در هم تنیده و کاملاً متعادل: مورفولوژی، دینامیک، عملکرد و بیماری‌های شبکه آندوپلاسمی بخش 5

3.1.2. دینامیک ER با واسطه MCS

علاوه بر امتداد لوله‌ای که مستقیماً توسط موتورها در غشای ER هدایت می‌شود، ERdynamics می‌تواند توسط مکان‌های تماس غشای ER با اندوزوم‌های اولیه و دیررس، لیزوزوم‌ها و میتوکندری ایجاد شود [22,26,38,74,75,84-{{6} },204,219,220] که در امتداد میکروتوبول ها حرکت می کنند.

تحقیقات نشان داده است که اسید هیدرولاز در لیزوزوم ها می تواند پروتئین ها را تجزیه کرده و آنها را به اسیدهای آمینه تبدیل کند، که سلول ها می توانند از آن برای سنتز پروتئین های جدید استفاده کنند. این فرآیند برای یادگیری و حافظه مهم است، زیرا سنتز پروتئین ارتباط نزدیکی با شکل گیری حافظه دارد.

علاوه بر این، لیزوزوم ها همچنین می توانند با تجزیه مواد زائد سلولی و مواد مضر و حذف مواد زائد و سموم از سلول ها، سلول ها را سالم نگه دارند. این فرآیند همچنین برای محافظت از بقا و عملکرد نورون ها حیاتی است. نورون ها سلول های مغز ما هستند و نقش حیاتی در فرآیند یادگیری و حافظه دارند. اگر نورون ها تحت تأثیر مواد زائد سلولی و مواد مضر قرار گیرند، عملکرد و توانایی آنها برای بقا به شدت به خطر می افتد و بر شکل گیری و حفظ حافظه تأثیر می گذارد.

بنابراین، حفظ عملکرد و سلامت لیزوزوم ها برای بهبود حافظه و محافظت از بقا و عملکرد نورون ها اهمیت زیادی دارد. چگونه عملکرد و سلامت لیزوزوم را حفظ کنیم؟ قبل از هر چیز باید به مصرف مواد مغذی به ویژه دریافت مواد مغذی مهم مانند پروتئین توجه کنیم. ثانیاً، ما باید خواب و ورزش کافی داشته باشیم. در نهایت، باید از عادات بد زندگی مانند تا دیر وقت بیدار ماندن برای کاهش استرس زندگی و بار فیزیکی اجتناب کنیم.

به طور خلاصه، رابطه بین لیزوزوم ها و حافظه بسیار نزدیک است. با تمرکز بر حفظ عملکرد و سلامت لیزوزومی، می‌توانیم حافظه را بهبود بخشیده و از بقا و عملکرد نورون‌ها محافظت کنیم و در نتیجه سلامت و رشد بدن را ارتقا دهیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا گیاه سیستانچ دسرتیکولا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از مغز محافظت کند. سلامت سیستم عصبی علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند، بنابراین اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش می دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین ممکن است از ایجاد اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

این نمونه‌ای از فرآیندی است که به آن «هیچ‌هیک» گفته می‌شود، که در آن یک اندامک موتور را فراهم می‌کند و حرکت محموله دیگری را که به خودی خود متحرک نیست، هدایت می‌کند [38221222]. کار اولیه بر روی حرکت لوله‌های ER، حوزه‌های متحرک از نظر مورفولوژیکی متمایز را در نوک آن شناسایی کرد. برخی از لوله های متحرک ER [182،191].

با این حال، شواهد واضحی از میکروسکوپ نور عبوری و برچسب‌گذاری DiOC6 وجود دارد که نشان می‌دهد خود لوله‌های ER می‌توانند مستقیماً در امتداد میکروتوبول‌ها جابجا شوند، بدون اینکه نیازی به حرکت با اندامک دیگر باشد [19,182,183,190].

حدود نیمی از آندوزوم‌های Rab5-مثبت در سلول‌های Cos-7 در طول تصویربرداری به ER متصل می‌شوند [75]، و هنگامی که با نرخ فریم پایین (1 فریم در 1.5 ثانیه) تصویربرداری می‌شوند، نسبت به لیزوزوم‌های مرتبط با ER کمتر متحرک به نظر می‌رسند. [219]، و کمتر احتمال دارد که باعث تحرک توبول ER شود [26].

