داده های ارزیابی TNF-𝛼 هنوز بسیار محدود است. با این حال، با توجه به اینکه TNF-𝛼 دارای خواص پیش التهابی است، بررسی نقش این سیتوکین در مسیرهای مرتبط کننده آسیب های توبولو بینابینی به CKD منطقی به نظر می رسد.(مزمنکلیهمرض).

در رابطه با کموکاین ها، Vielhauer و همکاران. [62] بیان افزایش یافته کموکاین‌های CC، CCL2/MCP{2}}، و CCL5/RANTES را در محل‌های آسیب توبولو بینابینی پیشرونده در مدل نفروپاتی انسدادی موش مشاهده کردند. همچنین یک انفیلتراسیون بینابینی ماکروفاژها و لنفوسیت‌های T مشاهده شد که به طور متفاوتی گیرنده‌های CCR2 را بیان می‌کردند. این داده‌ها نشان می‌دهند که CCR2- و CCR5-مونوسیت‌های مثبت و CCR{7}}لنفوسیت‌های مثبت توسط CCL2/MCP{9}} و CCL5/RANTES که به‌صورت موضعی آزاد شده جذب می‌شوند و منجر به ایجاد بینابینی مزمن می‌شوند. التهاب [62]. در واقع، CCL2/MCP{13}} یک کموکاین التهابی است که مونوسیت‌ها، سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی را جذب و فعال می‌کند [33، 34]. در این رابطه استفان و همکاران. [49] انسداد جزئی یا کامل حالب را در 28-موش‌های یک روزه ویستار ایجاد کرد. این نویسندگان دریافتند که بیان mRNA برای CCL2/MCP{20}} در انسداد نسبی حالب به طور متوسط ​​افزایش یافته است، در حالی کهکلیه هابدون آسیب قابل توجه، هیچ تغییری نشان نداد [49]. این مطالعه بیان mRNA {1}} MCP را به عنوان نشانگر پیش آگهی انسداد نسبی حالب واجد شرایط می‌داند [49]. از سوی دیگر، کریسمن و همکاران. [63] بیان CCL2/MCP{5}}، CCL5/RANTES، و IP{7}} را در 1 روز انسداد یک طرفه حالب در موش تشخیص داد، و در 7 روز، RANTES فراوان‌ترین کموکاین در مانعکلیه[63]. بنابراین، مطالعات بیشتری هنوز نیاز دارد تا نقش کموکاین‌های CC در اوروپاتی‌های انسدادی را به وضوح تعریف کند.

سایر سایتوکاین‌ها نیز با مدل‌های تجربی CAKUT مرتبط بودند. به عنوان مثال، 75 درصد از حیوانات تراریخته با بیان بیش از حد IL-9 دچار هیدرونفروز مادرزادی شدند و این تغییر وابسته به حضور IL-4 و IL-13 [64] بود. علاوه بر این، مدسن [65] سطوح پایین تری از IL-10 را در پارانشیم کلیه و ادرار حیوانات حاد یک طرفه مشاهده کرد، در حالی که سطوح کلیوی IL-1𝛽، IL-6، و TNF -𝛼به حیواناتی که تحت عمل شم قرار گرفتند افزایش یافتند.

مطالعه سیتوکین‌ها در هیدرونفروز ممکن است بینش‌های جدیدی را برای درمان یا راه‌های جدید کاهش آسیب کلیوی در اوروپاتی‌های انسدادی ارائه دهد. به عنوان مثال، حیوانات با انسداد حالب راست تحت درمان با اسپیرونولاکتون، فیبروز کمتری نسبت به گروه کنترل نشان دادند [46]. از آنجایی که آنژیوتانسین II حداقل تا حدی به افزایش بیان TNF- کمک می کند.𝛼mRNA در انسدادکلیه ها[28]، استفاده از مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین به‌عنوان یک روش مؤثر در پیشگیری از فیبروز کلیه ظاهر می‌شود [44]. استفاده از استاتین ها نیز به عنوان یک درمان بالقوه ظاهر شد. در این راستا، تجویز آتورواستاتین آسیب بافتی حالب های انسدادی را در یک مدل تجربی بهبود بخشید [66]. بیان TGF-𝛽1 و سیتوکین های پیش التهابی IL-1𝛽، IL-6 و TNF-𝛼 به دنبال درمان با آتورواستاتین کاهش یافت [66]. یکی دیگر از رویکردهای منطقی برای فیبروز کلیه، مسدود کردن اثرات فاکتورهای رشد است. در این رابطه، ایساکا و همکاران. [57] نشان داد که فیبروز بینابینی می تواند توسط الیگودئوکسی نوکلئوتیدهای آنتی سنس TGF-❛1 مسدود شود.