با این حال، تصویربرداری زنده با نرخ فریم سریع مورد نیاز برای ثبت سریع حرکت درونی اولیه نشان داده است که اندوزوم‌های متحرک می‌توانند به سمت یک لوله ER منتقل شوند، آن را بگیرند و به حرکت خود ادامه دهند و یک لوله ER را از پشت خود بیرون بکشند ([74]؛ شکل 4).

از آنجایی که آندوزوم‌های اولیه عمدتاً به سمت مرکز سلول حرکت می‌کنند، که توسط داینئین هدایت می‌شود [74,223]، سوارکاری روی آندوزوم‌های اولیه ممکن است برخی از گسترش‌های توبول ER وابسته به داینئین را ایجاد کند [20].

نحوه جذب داینین و کینزین به اندوزوم‌های اولیه، و نقش کینزین-1 در حرکت آن‌ها، به‌طور کامل شناخته نشده است. کار اخیر نشان می‌دهد که ۳۰ تا ۵۰ درصد از رویدادهای گسترش توبول ER ناشی از حرکت روی آندوزوم‌ها/لیزوزوم‌های دیررس است. در امتداد میکروتوبول ها حرکت می کنند، در حالی که 40 درصد از لوله ها به طور مستقل در امتداد میکروتوبول ها حرکت می کنند، و بقیه توسط TACs ordTACs واسطه می شوند (به زیر مراجعه کنید) [26,38,219].

با کمال تعجب، تقریباً تمام لیزوزوم‌ها با شبکه ER مرتبط بودند و با آن حرکت می‌کردند [219]. لیزوزوم‌هایی که قبل، در حین و بعد از یک رویداد اتوتوپ تصویربرداری شده‌اند، هنگام اتصال به توبول‌های ER کاهش می‌یابند [204,219]، احتمالاً به این دلیل که نیروی کششی کمتری با نیروی تولید شده توسط لیزوزومال‌موتورها در هنگام گسترش ندادن توبول ER مقابله می‌کند.

دو پروتئین مقیم ER که در سنتز فسفولیپیدها نقش دارند، PIS و CEPT1، که قبلاً نشان داده شده بود که در نوک لوله های متحرک همراه با Rab10 [7] قرار دارند، با حوادث LE/Lysosome hitchhiking مرتبط بودند [26].

باز هم، داینئین و کینزین-1 موتورهای اصلی هستند که حرکت اندوزوم/لیزوزوم دیرهنگام را هدایت می‌کنند، و راه‌های متعددی برای جذب و کنترل آن‌ها وجود دارد، که برخی از آنها شامل تعامل با ER می‌شوند (در [128,129] بررسی شده است). Dynein را می توان از طریق RILP و Rab7 (در حضور سطح کلسترول بالا) به کار گرفت. ALG2 و TRPML1 (تنظیم شده توسط PI(3،5)P2 و کلسیم). یا JIP4 و TMEM55B (با گرسنگی ترویج می شود، که رونویسی TMEM55B را از طریق mTORC1 افزایش می دهد) [128,129]. Kinesin{15}} توسط SKIP و Arl8 (تنظیم شده توسط BORC)، یا FYCO1 و Rab7 (تنظیم شده توسط PI(3)P و شامل protrudin در ER: زیر را مشاهده کنید) استخدام می‌شود، و هر دو پیوند از طریق KLC ها هستند [128,129].

یک سوال باز این است که آیا این مکانیسم‌های چندگانه به موازات یک اندامک عمل می‌کنند، یا اینکه آیا انتخاب فضایی وجود دارد (مثلاً در زیر دامنه‌های غشایی خاص)، یا بسته به وضعیت متابولیک یا ورودی‌های دیگر تغییر می‌کنند.

اگر تنها 30 تا 50 درصد توبول‌های ER در ارتباط با اندوزوم‌ها/لیزوزوم‌های دیررس حرکت کنند، به طور کلی این حرکت ER برای سازمان ER چقدر مهم است؟ دو مطالعه اخیر نشان داده‌اند که حداقل در سلول‌های Cos{2}} پاسخ بسیار است.

ایجاد اختلال در اندوزوم‌های دیررس ER توسط کاهش VAPA با واسطه RNAi (که ORP1L را به لنگر LE به ERvia Rab7 متصل می‌کند: [128]) همچنین مورفولوژی ER را مختل کرد و وسعت لوله‌های ER و پیچیدگی شبکه را به‌ویژه در حاشیه کاهش داد [26,21]. نابودی تمام اعضای خانواده ER VAP (VAPA، VAPB، و MOSPD2) فنوتیپ قوی‌تری می‌دهد [26].