علاوه بر این، مدولاسیون اکسید نیتریک، فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) و فاکتور رشد سلول های کبدی به نظر می رسد استراتژی خوبی برای درمان نفروپاتی انسدادی در آینده باشد [55، 58، 67]. به طور خلاصه، مطالعات بسیار کمی در مورد نقش نشانگرهای ایمنی به عنوان اهداف درمانی در CAKUT تجربی وجود دارد. با این حال، به نظر می رسد مهار سیتوکین های پیش التهابی و فیبروژنیک یک استراتژی معقول برای حفظ عملکرد کلیه باشد.

5. سیتوکین ها در CAKUT: مطالعات بالینی

لازم به ذکر است که اطلاعات کمی در مورد نقش سیتوکین ها در CAKUT توسط مطالعات بالینی ارائه شده است و اکثر آنها انسداد محل اتصال حالب لگنی (UPJO) و ریفلاکس مثانه حالب (VUR) را ارزیابی کرده اند.

5.1. انسداد محل اتصال حالب لگنی.

UPJO شایع ترین علت هیدرونفروز شدید در کودکان است [68]. UPJO در 90 درصد موارد یک طرفه است و ممکن است ناشی از باریک شدن ذاتی در محل اتصال بین حالب و لگن کلیه یا فشرده سازی بیرونی توسط شریان قطب تحتانی جانبی باشد.کلیه[21]. درجات هیدرونفروز در بین بیماران مبتلا به UPJO متفاوت است. تغییرات بافتی ممکن است از فقدان ناهنجاری تا دیسپلازی کلیوی همراه با گلومرولواسکلروز و فیبروز بینابینی گسترده و آتروفی توبولی متفاوت باشد [69]. ناحیه UPJO به طور مداوم ملتهب است و دارای درجات مختلفی از فیبروز و هیپرتروفی عضلانی است [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

کودکان سالم بیان بالایی از mRNA EGF را در بافت کلیه نشان دادند، در حالی که mRNA CCL2/MCP{1}} به طور معمول غیرقابل شناسایی بود. از سوی دیگر، در بیماران UPJO، بیان ژن CCL2/MCP{3}} به طور قابل توجهی در سطح توبولو بینابینی افزایش یافت، در حالی که بیان ژن EGF به طور قابل توجهی کاهش یافت. انفیلتراسیون سلول های تک هسته ای بینابینی در بیماران UPJO به شدت با درجه آسیب توبولو بینابینی مرتبط بود [70، 71]. بر این اساس،ادراریغلظت EGF در بیماران UPJO کاهش یافت، در حالی که سطوح CCL2/MCP{1}} افزایش یافت [70، 72]. پس از اصلاح جراحی، کاهش قابل توجهی مشاهده شدادراریسطوح CCL2/MCP{1}} همراه با افزایش قابل توجهی در غلظت EGF. بنابراین، این دو سایتوکین می‌توانند برای پیگیری بیماران مبتلا به انسداد مفید باشند [70]. در یک مطالعه آینده نگر، مدسن گزارش داد کهادراریغلظت EGF و CCL2/MCP{1}} در نمونه های قبل از عمل جمع آوری شده در بیماران UPJO قبل از عمل جراحی در مقایسه با ادرار کودکان سالم به طور قابل توجهی افزایش یافت [65]. در همین مطالعه، غلظت CCL2/MCP-1، MIP{5}}𝛼، IP-10 و RANTES در ادرار ناشی از انسداد افزایش یافت.کلیهدر مقایسه با ادرار غیر انسدادی طرف مقابلکلیه[65]. این نمونه های ادرار در طول عمل جراحی جمع آوری شد. یک سال پس از جراحی، غلظت EGF، CCL2/MCP{2}}، MIP-1𝛼، IP{4}}، و CCL5/RANTES به سطوح قابل مقایسه با افراد سالم کاهش یافت [65، 73] ].

Taranta-Janusz موارد PNH انسدادی (که تحت عمل جراحی قرار گرفتند) را با موارد بدون جراحی و با افراد سالم (گروه کنترل) مقایسه کرد. این نویسندگان دریافتند کهادراریسطوح CCL2/MCP{1}} از ادرار تخلیه شده قبل و بعد از جراحی و از لگن آسیب دیده به طور قابل توجهی بالاتر از موارد بدون جراحی و همچنین گروه کنترل بود [74]. نویسندگان همچنین سطح استئوپونتین (OPN) و CCL5/RANTES را در نمونه های ادرار مورد مطالعه قرار دادند.ادراریسطوح OPN در موارد جراحی به طور قابل توجهی بالاتر از بیماران بدون جراحی بود [74]. سطوح ادراری CCL5/RANTES در نمونه‌های ادرار از لگن آسیب‌دیده جمع‌آوری‌شده در طول جراحی به‌طور قابل‌توجهی بیشتر از ادرار تخلیه‌شده قبل از پیلوپلاستی بود [74]. سه ماه پس از جراحی، سطوح ادراری این سه بیومارکر به مقادیر کنترلی بازنگشت [74].

پالمر و همکاران [75] بیمارانی را که تحت پیلوپلاستی (بیماران UPJO)، کاشت مجدد حالب (بیماران VUR) یا ختنه/اورکیوپکسی قرار گرفته اند، مطالعه کرده و اندازه گیری کرده اند.ادراریسطح TGF-𝛽1 در مثانه و لگن جمع آوری شده است. غلظت TGF-𝛽1 در همه گروه‌ها بدون تفاوت معنی‌دار در نمونه‌های مثانه شناسایی شد. در مقابل، سطح این سیتوکین در لگن کلیه کودکان مبتلا به UPJO در مقایسه با سطح به دست آمده در مثانه گروه کنترل، گروه VUR و بیماران UPJO به طور قابل توجهی افزایش یافت [75]. اخیراً، Furness و همکاران. [76] سطوح ادراری TGF-𝛽1 جمع آوری شده در مثانه و لگن کلیه بیماران مبتلا به UPJO را اندازه گیری کرده اند.ادراریسطح TGF-𝛽1 در کودکان مبتلا به UPJO 4- برابر بیشتر از افراد سالم بود، و نمونه‌های به‌دست‌آمده در لگن کلیه نسبت به نمونه‌های مثانه، 2- برابر افزایش غلظت سیتوکین داشتند. علاوه بر این، اگر نقطه برش 61 pg/mg کراتینین در نظر گرفته شود، 92 درصد حساسیت برای اندازه‌گیری TGF-1 در مثانه به دست می‌آید [76]. نگرانی اصلی این مطالعه عدم وجود همبستگی با بیماران مبتلا به اوروپاتی غیر انسدادی متسع با مدیریت محافظه کارانه بود. در یک مطالعه مورد-شاهدی که 19 بیمار تحت پیلوپلاستی قرار گرفتند، ساگر و همکاران. دریافتند که وقتی سطح TGF-𝛽1 بالاتر از 39.75 pg/mL بود، بیماران در مقایسه با سطوح زیر 39.75 pg/mL، 4 برابر خطر نسبی هیدرونفروز انسدادی دارند [77].

الشربینی و همکاران [78] مقایسه کرده اندادراریسطوح TGF- 𝛽 بین بیماران انسدادی و غیر انسدادی مبتلا به هیدرونفروز درجه 3. در بیماران انسدادی،ادراریغلظت TGF-𝛽 اندازه گیری شده در لگن کلیه 4- برابر بیشتر از اندازه گیری در مثانه بود که به نوبه خود، 3- برابر بیشتر از نمونه های کنترل سالم بود. همچنین روندی در کاهش سطح TGF-𝛽 مثانه 3 ماه پس از اصلاح جراحی انسداد وجود داشت. علاوه بر این، اندازه‌گیری سطوح ادراری TGF-𝛽1 دارای 80 درصد حساسیت و 82 درصد ویژگی برای تشخیص انسداد بود [78]. در همان بیمارستان مصر، طاها و همکاران. [79] 35 کودک مبتلا به UPJO را که تحت پیلوپلاستی قرار داده بودند و هیدرونفروز درجه 3 یا بالاتر داشتند، ارزیابی کردند. این نویسندگان سطوح بالایی از TGF-𝛽 را در گروه UPJO در مقایسه با افراد سالم یافته‌اند. وجود خط پایه بالاادراریسطوح TGF-𝛽 در کودکان کوچکتر به طور قابل توجهی دقت تشخیصی این اندازه گیری را افزایش داد. علاوه بر این، کاهش غلظت TGF- 𝛽 یک ماه پس از پیلوپلاستی وجود داشت که یک سال پس از جراحی به معنی‌دار آماری بود [79]. تفاوت در نتایج به‌دست‌آمده در هر دو مطالعه مصری ممکن است به دلیل نقطه زمانی اندازه‌گیری‌ها باشد: 3 در مقابل 12 ماه پس از پیلوپلاستی.