علاوه بر این، دستکاری موتورهای موجود بر روی آندوزوم‌ها/لیزوزوم‌های متاخر ابزار مفیدی برای تحریک حرکت اندوزوم به سمت داخل یا خارج فراهم می‌کند که منجر به کاهش یا افزایش توبول‌های ER محیطی [26,219] و دینامیک شبکه [26] می‌شود.

جالب توجه است که کاهش SKIP یا Arl8 باعث تغییرات عمده در شبکه ER شد، که نشان می‌دهد این مسیر اصلی برای جذب کینزین برای این فرآیند است، به جای protrudin/FYCO1 [219]. Protrudin، محصول ژن ZFYVE27 پروتئین ER transmembraneER چند پوشه ای است که دارای تعداد زیادی از برهم کنش ها، هم در ER و هم در اندوزوم های انتهایی است.

در ER، به پروتئین های شکل دهنده ER اتلاستین، REEPs 1 و 5، رتیکولون های 1، 3 و 4 متصل می شود و همچنین از طریق یک موتیف FFAT با VAP تعامل می کند ([224]؛ بررسی شده در [225]). همچنین می‌تواند از طریق دامنه Rab-binding خود، که Rab7-GTP را متصل می‌کند، و دامنه FYVE (Fab-1، YGL023، Vps27، و EEA1) به آندوزوم‌های دیررس متصل شود، که به فسفاتیدیل‌نوزیتول غنی شده از نظر اندوزومی دیررس متصل می‌شود. 3-فسفات (PI3P) [204,225].

مهمتر از همه، به تمام اعضای خانواده KIF5 نیز متصل می شود، اگرچه تعامل با KIF5A [226] قوی تر است، که با توجه به اینکه هم پروترودین و هم KIF5A (اما نه KIF5B یا C) می توانند در صورت جهش باعث پاراپلژی ارثی اسپاستیک شوند (جدول 1) قابل توجه است.

بیان بیش از حد هر یک از پروتئین‌ها باعث ایجاد برآمدگی‌هایی در سلول‌های غیرقطبی شد [226]، از این رو نام پروترودین [225]، در حالی که تخلیه با واسطه siRNA منجر به گسترش مناطق ورقه‌مانند برچسب‌دار CLIMP در محیط سلول شد. [224]. با توجه به پتانسیل پروترودین برای اتصال به آندوزوم دیررس، Raiborg و همکاران بررسی کردند که آیا در تشکیل MCS نقش داشته است یا خیر و دریافتند که واقعاً چنین است [204].

علاوه بر این، بیان بیش از حد پروترودین منجر به تجمع آندوزوم‌ها/لیزوزومات دیررس در پیرامون سلول شد، فنوتیپی که قبلاً برای FYCO1، پروتئین اتصال‌دهنده PI3Pand Rab{2}}دیگر دیده شده بود، و مشخص شد که با پروترودین تعامل دارد [204] .

تصور FYCO1 و protrudin در سلول‌های زنده نشان داد که FYCO{1}}لاتندوزوم‌های مثبت متحرک با پروترودین در ER برهمکنش می‌کنند، در حین انجام این کار مکث می‌کنند یا کند می‌شوند، سپس جدا می‌شوند و با سرعت بیشتری حرکت می‌کنند. پروترودین KIF5 و FYCO1 را به KLC متصل می‌کند، و بیان پروترودین مقدار KIF5 یافت شده مرتبط با FYCO1 را افزایش می‌دهد، که منجر به مدلی می‌شود که کینزین از پروترودین به FYCO1 بر روی lateendosome در طول پیوند آندوزوم دیررس ER منتقل می‌شود، بنابراین حرکت دیررس آندوزوم پس از شکستن فعال می‌شود. بدون اورژانس

در حالی که این مدل جذاب است، اثبات رسمی بیشتری مورد نیاز است. اما آنچه واضح است، این است که پروترودین و FYCO1 هر دو برای گسترش آکسون مهم هستند [129,195,204,227]. همچنین نشان داده شده است که انتقال دیررس آندوزوم پروترودین و FYCO برای تشکیل اینوادوپودیا، جایی که لاتینوسوم‌ها پروتئاز ماتریکس MT{6}}MMP را برای ترشح، که برای مهاجرت سلول‌های سرطانی ضروری است، ارائه می‌دهند، مهم هستند [205]. ].