زیگ و همکاران گزارش کرد کهادراریسطح TGF-𝛽1 در بیماران مبتلا به اوروپاتی انسدادی به طور قابل توجهی بالاتر از بیماران مبتلا به هیدرونفروز غیرانسدادی و افراد سالم بود [80]. همبستگی مثبت بینادراریسطوح TGF-𝛽1 و پروتئینوری در اوروپاتی های انسدادی یافت شد [80].

کودکان بزرگتر معمولاً کمتر دارندادراریسطوح TGF-𝛽1 در مثانه احتمالاً به دلیل کاهش یا تولید حالت پایدار این سیتوکین در انسداد طولانی مدت است [76، 78، 79]. در کانادا، آلمودن و همکاران. [26] نقش TGF-𝛽 را در تشخیص و پیگیری طولی یک گروه همگن از نوزادان مبتلا به هیدرونفروز یک طرفه قبل از تولد ارزیابی کرده اند. این نویسندگان نشان دادند که در گروه تحت مدیریت محافظه کارانه، کاهش درجه هیدرونفروز در طول زمان با کاهش مشابهی درادراریغلظت TGF-𝛽1 [26]. این نتیجه سودمندی را نشان می دهدادراریاندازه گیری TGF-𝛽1 برای پایش بیماران مبتلا به هیدرونفروز مادرزادی. در گروه تحت درمان جراحی،ادراریغلظت TGF-1 به طور قابل توجهی پس از پیلوپلاستی در طول میانگین پیگیری 7 ماهه کاهش یافت. در نقطه برش 17 pg/mmol کراتینین، اندازه گیری می شودادراریTGF-𝛽1 در 3 ماه اول زندگی 82 درصد حساسیت و {4}} درصد ویژگی در پیش بینی جراحی داشت [26]. علاوه بر روش‌های مختلف و زمان‌بندی جمع‌آوری ادرار، TGF-𝛽1 نشانگری است که در تشخیص CAKUT انسدادی از CAKUT غیرانسدادی بیشتر مورد بررسی و امیدواری قرار گرفته است (جدول 1).

5.2. رفلاکس وزیکوورترال

VUR یک ناهنجاری مادرزادی است که خطر پیلونفریت مکرر را افزایش می دهد و در نتیجه می تواند منجر به اسکار کلیوی، فشار خون بالا به واسطه رنین و در برخی موارد نارسایی کلیوی شود [81، 82]. VUR یک وضعیت ناهمگن است که می تواند اولیه یا همراه با مولتی کیستیک باشدکلیه ها، هیپوپلاستیککلیه ها، آژنزی کلیه و اکتوپی کلیه یا حالب.کلیه هابا نفروپاتی ریفلاکس، گلومرول های جدا شده از لوله های پروگزیمال، ارتشاح بینابینی با سلول های التهابی مزمن، و فیبروز پری گلومرولی وجود دارد. ویژگی دیسپلاستیک یکی از ویژگی های نفروپاتی ریفلاکس مادرزادی است. یافته های اصلی، مناطقی از بافت مزانشیمی حاوی لوله های ابتدایی است [83].

ارتباط بین پلی مورفیسم های ژنی TNF-𝛼، TGF-𝛽 و VEGF با VUR پیدا شد [92-96]. برخی از این پلی‌مورفیسم‌ها نیز با نفروپاتی ریفلاکس و آسیب پیشرونده کلیه مرتبط بودند [94، 95]. حسین و همکاران نشان داد که واریانت‌های خاص در نواحی پروموتر ژن‌های کدکننده TGF𝛽 (آلل -509T) و VEGF (ژنوتیپ -406CC) با افزایش خطر ایجاد اسکار کلیوی مرتبط هستند [96]. این ارتباط می‌تواند به درک مکانیسم‌های نفروپاتی ریفلاکس کمک کند و امکان تشخیص بیماران در معرض خطر CKD را فراهم کند.(مزمنکلیهمرض).

TNF-𝛼 و TGF-𝛽 در سلول عضله صاف حالب بیماران VUR فراوان هستند [97]. از سوی دیگر، بیماران بدون VUR بیان بیشتری از عوامل محرک رشد مانند فاکتور رشد انسولین{4}} (IGF{5}})، فاکتور رشد عصبی (NGF) و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) دارند. کسانی که VUR دارند [97]. در این رابطه چرتین و همکاران. [83] نشان داده اند که کاهش تولید EGF مرتبط با بیان بالای CCL2/MCP{9}} ممکن است باعث تولید بیش از حد سیتوکین های پیش التهابی و پروفیبروتیک شود که باعث آپوپتوز می شود و در نهایت منجر به آتروفی توبولی و اختلال عملکرد کلیه در نفروپاتی ریفلاکس می شود [83] ].

فرآیند التهابی در VUR علیرغم وقوع یا عدم وجود آن ادامه داردادراریتراکتعفونت (UTI). مرتفعادراریسطح CXCL8/IL-8 در کودکان مبتلا به ریفلاکس و بدون UTI ممکن است به نفروپاتی ریفلاکس کمک کند [84، 87]. هارائوکا و همکاران [84] تفاوت معناداری بینادراریسطوح IL{0}} در کودکان با و بدون اسکار کلیه و در بیماران با و بدون VUR. مریخی و همکاران [90] همچنین سطوح بالاتری از IL-8 را در بیماران مبتلا به RVU نسبت به بیماران بدون RVU نشان داد. این یافته نشان می‌دهد که اندازه‌گیری IL{3}} ادرار می‌تواند برای تشخیص بیماران VUR با آسیب کلیوی بارزتر و نیاز به پیگیری دقیق مفید باشد [84]. گالاناکیس و همکاران [87] استفاده از IL-8 را به عنوان نشانگر زیستی برای تشخیص VUR پیشنهاد کرد. غلظت برش 5 pg/mol دارای حساسیت 88 درصد و ویژگی 69 درصد است [87]. گروه تحقیقاتی ما اخیراً ارتباط بین سطوح بالای IL-8/CXCL8 در ادرار و کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی در بیماران CAKUT را گزارش کرده است که نشان می‌دهد این کموکاین ممکن است با اسکار کلیه و CKD مرتبط باشد.(مزمنکلیهمرض) [98].

IL{0}} همچنین ممکن است در پاتوژنز نفروپاتی ریفلاکس دخیل باشد. IL{1}} باعث فعال شدن و تمایز سلول های B و T در طول التهاب می شود [33]. نینان و همکاران [85] ارتفاع قابل توجهی ازادراریسطح IL{0}} در بیماران مبتلا به VUR. علاوه بر این، وانگ و همکاران. [86] آن را پیدا کرده اندادراریIL{0}} در کودکان مبتلا به اسکار کلیوی دو طرفه به طور قابل توجهی بیشتر از آنهایی بود که اسکار خفیف داشتند و افراد شاهد طبیعی بودند. گوکچه و همکاران [89] سطوح بالای IL{2}} در ادرار با حضور VUR و افزایش غلظت IL{3}} همراه با اسکار کلیه مرتبط است. جوتلی و همکاران در مورد اندازه‌گیری‌های سرمی سیتوکین‌ها. [99] افزایش قابل توجهی از IL-6 و TNF-𝛼 در بیماران مبتلا به نفروپاتی ریفلاکس در مقایسه با بیماران بدون نفروپاتی ریفلاکس یا افراد سالم تشخیص داده اند.

از آنجایی که تغییر بافتی اصلی در نفروپاتی ریفلاکس فیبروز کلیه است، Sabasinska و همکاران. [ ~ 88] اندازه گیری کرده اندادراریسطوح TGF-𝛽 در بیماران مبتلا به VUR. این نویسندگان دریافته اند که غلظت TGF-𝛽 در ادرار در رفلاکس با درجه بالا و در موارد دوطرفه افزایش یافته است [88]. گروه تحقیقاتی ما را مورد مطالعه قرار دادندادراریغلظت TGF-، IL-6 و TNF-𝛼 در سه گروه مختلف: RPD ایدیوپاتیک،ادراریتراکتناهنجاری و دیسپلاستیککلیه ها. سطح TGF- 𝛽 در هیپوپلاستیک بیشتر استکلیهگروه در مقایسه با RPD ایدیوپاتیک، در حالی که مقادیر بسیار مشابهی برای IL-6 و TNF-𝛼 در این گروه ها یافت شد. از سوی دیگر،ادراریسطوح TGF-𝛽 در بیماران مبتلا به کاهش جذب دیمرکاپتوسوکسینیک اسید (DMSA) در اسکن DMSA (AUC 0.67 [95 درصد فاصله اطمینان (CI, 0) به طور قابل توجهی بالاتر بود.56-. 0.79]) [100]. مقدار برش 2 pg/mL برای TGF-𝛽1 حساسیت 82.8 درصد [95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 64.2-94.1] و ویژگی 47.9 درصد [95 درصد فاصله اطمینان (CI, 35.9-60.1] برای شناسایی بیماران مبتلا به کاهش نشان داد. جذب DMSA [100]. یافته‌های ما همچنین از این ایده کلی حمایت می‌کند که TGF-𝛽 در فرآیندهای فیبروژنیک کلیه نقش دارد.