نکته مهم این است که موقعیت دیرهنگام آندوزوم/لیزوزوم توسط وضعیت های تغذیه ای، مانند سطح کلسترول و اسید آمینه کنترل می شود، که به نوبه خود جذب یا فعالیت داینئین و کینزین را تنظیم می کند [128,129,228].

اخیراً نشان داده شده است که این تنظیم تأثیر زیادی بر دینامیک و توزیع ER در داخل سلول دارد [26,219]. سرم به یک شبکه ER کمتر متحرک گرسنگی می‌کشد و تحرک دیررس آندوزوم/لیزوزوم را کاهش می‌دهد، که منجر به شبکه ER پیچیده‌تر در محیط سلولی با اتصالات لوله‌ای کمتر می‌شود [26]. لو و همکاران دریافتند که گرسنگی 4 ساعته سرم منجر به خوشه‌بندی دیرهنگام آندوزوم/لیزوزوم و کاهش نسبت ER لوله‌ای و همچنین غنی‌سازی کلسترول شد [219].

در مقابل، 24-گرسنگی ساعتی یا کاهش کلسترول باعث ایجاد محلی‌سازی محیطی آندوزوم‌ها بدون تأثیر بر لوله‌های ER شد [219]. مسیر تماس ER-اندوزوم/لیزوزوم با واسطه برآمدگی نیز تحت تأثیر وضعیت تغذیه است. ایزوفرم عصبی کارنیتین پالمیتویل ترانسفراز 1، CPT1C، پروتئین ER است که توسط سطوح مالونیل-CoA تنظیم شده و در HSP جهش یافته است [228].

تحقیقات اخیر نشان داده است که CPT1C برای رشد نورون مناسب مورد نیاز است و انتقال آندوزوم ها/لیزوزوم های دیررس به نوک آکسون را کنترل می کند و این به توانایی آن برای اتصال به مالونیل-CoA نیاز دارد [228].

با پروترودین تعامل می‌کند، و بیان آن در سلول‌های HeLa، نسبت آندوزوم‌های دیررس FYCO{1}}که به بیرون نشان‌دار شده‌اند، در صورت وجود مالونیل-CoA، افزایش می‌دهد، اما در صورت تخلیه مالونیل-CoA، حرکت را به زیر سطوح کنترل کاهش می‌دهد.

با این حال، بر خلاف پروترودین، CPT1C در تماس های ER-لیزوزوم وجود داشت، اما غنی نشده بود، که نشان می دهد به جای اینکه مستقیماً درگیر باشد، تعامل پروترودین-FYCO1-کینزین-1 را تنظیم می کند. نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که در حضور مالونیل-CoA، CPT1C انتقال کینزین-1 را از پروترودین به FYCO1 روی آندوزوم‌ها/لیزوزوم‌های دیررس افزایش می‌دهد، بنابراین حرکت به سمت بیرون آن‌ها را در نورون‌ها ارتقا می‌دهد [228].

با این حال، همانطور که در بالا ذکر شد، این مدل انتقال کینزین نیاز به آزمایش بیشتری دارد. میتوکندری ها به طور گسترده با ER در سلول های زنده تعامل دارند [22]، و میتوکندری های متحرک می توانند توبول های ER را گسترش دهند [22،38]. میتوکندری‌های مرتبط با ER ترجیحاً در میکروتوبول‌های استیله شده [22]، که مسیر ارجح برای کینزین هستند (مثلا [229])، که موتوری برای میتوکندری‌ها (مثلا [230]) و ER.

همچنین مشاهده شد که میتوکندری با لیزوزوم ها برهمکنش دارد و لیزوزوم متحرک می تواند لوله آتین را از میتوکندری بیرون بکشد [38]. از آنجایی که لوله‌های نازک مشابهی از میتوکندری در نقاط تماس ER از طریق عملکرد KIF5B و گیرنده میتوکندری Miro1 [230] از میتوکندری امتداد می‌یابند، این سوال را ایجاد می‌کند که آیا PDZD{4}}MCSهای سه طرفه بین ER، اندوزوم‌های دیررس را القا می‌کند. و میتوکندری می تواند در هر دو فرآیند دخیل باشد.

با این حال، این تعامل پیچیده اساسا اندامک ها را بی حرکت کرد [126].

MCS ها برای بسیاری از جنبه های عملکرد ER، متابولیسم و ​​پویایی کلی بسیار مهم هستند. این باعث می‌شود که تفسیر تغییرات مشاهده شده پس از آزمایش‌هایی که برای مختل کردن یکی از جنبه‌های عملکرد MCS طراحی شده‌اند، چالش برانگیز باشد.