مطالعات در مورد اسکار کلیه و فرآیند بیماریزای VUR هنوز کمیاب است و هر گونه تجزیه و تحلیل قدرتمند را بسیار دشوار می کند. از سوی دیگر، بر اساس داده‌های موجود، ما در نظر می‌گیریم که سیتوکین‌های پیش‌التهابی (IL-6 و TNF-𝛼)، کموکاین، CXCL8/IL-8 و سیتوکین فیبروژنیک، TGF- 𝛽 ، باید با شدت بیشتری به عنوان نشانگرهای زیستی بالقوه برای اسکار کلیوی و برای ظهور CKD ارزیابی شود.(مزمنکلیهمرض)در نفروپاتی ریفلاکس (جدول 2).

6. نکات پایانی

CAKUT بخش بزرگی از CKD را تشکیل می دهد(مزمنکلیهمرض)در کودکان [101]. عوامل ژنتیکی، التهابی، فیبروژنیک، محیطی و اپی ژنتیکی که مسئول این ضایعات هستند تا حد زیادی ناشناخته هستند و توجه به حداقل رساندن آسیب انسدادی کلیه و بهینه سازی نتایج درازمدت برای جلوگیری یا حداقل به تاخیر انداختن پیشرفت CKD متمرکز شده است.(مزمنکلیهمرض). پاسخ کلیه بهادراریtraانسداد ct پیچیده است و شامل مجموعه وسیعی از مولکول‌های متقابل در زمان‌بندی اولیه است که در مداخلات رحمی انجام می‌شود که ضایعات کلیوی قبلاً غیرقابل برگشت بودند [102].

رویکردهای تشخیصی جدید و درمان های جایگزین برای CAKUT به وضوح ضروری است. در این زمینه، تحقیق در مورد نشانگرهای زیستی اهمیت زیادی پیدا کرده است. شواهد بالینی و تجربی هیچ شکی در مورد نقش التهاب در بیماری های کلیوی باقی نمی گذارد. بنابراین، درک اثرات سیتوکین ها در شروع و پیشرفت آسیب کلیوی، به عنوان نشانگرهای پیش آگهی جدید و شاید به عنوان اهداف درمانی جایگزین، بسیار مهم است.

بنابراین، اندازه گیری ادرار سیتوکین ها در CAKUT به عنوان پیش بینی کننده مفید به نظر می رسیدادراریتراکتانسداد و اسکار کلیه کموکاین CCL2/MCP-1 و سیتوکین TGF-𝛽 اغلب باادراریتراکتانسداد در بیماران مبتلا به UPJO، در حالی که سطوح بالای IL{0}} و CXCL8/IL-8 در بسیاری از بیماران مبتلا به VUR یافت شد و با اسکار کلیه و بدتر شدن عملکرد کلیه مرتبط بود.

با این حال، علی‌رغم پیشرفت‌های بزرگ در دانش ما در مورد مکانیسم پاتوفیزیولوژیکی که سیتوکین‌ها را به CAKUT و CKD مرتبط می‌کند.(مزمنکلیهمرض)، هنوز چیزهای زیادی برای روشن شدن باقی مانده است.

سیستانچ می تواند درمان کندبیماری مزمن کلیویبررسی های cistanche

تضاد علایق

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ تضاد منافعی ندارند.

قدردانی ها

این مطالعه تا حدی توسط CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e Tecnologico، ' برزیل) و Fundac¸ao de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de ` Minas Gerais، برزیل FAPEMIG توسط Grant INCT-MM (Instituto Nacional) پشتیبانی شد. e Tecnologia-Medicina Molec- ˆular: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). دکتر AC Simoes e Silva، دکتر DM Miranda و دکتر EA ˜ Oliveira یک کمک هزینه تحقیقاتی از CNPq دریافت کردند.

از: "برهمکنش بین سیتوکین ها، ناهنجاری های مادرزادیکلیهوادراریتراکتومزمنکلیهمرضتوسط Ana Cristina Simões e Silva و همکاران

---ایمونولوژی بالینی و رشدی