این با آزمایش‌هایی که در آن‌ها عملکرد Rab7a برای MCS آندوزوم/لیزوزوم دیررس مورد نیاز بود، و در به‌کارگیری هر دو کینزین-1 و داینئین در آندوزوم‌ها مختل شد، نمونه‌ای است. تخلیه Rab7a، یا بیان یک Rab7a قفل شده با تولید ناخالص داخلی، منجر به تجمع ER ورقه مانند CLIMP{7}}در حاشیه سلول، و فعال شدن پاسخ استرس ER [231] شد.

Mateus و همکاران فرض می کنند که تغییرات ساختاری ناشی از استرس ER است، نه تغییرات در دینامیک ER [231]. در واقع، راه‌های زیادی وجود دارد که استرس می‌تواند بر MCS و theER تأثیر بگذارد (در [85] بررسی شده است). نظارت بر سطوح استرس ER یک کنترل مهم در آینده پژوهی خواهد بود (به عنوان مثال، [219]).

3.1.3. تعاملات ER-میکروتوبول مستقل از موتور

از مطالعات اولیه مشخص بود که سه نوع برهمکنش ER - میکروتوبول وجود دارد: جابه‌جایی لوله‌های ER توسط موتور، فعل و انفعالات استاتیک، و اتصال ERtubules به نوک میکروتوبول‌های در حال رشد [23].

برهمکنش اخیر باعث گسترش توبول از طریق تشکیل "کمپلکس های اتصال نوک" یا TAC ها می شود، که برای اولین بار در عصاره تخم Xenopus مشاهده شد [232]. در انواع سلول های کشت داده شده، لغزش موتور محور بر TAC و برهمکنش های استاتیک بین توبول ER غالب بود. نوک ها و میکروتوبول ها [20،21،23،38]، اگرچه درصد بین انواع سلول ها متفاوت بود [21].

TAC ها از پروتئین ER گذرنده STIM1 (مولکول برهمکنش استرومایی 1) تشکیل شده اند که با پروتئین MT plus-end-tracking EB1 در تعامل است [21]. STIM1 با Orai1 در غشای پلاسمایی پس از تخلیه ذخایر ERکلسیم برهمکنش می‌کند تا امکان انتقال کلسیم از خارج سلول به داخل ER را فراهم کند (به بخش 2.2.5 مراجعه کنید). جالب توجه است که راه‌اندازی این فرآیند از ردیابی نوک STIM1 جلوگیری می‌کند [21].

در حالی که وجود TAC سرعت رشد و انقباض میکروتوبول را تغییر نمی‌دهد، احتمال وقوع فاجعه را کاهش می‌دهد (شروع به پلیمریزاسیون) [232]. ERtubules همچنین می تواند با اتصال به یک میکروتوبول depolymerizing از طریق dTAC گسترش یابد [38]؛ ترکیب ER dTACs شناخته شده نیست. چرا دو روش برای انتقال ER به سمت محیط سلول وجود دارد؟

در مورد جنین Xenopus، اگرچه کینزین-1 در اورژانس وجود دارد، اما تا زمان رشد لاتین فعال نیست [187]. در عوض، شبکه ER در سراسر سیتوپلاسم از طریق فعالیت ترکیبی داینئین توزیع می‌شود که آن را به سمت هسته و سانتروزوم می‌کشد و TAC آن را با پلیمریزه شدن میکروتوبول‌ها به سمت بیرون گسترش می‌دهد[184]. در سلول های کشت شده، TAC ها اطمینان حاصل می کنند که ER درست به لبه سلول می رسد.

در مقابل، ترجیح کینزین-1 برای میکروتوبول‌های پایدار به‌عنوان مسیر، شاید به این دلیل که MAP7 کمتری به سطح آن‌ها متصل است، به این معنی است که انتقال ضعیفی به انتهای میکروتوبول‌های تازه پلیمریزه شده دارد [229].

نقش مهمی برای محلی سازی ER با واسطه STIM1-EB{{{{1} در مخروط های رشد عصبی نشان داده شده است، جایی که STIM1 برای جهت گیری میکروتوبول ها و ER که برای حرکت مخروط رشد به سمت گرادیان فاکتور رشد ضروری است لازم است [ 233].

For more information:1950477648nn@gmail.com